JPH0748391A - ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 - Google Patents

４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物

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JPH0748391A
JPH0748391A JP6034560A JP3456094A JPH0748391A JP H0748391 A JPH0748391 A JP H0748391A JP 6034560 A JP6034560 A JP 6034560A JP 3456094 A JP3456094 A JP 3456094A JP H0748391 A JPH0748391 A JP H0748391A
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Gerard R Kieczykowski
アール．キークズイコウスキ ジエラルド
David G Melillo
ジー．メリロ デイヴイツド
Ronald B Jobson
ビー．ジヤブソン ロナルド
Gerald S Brenner
エス．ブレンナー ジエラルド
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 骨吸収を伴う疾病の治療及び予防のための水
性組成物の提供。 【構成】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸イオン及びナトリウムイオンを
含有し、ｐＨが約４ないし約５である水性組成物。 【効果】 医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾病の
治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシウム
血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、本発
明の水性組成物で有効に治療される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸イオンを含有する水
性組成物に関する。
【０００２】米国特許４，４０７，７６１号によれば、
アミノカルボン酸をホスホネート化試薬と反応させ、そ
してその反応混合物を加熱しつつ濃度塩酸の添加によっ
て加水分解することにより、４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を製造すること
が知られている。この反応には、それが均一ではなくそ
して局所凝固が生ずるという問題が伴う。この凝固は一
定しない収率の原因となる。これは、一部、熱スポット
を発生させる反応の発熱性から生ずるものである。更
に、先行技術の方法を利用してナトリウム塩を製造する
ことは、４−アミノ−１，１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸の単離と、モノナトリウム塩へ
の変換工程のための追加の工程を必要としていた。
【０００３】本発明の開示は、この反応を流動性かつ均
一な状態に保たせることにより、前述の問題点を解決す
る。これにより、商業的生産が可能となり、反応工程数
が減少し、そして約４５−５０％から約８５−９０％へ
という単離収率の大きな改善をもたらす。
【０００４】本発明の開示によれば、４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸又はそ
の塩の製造方法において、（ａ）メタンスルホン酸の存
在下、４−アミノ酪酸を亜硫酸とＰＣｌ3 との混合物と
反応させ、そして（ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸又はその塩を回収す
ることを含んでなる製造方法が示される。
【０００５】この反応は必要に応じて、反応生成物を溶
解しない不活性有機希釈剤の存在下、約４５℃乃至１２
５℃の温度で実施することができる。但し、メタンスル
ホン酸を使用した場合には不必要である。
【０００６】純粋な結晶の４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸又はその塩は、本
発明の方法の使用により、驚くべき程の高収率で得るこ
とができる。本発明の開示は、メタンスルホン酸の存在
下、アミノアルカンカルボン酸をホスホナート化試薬と
の反応と、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホンホン酸又はその塩の回収を含む。この
化合物は、反応の停止、加水分解及びｐＨ約４．３への
調整の後、約９０％収率で反応混合物から直接結晶化さ
れ、これ以上の精製は不必要である。
【０００７】使用することのできるアミノアルカンカル
ボン酸は４−アミノ酪酸である。ホスホニル化反応は、
一般に４５乃至１２５℃、好ましくは約６５℃の温度で
起こる。
【０００８】好ましくは、１乃至２モル、特に１．５モ
ルのＨ3 ＰＯ4 と１乃至２．５モル、好ましくは２．４
モルのＰＣｌ3 とがアミノカルボン酸１モル当たりに使
用される。必要に応じて、反応生成物を溶解しない不活
性有機希釈剤、特にヘキサンあるいはクロル化炭化水
素、例えばクロロベンゼン、テトラクロロベンゼン、テ
トラクロロエタン、テトラクロロエチレン及びトリクロ
ロエチレンを反応で使用することができる。反応でメタ
ンスルホン酸を使用した場合には、希釈剤を使用する必
要はない。
【０００９】一般に加水分解は、反応液のクロマトグラ
フィック試薬によって示されるように、還流した、約３
時間沸騰の後、完了する。
【００１０】反応は、以下に概略的に示される。
【００１１】
【化１】
【００１２】ここで記載される４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸イオン及びナ
トリウムイオンを含有し、ｐＨが約４ないし約５である
水性組成物は、医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾
病の治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシ
ウム血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、
本発明の水性組成物で有効に治療される。本発明の水性
組成物の調剤要領は、当業者にはよく知られたところで
あり、本発明規定のｐＨ範囲を遵守しながら適宜緩衝す
ることを含む。
【００１３】以下の実施例は、本発明の実施の態様を説
明するものであるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１４】実施例１ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレート ２５０ｍｌフラスコに機械的スターラー、熱電対、添加
漏斗及び−２０℃の塩水を循環させた還流濃縮器を取り
付けた。この系を、系に於ける戻り圧０．５−０．７ｋ
ｇ／ｃｍ2 （７−１０ｐｓｉ）に合わせる苛性洗浄器
（ｃａｕｓｔｉｃｓｃｒｕｂｂｅｒ）に接続した。系に
窒素を流し、アミノ酪酸２０ｇ（０．１９ｍｏｌ）、メ
タンスルホン酸８０ｍｌ及びホスホン酸２４ｇ（０．２
９ｍｏｌ）を仕込んだ。より大規模な操作のためには、
メタンスルホン酸を最初に仕込むことが出来、４−アミ
ノ酪酸とホスホン酸を続ける。混合し、中和の熱で溶液
は反応温度が７５℃に上昇した。懸濁液を７０−７５℃
で１５分間ねかし、澄んだ無職の溶液となった。その溶
液を３５℃に冷やし、三塩化リン（ＰＣｌ3 ）４０ｍｌ
（０．４６ｍｏｌ）を２０分かけて注意深く加えた。反
応物をそれから６５℃に加熱し、その温度で２０時間ね
かした。反応物は６５℃を大きく上回ることを許容され
るべきではない。反応物は８５℃以上に発熱し断熱条件
下で温度は着実に上昇するであろう。約１５０℃で大き
な圧の放出に伴なって発熱が起こる。したがって、若し
温度が８５℃に達するなら反応物を直ちに冷水中に注ぐ
ことが推奨される。反応物を２５℃に冷やし、脱イオン
水２００ｍｌを５分間かけて加えた。フラスコをさらな
る１００ｍｌの水で濯ぎ、合わせた溶液を９５−１００
℃で５時間ねかした。反応物を２０℃に冷却し、２０−
２５℃に維持し同時にｐＨを５０％ＮａＯＨ約８０ｍｌ
で４．３に調節した。得られた白色の懸濁液を０−５℃
に冷却し１時間ねかした。必要に応じてｐＨを４．３に
調節し、懸濁液を０−５℃でさらに２時間ねかした。生
成物を瀘過により集め、冷水（０−５℃）２×５０ｍｌ
及び９５％ＥｔＯＨ１００ｍｌで洗浄した。恒量に至る
までの４０℃での空気乾燥後の収率は５６．４ｇ（９０
％）であった。
【００１５】実施例２ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレートの分析 実施例１の反応生成物を分析し以下のような結果を得
た。
【００１６】 テスト項目 結果 色、形態、外観 細かく白い、自由に流れる結晶粉 粒径 １０−１００μ 平均＜５０ 融点 ２４５度にて挿入し、２５７度にて融解し始める ２６２．５度にて分解する 評価（ＮａＯＨ滴定） ９９．７％ 評価（コンプレクソメ トリー滴定） ９９．９％ ＨＰＬＣ ９９．５％ カールフィッシャー １６．６％（理論値１６．６％） 乾燥での損失 １６．７％ ＧＣ−残留エタノール ＜０．０１％ 他の酸に対するＴＬＣ ＜０．０１％（検出されず） 重金属 ＜２０ｐｐｍ ０．５％Ｈ2 Ｏ溶液のｐＨ ４．３６ ＩＲ 適合 Ｘ線 適合 Ｎａに対する炎色試験 適合 実施例３ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸の調製 このビスホスホン酸を分離するために、ｐＨを以下のよ
うにして４．３２より１．８に調整した。
【００１７】反応物を２０℃に冷却し２０−２５℃に保
つと同時にｐＨを５０％ＮａＯＨ約８０ｍｌで１．０に
調整した。得られた白色の懸濁液をさらに０−５℃に１
人家冷却した。ｐＨを１．８に調整し懸濁液をさらに２
時間０−５℃にねかした。生成物を瀘過によって集め２
０℃の脱イオン水１００ｍｌで洗浄し、４０℃で空気乾
燥した。白色の結晶生成物４４．０ｇ（８６％収率）を
得た。
【００１８】実施例４ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸の分析 実施例３の反応生成物を分析し、以下の結果を得た。
【００１９】 テスト項目 結果 色、形態、外観 澄んだ、結晶の白粉 ＮａＯＨ滴定 ９９．５％ コンプレクソメトリー滴定 ９９．８％ 乾燥での損失 ６．７９％（理論値６．７４） ０．５％水溶液のｐＨ ２．１５ ＊……原子吸光スペクトル計による。他の元素は燃焼分
析によって決定。
【００２０】先の特定の態様は本発明の実施の実例とな
るものである。しかしながら、当業者に知られる若しく
はここに開示されるその他の手段は発明の趣旨若しくは
添付の特許請求の範囲から離れることなしに用いられる
ことが出来る、と理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイヴイツド ジー．メリロ アメリカ合衆国，07076 ニユージヤーシ イ，スコツチ プレインズ，クレスト レ ーン 2637 (72)発明者 ロナルド ビー．ジヤブソン アメリカ合衆国，08816 ニユージヤーシ イ，イースト ブランズウイツク，シエリ ダン アヴエニユー 25 (72)発明者 ジエラルド エス．ブレンナー アメリカ合衆国，19401 ペンシルバニア, ノリスタウン，オークウツド ドライヴ 3007

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
    −１，１−ビスホスホン酸イオン及びナトリウムイオン
    を含有し、ｐＨが約４ないし約５である水性組成物。
  2. 【請求項２】 ｐＨが４．３６である請求項１記載の水
    性組成物。
JP6034560A 1989-06-09 1994-03-04 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 Pending JPH0748391A (ja)

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US07/363,820 US4922007A (en) 1989-06-09 1989-06-09 Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof

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