JPH07500111A - 血小板凝集抑制剤として有効な置換β−アミノ酸誘導体 - Google Patents

血小板凝集抑制剤として有効な置換β−アミノ酸誘導体

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JPH07500111A JP5507711A JP50771193A JPH07500111A JP H07500111 A JPH07500111 A JP H07500111A JP 5507711 A JP5507711 A JP 5507711A JP 50771193 A JP50771193 A JP 50771193A JP H07500111 A JPH07500111 A JP H07500111A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板凝集抑制剤として有効な置換β−アミノ酸誘導体本願は１９９２年４月ｌ Ｏ日出願の米国特許出願番号第０７／８６６．９３３号の一部継続出願であり、 そして後者は１９９１年ＩＯ月１５日出願の米国特許出願番号第０７／７７７． ８１１号の一部継続出願であるが現在権利放棄されているものである。
本発明は血小板凝集を抑制する置換βアミノ酸誘導体に関する。
関連の技術 フィブリノゲンは血漿の正常成分として存在する糖タンパク質である。それは血 液凝固桟積において血小板凝集とフィブリン形成に関係する。
血小板は全血液中に見出だされる細胞要素であり、これもまた血液凝固に関係す る。血小板に結合するフィブリノゲンは血液凝結機構において正常な血小板の機 能に対して重要である。血管か損傷を受けると、フイブリノゲンに結合する血小 板は凝集を起して血栓を形成する。フイブリノゲンと血小板との相互作用は、ｇ ｐＩ　Ｔｂ／Ｉ　Ｉ　Ｉａとして知られている、膜種タンパク質複合体を通して 起る。
これは血小板機能の重要な特徴である。この相互作用の抑制剤は血小板血栓の形 成の調節または予防に有効である。
またフィブロネクチンと呼ばれる他の一つの大きな糖タンパク質（これは主要な 細胞外間質である）かフィブリノゲンおよびフィブリンと、およびその他の構造 分子、例えばアクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカンと相互作用をなす・ 　ことも知られている。フィブロネクチンの細胞結合領域内のいろいろな比較的 大きなポリペプチドフラグメントは細胞付着作用を有することか既に発見されて いる。（米国特許第４，５１７，６８６号、第４，５８９，８８１号、および第 ４，６６１，１１１号を参照されたい。）同し分子からの比較的短いペプチドフ ラグメントは基質上に固定されると基質への付着を促進すること、あるいは可溶 化されたまたは懸濁された形であるときは付着を阻止することが発見された。
（米国特許第４．５７８，０７９号および第４．６１４．５１７号を参照された い。） 米国特許第４．６８３，２９１号において、血小板機能の抑制が血小板に結合す るフィブリノゲンの高親和性拮抗物質となるように設計された合成ペプチドによ り開示されている。米国特許第４，８５７，５０８号は血小板凝集抑制剤として 効用を有するテトラペプチドを開示している。
その他の合成ペプチドおよび血小板に結合するフィブリノゲンの阻害剤としての その使用かｄｉｓｃｌｏｓｅｄ　ｂｙ　Ｋｏｃｚｅｗｉａｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、　２３．１７６７−１７７４　（１９８４j； Ｐｌｏｗ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８ ２．８０５７−８０６１　（１９８５）；Ｒｕｇｇｅｒｉ　■煤@ａｔ、。
により開示されている。さらに他のそのような抑制剤ペプチドは欧州特許出願第 ２７５．７４８号および第２９８，８２０号に開示されている。
米国特許第４，８７９．３１３号は次の一般式を存する、血小板凝集抑制剤とし て有効な化合物を開示している。
ｚ＝Ｈ，Ｃ０ＯＨ，Ｃ０ＮＨ，またはＣ１−６アルキル、Ａｒ＝それぞれ１〜３ のメトキシ基により置換されたフェニル、ビフェニルまたはナフチル、あるいは 置換されていないフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチェニル基 、および Ａｓｐ　＝アスパラギン酸残基。
欧州特許出願第３７２，４８６号は次の一般式のＮ−アシルβアミノ酸誘導体お よびその塩を開示している。
前記化合物は血栓症、発作、心筋の梗塞形成、炎症および動脈硬化の治療におい て血小板凝集を抑制するためおよび転移を阻止するために有効である。
欧州特許出願第３８１．０３３号は、血栓症、卒中、心臓の梗塞形成、炎症、動 脈硬化および腫瘍の治療のために有効なアミジノまたはグアニジノアリール置換 アルカン酸誘導体を開示している。
欧州特許出願第４４５，７９６号は血小板に接着性のタンパク質のための配位子 として存用な酢酸誘導体を開示している。かくしてこれらの化合物は血小板凝集 を調節および／または抑制するために有効である。
発明の要約 本発明により血小板凝集を調節および／または抑制する新規な置換βアミノ酸誘 導体か提供される。これらの新規な抑制剤化合物は次の化学式により表わすこと かできる化合物、 または医薬として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグである。
上式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、ペンシル基、フェネチル基から成る群より選択され、そこで 前記の基は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルに より置換される。
Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭 化水素基、芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意Ｉ 　にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シア人ア ジド、ウレイド、ウレイレン、カルボキシルまたはカルボニル誘導体、トリフル オロメチル、アシロキシ、アルキルチす、アリールチオ、アルキルスルフェニル 、アリールスルフェニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、 アルキルアミ人　トリアルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミ人ア ルカノイルアミ人アロイルアミ人フェニル、ナフチル、低級アルキニルにより置 換され、これらの基はまた任意に一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、低級ア ルコキシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、アジドおよびフェニル、により 置換される。
Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および脂環式基から 成る群より選択され、そこで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、 低級アルキル、ハロゲン、アルコキンカルボニル、アミ人アルキルアミ人ジアル キルアミノ、アンルアミノ、アルキルチオ、スルホニル、および芳香族炭化水素 により置換され、これらの基はまた任意にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシお よび低級アルキルにより置換される。
Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化 水素基および芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意 にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ人ア シロキシ、およびフェニルとナフチルにより置換され、これらの基はまた任意に ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルにより置換されること かある。
ｚ、ｚ’、ｚ“は独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シア人 スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、およびヒドロキシル基から 成る群より選択される。
ｑは０より約６までの整数であり、そしてＡかトリメチレンであり力りｑかＯで あるときは、Ｒ２は水素、メチル基またはフェニル基でないこと、およびまたＡ かトリメチレンてありかつｑかｌであるときは、Ｒ２は水素でないことを条件と する。
上記のものは好ましくは化合物、その医薬として許容される塩またはエステルで ある。
Ｒ１は好ましくは水素、アルキルおよびベンジル基であり、Ｒ１はさらに好まし くは水素である。
Ｒ２は好ましくは低級アルケニルおよび低級アルキニルてあり、Ｒ２はさらに好 ましくはビニル、エチニル、アルギルフェニルスルホニルまたはアルキルメトキ シカルボニルである。
Ａは好ましくは低級アルキルであり、そしてそれは前記に定義されたように置換 されることもある。Ａはさらに好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、シ クロプロピレンてあり、最も好ましくはＡはエチレンまたはシクロプロピレンで あり、さらに最も好ましくはＡはエチレンである。
Ｗは好ましくは水素または低級アルキル基であり、さらに好ましくはＷは水素ま たはエチルである。
ｚ、ｚ’　、ｚ“は好ましくは独立に水素、クロロ、ベンジル、メチル、エチル 、ヒドロキシル、メトキシから成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｚ１ Ｚ′、Ｚ“は水素、ベンジル、エチルから選択される。最も好ましくは、Ｚ、Ｚ ′、Ｚ＃は水素である。
ｑは好ましくはＯより約４までの整数であり、さらに好ましくは０より約２まで 、最も好ましくは０またはｌである。最も好ましいのは０である。
本発明の他の一つの目的は、血小板凝集を抑制または調節することなどに、特に それを必要とする動物に対して０．５ｍｇ／ｋｇからＩ　Ｏｍｇ／ｋｇまての間 、好ましくは釦ｇ／ｋｇの量を投与することにより血小板凝集を抑制または調節 することに有効な式Ｉの化合物を含む新規な医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の一つの目的は、そのような治療か必要な動物において血小板 凝集なとを抑制または調節する治療のため式■の化合物を単位剤形で投与するこ とから成る方法を提供することである。
本発明の多くの他の対象および目的は次の発明の詳細な説明から明らかになる本 発明の好ましい聾様は、式Ｉ の化合物、その医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグである。
上式中、Ｒ置よ水素、■より約６までの炭素原子の低級アルキル基、ｌより約６ までの炭素原子の低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、３より約６までの炭素 原子の脂環式炭化水素基、ベンジル基、フェネチル基から選択され、そこで前記 の基は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルで置換 される。
Ｒ２は水素、１より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭 素原子の低級アルケニル基、２より約８までの炭素原子の低級アルキニル基、３ より６までの炭素原子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から選択され、そ こで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン 、ニトロ、シア人アジド、ウレイド、ウレイレン、アミ人　トリアルキルシリル 、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリフルオロメチル、アセトキシ 、アセチルアミ人ヘンゾイルアミ人カルボニル、カルボキシル誘導体、アルキル スルホニルアミ人およびフェニルスルホニルアミノにより置換される。
Ａは！より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭素原子の 低級アルケニル基、２より約４までの炭素原子の低級アルキニル基、および３よ り約５までの炭素原子の脂環式炭化水素基から選択され、そこで前記の基は任意 にヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロゲン、アルキルチオおよびアミノにより 置換される。
Ｗは水素、■より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭素 原子の低級アルケニル基、３より約６までの脂環式炭化水素基、および６より約 １２までの炭素原子の芳香族炭化水素基から選択され、そこですべての前記の基 は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ア ミ人およびアルコキシにより置換される。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ＃は独立に水素、ハロゲン、アルコキシ、シア人スルホニル、カル ボキシル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルおよび低級ア ルキル基から成る群より選択される。
ｑは０より約６まての整数である。Ｒ１は好ましくは水素である。
Ｒ２は好ましくは水素、■より約６までの炭素原子の低級アルキル基であり、そ して任意に前記の定義のように置換される。Ｒ″はさらに好ましくは水素および 低級アルキルである。
Ａは好ましくはｌより約６までの炭素原子の低級アルキルでありかつそれは前記 の定義のように任意に置換される。Ａはさらに好ましくはＩより約６までの炭素 原子の低級アルキルである。
Ｚは好ましくは水素、ハロゲンおよび低級アルキルであり、さらに好ましくはＺ ′は水素である。
Ｚ′とＺ＃は好ましくは独立に水素、低級アルキルおよびヒドロキシから選択さ れる。
本発明の他の一つの好ましい態様は式Ｉの化合物または医薬として許容されるそ の塩またはプロドラッグである。
その場合にＲ，は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基 、脂環式炭化水素基、ヘンシル基、フェネチル基から選択され、そこで前記のす へての基は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキソおよび低級アルキルに より置換される。
Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級 アルキニル基、フェノール基、フェニル基、ナフチル基から選択され、そこでそ れぞれの基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル誘導体、 ニトロ、シア人アジド、ウレイド、ウレイレン、アルキルカルボニルオキシ、ヒ ドロキシル、アルキルアミ人アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アル コキシイミ人アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、アルキルスルホニルア ミ人フェニルスルホニルアミノおよびアミノから成る群より選択される一つ以上 の置換基を有することかある。
Ａは低級アルキル基、低級シクロアルキル基、および低級アルケニル基から選択 される。
Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択される。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ＃は独立にハロゲン、水素および低級アルコキシ、およびアルコキ シカルボニル、およびアルコキシカルボニルメチル、および低級アルキル基から 成る群より選択される。
ｑはＯより約６まての整数である。Ｒ１は好ましくは水素、低級アルキル、ベン ジルおよびフェニルである。さらに好ましくはＲ１は水素である。
Ｒ２は好ましくは低級アルギルでありカリ前記の定義のように任意に置換される ことがある。
Ａは好ましくは低級アルキルおよび低級シクロアルキルである。Ａはさらに好ま しくは低級シクロアルキルである。
Ｚは好ましくは水素、ハロゲンおよび低級アルキルである。
Ｚ′とＺ′は好ましくは独立に水素、低級アルキルおよびヒドロキシから選択さ れる。
Ｑは好ましくは０より約４まで、さらに好ましくは０より約２まで、最も好まし くはｌである。
次の化合物は例証として役立つ例であることが予期されている。
ここで使用されるとき、用語「低級アルキル」は、単独または組合せで用いられ ても、■より約１０までの、好ましくはｌより約８までの炭素原子を、そして・ 　最も好ましくはＩより約６までの炭素原子を含む非環式アルキル基を意味する 。
そのような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、 ヘキシル、オクチルなとを含む。
用語［低級アルケニル」は、それが少なくとも一つの二重結合を含むほどに不飽 和の非環式炭化水素基に当てはまる。そのような基は約２より約１０までの炭素 原子、好ましくは約２より約８まての炭素原子、そして最も好ましくは２より約 ６までの炭素原子、を含む。適当なアルケニル基の例はプロピレニル、ブテン− １−イル、イソブテニル、ペンテエレン−１−イル、２−２−メチルブテン−！ −イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イ ル、およびオクテン−１−イルなとを含む。
用語［低級アルキニル］は、それか一つ以上の三重結合を含むほどに不飽和の非 環式炭化水素基に当てはまり、そのような基は約２より約１０までの炭素原子を 含む、好ましくは約２より約８までの炭素原子を存する、そしてさらに好ましく は２より約６までの炭素原子を存する基である。適当なアルキニル基の例はエチ ニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル 、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−Ｉ−イル、ヘキシン−１−イル、ヘ キシンー２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルな との基を含む。
用語「脂環式炭化水素」または［シクロアルキル」は３より約ＩＯまでの炭素原 子、そして好ましくは３より約６までの炭素原子を含む環状をなす脂肪族基を意 味する。適当な脂環式基の例はシクロプロピル、シクロプロピレン、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルニル、シ クロヘキセニルなとを含む。
用語「芳香族炭化水素基Ｊは４より約１６までの炭素原子、好ましくは６より約 １２までの炭素原子、さらに好ましくは６より約ｌＯまでの炭素原子を意味する 。適当な芳香族炭化水素基はフェニル、ナフチルなとを含む。
用語「アシロキシ」はＩより約８までの炭素原子のアシルを包含する。適当な例 はアルカノイルオキシ、ヘンジイルオキシなとを含む。
用語「低級アルコキン」、単独または組合せにおいて、アルキルエーテル基を意 味し、その際用語アルキルは前記の定義の通りであり、そして最も好ましくはｌ より約４までの炭素原子を含むものである。適当なアルキルエーテル基の例はメ トキシ、エトキノ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブ トキン、５ｅｃ−２トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなとを含む。
用語［カルボキシル誘導体」は次のようなカルボン酸誘導体に当てはまる。
１、エステル（ＣＯＯＲ） この場合Ｒは低級アルキル、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基であるこ とかできる。
２、アミド（ＣＯＮＲ’　Ｒ“） この場合Ｒ′とＲ″は独立に水素、線状または脂環式炭化水素、芳香族炭化水素 基、ヒドロキシまたはアルコキシ基から成る群より選択される。
用語「カルボニル誘導体」は、次式のように定義される。
Ｒは前記に定義された通りである。Ｘは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ’であることが でき、そこでＲ″は前記のように定義される。用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭 素またはヨウ素を意味する。
用語［医薬として許容される塩」は、その陰イオンが人間の消費に適すると一般 に考えられている酸と式（Ｉ）の化合物を接触させることにより製造される塩に 当てはまる。薬理学上許容される塩の例は塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫 酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩 、リンゴ酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩とクエン酸塩を含む。すべてのこれら の塩は、例えば、式■の相当する化合物と適当な酸を反応させることにより慣用 の方法で製造されることができる。
式１．ＩＩ、ＩＩＩの化合物の適当な医薬として許容される塩基付加塩は、アル ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび 亜鉛から造られた金属塩またはＮ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロ ロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから造られた存置塩を含む。
用語「プロドラッグ」は生体内でより活性になる化合物に当てはまる。
１人の受容者に投与される毎日の全服用量は単独または分割服用量において、例 えば、毎日０．　ＯＯ１〜Ｉ　ＯＯｍｇ／ｋｇ体重、そしてより普通には０．０ １〜１０■／ｋｇ、の量てあってよい。投与単位組成は毎日服用量を構成するよ うなその約数の量を含めばよい。
単一の剤形を造るため担体と組合わされることになる有効成分の量は治療される 受容者と個別の投与方式に関連して変るであろう。
しかし、ある特定の患者のために特別な投与量レベルは、使用される特定の化合 物の有効性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食物、投与の時、投与の経路 、排出速度、薬の組合せ、および治療を受ける特定の病気の厳しさに関係するで あろう。
本発明の化合物は経口、非経口で、吸入噴霧により、直腸にまたは局所に、慣用 の非毒性の医薬として許容される担体、補助薬、および賦形剤を望ましいように 含む投与単位配合で投与されることかできる。
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油脂性懸濁剤は適当な分散剤また は湿潤剤を使用して既知の方法に従って配合されることかできる。無菌の注射用 製剤はまた非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶 液または懸濁液、例えば、！、３−ブタンジオール中の溶液、てあってもよい。
使用し得る許容される賦形剤および溶媒の中に水、リンゲル液、および生理食塩 液かある。それに加えて、無菌の、不揮発性油が従来溶媒または懸濁媒体として 使用されている。この目的には、合成のモノ−またはジグリセリドを含めずへて の不活性な不揮発性油を使用することかできる。さらに、オレイン酸のような脂 肪酸か注射薬の製造に使用される。
薬物の直腸投与のための四則は、常温で固体であるか直腸の温度では液体であり 、従って直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性医薬品添加物、例えばコ コアバターおよびポリエチレングリコール、と共にその薬物を混合することによ り製造することかてきる。
経口投与のための固体の剤形はカプセル、錠剤、乳剤、粉末、および顆粒を含む ことかできよう。そのような固体剤形において、有効化合物は少なくとも１種の 希釈剤、例えば白糖、乳糖またはデンプン、と混合されることかある。そのよう な剤形はまた、通常の使用におけるように、不活性希釈剤以外の添加物、例えば ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、も含むことがてきる。カプセル、錠 剤、および乳剤の場合に、剤形はまた緩衝剤を含むこともある。錠剤と乳剤はさ らに腸溶コーティングをして製造することができる。
経口投与のための液体剤形は医薬として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、およびエリキシル剤を含み、これらは当業界において一般に使用されてい る不滑性希釈剤、例えば水、を含むものである。そのような組成物はまた補助剤 、例えば湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、および甘味剤、着香剤、および香料なども含 むことがある。
本発明の化合物はただ一つの有効な薬剤として投与されることができるが、また それらは一つ以上の有効な薬剤との組合せで使用されることもできる。組合せと して投与されるとき、それらの治療薬は同時にまたは別々の時に与えられる別別 の組成物として処方されることができるし、またはそれらの治療薬は単一の組成 物として与えられることかできる。
ここて構造式および一般式において、芳香族環の結合を横切って引かれた結合は その芳香族環の利用できるすべての原子に対するものであることができる。
本発明における化合物はいろいろな異性体の形で存在することができ、そしてす へてそのような異性体の形は包含されることになっている。互変異性体の形もま た本発明に含まれる。そのような異性体および互変異性体の医薬として許容され る塩も同様に包含されることになっている。
また本発明において使用されるベーターアミノ酸（Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＨ２−Ｃ Ｏ，Ｈ）はホモベーターアミノ酸（Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨＲ−ＣＯ２Ｈ）により 代替されてもよい。
上記に列挙された化合物は標準的合成法と溶液相ペプチド合成に類似の方法を組 合わせることにより製造されることかてきる（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ ａｌｙｓｉｓ。
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍ ｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、ｅｄｓ、）、　Ｖｏｌ、　］　−５，`ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）参照〕、前記の開示は引用によりここに組 み込まれる。
三種類の一般合成系列か図式１−５に概略示されている。
図式！ ム ａ、無水コハク酸（２）、ピリジン、ＤＭＡＰ、ｂ、ｉ　−ＢｕｔＯＣＯＣｌ、 ＮＭＭ。
Ｃ１β−アラニン誘導体　ｄ、　ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ上式中ＷとＲ２は式Ｉ において述へられた値を有する。
図式ｌにおいて、アミノベンズアミジン±（すなわち、Ｚは水素である）はアル カノイック、アルカノイック（両者は置換されているか、またはいない）あるい はアルカノイックニ酸に結合される。その二酸の活性化された形が特に好んで用 いられる。これらの活性化形に含まれるものは無水物、内部無水物、酸クロリド またはＰｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、 Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｉ　９８４．　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇに記載のよ うないろいろの活性化形の−っである（この開示は引用によりチレンクロリド、 アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま たはそのような溶媒の混合物）の中で酸結合剤（炭酸ナトリウム、カリウムまた はセシウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、ジメチルアミノ ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、またはそれらの結合剤の混合物）の存在 で０°Ｃと＋２０″Ｃの間の温度において行われるのが最もよい。最終の化合物 はアミジン誘導体１と適当に保護されたβ−アミノ酸のカップリングによりｊ辱 られる。そのアミド結合は標準的カップリング剤、例えばジシクロへキシルカル ボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルシイミグゾール（ＣＤＩ）　、ジスクシンイ ミジル力ルホナート（Ｄｓｃ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロポスフェート（ＢＯＰ）また はイソブチルクロロホルマート、を使用して形成される（混合無水物法）。その カップリングにおいて使用されるβ−アミノ酸がカルボン酸官能り得られる（こ の開示は引用によりここに組み込まれる）。
図式１１ １　ｚ 蟲 皇 ａ、活性化二階。　ｂ、　Ｈ，Ｓ、ピリジン；Ｍｅｌ、アセトン、ＮＨフジエチ ルエーテル中ヘキサメチルシシラサン。　Ｃ無水物。　ｄ、塩基または酸。
Ａ、　ＷおよびＲ２は一般式において述べられた値を有する。
その代りに、アミノベンゾニトリル亙を望みの二階または二階無水物との縮合の ために使用することができる。その場合に、ニトリルをアミジンへ直接または後 の段階で変換させることができる。アミノベンゾニトリルを縮合反応において使 用するとき（図式ＩＩ）、結果として生成する中間体ヱはチオイミダートを経由 してアミノ）８へ殆ど定量的収率で変換される。そのチオイミダートは始めにシ アノ化合物を硫化水素（Ｈｔ　Ｓ）で処理し、次にヨウ化メチルによりアルキル 化することにより形成される。次に、チオイミダートを酢酸アンモニウムで処理 するとアミジンを塩（Ｈｌ）として与える。その代りに、ニトリル７がリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドをジエチルエーテルのような不活性溶媒中で使 用することによりアミノに炙に変換されることができるＣＲ，Ｔ、　Ｂｏｅｒｅ 　ｅｔ　ａｌ。
Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、３３１．１６１−６７、（１９８７） 　）ｏこの開示は引用によりここに組み込まれる。それらの望みの化合物はアミ ジン誘導体８を適当に官能基化されたβ−アミノ酸とカップリングさせることに より得られる。それらのアミド結合は前記図式Ｉのために述べられたような標準 的カップリング剤を使用して形成される。
図式１ｌ１ １　ｚ … ａ、無水コハク酸、ピリジン、ＤＭＡＰ、ｂ、無水物混合物、ＮＭＭ。
ｃ、　ｂ−アラニン誘導（札 ｄ、　Ｈ２Ｓ、ピリジン；Ｍｅ　Ｉ、アセトン：ジエチルエーテル中でＮＨ４０ Ａｃまたはへキサメチルジシラサン 図式ＩＩＩはアミノニトリルを試薬として使用する誘導体の製法を例示する。
シアノ基は二つのアミド結合形成段階を通してアミジン官能基の前駆体として不 ため選択される一つの方法は図式ＩＴにおいて述べられたようなチオイミダート 処理を経由するものである。図式ＩＩＩにおいては、中間体１．１をエステルと して調製することか望ましい。最も望ましいエステルはｔ−ブチルエステルであ って、それはＨＢｒ／ＡｃＯＨまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンのよう な強酸性媒体との接触により脱保護されて酸になることかできる。
図式ＩＶおよびＶ 置換アミノニトリルを、図式ＴＶにクロロ誘導体土工として特に例示されている ような置換Ｎ−アミノベンズアミジンスクシニル誘導体を製造するために使用す ることができる。ベーターアミノ酸は購入されることもできるし、あるいは市販 の出発原料から図式Ｖに例示されているような既知の方法を用いて製造すること もてきる。ラセミ体ベーターアリールベーターアミノ酸は図式Ｖ一方法ｌに示さ れるように適当なアリールアルデヒド、マロン酸、および酢酸アンモニウムから 製造することができる（Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｌｉｖａｋ、Ｊ、　Ａｍ、　 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、２９９（１９３６））。ラセミ体ベーターアルキルベータ ーアミノ酸は図式Ｖ一方法２に示されるように相当するアルケンとクロロスルホ ニルイソシアナート（Ｃ３Ｔ）から製造することかできるか、その反応はベータ ーラクタム中間体をクタムは、図式Ｖに示されるようにエタノール中で無水塩酸 による処理により開環されエステルになることができる。例えば、１．３−ブタ ジェンと３−フェニル−１−プロペンはＣ３Ｉと反応してベーターラクタムを形 成し、そして次のエタノール中で無水ＨＣＩによる開環が例２８と３４に使用さ れた。ラセミ体ベーターアミノエステルを形成する他の一つの方法か図式Ｖ方法 ３に示されている。
求核試薬を４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノンに加えてからエタノール中 で無水ＨＣＩで処理した後に多種の３＝置換ベーターアミノエステルを得ること ができる。例えば、ｌ−リチオ−２−トリメチルシリルエチンを４−ベンゾイル オキシ−・２−アゼチジノンに加えてから開環の後に例３６のベーターアミノニ ス４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノンをアリルトリメチルシランとルイス 酸対応するビニル化合物からジアゾメタンと酢酸パラジウムによる処理により、 図るような古典的方法を用いて分割されることができる（Ｅ、　Ｆｉｓｃｈｅｒ 、　Ｈ。
図式１ｖ キラルベーターアミノ酸は次の方法を含めて多種多様の手段を用いて製造される ことができる。図式■方法５に示されるようなＣＭｅｉｅｒ　ａｎｄ　Ｚｅｌｌ ｅｒ　Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、　［ｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、３２−４３　（１９７５）　）図式Ｆ 方法３に示されるようなＣＭ、　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　ｅｔ　ａｌ　Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　５１５３　（１９９０）　；Ｗ、　Ｊ。
Ｇｒｅｅｎｌｅｅ　Ｊ、　１Ｊｅｄ、　Ｃｈｅｍ、４３４　（１９８５）および その中の引用文献〕Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応を用いるアルファアミノ酸 の同族体化；Ｌ−アスパラギン酸から得られる、鏡像異性体的に純粋な前駆体か ら〔すなわち、図式Ｖ方法６２Ｍ。
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、９２３　（１９９１ ）参照）　１図式Ｖ方法７に示されるようにキラル補助基を持つアルファ、ベー ター不飽和エステルへのキラルアミンの付加を経由して（Ｊ、ｄ’　Ａｎｇｅｌ ｏ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍａｄｄａｌｕｎｏ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
８１１２−１４　（＋９８６））；図式Ｖ方法８に示されるようにデヒドロアミ ノ酸のエナンチオ選択的水素化を経由して（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ、　Ｖｏｌ、　５゜（Ｊ、Ｄ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、　ｅｄ、　）　Ａｃ ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８５）　；図式Ｖ方法９ に示されるようにアルファ、ベーター不飽和エステルへの鏡像異性体的に純粋な 図式Ｖの方法６は用途の広い鏡像異性体的に純粋なアルデヒド中間体を得るため に用いられた。そのアルデヒドはメトキシルアミンと反応させられてオキシムを 生成し、そしてそれは例４０て使用された。適当な有機金属化合物がそのアルデ ヒドに加えられて対応するアルコールを提供した。
Ｚ置換基（ここでＺは水素またはハロゲン、あるいはアルキル基またはアルコキ シ基である）はアミノベンゾニトリル段階で導入されることができる。そのフェ ニル基は臭素、ヨウ素、または塩素を用いてハロゲン化することができる。アル キル基は低温リチウムハロゲン交換により、次いで適当なアルデヒドでクエンチ ングすることにより導入することかできる（Ｗ、　Ｅ、　Ｐａｒｈａｍ、　Ｃ， Ｋ、　ＢｒａｄｓｈｅｒＡｃｃｔ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、３００　（＋　９８ ２）参照〕。この開示１刊開によりここに組み込まれる。その結果生成するアル コールは水素化分解によりアルキル基に変換されることができる（Ｒｅｄｕｃｔ ｉｏｎ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｍ、　Ｈｕｄｉｃｋｙ 、　ｅｄ、）　。
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８４）　ｏこの開示は 引用によりここに組み込まれる。Ｚがヒドロキシまたはアルコキシである場合は 、そのような置換基は低温リチウムハロゲン交換により、次いで電子性のビス（ トリメチルシリル）ペルオキシドでクエンチングすることにより導入されること ができ（（ＴｈＩＳＯ）。
Ｍ、　Ｔａｄｄｅｉ　ａｎｄＡ、　Ｒｉｃｃｉ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　６３３− ６３５　（１９８６）　〕（この開示は引用によりここに組み込まれる）、そし てシリルエーテルを与える。そのシリルエーテルは塩酸で処理することによりヒ ドロキシ誘導体に変換されることができるＣＭ、　Ｔａｄｄｅｉ　ａｎｄ　Ａ、 　Ｒｉｃｃｉ　１ｂｉｄ）　ｏそのヒドロキシは弱塩基（Ｋ、Ｃ０１）と適当な ハロゲン化アルキル（Ｒｔ　−Ｈａｌ、　Ａ１１ｅｎ　Ｃ，Ｆ、　ａｎｄ　Ｇａ ｔｅｓ　Ｊ、　Ｗ、、　Ｏｒｇ。
５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ　２３　＋４０（１９５５）、この開示は引用に よりここに組み込まれる。〕の存在で同様にエステルを形成するであろう。その エステルは前記エーテルの存在で１当量の水酸化ナトリウムにより選択的に分割 されることができる。
Ｒ１が水素と異なる誘導体について、そのような誘導体は適当に置換されたアミ ノベンゾニトリルを使用することにより得ることができる。例えば、Ｎ−メチル アミノニトリルは３−カルボメトキシプロピオニルクロリドと反応して所要の中 間体を形成することができる。
Ｈｅｎ５ｃｈｅｒ、　Ｋ、　Ｐ、　Ｈｕｐｅ、　ｅｄｓ、　Ｗａｉｔｅｒ　Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｉ　９８１　、　■■J示 （８開によりここに組み込まれる）または結晶化により行われる。
血小板凝縮抑制剤用の前記一般式の意図された同等物および誘導体並びに中間体 は他の点でそれに相当しかつ同じ一般的特性を有する化合物であり、そこではい ろいろなＲ基の一つ以上が前記定義のような置換基の簡単な変形であり、例えば 、Ｒは示されたものよりも高級なアルキル基である。それに加えて、一つの置換 基が水素として明示されているか、またはあり得る場合には、その位置において 水素以外の置換基の、例えば、ヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、 アミノおよび同様な官能基の、正確な化学的性質は、それが全体的有効性および ／または合成方法に逆効果を与えない限り決定的に重要ではない。
上記の化学反応は一般に本発明の化合物の製造へのその最も広範な応用の観点か ら開示されている。それらの反応が当業者に周知の慣用的変更により、例えば、 妨害基を適当に保護することにより、他の代りの慣用試薬に変えることにより、 反応条件の慣例的一部変更によるなとして行われても成功することができる。あ るいはここに開示された以外の反応またはその他の点て慣用の反応も本発明の相 当する化合物の製造に適用されよう。すべての製造方法において、すへての出発 原料は既知のものであるかあるいは既知の出発原料から容易に製造できるもので ある。
したがって、次の好ましい特定の実施態様は単なる例示として、そしてこの開示 の残部について決して限定するものではないと解釈されるべきである。
次の例は本発明を例示するために提供されるものであってその範囲を限定するこ とを意図されたものではない。当業者は、次の製造方法の条件および手順の周知 の変更がこれらの化合物を製造するために使用できることを容易に理解するであ ろう。記述されるすへての温度はセ氏温度である。前記の合成法の説明および次 の例の中で、略号は次の意味を有する。
ＣＨＣＬ　＝クロロホルム ＤＭＦ　−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド ｇ　＝グラム ＭｅＯＨ−メタノール ｍｉｎ　−分 ｈ　＝時間 ｍｏｌ　＝モル ｎｖｎｏｌ　＝ミリモル ＭＷ　＝分子量 ＴＬＣ＝薄層クりマトグラフィー ＮＭＭ　＝Ｎ−メチルモルホリン ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クりマトグラフィーＴＤＡ−１＝　トリス（２−（ ２−メトキソエトキシ）エチル〕アミンＰＴＣ＝相間移動触媒作用 例１ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチルコアミノ〕　３−フェニルプロピオン酸ツブタン酸の製造 ４−アミノベンズアミジンジーＨＣＩ　（２５ｇ、１２０ミリモル）（これは市 販て特にＡｌｄｒｉｃｈから入手できる）を乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ１）に加え た。この溶液に乾燥ピリジン（１００ｍ１）と無水コハク酸（１２ｇ、１２０ミ リモル）を、次にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　ｌ、５ｇ、０．０１２ミ リモル）を加えた。その生成物を＋００°Ｃに１７２時間加熱した後に沈殿させ た。生成物を濾過してから、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗った。軽い 固体をジオキサン中に懸濁させ、ジオキサン（１００ｍｌ）中の４Ｎ　ＨＣＩを 加えてから、その懸濁液を１時間攪拌し、濾過してから、デシケータ−内で乾燥 させると、２８ｇ、８８％の４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）ア ミノコ−４−オキソ−ブタン酸を白黄色固体として得たが、これは２７０°Ｃと ２９０℃の間で分解する。
ｆｆ１敗２　Ｄ、Ｌ−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコ アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミカー３−フェニルプロピオン酸の製造 段階ｌて製造した４−（［４−（アミノイミノメチル）フェニンリーアミノ〕− ４−オキソブタン酸塩酸（Ｉｇ、３．７ミリモノりを乾燥ＤＭＦ　（３５ｍ１） に加え、次にＮ−メチルモルホリン（０，３９ｇ、１当量）とイソブチルクロロ ホルマート（０，５３ｇ、３．９ミリモル）を２５°Ｃて加えた。その混合物を ５分間攪拌した。Ｄ、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（０，６７ｇ 。
４．０５ミリモル）を加えてから、次にジイソプロピルエチルアミン（０，６８ ｍＬ；３．９ミリモル）と触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後 、溶媒を減圧下に除いて、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ 水／アセトニトリル）により精製してから、凍結乾燥して３４０ｇの白色固体を 得た。
夏ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ　２．４５　（ａ　２Ｈ）、２．６　（ｍ、 ２）１）、２．７　（ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝７　Ｈｚ）、　４．２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ　ａｎｄ　８　Ｈｚ） 、　７．３　（ｍ、　４Ｈ）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）、@８．４５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．０　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２　（ｂｓ 、　２Ｈ）、１０．４　（ｓ、ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）@ＩＩＬ／ｚ ３８３．２　（ＭＨ＋）。
元素分析 Ｃ７°Ｎ２．Ｎ、０．、　Ｆ２Ｃ２０，Ｈ，＋（２０：計算値　Ｃ５１，３６１ （４，９０ＮＩＯ，９０測定値　Ｃ５１，６７８４，７４Ｎ１０．７２例２ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，５− ジオキソペンチル〕アミノ〕−３−フェニルプロピオン酸ソペンタン酸の製造 ４−アミノベンズアミジンジーＨＣＩ　（Ｉｇ、４．８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ （２０ｍＬ）に加えた。この溶液に乾燥ピリジン（５ｍＬ）と無水グルタミン酸 （０，６８ｇ、５．３ミリモル）を、次に１０ｍｇのジメチルアミノピリジン（ ＤＭＡＰ）を加えた。その生成物は１００°Ｃに１／２時間加熱した後に沈殿し 始めた。加熱を２時間続けてから、室温に冷却した復水（２５ｍＬ）を加えた。
多量の沈殿物を濾過してからデシケータ−中で乾燥させると０．８ｇ、５０％の 生成物を白色固体として得た。
ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ　１．９５　（ｍ、　２８）、　２．４　（ｍ、 　２Ｈ）、　２．５　（ａ　２Ｈ）。
７．８５　（ｓ、　４Ｈ）、　９．０５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２５　（ｂ ｓ、　２Ｈ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（Ｆ`Ｂ）　ｍ／ｚ ２５０、＋　（ＭＨ＋）。
段階２　Ｄ、Ｌ−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）−フェニルコア ミノー１．５−ジオキソベンチノリアミカー３−フェニルプロピオン酸の製造 段階ｌにおいて製造した４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミ ノ〕−５−オキソペンタン酸の一分割量（Ｉｇ、３．５ミリモノりを乾燥ＤＭＦ 　（３５ｍ１）に溶解させてから、Ｎ−メチルモルホリン（０，３９ｇ、１当量 ）とイソブチルクロロホルマート（０，５ｇ）を加えてその混合物を０°Ｃに冷 した。その混合物を５分間攪拌した。Ｄ、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピ オン酸（０，５８ｇ）を加え、次に触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。
１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５６ ％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると４４０ｍｇの白色のふんわりし た固体を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）６１．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１８　（ｔ 、　２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）。
２．４　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、２．６５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈ ｚ）、　４．２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ　ａｎｄ　W　Ｈｚ）。
７．３　（ｍ、　４Ｈ）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）、　８．３５　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　８．９５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９D１８　（ｂｓ。
２Ｈ）、　１０．３４　（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９７ ．２　（ＭＨ＋）、　３５１．２３２゜元素分析 Ｃ＝　、＋（２４Ｎ４０４．　ＦｘＣｚＯ□Ｈ，Ｎ２０：計算値　Ｃ５２，２７ Ｈ５，１５Ｎ　１０．６０測定値　Ｃ５２，１９８５，１２Ｎ１０．３８例３ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキラブチノリアミノコ−ブタン酸 例！の段階ｌて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−ア ミノ〕−４−オキソブタン酸の一分割量（２ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（６５ｍ１）に 加え、次いでＮ−メチルモルホリン（０，７５ｇ、１当量）とイソブチルクロロ ホルマート（Ｉｇ）を２５°Ｃにおいて加えた。その混合物を５分間攪拌した。
３−アミノ酪酸（１，１ｇ、１．　Ｉ当量）を加えてから、次にトリエチルアミ ン（１，５ｇ、１．３当量）とジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶 媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ 水／アセトニトリル）により精製すると７５０ｍｇの白色固体を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）６１．０６　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　 ２．２−２．６　（ｍ、　６Ｈ）。
４．０５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．８　（ｍ、　４）１）、　７．８５　（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．０５　（ｂｓ、　２Ｈ）、@９．１５ （ｂｓ、２Ｈ）、１０．４　（ｓ、　ＩＨ）：ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３２ １．１　（ＭＨ＋）、２３６゜元素分析 Ｃ１５Ｈ２°Ｎ１０４．　ＦｚＣｚＯ２Ｈ，０，７５Ｈ２０：計算値　Ｃ４５， ６６Ｈ４，９０Ｎ　１２．５２測定値　Ｃ４５，５４Ｈ４，２７Ｎ　１２．４１ 傅−土 エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルツーアミ刀−１ 、４−ジオキソブチル〕アミノ〕−ブタノアート例１の段階１て製造された４− （（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキツブタン酸塩 酸塩（５ｇ、＋８Ｅリモル）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、次にＮ−メチ ルモルホリン（２，２ｇ、２２ミリモル）とイソブチルクロロホルマー１−　（ ２，８ｇ、２２ミリモル）を２５℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。エ チル３−アミノブチラード（２，５ｇ、２２ミリモル）を加え、次いでジメチル アミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相 クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると ４．４ｇの白色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ　１．０６　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、 　２．３−２．６　（ｍ、　６ｔ（）。
４．０５　（ｍ、　３Ｂ）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．Q　（ｂｓ、　２ Ｈ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３４９．２ 　（ＭＨ＋）、　３２１．２１８゜元素分析 ＣｎＨ２４Ｎ４０４．ＦｚＣ２０ｘＨ：計算値　Ｃ４９，３５Ｎ５．４４　Ｎ１ ２．１１測定値　Ｃ４９，Ｎ８　Ｎ５．４４　ＮＩｌ、９８例５ エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチノリアミノコプロパノアート例１の段階ｌて製造された４− （（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキツブタン酸塩 酸塩（１，３６ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホ リン（０，６ｍＬ）とイソブチルクロロホルマート（０，６５ｍＬ）をＯ′Ｃで 窒素雰囲気下に加えた。その混合物を５分間攪拌し、そ１　れから０．４５ｇの β−アラニンエチルエステル塩酸塩を加え、次いで０．６ｍＬのメチルモルホリ ンを加えた。４時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物を逆相クロマトグラフィー （０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると４．４ｇの白色固体 を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄｊ−ＤＭＳＯ）δ　１．２　（ｔ、　３８．　Ｊ＝７　Ｈｚ）、 　２．４５　（ａ　４Ｈ）。
２．６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０５　（ｑ、　 ２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）、　８．O　（ａ　Ｉ Ｈ）、８．８５　（ｂｓ、２Ｈ）、９．１８　（ｂｓ、２Ｈ）、１０．４　（ｓ 、ＩＨ）：　ＭＳ　（ＢＳ）　ｍ／ｚ　３３５．１　（ＭＨ{）。
元素分析 Ｃ＋　＊Ｈ＊ｘＮ−０４．１．５ＦｓＣｚＯＪ、　０．５Ｈ２０：計算値　Ｃ４ ３，２＋　１（４，５３Ｎ　１１．２０測定値　Ｃ４３，５６８４，７０Ｎ１１ ．０７例６ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕プロピオン酸 エチル−３−（（４−Ｎ４−　（アミノイミノメチル）−フェニル〕アミノ〕− １，４−ジオキソブチル〕アミカブロバナートの一部（３００ｍｇ）をｌＯｍＬ の水に溶解させた。水酸化ナトリウム（２Ｎ）をｐＨがＩＯに達するまで加えた 。
その反応混合物を２５°Ｃて３０分間攪拌し続けたが、その間に沈殿を生じた。
その混合物をＨＣＩによりｐＨ５まで酸性にした。沈殿物を濾過し、水およびジ エチルエーテルで洗浄してからＲＰＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製 すると５０ｍｇの白色粉末を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ　２．４　（ａ　４）１）、　２．６　（ｍ、 　２Ｈ）、　３．２５　（ｍ、　２Ｈ）。
７．８　（ｓ、　４Ｈ）、　８．０　（ｔ、　ＩＩ（、Ｊ＝７　Ｈｚ）、　８． ８０　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１８　（ｂｓ、　２１（）A　１０．４　（ｓ 。
ＩＨ）：　ＭＳ　（ＥＳ）　ｍ／ｚ　３０７．１　（ＭＨ＋）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．、Ｆ、Ｃ２０□Ｈ，０，５Ｈ２０：計算値　Ｃ４４，８６ Ｈ４，４７Ｎ　１３．０８測定値　Ｃ４５，０３Ｈ４，５５Ｎ１２．９９例７ エチルー３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）−フェニル）アミノ〕＝ １，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−フェニルプロパノアートの製造丸底フ ラスコ中に乾燥窒素の静的雰囲気の下で１．３ｇの例１、段階２（こ述べたよう にして製造されたり、Ｌ−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニ ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−フェニルブロノくン酸 、２００ｍＬの無水エタノールおよびｌＯｍＬの４Ｎ　ＨＣＩジオキサン溶液を 混合した。その反応混合物を２５°Ｃで１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除 き、残りの白色固体をＲＰＨＰＬＣ（０、０５％ＴＰＡ水／アセトニトリル勾配 ：９５／２５〜３０／７０．３０分間）により精製すると０．６２ｇの望みのエ ステルを白色固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ｏｖｓｏ）δ１．１（ｔ、　３ｆｌ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　２ ．４５（ｍ、　２Ｈ）、　２．６（ａ　２Ｈ）、　２．７５iｄ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７ Ｈｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｓB ４Ｈ）、　８．４５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ：８１（ｚ）、　９．０５（ｂｓ、　２Ｈ ）、　９．２（ｂｓ、　２）１）、　１０．４（ｓ、　ＩＨj；　ＭＳ （ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４１１．２　（ＭＨ＋）、　１３５．２゜元素分析 Ｃｔ２Ｈ２ｓＮ４０＜、ＦｚＯＪ、ＨｚＯ：　計算値　Ｃ５３，１３Ｈ５，４１ Ｎ　１０．２４測定値　Ｃ５３，１３８５，３９Ｎ　１０．３３気コー ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルアミノ）−１，４−ジ オキソブテン−（Ｚ）−イル〕アミノ〕−フェニルブロノくン酸この化合物は無 水マレイン酸、アミノヘンズアミジンおよび３−アミノフェニルプロピオン酸か ら例１に記載の方法と同様の方法で製造された。
’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ２．４５（ｍ、　２Ｈ）、　３．６（ｍ、　２ Ｈ）、　７．０５（ｍ、　２Ｈ）、　７．８５（ｍ、　４Ｈj。
８．６（ｍ、　ＩＨ）、　８．９（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝７Ｈｚ）、　９．２５（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．８５（刀A　ＩＨ）； ＭＳ　（ＢＳ）　ｍ／ｚ　３８１．２　（！ｉｌＨ”　）、　２１６゜元素分析 Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４０４．Ｆ２Ｃ２０２Ｈ，１，５Ｈ２０：　計算値　Ｃ５０，６ ７Ｈ４，６４Ｎ　１０．７４測定値　Ｃ５０，２８８４，１５Ｎ　１０．６３便 −且 ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブテン−（Ｅ）−イル〕アミ刀−プロノくン酸ブテン−（Ｅ）−酸の製 造 丸底フラスコ中に乾燥窒素の静的雰囲気下で１．４ｇのモノエチルフマラート、 リンを１００ｍＬのＤＭＦ中て混合した。４−アミノベンズアミジンジヒドロク ロリド（２，０６ｇ）と２．０２ｇのＮ−メチルモルホ１ノンを室温てｊＪＯえ て力１ら、その反応混合物を２５°Ｃて３０分間攪拌した。水と水酸化ナトリウ ムをｐＨ１０になるまで加えて１時間攪拌の後、反応物をｐＨ７に中和すると双 性イオンが沈殿した。濾過するとＩｇの望みの化合物を白色固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．１（ｔ、　３Ｈ，、Ｉ’７Ｈｚ）、　２． ４５（ｍ、　２Ｈ）、　２．６（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５iｄ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２（ｄｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝７Ｈｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ）、　７．３（ｍ、　４Ｈ）A　７．８ （ｓ、　４Ｈ）、　８．４５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．０５（ｂｓ、 　２Ｈ）、　９．２（ｂｓ、　２ｔ（）、　１０．４（ｓ、@ＩＨ）。
段階２　エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルアミ造 例９、段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕アミノ〕−４−才キツブテン−（Ｅ）−酸（１，３５ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（５ ０ｍｌ）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（０，５５ｍＬ）とイソブチルクロ ロホルマート（０，６５ｍＬ）を窒素雰囲気下に加えた。その混合物を５分間攪 拌し、それから０．７５ｇのβ−アラニンエチルエステル塩酸塩を加え、次に０ ．５５ｍＬのＮ−メチルモルホリンを加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除いて から、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製すると７００ｆ ｆＩｇの白色固体を得た。
段階３　３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブテン−（Ｅ）−イル〕アミ刀ーブロバンキラ９、段階２と同様 にして製造されたエチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニ ルコアミノ）−１，４−ジオキソブテン−（Ｚ）−イノリアミ刀ーブロパノアー トの一部（１５０ｍｇのトリフルオロアセタート塩）をｌＯｍＬの水とｌＯｍＬ のアセトニトリルに溶解させてから５０％水酸化ナトリウム液５滴を加えた。そ の反応混合物を２５°Ｃて１時間攪拌し、それからｐＨ５まて酸性にした。沈殿 物を濾過により採集し、アセトニトリル、水、およびジエチルエーテルで洗うと 、１２０ｍｇの白色粉末を得たが、それをＨＣＩから凍結乾燥すると塩酸塩を生 成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ２．４５（ｍ、　２Ｈ）、　３．６（ｍ、　２ Ｈ）、　７．０（ｍ、　２）１）、　７．８５（ｍ、　４Ｈj、　８．６ ３（ｍ、　ＩＨ）、　８．８５（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２０（ｂｓ、　２）１ ）、　１０．９（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＥＳ）　ａ／ｚ@３３３．１ （Ｍ）ｌ＋）。
元素分析 Ｃ，，８１７Ｎ４０４．１．５Ｆ２Ｃ２０２Ｈ，０，５Ｈ，０：　計算値　Ｃ４ １，３９Ｈ３，９８Ｎ　１１．３６測定値　Ｃ４１，５５Ｈ３，８３Ｎ　１１． ７２例１０ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）−１，４− ジオキソブチルコアミノ）　−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製 造フラスコ中で窒素下に、例１、段階ｌにおいて製造されたスクシニル誘導体（ ５，７ｇ）をイソブチルクロロホルマート（２，９ｇ）により活性化してから、 ４．２ｇの３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラ ン塩酸塩と例１、段階２と同様な方法でカップリングさせた。その反応混合物を 通例のように処理し、その生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製すると２．９ｇの３ −　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）ｉｉ４−ジオキ ソブチルコアミノ）−３−（２−ヒト冶キシフェニル）プロパン酸を白色粉末と して得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６２．５（ｍ、　６Ｈ）、　４（ｍ、　ＩＨ）、 　６．７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６．８（ｄ、@ＩＨ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．０５（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．２（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．８（ｓ、　４Ｈ）、　W．２５（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．９５（ｂｓ、　２１（）、　９．２（ｂｓ、　２Ｈ ）、　１０．４（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／噤@３９９．１ （ＭＨ＋）、２３５゜ 元素分析 Ｃ７°ＨｚＪｎＯｇ、　Ｆ３Ｃ２０□Ｈ，２Ｈ２０：　計算値　Ｃ４８，２５Ｈ ４，９５Ｎ　１０．２５測定値　Ｃ４８，７２８５，５６Ｎ　１０．２１輿１± ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）　−２（３ ）−メチル−１，４−ジオキソブチノリアミカー３−フェニルプロピオン酸段階 １４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）　−２（３）　−メチ ル−４−オキソブタン酸の製造 例１の段階ｌと同様の操作手順か５ｇのアミノベンズアミジンジー〇ＣＩ　と２ ．８５ｇのメチル無水コハク酸を用いて行われた。その生成物を濾過し、水、ア セトニトリルおよびエーテルで洗った。その白色固体（４，５ｇ）のジオキサン 中に懸濁させ、４ＮＨＣＩジオキサン液（ｌｏＯｍｌ）を加えてから、懸濁液を １時間攪拌し、濾過し、そして乾燥させた。
ｆｆ１敗２　Ｄ、Ｌ−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリ アミノ）　−２（３）−メチル−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−フェ ニルプロピオン酸の製造 段階１において製造されたＮ−２（３）メチル−４−スクシニルアミドベンズア ミジン塩酸塩（１，６８ｇ、５．８ミリモル）をイソブチルクロロホルマート（ ０，７８ｍＬ、６ミリモル）により活性化してがら、例１２と同様の方法でり。
Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（０，９６ｇ、５．８ミリモル）と カップリングさせた。通例の処理の後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（ ０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製した。二つのピーク（ＡとＢ ）を単離してから凍結乾燥させた。ピークＡは３４０■の黄色固体を与えた。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．０（ｍ、　３Ｈ）、　２．４−２．６（ｍ 、　４Ｈ）、　２．８（ｍ、　２Ｈ）、　４．１（ｍ、　Ｉg）。
７．１５（ｍ、　４８）、　７．７（ｓ、　４Ｈ）、　８．４５（ｍ、　ＩＨ） 、　９．０（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２（ｂｓ、　２Ｎ）、@１０．４（ｄ。
１１４８Ｈｚ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９７．３　（ＭＨ＋）。
元素分析 Ｃ２！Ｈ，、Ｎ４０．、Ｆ、Ｃ，０，Ｈ，１，５Ｈ２０：計算値　Ｃ５１，４０ Ｈ５，２５Ｎ　１０．４２測定値　Ｃ５１，６９８４，８６Ｎ　１０．３８例１ ２ ３−　（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノー３　（２） 　−メチル−１，４−ジオキソブチル〕アミ刀−３−フェニルプロピオン酸例１ １、段階ｌて製造されたＮｉ　（３）メチル−４−スクシニルアミドベンズアミ ジン塩酸塩（１，６８ｇ、５．８ミリモル）をイソブチルクロロホルマー）　（ ０，７８ｍ１．６ミリモル）により活性化してから、例＋１の段階２と同様の方 法でり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（０，９６ｇ、５．８ミリ モル）とカップリングさせた。通例のように処理した後、反応混合物を逆相クロ マトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製した。二つ のピーク（ＡとＢ）を単離させてから凍結乾燥にかけた。ピークＡは例１１、段 階２において述べた。ピークＢは例１１、段階２の粗反応混合物から単離されて ５４０ｍｇの白色粉末を与えた。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．０５（ｍ、　３Ｈ）、　２．２−２．６（ ｍ、　５Ｈ）、　２．８５（ｍ、　ＩＨ）、　５．１５（ｍA　ＩＨ）。
７．２（ｍ、　ＩＨ）、　７．２５（ｓ、　４Ｈ）、　７．８（ｓ、　４Ｈ）、 　８．４５（ｍ、　ＩＨ）、　８．７５（ｂｓ、　２Ｈ）、@９．１５（ｂｓ。
２）１）、　１０．４（ｂｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９７ ．３　（ＭＨ＋）。
例１３ ジメチル、３−　（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕 −１．４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアート塁敗±　ジメチル−３ −アミノグルタラードの製造ジメチル−３−オキソグルタラード（１０ｇ、５７ ミリモル）をメタノール（２２５ｍｌ）に加え、次にギ酸アンモニウム（３６ｇ 、５７０ミリモル）とＮａＢＨｚＣＮ　（３，７ｇ、５７ミリモル）を２５°Ｃ で加えた。２４時間後、メタノールを真空で除くと白色の塊状物を残した。メチ レンクロリドを加えてがら、その混合物を濾過した。そのメチレンクロリドを蒸 発させると油状物を生成し、それを］　Ｎ　ＨＣＩ　（２００ｍ１）中に溶解さ せてからエーテル（１００ｍ１）で抽出した。
そのエーテル層を捨て、水層を固体に２ＣＯｓを使って塩基性にした。生成物を メチレンクロリド中に抽出してがら、蒸発させるとジメチル−３−アミノゲルタ ラ−ｈ（７，５ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ（δ８−ＤＭＳＯ）δ１．７６（ｂｓ、　２８）、　２．４５（ｄｄ 、　４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、　１６．６Ｈｚ）、　３．６９iｓ、　６ Ｈ）、　５．４５（ｍ、　ＩＨ）＋　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　１７６．０　 （ＭＨ＋）。
１”ｔｌｌＷ２　ジメチル３−　Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェ ニルコアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアートの製造 例１１段階１て製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニノリーア ミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（４，６ｇ、１７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（ ２２５ｍｌ）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１７ミリモル）お よびイソブチルクロロホルマート（２，３ｇ、１７ミリモル）を２５℃で加えた 。
その混合物を５分間攪拌した。ジメチル−３−アミノグルタラード（３，０ｇ。
１７ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒 を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水 ／アセトニトリル）により精製すると３．５ｇの白色固体を生成した。
真ＨＮＭＲ（ｄ、−［１１３Ｑ）　６２．３７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 ２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．ｌ１２）、　３．５７（ Ｓ、　６Ｈ）、　４．３５（ＩＬ　ＩＨ）、　７．７９（ｓ、　４）１）、　７ ．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚj、　９．１（ｂｓ。
２Ｈ）、　９．＋９（ｂｓ、　２）１）、　１０．４２（ｓ、　ＩＨ）；　！Ｊ Ｓ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９３．２　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ１，Ｈｔ４Ｎ４０．、Ｆ、Ｃ２０□Ｈ，Ｈ２Ｏ：　計算値　Ｃ４７，４２Ｈ４ ，９１Ｎ　１１．１４測定値　Ｃ４７，１２Ｈ４，９７Ｎ　１０．９９例１４ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルツーアミノ）−１，４ −ジオキソブチノリアミノ〕ペンタンニ酸、モノメチルエステル例１３、段階２ て製造されたジメチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル コアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアート（７００ｍ ｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、次に水酸化リチウム（１００ｍ ｇ）を２５°Ｃて加えた。その混合物を３０分間攪拌した。反応の進行をＲＰＨ ＰＬＣにより監視した。十分な量のモノエステルか形成された後、反応をＴＦＡ により中和してから、ＲＰＨＰＬＣ（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）に より精製すると４６０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ２．３９（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　 ２．５５（ｍ、　２）１）、２．５７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７D１ Ｈｚ）、　３．５７（ｓ、　３Ｈ）、　４．３２（ｍ、　ＩＨ）、　７．７８（ ｓ、　４Ｈ）、　７．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）A　８．９２ （ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３９（ｓ、　ＩＨ） ；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３７９．２　（ＭＨ”　）B 元素分析 Ｃ＋□Ｈ２２Ｎ４０ｓ、　Ｆ＊Ｃ２０□Ｈ，Ｈ，０：　計算値　Ｃ４５，９２Ｈ ４，６３Ｎ　１１．２８測定値　Ｃ４５，８８８４，３４Ｎ　１０．６９例１５ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−アミノ）−１，４ −ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンニ酸例１３、段階２において製造されたジ メチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕− １，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアート（７００ｍｇ）を水／ア セトニトリル（２０ｍｌ）に加え、次に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５℃ で加えた。その混合物を３０分間攪拌した。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより監 視した。十分なモノエステルが形成された後、反応をＴＦＡにより中和してから 、ＲＰＨＰＬＣ（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると６２ ０ｍｇの白色沈殿を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６２．３８（ｔ、　２８．　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 　２．４４（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．５６（煤A　２ Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　４．３２（ｍ、　ＩＨ）、　７．７８（ｓ、　４Ｈ） 、　７．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　８．９２iｂｓ、　２ Ｈ）、　９．１６（ｂｓ、　２）１）、　１０．３９（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　 （ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３６５．２　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，。Ｎ４０ｓ、Ｆ２ＣｚＯＪ、Ｈ２Ｏ：　計算値　Ｃ４３，５４Ｈ４， ６４Ｎ　１１．１３測定値　Ｃ４３，４０８４，５２Ｎ　１１．１８例１６ ３−　（Ｒ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−アミノ） −１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−シアノブタン酸ベンジル−３−Ｎ− ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ヒト冶キシ−（３Ｓ）−ブチラード（２０ｇ、６４． ７ミリモル）を２００ｍ１のメチレンクロリド沖に溶解させ、次にトリエチルア ミン（９，８ｇ、９７ミリモル）を加えてから０℃に冷した。
メタンスルホニルクロリド（９，６ｇ、８４ミリモル）を加えて、その溶液を２ 〜３時間攪拌した。この時間の後、さらにメチレンクロリド（１００ｍ１）を加 えてから溶液を水で洗い、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させると、溶媒の除去の後 ２７ｇのメシル化物を得た。
’ＨＮＩ＋ｒＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ、　９Ｈ）、　２．７１（６ ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．９５（ｓ、　３Ｈ）、　４．R７（ｂｓ。
Ｈ）、　４．７（ｂｓ、　２）ｔ）、　５．１５（ｓ、　２Ｈ）、　７．３７（ ｂｓ、　５Ｈ）。
上記に単離されたメシル化物（２７ｇ、６４ミリモル）を乾燥ＤＭＦに加え、次 にＫＣＮ、＋８−クラウン−６、触媒のＤＭＡＰを加えてから７０”Ｃに２〜３ 時間加熱した。完全に反応させた後、水を加えてから生成物をエーテル（２×１ ５０ｍ１）で抽出した。エーテル抽出物を水で洗い、次にＭｇ５Ｏａ上で乾燥さ せ、そして溶媒を蒸発させるとヘンシル−３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シ アノ−（３Ｓ）−ブチラード（２２ｇ）を得た。
粗製のヘンシル−３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シアノ−（３Ｓ）−ブチラ ードをジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させ、それからこの溶液に４ＮＨＣＩジ オキサン液を加えた。６時間後１、ジオキサンを真空で除くと油状物か残り、そ れを水（２００ｍ１）に溶解させ、そしてエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。
エーテル層を捨てて、水層を固体に２ＣＯ，を使って塩基性にした。生成物をメ チレンクロリド中に抽出し、ＮａｚＳＯｉ上で乾燥し、そして蒸発させるとベン ジル−３−アミノ−４＝シアノ−（３Ｓ）−ブチラード（８ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．６（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．５−２．７（ ｍ、　４８）、　３．５（ｍ、Ｉ）ｌ）、　５．１６（ｓ、@２Ｈ）。
７．３６（ｂｓ、　５Ｈ）：　Ｈ）、　４．０５（ｍ、　３Ｈ）、　７．８（ｓ 、　４Ｈ）：　ＭＳ　（ＰＡＳ）　ａ／ｚ　２１９．０　（lＨ”　）。
Ｍ２３−　（Ｒ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノーブチル〕アミノ〕−４−シアノブタン酸 の製造 例１、段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（５，１ｇ、１８．９ミリモル）を乾燥 ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，８ｇ、１８． ９ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，７ｇ、１８．９ミリモル）を ２５°Ｃて加えた。その混合物を５分間攪拌した。ベンジル−３−アミノ−４− シアノブチラード（３，０ｇ、１８．９９ミリル；段階ｌから）を加え、次にジ メチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると３．５ｇの 白色固体を生成した。この物質の一部を次に以前に述べたようにけん化条件で処 理してから、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると ４２５ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）６２．４４（ｍ、　２Ｈ）、　２．５（ｍ、　２ Ｈ）、　２．６０（ｍ、　２Ｈ）、　２．７４（ｄｄ、　２g，Ｊ＝ ６．９．　Ｉｌ、８Ｈｚ）、　４．２５（ｍ、　ＩＨ）、　７．７８（ｓ、　４ ８）、　８．２６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．W９（ｂｓ、　２ Ｈ）、　９．１４（（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４０（ｓ、　ＩＨ）　；　ＭＳ 　（ＦＡＳ）　ｍ／ｚ　３４６．＋　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，、ＮａＯ，、Ｆ、Ｃ，０２Ｈ，Ｈ，０：　計算値　Ｃ４６，１５Ｈ４ ，４８Ｎ　１４．９５測定値　０４６．＋５　Ｈ４，２８Ｎ　１４．７６例１７ （±）−ジエチル−３−（（４−（（４−（、アミノイミノメチル）フェニル〕 アミノ〕−４−ジオキソブチル〕アミノ〕へブタンジオアートジエチル−３−オ キソピマレアート（１０ｇ、４３ミリモル）をメタノール（２２５ｍｌ）に加え 、次にギ酸アンモニウム（２７，４ｇ、４３０ミリモル）とＮａＢｆ（、ＣＮ（ ２，７ｇ、４３ミリモル）を２５℃で加えた。２４時間後、メタノールを真空で 除くと白色の塊状物を残した。メチレンクロリドを加えてからその混合物を濾過 した。メチレンクロリドを蒸発させると油状物を生成し、これを１ＮＨＣ１（２ ００ｍ１）に溶解させてからエーテル（１００＋ｎｌ）で抽出した。エーテル層 を捨て、水層を固体に、ＣＯ，を使用して塩基性にした。生成物をメチレンクロ リド中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上て乾燥してから、蒸発させるとジエチル−３− アミノビマレアート（７，５ｇ）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１． ２６（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．４５（ｍ、　２Ｈj。
１．７（ｍ、　２Ｈ）、　２．０１（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．４５（ｍ、　２Ｈ ）、　３．２（ｍ、　ＩＨ）、　４．１３（ｑ、　４Ｈ，Ｊ≠WＨｚ）　； ＭＳ　（ＦＡＢ）　Ｉｎ／ｚ　１３２．１　（ＭＨ”　）　＋８６．２゜段階２ 　ジエチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ） −１，４−ジオキソブチノリアミノ〕へブタンジオアートの製造例１、段階ｌに おいて製造された４−（（４−アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４− オキツブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（２５０ ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（２，２ｇ、Ｉ　８．５ミリモル）と イソブチルクロロホルマート（２，７ｇ、１８．５ミリモル）を２５°Ｃで加え た。その混合物を５分間攪拌した。ジエチル−３−アミノビマレアート（４，２ ５ｇ、１８．５Ｈリモル、段階ｌからの）を加え、次にジメチルアミノピリジン を加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物をＲＰＨＰＬＣ（００５％Ｔ ＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると４．１ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　 １．１６（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．４（ａ　２Ｈj。
２．５０（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１）Ｉｚ）、　２．４９（ｍ、　４Ｈ）、　２ ．５８（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．０４（ａ　TＨ）。
７．７８（ｓ、　４１（）、　７．７９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１２．４）１ｚ）、 　８．９５（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１５（ｂｓ、　２１（j、　１０．４０（ ｓ。
ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４９９．０　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ２２Ｈｚ＆Ｏｓ、Ｆ＊ＣｚＯＪ、Ｈ２Ｏ：　計算値　Ｃ５０，４４８５，９５ Ｎ　９．８０測定値　Ｃ５０，３３Ｈ６，０２Ｎ　９．６７例１８ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ］−１．４− ブトキシメチル〕アミノ〕へプタンニキラ１７、段階２において製造されたジエ チル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１， ４−ジイソブチルコアミノ〕へブタンジオアート（７００ｍｇ）を水／アセトニ トリル（２０ミリ）に加え、次に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５°Ｃて加 えた。その混合物を３０分間攪拌した。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより監視し た。十分なモノエステルが形成された後、反応をＴＦＡにより中和させてから、 逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製す ると５５０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．４（ｍ、　２Ｈ）、　２．５０（ｔ、　２ Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．４９（ｍ、　４Ｈ）、　２．T８（ｔ。
２）１．　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．０２（ｍ、　ＩＨ）、　７．７７（ｓ、　 ４Ｈ）、　７．７８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、　８D９０（ｂｓ、　２ Ｈ）、　９．１４（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３９（ｓ、　ＩＩ）；　ＭＳ　（ ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９３．４　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ２４Ｎ４０．、　Ｆ２Ｃ２０２１（、Ｈ２Ｏ・　計算値　Ｃ４６，６０ Ｈ５，０４Ｎ　１０．８７測定値　Ｃ４６，６４Ｈ５，１１Ｎ　１０．７７例１ ９ ジエチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕− １，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ヘキサンジオアートジエチル−３−アミノア ジバート（１０ｇ、４６ミリモル）をメタノール（２２５ｍｌ）に加え、次にギ 酸アンモニウム（２７，４ｇ、４６０ミリモル）とＮａＢＨｚＣＮ　（２，７ｇ 、４６ミリモル）を２５°Ｃで加えた。２４時間後、メタノールを真空で除くと 白色塊状物か残った。メチレンクロリドを加えてから、その混合物を濾過した。
メチレンクロリドを蒸発させると油状物を生成し、これを１ＮＨＣ１（２００ｍ １）に溶解し、エーテル（１００ｍ１）で抽出した。エーテル層を捨て、水層を 固体に、ＣＯ，を使用して塩基性にした。生成物をメチレンクロリド中に抽出し 、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから、蒸発させるとジエチル−３−アミノアジパー １−（７，５ｇ）を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）６１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　１． ２６（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．８（ｍ、　２Ｈ）B １．５５（ｂｓ、　２Ｈ）、　３．１８（ｍ、ＩＨ）、　４．１３（ｑ、　４Ｈ ，Ｊ＝８）１ｚ）、　４．１５（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）F　ＭＳ （ＦＡＢ）　＋ｎ／ｚ　２１８．３　（Ｎ）“）。
段階２　ジエチル−３−Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコア ミノ）−１，４−ノオキソブチノリアミノ〕ヘキサンジオアートの製造例１、段 階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミ ノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ 　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，８ｇ、１８．５ミリ モル）とイソブチルクロロホルマート（２，７ｇ、１７ミリモル）を２５°Ｃて 加えた。その混合物を５分間攪拌した。ジエチル−３−アミノアジバート（４， ０ｇ、１８．５ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。
１時間後、減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると３．０ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＴｌ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．１４（ｔ、　６１（、Ｊ＝″７Ｈｚ）、 　１．５５（ｍ、ＩＨ）、　１．７（ｍ、　ＩＨ）、　２．R（ｍ、　２ Ｈ）、　２．５７（ｍ、　２Ｈ）、　２．６７（ｍ、　２Ｈ）、　４．０２（ｑ 、　４Ｈ，Ｊ＝＝７Ｈｚ）、　４．０３（ｍ、　ＩＨ）、　V．７９（ｓ、　４ Ｈ）、７．９９（ｄ、　ＩＨ，に８．ＩＨｚ）、　９．０６（ｂｓ、　２Ｈ）、 　９．１５（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．２２（ｓ、　ＩＨ）G　ＭＳ （ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　４３５．２　（ＭＨ”″）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏｓ、Ｆ２Ｃ２０２Ｈ，Ｈ，０：　計算値　Ｃ４９，５５Ｈ５ ，７５Ｎ　１０．０５測定値　Ｃ４９，３６Ｎ５，４２Ｎ　９．９２例２０ ３−　（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノヘキサンニキラ】９、段ｌｌｉ＃２において製造された ジエチル３−ＣＣ４〜ＣＣ４−Ｃアミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ヘキサンジオアート（７００ｍｇ）を水／アセ トニトリル（２０ミリ）に加え、次に水酸化リチウム（１５０ｍｇ）を２５°Ｃ で加えた。その混合物を３０分子ｍ攪拌した。反応を進行をＲＰＨＰＬＣにより 監視した。十分な生成物か形成された後、反応をＴＦＡにより中和させてから、 逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製す ると３５０■の白色固体を生成した。
Ｈｌ’ａＪＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．５５（ｍ、　ＩＩ（）、　１．７（ｍ、 　ＩＨ）、　２．３（ａ　２Ｈ）、　２．５７（＋ａ、　２P（）、　２．６７ （ｕ　２Ｈ）、　４．０３（ｍ、　１８）、　７．７９（ｓ、　４１（）、　７ ．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．８６（ｂｓ、　Qｆ（）、　９．１ ７（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．２（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ 　３７９．２　（ＭＨ”　）。
元素分析 ＣｎＨｘｘＮ＜Ｏｇ、ＦｓＣｔＯｔＨ，ＨｔＯ：　計算値　Ｃ４５，５１Ｈ４， ７９Ｎ　１１．１８測定値　Ｃ４５，５７Ｈ４，４９Ｎ　１１．１８例２１ ３−　（Ｓ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕＝ １．４−ジオキソブチルコアミノ）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキツブ タン酸 （３Ｓ）−ブチラードの製造 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アルパルギン酸β−ベンジルエステル（１０ｇ、３．０ミ リモル）を＋　００＋＋＋Ｉのメチレンクロリドに溶解させて、ＤＣＣ（６，３ ｇ、　３．０ミリモル）のメチレンクロリド（２０ｍｌ）中溶液に２５℃てＮ２ 雰囲気下に１０分間に亘って滴下して加えた。その溶液を０．５時間攪拌した後 、反応混合物にトリメチルシリルヒドロキシルアミン（３，０ｇ、３ミリモル） を加え、次にＤＭＡＰ　（０，５ｇ）を加えた。反応か完了した後、エーテルを その混合物に加え、そしてＤＣＵをセライトのパッドを通す濾過により除いた。
その溶液を濃縮すると油状物を生成し、これをジオキサンに溶解させた。その溶 液に４　ＮＨＣｌジオキサン液（２０ｍｌ）を加えた。生成物はその塩酸塩とし て（４ｇ）濾過により単離された。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ２．９５（ｍ、　２Ｈ）、　４．３６（ａ　Ｉ Ｈ）、　５．１２（６，２１（、Ｊ＝７Ｆｌｚ）、　７．３V（ｂｓ。
５Ｈ）。
ｆｆ１ＦＩｌｔ２３−　（Ｓ）　−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フ ェニンリアミカー１．４−ジオキソブチル）アミノ）−４−（ヒドロキシアミカ ー４−オキソブタン酸 例１１段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥 ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，８ｇ、１８． ５ミリモル）とイソブチルクロロホルマー）　（２，７ｇ、１８．５ミリモル） を２５°Ｃて加えた。その混合物を５分間攪拌した。ベンジル−３８−アミノ− ４−オキソ−４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）ブチラードヒドロクロリド（３， ０ｇ。
１８．５ミリモル、段階ｌからの）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加え た。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０ ５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると白色固体を得た。この物質の 一部をそれから以前に述へたようなけん化条件で処理してから、逆用クロマトグ ラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると２２５ｍｇの白色固体を生成 した。
’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）６２．４４（ｍ、　３Ｈ）、　２．６０（ｍ、　 ２Ｈ）、　２．４（ｍ、　ＩＨ）、　４．４９（ａ　ＩＨ）B ６．９８（ｄ、　Ｉｌ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．７８（ｓ、　４Ｈ）、　８ ．６２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．９４（ｂｓA　２Ｈ）。
９、１６（ｂｓ、　２Ｈ）、　Ｊｏ、２０（ｓ、　１）１）　：　ＭＳ　（ＦＡ Ｂ）　ｍ／ｚ　３４８．　Ｉ　（Ｎ）Ｉ”　）。
元素分析 ＣＩＢＨ，、ＮＩＯ３，Ｆ、Ｃ，０２Ｈ，Ｎ２０　：　計算値　Ｃ４４，２５Ｈ ３，９０Ｎ　１５．１８測定値　Ｃ４４，１３８４，０７Ｎ　１３．６８瑣且盈 ３−　（Ｒ）　−Ｃ［４−（（４−（アミノイミノメチノリフェニ！リアミノ］ −１、４−ジオキソブチル〕アミカー４−アジドブタン酸例１６、段ｌｖｌから のメシル化物（２７ｇ、６４ミリモル）を乾燥ＤＭＦに加え、次にＮａｐｊ（１ ２，６ｇ、１９４ミリモル）、ＴＤＡ−１（０，５ｇ）、ＤＭＡＰ　（１，ｏｇ ）を加えてから、７０°Ｃて２〜３時間加熱した。反応完了後、水を加えてから 反応物をエーテル（２ｘ　ｌ　５０ｍ１）で抽出した。エーテル抽出物を水で洗 い、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させてから、溶媒を蒸発させるとベンジル−３−Ｎ −ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アジド−（３Ｓ）−ブチラード（２０ｇ）を得た。
粗製ベンジル−３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アジド−（３ｓ）−ブチラー ドをジオキサン（１００ｍ１）に溶解させ、この溶液に４ＮＩ（Ｃｌジオキサン 液を加えた。６時間後、ジオキサンを真空で除くと油状物か残り、ベンジル−３ −アミノ−４−アジド−（３Ｓ）−ブチラードヒドロクロリド（１１ｇ）を得た 。
’ＨＮＭＲ（（１，−ＤＭＳＯ）６２．９（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．６５．１５ Ｈｚ）、　３．８３（ｔ＋ｓ、　２Ｎ）、　４．２（ｍ、　hＮ）。
５、１６（ｓ、　２Ｈ）、　７．３６（ｂｓ、　５Ｈ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　 ｍ／ｚ　２３５．１　（ＭＨ”　）。
Ｒ呟２３−　（Ｒ）−Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミ ノ−１，４−ジオキソブチル〕アミ刀−４〜アジドブタン酸の製造例１、段階ｌ において製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕− ４−オキソブタン酸塩酸塩（４，６ｇ、１８．５ミリモノりを乾ｆｉＤＭＦ　（ ２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，８ｇ、１８．５ミリモノ りとイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル）を２５°Ｃて加え た。そのｌ混合物を５分間撹拌した。ベンジル−３−アミノ−４−アジドー−（ ３Ｓ）−ブチラードヒドロクロリド（１当量；例２２、段階ｌよりの）を加え、 次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてがら、 生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると３． ０ｇの白色固体を得た。そのベンジルエステルの一部（７５０ｍｇ）を以前に述 べたようなげん化条件で処理してから、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニ トリル）により精製すると３４０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ２．４４（ｍ、　４Ｈ）、　２．６（ｍ、　２ ）１）、　３．３５（ｂｓ、　２ｔ（）、　４．１８（ａ　P１（）。
７．７８（ｓ、４Ｈ）、　８．１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２７（ｂ ｓ、　２）１）、　９．１５（ｂｓ　２Ｈ）、　１０．４０iｓ、　ＩＨ）； ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３６２．　ｌ　（Ｍｔ（“）。
元素分析 Ｃ，、ｌ（、、Ｎ、０４．Ｆ、Ｃ，０２）１．）（，０：　計算値　Ｃ４２，６ ３Ｈ４，１８Ｎ　２０．４８測定値　Ｃ４２，４９Ｈ４，０６Ｎ　２０．０６便 至主 ジメチル（（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ／）−１゜ ４−ジオキソブチル〕アミノ〕メチル〕プロパンジオアートジメチルマロナート （１０ｇ、７５．８ミＩＪモ／りをＤＭＦ／水（７０：３０）に加え、Ｋ、ＣＯ ，（１５ｇ、１０ｏミリモル）　、ＰＴＣ（Ｉｇ）　、Ｎａ　Ｉ　（１ｇ）、お よびｔ−ブチルブロモアセタート（１４，７ｇ、７５．８ミリモル）を２５℃で 加えた。その混合物を激しく２４時間攪拌した。この時間の復水（２５０ｍｌ） を加えてから、生成物をエーテルで抽出し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。
その溶液を濃縮した後に生成した油状物をメチレンクロリド（８０ｍ１．）とＴ ＦＡ（２０ｍｌ）の中に溶解させ、その結果上じた混合物を３〜６時間攪拌した 。この時間の後、その溶液を真空中で濃縮すると粘稠な油（８ｇ）を得た。この 油の一部（５ｇ、２６．３ミリモル）をＤＭＦ　（５０ｍ１）に溶解させた。ジ フェニルホスホリルアジド（７，５ｇ、２６．３ミリモル）を加えてから、生成 した混合物を０℃に冷却させた。トリエチルアミン（２，７ｇ、２６．３ミリモ ル）を加え、その溶液を２時間攪拌した。この時間の後、水を加え（２００ｍ１ ）　、そのアシルフジドをエーテル中に抽出し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、そし て溶媒を除いた。かくして得られた油状物をジオキサンに溶解させた、次に４Ｎ ＨＣｌジオキサン液（ｌＯｍｌ）を加えた。間もなく生成物、白色固体、がその 塩酸塩（３ｇ）として分離析出した。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）６３．２５（ｍ、　２Ｈ）、　３．７０（ｓ、　 ３Ｈ）、　４．０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．４（ｂ刀B ２Ｈ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　１６２．１　（Ｍｌ”　）、　１４５． ２．１３３．３゜段階２　ジメチル（（（４−（（４−（アミノイミノメチル） フェニンリアミノ）−１，４−ジオキソブチル）アミノコプロパンジオアートの 製造例！、段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェ ニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を 乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１ ８．５ミリモル）およびイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル ）を２５℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ジメチル２−（アミノメチ ル）マロナート（段階ｌからの：ｌ当量）を加え、次にジメチルアミノピリジン を加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフ ィー（水／アセトニトリル）により精製すると２．０ｇの白色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ｏＩＳｏ）δ２．５７（ｍ、　２Ｈ）、　２．６７（ｍ、　 ２Ｈ）、　３．４７（ｍ、　２８）、　３．５（ｓ、　６Ｈj。
３．５１（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９（ｓ、　４Ｈ）、　８．１（ｔ、　Ｉｌ、 　、Ｉ＝７Ｈｚ）、　８．７（ｂｓ、　２８）、　９．０９iｂｓ、　２Ｈ）。
１０．３２（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３７９．０　（ＭＨ ”　）。
元素分析 Ｃ＋ｔＨ□Ｎ４０．、Ｆ、Ｃ２０，Ｈ，Ｈ，０：　計算値　Ｃ４５，５０Ｈ４， ７２Ｎ　１１．１８測定値　Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ　１１．１７例２４ （（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジオキ ソブチノリアミノ）メチノリプロパンニキラ２３、段階２において製造されたジ メチル（（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４− ジオキソブチルｋ）アミノメチノリプロパンジオアート（５００ｍ１）を水／ア セトニトリル（２Ｏａ上）に加え、次に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５° Ｃで加えた。その混合物を３０分間攪拌した。反応を進行をＲＰＨＰＬＣにより 監視した。十分な生成物が形成された後、反応をＴＦＡにより中和させてから、 逆相クロマトグラフィー（０，５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製する と３５０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ２．４１（ｍ、　２Ｈ）、　２．５７（ｍ、　 ２）１）、　３．３５（ｍ、　ＩＨ）、　３．４７（ｕ　２g）。
７．７９（ｓ、　４Ｈ）、　８．１（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　７．７ ８（ｓ、　４Ｈ）、　８．０２（ａ　ＩＨ）、　８．８７（ｂ刀A　２Ｈ）。
９、１５（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３９（ｓ、　１）Ｉ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ ）　ｍ／ｚ　３５０．０　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．、Ｆ、Ｃ，０，Ｈ，Ｈ，０：　計算値　Ｃ４４，３２Ｈ４ ，３２Ｎ　１３．６６測定値　Ｃ４４，７２８４，７２Ｎ　１３．０６例２５ メチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−メトキシペンタノアート段階ｌ　メチル −５−メトキメシー３−アミノバレラートの製造メチル−５−メトキシ−３−オ キソバレラート（１０ｇ、６２．５ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）に加 え、次にギ酸アンモニウム（３９，４ｇ、６２０ミリモル）とＮａＢＨｓＣＮ　 （３，９ｇ、４６ミリモル）を２５℃で加えた。２４時間後メタノールを真空て 除くと白色塊状物が残った。メチレンクロリドを加えてから混合物を濾過した。
メチレンクロリドを蒸発すると油状物を生成し、これをｌＮ　ＨＣＩ　（２００ ｍ１）中に溶解してからエーテル（１００ｍ１）で抽出した。エーテル層を捨て 、水層を固体に＊ＣＯｓを使って塩基性にした。生成物をメチレンクロリド中に 抽出し、ＮａｔＳＯａ上で乾燥させ、そして蒸発させるとメチル−５−メトキシ −３−アミノバレラート（７，５ｇ）を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭ３Ｑ）６１．２５（ａ　３Ｈ）、　１．６６（ｍ、　２ Ｈ）、　１．８６（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．９（Ｍ、　２Ｈj。
３．３３（ｓ、　３Ｈ）、　３．４９（Ｍ、　２）１）、　３．７（ｓ、　３Ｈ ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ＩＩＩ／ｚ　１６１．２　（＆Ｏi”　）。
段階２　メチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−ア ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−メトキシペンタノアートの製 造例１、段階１において製造された４−［（４−（アミノイミノメチル）フェニ ル〕アミカー４−オキソブタン酸塩酸塩（５，Ｏｇ、１８．５ミリモル）を乾燥 ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１８． ５ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル）を２５ ℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。メチル−５−メトキシ−３−アミノ バレラート（３，０ｇ、１８．５ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジ ンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラ フィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると２．８ｇの白 色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．７４（ｍ、　２Ｈ）、　２．４（ｍ、　４ Ｈ）、　２．６（ｍ、　２）１）、　３．１６（ｓ、　３Ｈj。
３．３３（ｍ、　２Ｈ）、　３．５６（ｓ、　３Ｈ）、　４．１２（ｍ、　ＩＨ ）、　７．７８（ｓ、　４１（）、　７．８１（ｄ、　ＩＨCＪ＝８．５Ｈｚ） 。
９．０２（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１５（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４０（ｓ、 　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３７９．５　（Ｍg”　）。
元素分析 Ｃ＋５ＨｔｓｌｔａＯｓ、ＦｓＣｔＯｔＨ，Ｈ＊０　：　計算値　Ｃ４８，７８ Ｈ５，４９Ｎ　１１．３８測定値　Ｃ４８，３５Ｈ５，５５Ｎ　１０．３２例２ ６ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−４−メトキシペンタン酸例２５、段階２において製 造されたメチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルツーア ミノ）−”１．４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−メトキシペンタツアー）（ ５００■）を水／アセトニトリル（２Ｏａ上）に加え、次に水酸化リチウム（１ ００［）を２５℃で加えた。その混合物を３０分間攪拌した。反応の進行をＲＰ ＨＬＰＣにより監視した。十分な生成物が形成された後、反応をＴＦＡにより中 和させてから逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると ４５０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳのδ１．７４（ａ　２Ｈ）、　２．４（＋ｎ、　４Ｈ ）、　２．６（ａ　２Ｈ）、　３．１６（ｓ、　３Ｈ）、　R．３３ （ｍ、　２Ｈ）、　４．１２（ａ　ＩＨ）、　７．７８（ｓ、　４Ｈ）、　７． ８１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　９．０２（ｂｓ、@２Ｈ）。
９、１５（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４０（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ） 　ａ／ｚ　３６５．４　（ｌｉｌＨ”　）。
元素分析 Ｃ＋　ｖＨｚ４Ｎ４０ｓ、　ＦｓＣｔＯ□Ｈ，Ｈ２Ｏ：　計算値　Ｃ４６，８２ Ｈ５，３３Ｎ　１１．４９測定値　Ｃ４６，６８Ｈ５，１３Ｎ　１１．０５例２ ７ ジメチル２−　（１−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−ア ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−エチルースクシナートジメチルア セトスクシナート（１０ｇ、５３ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）に加え 、次にギ酸アンモニウム（３４ｇ、５３０ミリモル）とＮＢＨ２ＣＮ（３，４ｇ 、５３ミリモル）を２５℃で加えた。２４時間後にメタノールを真空で除くと白 色塊状物を残った。メチレンクロリドを加えてから、その混合物を濾過した。メ チレンクロリドを蒸発させると油状物を生成し、これをＩＮＨＣＩ（２００ｍｌ ）中に溶解させてからエーテル（１００ｍ１）で抽出した。エーテル層を捨て、 水層を固体ＫｔＣＯ，を使って塩基性にした。生成物をメチレンクロリド中に抽 出し、ＮａｚＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させるとジメチル−２−（アミノ エチル）スクシナート（６ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ０．９７（ｄ、　３Ｎ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 　２．６６（ｍ、　２Ｈ）、　３．０５（ｕ　１）Ｉ）、　R．５６ （ｓ、　３Ｈ）、　３．６０（ｓ、　３Ｈ）、　４．１５（ｍ、　ＩＨ）　；　 ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　１９０．２　（ＭＨ”　）、　{５８．２゜ １４１、２゜ ニル〕アミ／）−１，４−ジオキソブチル〕アミ刀−エチル〕−スクシナートの 製造 例１、段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾 燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，８ｇ、１８ ．５ミリモル）を２５°Ｃで加えた。その混合物を５分間混合した。ジメチル（ ２−アミノエチル）スクシナート（３，５ｇ、１８．５ミリモル）を加え、次に ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成 物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精 製すると、２．１ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳのδ０．９８（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２ ．４４（ａ　２Ｈ）、　２．５５（ａ　４Ｈ）、　３．１（■ ＩＨ）、　３．５５（ｓ、　３Ｈ）、　３．５８（ｓ、　３Ｈ）、　４．１５（ ａ　ＩＨ）、　７．７８（ｓ、　４Ｈ）、　７．９２（ｄ、@ＩＨ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）、　８．８４　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６（ｂｓ、　２）１） 、　１０．２０（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／噤@４０７．２ （ＭＨ＋）。
元素分析 ＣｕＨｔｓＮ４０ｓ、Ｆ＊ＣｔＯ２Ｈ，Ｈ２Ｏ：　計算値　Ｃ４８，４６Ｈ５， １９Ｎ　１０．７６測定値　Ｃ４８，８３Ｈ５，３３Ｎ　１０．７５例ス且 エチルβ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１゜ ４−ジオキソブチル〕アミ刀シクロプロパンプロパノアート表題の化合物を、例 １の方法でり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルフロピオン酸の代りにエチル３− アミノ−３−シクロプロピルプロパノアートを使用して製造した。その生成物を 逆相ＨＬＰＣにより例１の条件を用いて精製すると表題の化合物を得た。生成物 は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ２．５．３．２．　、Ｉ３．６．１５．０．３０． ８．３２．５．４０．１．５＋、４．６０．８゜１１９．８．１２２．７．１２ ９．２．１４４．９．１６６．８．１７２．１．１７２．６．１７３．０．化学 イオン化質量分析αＨ”　）＝３７５゜ 仰至呈 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ／）−１，４−ジオ キソブチル〕アミノ〕シクロプロパンプロパン酸豚の肝臓エステラーゼ（２００ μＬ、　シグマ、３．２Ｍ（ＮＨ４）！ＳＯ４中１１　ｍｇ／ｍＬ。
ｐＨ＝８）を２０ｍＬのＯ，１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７．４）中の例２８の 最終生成物に加えた。２４時間２３℃て処理した後、反応混合物を真空で濃縮し た。その残渣をｌ　Ｎ　ＨＣＩ　（３ｍＬ）に溶解してから続いてアセトニトリ ルで希釈し、次に直ちに例！の条件を用いて逆相ＨＬＰＣにより精製して、２３ ．０■（８３％）の表題の化合物を得た。その生成物は次の分析結果により立証 された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１．８．２．６．１５．０．３０．３．３１．８． ３９．１．５０．６．１１９．２．１２２．１゜１２８．６．１４４．３．１６ ６．８．１７２．０．１７２．４．１７３．４：高速原子衝撃質量分析（ＭＨ” ）、＝３４７゜ 興王立 エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミ／）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−ヘキセノアート例１の方法においてり、 Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−５−ヘ キサノアートを用いて表題の化合物を製造した＠生成物を例１の条件を用いて逆 相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立 証された。
ｖｅｒｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＣｔｌＪＭＲ（ＣＤｘＯＤ）δ１２．６．２９．８． ３１．３．３７．９．４５．９．５９．９．１１６．５゜１１８．７．１２１． ５．１２８．１．１３３．４．１４３．７．１６５．６．１７１．１．１７１． ６．１７２．２　、高速原子衝撃質量分析（Ｍ）Ｉ”　）　＝　３７５゜例３１ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−５−ヘキセン酸前記の例の最終生成物を例２９の方 法で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。その 生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た。
生成物は次の分析結果により立証された。
！２ＣＮＭＲ（ＣＤ、ｇＤ）　δ　３１．３．３２．８．３９．０．３９．２． ４７．０．１１７．８．１２０．２．１２３．１．１２９．５．１３５．１．１ ４５．２．１６５．６．１７３．０．１？３．６．１７４．４　：高速原子衝撃 質量分析（ＭＨ”　）＝　３４７゜ 元素分析 Ｃ，ｔＨ□Ｎ４０４．１．０　ＣＦｓＣＯｔＨ，ｏ、　６ＨｔＯ：　計算値　Ｃ ４８，４３Ｈ５，１８Ｎ　１１．８９測定値　Ｃ４８，１４８４，８６Ｎ　１１ ．７２例３２ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ ゜４−ジオキソブチル）アミノ〕−４−ペンテノアートＯ 例１の方法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代り（こ エチル３−アミノ−４−ペンタノアートを用０て表題の化合物を製造しｔこ。生 成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題のイし合物を（辱た 。生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：δ１２．８．２９．５．３１．０．４７．５．５ ９．５．６９．３．１１３．８．１１８．２゜１２１．１．　＋２８．２．１３ ６．５．１４３．７．１６５．９．１６９．９．１７０．９．１？１．０　、高 速原子衝撃質量分析（ＭＨ“）　＝　３６１゜ 分析計算値 ｃｌｌｌ（２４Ｎ４ｏ４．１．ｏ　ＣＦｓＣＯＪ、０．５ＨｚＯ：　Ｃ４９，６ ９Ｈ５，４２Ｎ　１１．５９測定値　Ｃ４９，９３Ｈ５，３０Ｎ　１１．３９例 ３３ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミ刀−４−ペンテン酸前記の例の最終生成物を例２９の方法 て豚のｒＩｆ臓エステラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。生 成物を例１の条件を用し）て逆相ＨＰＬＣＩこより精製して表題の化合物を得た 。生成物は次の分析結果により立証された。
Ｉ′ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ３０．０．３１．３．３８．２．４７．９．１１ ４．０．１１８．９．１１９．０．　＋２８．１．１３６．３．１６５．９．１ ７１．８．１７２．１．１？３．２　；　高速原子衝撃質量分析（■′″）；（ ３）。
分析計算値 Ｃ＋−）Ｉｔ。Ｎ４０４．１．０　ＣＦｓＣＯｔＨ，１，４５ＨｚＯ：　Ｃ４５ ，７６Ｈ５，１０Ｎ　１１．８６測定値　Ｃ４５，３７Ｈ４，７４Ｎ　１２．２ ９例３４ エチルβ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１゜ ４−ジオキソブチル〕アミノ〕ベンゼンブタノアート例１の方法においてり、Ｌ −３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−５−ヘキ セノアートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相 ＨＬＰＣにより精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証 された。
Ｉ′Ｃ鴎（ト）（ＣＤ、ＯＤ）δ１３．６．３０．８．３２．２．３Ｂ、８．４ ０．４．４８．７．６０．８．１１９．７゜１２２．７．１２６．６．１２８． ５．１２９．０．　＋２９．５．１３８．４．１４４．８．１６６．１．１７１ ．２．１７２．０゜１７２．５；高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”　）　＝　４２ ５゜分析計算値 Ｃ□Ｈ！、Ｎ４０．．１．０　ＣＦ、ＣＯ，Ｈ，０，５Ｈ，０：　Ｃ５４，８４ Ｈ５，５２Ｎ　１０．２３測定値　Ｃ５４，７８Ｈ５，４０Ｎ　１０．２０例３ ５ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸θ 前記の例の最終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼて処理することに より表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用し１て逆相ＨＬＰＣＩこ より精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
目ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ３０．２．３１．７．３７．８．３９．６．４７． １．１１９．２．１２２．１．１２６．１．１２８．６．１２９．０．１３８． ０．１４４．３．１６６．２．１７２．０．１？２．５．１７３．２　：高速原 子衝撃質量分析（ＭＨ’″）　＝　３９７゜ 分析計算値 ＣｔｌＨ，、Ｎ、Ｏ，，１，４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：　Ｃ５１，４１Ｈ４，６０Ｎ　 １０．０８測定値　Ｃ５１，７５Ｈ４，６４Ｎ　１０．４３傅王見 エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ−！。
４−ジオキソブチル〕アミ／）−５−（）リメチルシリル）−４−ペンチノアー ト 例１の方法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代り（こ エチル５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノアートを用いて表題の化合物を 製造した。生成物を例Ｉの条件を用いて逆相ＨＬＰＣにより精製して表題の化合 物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤオ００）δ−１，５，１３，２，３０，０，３１，４，３８， ６，４０，１，６０，６，８７，０，１０３，３゜１１９．２．１２２．０．１ ２８．６．　＋４４．２．１６６．１．１７０．０．１７２．０．１７２．１　 ；　高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”’）　＝　４３１゜ 分析計算値 Ｃ＊＋ＨｓｏＮｎＯａＳｉ、１．３　ＣＰｚＣＯ２Ｈ：　Ｃ４８，９７Ｈ５，４ ５Ｎ　９．６８測定値　Ｃ４８，６８８５，４１Ｎ　９．７１倦ユニ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１，４−ジ オキソブチル］　−５−（）リメチルシリル）−４−ペンチン酸前記の例の最終 生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより表題の化合 物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の 化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
１２ＣＮＭＲ（ＣＤ□ＯＤ）δ−０，６，３０，８，３２，３，３９，４，４０ ，７，８７，６，１０４，５，１２０，１゜１２３．０．１２９．５．１４５． ２．１６６．２．１７２．８．１７２．９．１７３．０　：高速原子衝撃質量分 析（ＭＨ”　）　＝　４０３゜ 分析計算値 Ｃ＋　＊Ｈ２ｅＮ４０４Ｓｊ、　１．４　ＣＦｓＣＯ□Ｈ：　Ｃ４５，６６Ｈ４ ，８２Ｎ　９．７７測定値　Ｃ４５，８４８４，９２Ｎ　９．８６エチル３−（ （４−（［４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１゜４−ジオキソ ブチノリアミノコ−４−ベンチノアート例１の方法においてり、Ｌ−３−アミノ −３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−４−ペンチノアートを 用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＬＰＣによ り精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
ＩコＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１３．６．３０．３．３１．９．３８．１．４０ ．４．６１．０．７１．９．８２．０．１１９．６゜１２２．５．１２９．１． １４４．８．　＋６６．５．１７０．３．１７２．１．１７２．２　、高速原子 衝撃質量分析（ＭＨ”　）　＝　３５９゜ 元素分析計算値 ＣＩＩＨＩＩＮ４０．．１．５　ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０，６５１（２０：　Ｃ４４ ，４８Ｈ４，０９Ｎ　１０．９２測定値　Ｃ４４，０５Ｈ４，１９Ｎ　１１．３ ８例３９ （±）−３−（（４−（Ｃ４−（アミノイミノメチノリフェニルコアミノ〕−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチン酸前記の例の最終生成物を例２ ９の方法で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した 。生成物を例Ｉの条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た 。生成物は次の分析結果により立証された。
ＣＮＭＲ（ＣＤ３００）δ２９．９．３＋、４．３７．７．３９．５．７１．１ ．８＋、５．１１９．２．１２２．１．１２８．３゜１４４．２．　＋６６°２ ．１７１．８．　＋７２．０．１７２．１　：高速原子衝撃質量分析（Ｍｌ”　 ’）　＝　３３１゜元素分析 Ｃ＋　＠Ｈ１＊Ｎ４０４．１．５　ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０，６５Ｈ２０：　計算値 　Ｃ４４，４８Ｈ４，０９Ｎ　１０．９２測定値　Ｃ４４，０５Ｈ４，１９Ｎ　 １１．３８例４０ フェニルメチル３Ｓ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アー ト 例１の方法において３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにフェニルメ チル３（Ｓ）−アミノ−４−（メトキシイミノ）ブタノアートを用いて表題の化 合物を製造した。生成物を例Ｉの条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題 の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤｓｏｐ）δ３０．０．３１．５．３６．３．４３．５．４６． ２．６１．２．６１．７．６６．７．１１９．２゜１２２．１．１２７．８．　 ＋２８．１．１２８．６．１３６．０．１４４．３．１４８．０．１５０．２． １６６．１．１７０．５゜１７２．０．１７２．８　；　高速原子衝撃質量分析 （ＭＨ″″）・４５４゜例４１ ３Ｓ−（Ｃ４−Ｃ（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４＝ ジオキソブチル〕アミノ）−４−（メトキシイミハブタンキラ４０の最終生成物 を例２９の方法て豚の肝臓エステラーゼで処理することにより表題の化合物を製 造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物 を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ３０．２．３１．８．３６．２．４７．４．６＋、０ ．１＋９．２．　＋２２．４．　＋２８．８゜１４４．６．１４８．８．１６６ ．０．１７１．８．１７２．１．１７２．４　＋高速原子衝撃質量分析（ＭＨ” ″）＝３６４゜ 分析計算値 Ｃ＋５ｔ（２＋Ｎ５Ｏｓ、１．２５　ＣＦ、Ｃ０２Ｈ，０，５ＨｚＯ：　Ｃ４３ ，１５Ｈ４，５５Ｎ　１３．６０測定値　Ｃ４３，２６８４，１９Ｎ　＋３°３ ６例４２ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）−３−クロロフェニルコ アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミン〕ブタノアート−４−オキソブタン 酸塩酸塩の製造 ４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３，０５ｇ、２０．０ミリモル）、ジ イソプロピルエチルアミン（５，０ｍＬ　３０．００＋９ル）、およびメチレン クロリド（２０ｍＬ）の混合物に０℃で窒素下に３−カルボメトキシプロピオニ ルクロリド（４，５０ｇ、３０．０ミリモル）を３分間に亘り滴下して加えた。
０°Ｃにおいて１０分後、反応混合物を２３“Ｃまで温めた。２時間後、反応混 合物を真空で濃縮し、エチルアセタート（１５０ｍＬ）で希釈し、ＩＮ　ｔＧ（ ＳＯ＜　（Ｉ　Ｘ　８０ｍ１）　、塩水（ＩＸ８０ｍＬ）て洗い、乾燥しくＮａ ｔＳＯＪ　、そして真空で濃縮した。
残渣をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして真空で濃縮した。この手 順は、さらに精製することなしに次の段階へ運ぶため十分な純度を有する物質（ ４，５ｇ、８５％）を与えた。
そのエステル（４，０ｇ、１５ミリモル）を１ＮＮａＯＨ：メタノール（１５ｍ Ｌ　：　６０ｍＬ）で４５分間処理することにより加水分解させた。反応物を真 空で濃縮し、５％ＮａＨＣＯ＊　（１５０ｍＬ）で希釈してから、エチルアセタ ー）（６０ｍＬ）で抽出した。水層をＩＮＩＧＩＳＯ，て酸性（ｐＨ１−２）に してから、エチルアセター）（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳ（Ｌ ）の後、エチルアセタートを真空で除くと遊離酸（３，１ｇ、８２％）を得た。
４．０ｇの上記の酸のピリジン：トリエチルアミン（２４ｍＬ：　２．４ｍＬ） 中溶液を通して硫化水素を２３℃で５分間気泡として吹き込んだ。密封したフラ スコ中に２３°Ｃで２４時間放置の後、反応混合物を窒素の定常流の下に濃縮し た。残渣をエチルアセタート（３００ｍｌ、）で希釈し、ＫＨ５Ｏ３（Ｉ　Ｎ、 ２　Ｘ　Ｉ　００ｍＬ）、塩水（ｌＸ５０ｍＬ）で洗い、そして乾燥（Ｎａ２Ｓ Ｏ２）させた。真空で濃縮するとチオアミドを定量回収できた。
前記チオアミド（４，５３ｇ、１５．８ミリモル）をアセトン：ヨードメタン（ ２８ｍＬ　：　２ｍＬ）の溶液に溶解させた。その反応混合物を温めて４０分間 還流させた。裏突工濃縮し、次にエーテルと共に摩砕してから濾過すると定量的 収率でＨ１塩を生成した。
チオアミダート（１５，８ミリモル）と酢酸アンモニウム（１，８３ｇ。
２３．７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を温めて４時間還流させた 。
２３℃に冷した後、反応混合物をフード内で窒素の定常流の下で濃縮した。残渣 をＨ，０（２０ｎｔ）に溶解させてからアセトン（８０ｍＬ）で希釈すると双性 イオン（２，５３ｇ、５９．４％）を生成した。その塩酸塩が６ＮＨＣＩジオキ サン液（４０ｍＬ）で１時間２３°Ｃにおいて処理することにより形成された。
真空中で濃縮すると塩酸塩を得たが、これは使用の前にベンゼンと共沸混合物に された。
障敗且　エチル３−　（（４−［：　［４−（アミノイミノメチル）−３−クロ ロフエニルアミノ］−１，４−ジオキソブチル）アミノブタノアート例１の方法 においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−ア ミノブタノアートを用い、カリ例４２の段階ｌにおいて製造された酸を使用して 表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＬＰＣにより精製 して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
１２ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１５．５．２１．５．３１．３．３３．０．４３ ．２．６＋、２．１１８．５．１２０．５゜１２４．７．　＋３２．０．１３２ ．３．１４４．６．　＋４４．８．１６５．７．１７１．６．１７２．９　；化 学イオン化質量分析（ＭＨ″″）　＝　３８３゜ 瑣工且 ３−　（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）−３−クロロフェニル）アミノ ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ブタン酸前記の例の最終生成物を例２９ の方法で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た。
生成物は次の分析結果により立証された。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ、００）δ１８．６．２９．８．３１．３．３９．８．４２ ．０．１１７．２．１１９．９．１２３．５゜１２９．７．１３１．４．１４３ ．５．　＋６６．０．１７２．０．１７２．１．１７３．１：高速原子衝撃質量 分析（ＭＨ”　）　＝３５５゜ 分析計算値 Ｃｌ５ＨＩ＊Ｎ４０．ＣＩ　、　１．０　ＣＦ、ＣＯ，Ｈ、１，ＯＨ２Ｏ：　Ｃ ４１，９４Ｈ４，５５Ｎ　１１．５１測定値：　Ｃ４１，６３Ｈ４，２３Ｎ　１ １．８９３Ｓ（（４−（アミノイミノメチル）フェニｌリアミノ）−１，４−ジ オキソブチルコアミノ）−４−（メトキシメチルアミノ）−４−オキソブタン醸 造 Ｎ−ｔＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸ベーターベンジルエステル（１０ｇ、３１ミ リモル）の５０ｍしのメチレンクロリド中溶液にトリエチルアミン（４，３１ｍ Ｌ。
３１ミリモル）を加えた。これにベンゾトリアゾール−■−イロキシトリス（ジ メチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（１０， ８ｇ、３１ミリモル）を加えた。数分後、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン ヒトロクロリト（３，４０ｇ、３３．５ミリモル）とトリエチルアミン（４，３ １ｍＬ、３２．３ミリモル）を加えてから、反応物を２５°Ｃで数時間撹拌した 。反応混合物にメチレンクロリドを加えて２００ｍＬに希釈してから、反応混合 物を引き続き希塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗った。存機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空濃縮 すると粗製品を生成した。この生成物をエチルアセタートに溶解させてからメル ク６０シリカゲルの４Ｘ４Ｃｍパットを通過させた。エチルアセタートを蒸発さ せると８．９ｇの望みの生成物を得た（７８％）。
上記に製造されたＮ−ＢＯＣアミドベンジルエステル（７，９ｇ、２１．６ミリ モル）を５０ｍＬのメタノール中に溶解させた。その溶液を０．５ｇの３％パラ ジウム炭素担持触媒と共に、磁気攪拌捧、圧力計、およびガスの入口と出口のバ ルブを装備した中圧水素化装置に移した。水素を導入して（５４ｐｓｉｇ）反応 を一晩中継続させた。触媒をセライトパッドで濾過して除いてから、溶媒を真空 で除くと、望みのＮ−ＢＯＣアミド酸を得た。　’ＨＮＭＲ（３００！１１Ｈｚ 、　ｄ、　ＤＭＳＯ）６１．４５（ｓ、　９Ｈ）、　２．８　（ｍ、　２Ｈ）、 　３．２０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７２　（ｓ、　３Ｈ）、　４．５５　（ｍ 、ＩＨ）。Ｆ`ＢＭＳ　２８ ３（Ｍ化１）。
上記に製造されたＮ−ＢＯＣアミド酸を最小量の１．４−ジオキサンに溶解させ てから５０ｍＬの４ＮＨＣｌジオキサン液を室温で加えた。その反応を、もはや ガス発生か認められなくなるまで（３０分間）進行させ、それから溶媒を蒸発さ せた。望みのアミノ酸はトリフルオロ酢酸塩として分取ＲＰＨＰＬＣにより単離 されてから凍結乾燥されると白色粉末を生成した（２．３３ｇ、８ミリモル、３ ８％全単離収率）　。’ＨＭＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ３．０ ２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　３．＋２．（ｓ、３Ｈ）。
３．６９．　（ｓ、　３Ｈ）、　４．１８　（ｍ、　ＩＨ）　、　ＦＡＢＭＳ　 １７７、１　（ＭＨ＋）ｆｔ敗２３Ｓ−（（４−（アミノイミノメチル）フエニ ルアミ力−１．４−ジオキソブチル〕アＥ／）−４−（メトキシメチルアミノ） ４−オキソブタン酸の製造 ３Ｓ−アミノ−４−（メトキシメチルアミノ）４−オキソブタン酸の４−〔〔４ −（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸へのカップ リングは例１段階２と同様な方法で達成された。従って、４−（（４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（０，７０ｇ、 ２．６ミリモル）をイソブチルクロロホルマート（０，３４ｍ１．２．６ミリモ ル）および−当量のＮ−メチルモルホリン（０，３９ｍＬ、２．６ミリモル）と ＤＭＦ中で反応させた。活性化の後、３Ｓ−アミノ−４−（メトキシメチルアミ ノ）４−オキソブタン酸（０，５ｇ、１．７ミリモル）を−当量のＮ−メチルモ ルホリンと共に加えてから、反応を一晩中進行させた。溶媒を除いてから、生成 物を分取ｈｐｌｃにより単離させ、そして望みの生成物を含むフラクションを水 酸化リチウムによりｐＨ６にした。そのリチウム塩を凍結乾燥により単離させた 。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄｇ　ＤＭＳＯ）６２．６５　（ｍ、　６Ｈ）、 　３．０５．３．１０　（ｓ’　、　３Ｈ）、　３．６５゜３．７　（ｓ、３Ｈ ）、７．８　（ｍ、５Ｈ）、９．５　（ｍ、４Ｈ）、１０．６　（ｄ、ＩＨ）、 ＦＡＢ！ｉｌｓ　３９４　（Ｍ＋Ｈ）。
４００．３　（Ｍ＋Ｌｉ）。
便±Σ ２Ｓ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジ オキソブチノリアミノ〕ブタンニキラ４４からの３３−　（（４−（アミノイミ ノメチル）フエニルアミカーｌ。
４−ジオキソブチノリアミノ）−４−（メトキシメチルアミノ）−４−オキソブ タン酸（１，６ｇ）を３００ｍＬの水に投入し、トリフルオロ酢酸で酸性（ｐＨ ２）にしてから、６０°Ｃに数時間加熱した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣにより 単離させて凍結乾燥させると望みの生成物（０，８４ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ２．５５　（ｂｍ、　６Ｈ） 、　４．５　（ｍ、　１）１）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）B ８．２　（ｄ、　Ｉ）ｌ）、　９．１５　（ｂｓ、　４Ｈ）、　１０．４　（ｄ 、　ＩＨ）、　ＦＡＢＭＳ　３５１．３　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ＊ＪｂｔＮ４０７．　Ｆ＊Ｃｘ０Ｊ−ＨｔＯ：計算値Ｃ５２，２７Ｎ５，１５ ＮＩＯ，７８測定値Ｃ５２，０８Ｈ４，８４Ｎ　１０．４５例４６ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノーｌ。
４−ジオキソブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−プロパノアート例１の方法に おいてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミ ノ−２−ヒドロキソプロパノアートを用いて表題の化合物を製造した。生成物は 次の分析結果により立証された。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ）δ１５．６．２９．１．３１．９．４２．１．６０ ．８．６９．１．１１９．２．　＋２２．２、＋２８．８．　＋４４．３．　＋ ６６．３．１７２．０．　＋７２．９．　＋７３．６：高速原子衝撃質量分析（ Ｍｌ”　）＝３５１゜ 便ｊヱ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ ゜４−ジオキソブチノリアミノコ−２−メチルプロパツアー８例１の方法におい てり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノイ ソブタノアートを用いて表題の化合物を製造した。高速原子衝撃質量分析（ＭＨ ″″）＝３４９゜ 聾土互 ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４− イオキソブチル〕アミカー２−メチルプロパン酸表題の化合物は、前記の例の最 終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより製造され た。生成物を例！の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得 た。生成物は高速原子衝撃質量分析値（ＭＨ”　）＝３２１により立証された。
傅土且 ３−　ＣＣ４−ＣＣ４−（アミノイミノメチノリフェニルノーアミノ）−１，４ −ジオキソブチノリアミノコ−４−フェニルスルホニルブタン酸チオフェノール （５ｇ、４５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（Ｉ　ＯＯｍＬ）中でに２ＣＯ１（９， ４ｇ、６７、５ミリモル）に加えた。この混合物にメチル４−クロロアセトアセ タート（６，８ｇ、４５ミリモル）を加えた。反応の進行をｔｌｃ　（エチルア セタート／ヘキサン３０％）により監視した。完全な反応（〜３時間）の後、１ ０％ＨＣＩ水溶液を加えてからケトエステルをエーテル中に抽出するとｌＯｇの コハク色の油が残った。その粗製ケトンエステルをメタノール（２００ｍＬ）に 溶解させた。この溶液にギ酸アンモニウム（２８ｇ、６７０ミリモル）を加え、 次にＮａＢＨｓＣＮ　（２，８ｇ、６７　ミリモル）を加えてから、溶液を２４ 時間攪拌した。
メタノールを減圧下に除くと固形の塊か残り、それをメチレンクロリドで希釈し た。過剰のギ酸アンモニウムを除き、その濾液を濃縮すると粗製３−アミノエス テルか残った。そのアミノエステルを１０％）ＩＣＩ水溶液中に抽出してからエ ーテルで抽出した。エーテル抽出液を捨て、水層をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし た。生成物をＲＰＨＰＬＣ（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製 すると３．５ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６２．７　（２Ｈ）、　３．２　（２）１）、　 ３．５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３３　（ｍ、　５Ｈ）、　W．０２ （ｂｓ、　２Ｈ）。
１９敗２３〜（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−フェニルスルホニルブタン酸の製造例１ 、段階Ｉにおいて製造された４−’（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕 アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（３，０ｇ、Ｉ　１．３ミリモル）を乾燥 ＤＭＦ　（２００ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１１． ３ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（１，５ｇ、１７ミリモル）を２５ ℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。３−アミノ−４−フェニルスルホニ ルブタン酸（４，０ｇ、１１．３ミリモル）を加え、次にトリエチルアミン（２ ，７ｇ）とジメチルアミノピリジンを加えた。、１時間後、溶媒を減圧下に除い てから、固形の塊りを酢酸：　ＨｘＯ：Ｈ２Ｃｂ　３０％（２：２：ｌ）の混合 物中に溶解させ、２５°Ｃて４８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、そ の残渣を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）によ り精製すると１．３ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＩＪＲ（ｄｔ−ＤＭＳＯ）　２．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５３　（ ｍ、　４Ｈ）、　３．５５　（ｍ、　２）１）、　４．３３@（ｍ、　１８）。
７．４４　（ｍ、　５８）、　７°７９　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９９　（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　X．１９ （ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ 　４６１．２　（ＭＨ４）。
元素分析 Ｃ２＋Ｈｙ４ＮｎＯ＠−、ＦｓＣｔＯ２Ｈ，ＨｘＯ：計算値Ｃ４６，２７Ｈ４， ６４Ｎ　９．３８測定値Ｃ４６，０１Ｈ４，２１Ｎ９．１２倒互旦 エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチノリアミノツー４−フェニルスルホニルブタツアー８例４９ からのエチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ ）−１，４−ジオキソブチノリアミノコ−４−フェニルスルホニルブタン酸（１ ，２ｇ）を乾燥エタノール（４０ｍｌ）に懸濁させてから、４ＮＨＣＩジオキサ ン液（２０ｍｌ）を加えた。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより監視した。２時間 後、溶媒を回転蒸発器により除くと白色個体を残し、これを逆相クロマトグラフ ィー（水／アセトニトリル）により精製すると１．１ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ１．１　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ） 、　２．２５　（＋ａ、　２Ｈ）、　２．５３　（Ｉｎ、４g）。
３．５５　（ａ　２Ｈ）、　４．０　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　４ ．３３　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４４　（ａ　５Ｈ）、　７D７９（ｓ。
４Ｈ）、　７．９９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　９．１　（ｂｓ、　 ２８）、　９．１９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（刀A　ＩＨ）； ＭＳ　（ＰＡＢ）　ｍ／ｚ　４８９．３　（ＭＨ＋）。
元素分析 Ｃｔ、Ｈ□Ｎａ０ａＳ　、ＦｓＣｚ０２Ｈ，ＨｔＯ：計算値Ｃ４８，３８１（５ ，０３Ｎ　９．０３測定値Ｃ４８，７２Ｈ４，７４Ｎ　９．０３例５１ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　（フェニルメチル ）アミノ）−１，４−ジオキシブチノリアミノコ−４−ペンテン酸例１の方法に おいて４−　（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕＝４−オキツ ブタン酸塩酸塩の代りに４−　（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　（ フェニルメチル）アミノコ−４−オキソブタン酸塩酸塩を用いて表題の化合物の エチルエステルを製造した。そのエチルエステルを例２９の方法で豚の肝臓エス テラーゼにより処理して分割した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣに より精製すると表題の化合物を得た。生成は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、００）δ２９．４．３０．５．３８．６．５２．４．１＋４ ．３．１２７．２．１２８．０．１２８．２゜１２９．０．１２９．０．１３６ ．７．１３６．９．１４７．０．１６６．１．１７２．２．１７２．３．１７２ ．８゜化学イオン化質量分析（ＭＨ”　）＝４２３゜分析計算値 Ｃ□ＨｚｓＮｉＯい　１．０　ｃｐｓｃｏｔｕ　、２．ＯＨｔＯ：　Ｃ５２，４ ５Ｈ５，４６Ｎ　９．７９測定値　Ｃ５２，５３Ｈ５，２５Ｎ　９．６０例５２ エチル３−　（（４−（（４−（了ミノイミノメチル）ナフチル〕　（フェニル メチル）−アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンテノアート 例１の方法において４−（（４−（アミノイミノメチル）−３−フェニル〕アミ カー４−オキソブタン酸塩酸塩の代りに４−（（４−（アミノイミノメチル）ナ フチノリアミノコ−４−オキソブタン塩酸塩を、およびエチル−アミノ−４−ペ ンテノアートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆 相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立 証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１３．２．３０．５．３１．３．３９．０．４８． ５．６０．４．１１４．６．１２０．３゜１２３．１．１２３．９．１２４．８ ．１２６．６．１２７．０．１２８．０．１２Ｂ、１．１３０．３．１３６．８ ．１３７．４゜１６７．６．１７１．０．１７２．６．１７３．０゜化学イオン 化質量分析（ＭＨ“）　＝４１１分析計算値 ＣｎＨｘ＊ＮａＯい１．２５　ＣＦ３ＣＯ□Ｈ：　Ｃ５３，２１Ｈ４，９７Ｎ　 １０．１３測定値　Ｃ５３，２３８５，０１Ｎ　１０．２４例５３ ３−　Ｃ（４−（Ｃ４−（アミノイミノメチル）ナフチル〕　（フェニルメチル ）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンテン酸前例の最終生 成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼにより処理して表題の化合物を製造 した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣｉこより精製して表題の化合物 を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ３０．４．３１．２．３８．６．４８．２．１１ ４．３．１２０．３．１２３．０．１２３．８゜１２６．５．１２６．９．　＋ ２７．９、＋２８．０．　＋３０．２．　＋３６．８．１３７．３．１６７．５ ．　＋７２．５．　＋７２．W゜ １７２．９； 高速原子衝撃クロマトグラフィー（１４”　）　＝３８３゜分析計算値 Ｃ７°Ｈ２２Ｎ４０い１．２５　ＣＦ３ＣＯ□Ｈ：　Ｃ５１，４８Ｈ４，４６Ｎ 　１０．６７測定値　Ｃ５１，０５Ｈ４，４１Ｎ　１０．６６惧且土 エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）−２−エチルフェニルア ミノ）−１．４−ジオキソブチノリアミノコ−４−ペンテノアート例１の方法に おいて４−（（４−（アミノイミノメチル）−４−オキツブタン酸塩酸塩の代り に４−　（　（４−　（アミノイミノメチル）−２−エチルフェニル〕アミカー ４ーオキソブタン酸塩酸塩を、およびエチル３−アミノ−４−ペンテノアートを 用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣによ り精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
１２Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤ，ＯＤ）δ１２．８，　１３．１．　２３．７，　３０ ．５，　３１．３，　３８．９．　４８、４．　６０．４．@１１４．５。
１２４、６．　＋２５．２．　＋２５．６．　１２８．１．　＋３６．８，　１ ３８．０．　＋４０．９，　１６６、８．　１７１．０，　{７１．１。
１７２、５；化学イオン化質量分析（ＭＨ”　）　＝３８９。
分析計算値 Ｃ２。Ｈ２１Ｎ４０４．１．ＯＣＦ２ＣＯｔＨ．、２５ＨｔＯ：Ｃ５２．１２　 Ｈ５．８６　Ｎ１１．０４測定値　Ｃ５２．０４　Ｈ６．１５　Ｎ１１．１５例 ５５ ３−　（　（４−　（　（４−　（了ミノイミノメチル）−２−エチルフェニル コアミノ）−１．４−ジオキシブチノリアミノコ−４−ペンテン酸雷 前例の最終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼにより処理して表題の 化合物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表 題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
】コＣ　ＮＭＲ　（ＣＤ，ＯＤ）δＩＩ−９．　２２．９．　２９．６，　３０ ．４．　３７．８．　４７．３．　１１３．５．　１２３．U。
＋２４．４．　１２４．７．　１２７．３、１３６．０．　＋３７．４．　１４ ０．１．　１６６、５．　１７１．７，　１７１．８，　１V２．５。
化学イオン化質量分析（ＭＨ”″）　＝３６１。
分析計算値 ＣｎＨｔ４Ｎ＊（Ｌ　、　１．２５　ＣＦｚＣＯｚＨ．　０．２５　１（２０： 　Ｃ　４８．５２　Ｈ　５．　ＩＩ　Ｎ　１１．０４測定値　Ｃ４８，３１８５ ，０４Ｎ　１０．９５輿旦見 ２−　（１−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ−１、 ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−エチル〕コノ１リキラ１５ａ、段階ｌにおいて 製造されたジメチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコ アミ刀刊、４−ジオキソブチル〕アミノーブチルコアミノ−２−（アミノエチル ）スクシナート（６００ｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、次に水 酸化リチウム（１５０ｍｇ）を２５″″Ｃで加えた。
その混合物を３０分間撹拌した。反応の進行をＲＰＨＰＬＣＩこより監視した。
十分な生成物か形成された後、反応をＴＦＡにより中和してから、逆相クロマト グラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）により精製すると２５０ｍ ｇの白色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　δ０．９９　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．Ｉ　）ｌ ｚ）、　２．４４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｍ、　SＨ）。
３．１４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１５　（ｍ、　ＩＨ）　７．７８　（ｓ、　 ４Ｈ）、　７．９２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７　）１ｚ）A　８．８４ （ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．２５　（ｓ、　Ｉ Ｈ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３７９．１　（ＭＨ′香j 元素分析 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ、ＣＬ　、　Ｆ２Ｃ２０□Ｈ，ＨｔＯ：　計算値　Ｃ４３，１８ Ｎ５．ｌＩ　Ｎ１０．６０測定値　Ｃ４３，２５８４，６２ＮＩＯ，１７堡旦ヱ エチルβ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１゜ ４−ジオキソブチルコアミノ）−（３，５−ジフルオロフェニル）ブロノくノア ート フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモ ル）を乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，７ ｇ。
１８．５ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル） を２５°Ｃで加えた。その混合物を５分間撹拌した。エチル−３−アミノ−３− （３，５−ジフルオロフェニル）プロパナート（３，０ｇ、１８．５ミリモル） を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除い てから、逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）によ り精製すると２．０ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ｏｑｓｏ）　δ２．５７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３１　Ｈ ｚ）、　２．０７　（ｔ、　２）１．　Ｊ＝７．１１（ｚ）B ３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５　（ｓ、　６Ｈ）、　 ３．５１　（ｍ、　ＩＨ）　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　W．１　（ｔ。
ＩＩ（、Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．０９　（ｂ ｓ、　２Ｈ）、　１０．３２　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（eＡＢ）　ｍ／ｚ ３７９．０　（ＭＨ’″）。
元素分析 Ｃ１７８，２Ｎ４０ｇ　、　Ｆ２Ｃ２０，Ｈ、Ｎ２０：　計算値　Ｃ４５，５０ Ｈ４，７２Ｎ１１．１８測定値　Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ　１１．１７輿旦見 β−Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕ｌ、４−ジオ キソブチル〕アミ／）　−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート例５ ７、段階ｌにおいて製造されたエチルβ（（４−（（４−（アミノイミノメチル ）フェニル）−アミ／）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−（３，５−ジフ ルオロフェニル）プロパノアート（７００ｍｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍ ｌ）に加え、次に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５°Ｃて加えた。その混合 物を３０分間撹拌した。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより監視した。十分なモノ エステルが形成された後、反応物をＴＦＡて中和してから、逆相クロマトグラフ ィー（水／アセトニトリル）により精製すると６２０ｍｇの白色固体を生成した 。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ２．３８　（ｔ、　２Ｈ，、ｌ＝７．３　Ｈ ｚ）、　２．４４　（ｄ、　２８．　Ｊ＝６．４　Ｈｚ）、@２．５ ６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ）、　４．３２　（ｍ、　ＩＨ）、　７． ７８　（ｓ、　４Ｈ）　７．９９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．P　）１ｚ）。
８．９２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３９　 （ｓ、　ＩＮ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｌＴＩ／ｅ　３６５D２　（ＭＨ”　） 。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，。Ｎ４０ｓ　、　Ｆ２Ｃ２０□Ｈ、）１．０：　計算値　Ｃ４３，５ ４Ｈ４，６４Ｎ　１１．’１３測定値　Ｃ４３，４０Ｈ４，５２Ｎ１１．１８輿 旦見 エチルβ（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−■。
４−ジオキソブチルコアミノ〕−（ペンタフルオロ−フェニル）プロバフアート 例１１段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニル アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥Ｄ ＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１８．５ ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル）を２５℃ で加えた。その混合物を５分間撹拌した。エチル３−アミノ−３−（３，’５− ジフルオロフェニル）プロパノアート（３，０ｇ、１８．５ミリモル）を加え、 次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、 生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセトニトリル）によ り生成すると２．０ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭ’Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ２．５７　（ｔ、　２０．　Ｊ＝７．３　 Ｈｚ）、　２．０７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）。
３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５　（ｓ、　６Ｈ）、　 ３．５１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、@８．１　（ｔ。
ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．０９　（ｂｓ 、　２Ｈ）、　！０．３２　（ｓ、　ＩＨ）；　ＵＳ　（Ｆ`Ｂ）　ａ／ｚ ３７９．０　（ＭＨ”　’）　。
元素分析 ＣｌＪＰ２Ｎ４０ｇ　、　ＦｚＣｚＯ２Ｈ，Ｎ２０：　計算値　Ｃ４５，５０Ｈ ４，７２Ｎ　１１．１８測定値　Ｃ４５，２０）１４．６６　１＋１１．＋７例 ６０ β（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジオ キソブチルコアミノ〕−（ペンタフルオロフェニル）プロパン酸例５９において 製造されたエチルβ（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ ）−１，４−ジオキソブチルコアミノ〕−（ペンタフルオロフェニル）プロパノ アートを水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、次に水酸化リチウム（１００ ■）を２５°Ｃて加えた。その混合物を３０分間混合した。反応の進行をＲＰＨ ＰＬＣにより監視した。十分な酸が形成された後、反応をＴＦＡで中和してから 、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると６２０■の 白色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　６２．３８　（ｔ、　２１１．　Ｊ＝７．３　 Ｈｚ）、　２．４４　（ｄ、　２１（、Ｊ＝６．４　Ｈｚ）B ２．５６　（ｔ、　２１（、Ｊ＝７．３　Ｈ２）、　４．３２　（ｍ、　ＩＨ） 、　７．７８　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９９　（ｄ、　ＩＨCＪ＝８．１Ｈ ｚ）、　８．９２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０ ．３９　（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３U５．２ （ＭＨ”　）。
元素分析 ＣｎＨｚ。Ｎ、Ｏｌ　、　Ｆ、Ｃ２０□Ｈ，Ｈ２０：　計算値　Ｃ４３，５４１ （４，６４Ｎ＋１．１３測定値　Ｃ４３，４０Ｈ４，５２Ｎ１１．１８例６１ エチル（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチルコアミノ）−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノアート例 １１段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕 アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥Ｄ ＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１８．５ ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミリモル）を２５℃ で加えた。その混合物を５分間撹拌した。エチル３−アミノ−３−（３，５−ジ フルオロフェニル）プロパノアート（３，０ｇ、１８．５ミリモル）を加え、次 にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生 成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリノりにより精製すると２．０ ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ２．５７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ ）、　２．０７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）。
３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５　（ｓ、　６Ｈ）、　 ３．５１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、@８．１　（ｔ。
ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２１（）、　９．０９　（ｂ ｓ、　２８）、　１０．３２　（ｓ、　１８）；　ＭＳ　（eＡＢ）　ｍ／ｚ ３７９．０　（順３）。
元素分析 Ｃ＋７ＨｚｚＮａＯｓ　、　ＦｚＣｚＯ２Ｈ，Ｈ２０、計算値　Ｃ４５，５０Ｈ ４，７２Ｎ　１１．１８測定値　Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ　１１．１７例６２ β（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジオ キソブチルコアミノ）−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸例６Ｉにお いて製造されたエチル（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）〕ア ミノ）−！、４−ジオキソブチノリアミノ）−（３，４−ジフルオロフェニル） プロパノアート（７００ｍｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、次に 水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５°Ｃて加えた。その混合物を３０分間撹拌 した。反応を進行をＲＰＨＰＬＣにより監視した。十分な酸が形成された後、反 応物をＴＦＡて中和し、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル ）により精製すると６２０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ２．３８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ ）、　２．４４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ）。
２．５６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ）、　４．３２　（ｍ、　ＩＩ）、 　７．７８　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９９　（ｄ、　ＩＨＪ≠W．１　Ｈ ｚ）、　８．９２　（ｂｓ、２Ｈ）、　９．１６　（ｂｓ、　２８）、　１０． ３９　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３６T．２ （ＭＨ”″）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０．　、　Ｆ、Ｃ，０２Ｈ、Ｈ２０：　計算値　Ｃ４３，５４ Ｈ４，６４Ｎ１１．１３測定値　Ｃ４３，４０Ｈ４，５２Ｎ１１．１８例６３ ジエチルｌ　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミン〕ペンタンジオアート例１、段階１において製造 された４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−４−オキソブタ ン酸塩酸塩（４，６ｇ、１．７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（２２５ｍ１）に加え 、次にＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１７ミリモル）とイソブチルクロロホ ルマート（２，３ｇ、１７ミリモル）を２５°Ｃで加えた。その混合物を５分間 撹拌した。ジメチル−３−アミノクルタラ−１−（３，０ｇ、１７ミリモル）を 加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いて がら、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，ｏ５％ＴＦＡ水／アセトニトリル ）により精製すると３．５ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　δ１．３７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ ）、　２．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５７　（ｔ、　２g。
Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　３．５７　（ｓ、　６Ｈ）、　４．２２　（ｑ、　４Ｈ ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）、　４．３５（ａ　ＩＨ）、　７．７X　（ｓ。
４Ｈ）、　７．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．Ｉ　Ｈｚ）、　９．１　（ｂｓ、　 ２Ｈ）、　９．＋９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（刀A　ＩＨ）： ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９３．２　（ＭＨ’　）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、０．　、　Ｆ、Ｃ，Ｏ，Ｈ、Ｈ２０：　計算値　Ｃ４７，４２ Ｈ４，９１Ｎ　１１．１４測定値　Ｃ４７，１２Ｈ４，９７Ｎ　１０．９９氾４ ３−　Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチノリアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プ ロパン酸 例１、段階ｌにおいて製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニル アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（４，６ｇ、１７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ 　（２２５ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１７ミリモル ）とイソブチルクロロホルマー１−　（２，３ｇ、１７ミリモル）を２５°Ｃで 加えた。その混合物を５分間撹拌した。アミノメトキシクマリン（３，０ｇ、１ ７ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を 減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル） により精製すると３．５ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　６２．３７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ ）、　２．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５７　（ｔ、　２煤i。
Ｊ＝７．　Ｉ　Ｈｚ）、　３．５７　（ｓ、　６Ｈ）、　４．３５（ｍ、　ＩＨ ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９９（ｄ、　ＩＨCＪ＝８．１　Ｈ ｚ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０． ４２　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　３９R．２ （ＭＨ”″）。
元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．　、　Ｐ、Ｃ２０□Ｈ、＋１．０：　計算（Ｉ　Ｃ４７， ４２Ｈ４，９１Ｎ　１１．１４測定値　Ｃ４７，１２Ｈ４，９７ＮＩＯ，９９似 見Σ エチルｓ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ／）−１゜ ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−オキソ−５〔（フェニルメチル）アミノ〕 ペンタツアート ル）フェニル〕アミノ〕−４−ジオキソブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．５ミ リモル）を乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（１ ，７ｇ、１８．５ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（２，８ｇ、１７ミ リモル）を２５°Ｃて加えた。その混合物を５分間撹拌した。エチル３−アミノ −３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート（３，０ｇ、１８．５ミ リモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧 下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水／アセ トニトリル）により精製すると２．０ｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ａ、−ＤｙＳ□）　δ２．５７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ ）、　２．０７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）。
３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５（ｓ、　６Ｈ）、　３ ．５１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９（ｓ、　４Ｈ）、　８D１　（ｔ。
ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．０９　（ｂｓ 、　２Ｈ）、　１０．３２　（ｓ、ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡa）　ｌＴＬ／ｚ ３７９．０　（ＭＨ”　）。
元素分析 Ｃ＋７Ｈ２ｔＮａＯ＊　、らＣｚＯ７Ｈ，Ｎ２０：　計算値　Ｃ４５，５０Ｈ４ ，７２８１１，Ｉ８測定値　Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ１１．＋７例６６ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−５−オキソ−５−〔（フェニルメチル）アミノコペ ンタン酸 例６５の最終生成物（７２０ｍｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、 次に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を２５℃で加えた。その混合物を３０分間撹 拌した。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより監視した。十分な酸か形成された後、 反応物をＴＦＡで中和してから、逆相クロマトグラフィー（０，０５％ＴＦＡ水 ／アセトニトリル）により精製すると６２０ｍｇの白色固体を生成した。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　６２．３８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ ）、　２．４４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ）。
２．５６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　ｔ（ｚ）、　４．３２　（ｍ、　ＩＨ） 、　７．７８　（ｓ、　４Ｎ）、　７．９９　（ｄ、　ＩＨCＪ＝８．１ Ｈｚ）、　８．９２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１６　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１ ０．３９　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　R６５．２ （ＭＨ”　）。
元素分析 ＣＩＬＬ。Ｎ、０．　、　Ｆ、Ｃ２０□Ｈ，Ｎ２０：　計算値　Ｃ４３，５４Ｈ ４，６４Ｎ　１１．１３測定値　Ｃ４３，４０８４，５２Ｎ　１１．１８例６７ ｔ−７”チル−β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ ノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−フェニルプロパノア ート ＃１１１ｔｌ　（２−Ｃｘｈキシカルボニル〕シクシクロピル〕カルボン酸の製 造ジエチルシクロプロピルカルボキシラート（５０ｇ、０．２６８モル；Ａｌｄ ｒｉｃｈ社からのトランス異性体）ノエタノール１００ｍＬ中溶液をＬｉＯＨ１ ０ｇ（０，２３８モル）のＨｚｏ　１００ｍＬ中溶液溶液えた。５分間撹拌した 後、黄色の均一混合物か観察され、さらに撹拌を２４時間２５°Ｃて続けた。そ の粗反応混合物をエチノげセタートと水（ｆｌＨ＝　９　）に分配した。それか ら水層を酸性（ｐＨ＝２）にして、エチルアセタートで抽出した。エチルアセタ ート抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、そして濃縮すると２３ｇの望みのモノ酸 を固体として得た（融点４６”Ｃ）。
１ｍ２２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕 ソクロプロピルーカルボン酸の製造６．０ｇ　（０，０３８モル）のエチルトラ ンス−２−カルボキシルシクロプロパンカルボキシラートをｌｏＯｍＬの無水Ｄ ＭＦとｌＯｍＬの無水ピリジンに溶解させた液に４．８２ｇ　（４，９２ｍＬ、 ０．０４０モル）のトリメチルアセチルクロリドと触媒量のＤＭＡＰを加えた。
約１時間後、９．４９ｇ（０，０４６モル）のベンズアミジンを加えて、アルゴ ン下に室温で一晩中反応させた。揮発物を回転蒸発器上で５５°Ｃにおいて真空 て除くと、遂に粘稠な油が得られた。その残留物を水（１００ｍＬ）に溶解させ てから、ＬｉＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを１２に調整した。−晩中撹拌 した後、沈殿を生じた。希塩酸水溶液を加えることによりｐＨを７に調整してか ら、固形物を濾過し、デシケータ−内で乾燥させると５゜０ｇ（５３％）の望み の双性イオン生成物を得た。この物質を、４ＮＨＣＩジオキサン液（１００ｍＬ ）と接触させることにより塩酸塩に転化した。その結果生成した固形物を集め、 ジェチノは一チルで洗ってがら乾燥させた。
障！ス　ｔ−ブチル−β（Ｓ）−［（（２−（（（４−（アミノイミノメチル） フェニル〕アミノ〕カルボニノリシクロプロビノり力ルポニノリアミノ〕−フェ ニルプロパノアート ０．９０ｇ（０，００３６モル）の２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエ ニルアミ力力ルボニル）シクロプロピル−カルボン酸を５０ｍＬの乾燥ＤＭＦで 処理してから、溶媒を５５°Ｃて除いた。残っている固体に６０ｍＬのＤＭＦ、 ６　ｍＬノビリジンおよび０．４３ｇ　（０，４４ｍＬ、０．００３６モル）ノ トリメチルアセチルクロリドを加えた。室温に０．５時間放置した後、反応混合 物を５５”Ｃで０．５時間加熱し、それから０．９３ｇ（０，００４モル）のｔ −ブチル−３−アミノ−３−フェニルプロピオナートと０．３６ｇ　（０，４０ ｍＬ。
０．００４モル）のＮ−メチルモルホリンを加えて、反応を一晩中進行させた。
この時点て揮発物を除いてから、望みの生成物を分取ＲＰＨＰＬＣにより単離し て凍結乾燥するとｔ−ブチル−β（Ｓ）−（（（２−（（［４−（アミノイミノ メチル）フェニル）アミノ）カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ 〕−３−フェニルプロパノアートのジアステレオマー混合物を白色粉末（１５０ ■）として得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ｄ、　ＤＭＳＯ）　δ１．１９　（ｍ、　２Ｈ ）、　１．２８　（ｓ）、　１．３１　（ｓ、　９Ｎ）。
２．２１　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６５　（ｄ、　Ｊ＝７．９　Ｈｚ）、　２． ６６　（ｄ、　Ｊ＝７．７　Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．２　（香A　ｌＨ）。
７．３２　（ｍ、　５Ｈ）、　７．７８　（ｍ、　４Ｈ）、　８．８６　（ｄ、 　Ｉｌｌ、　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）、　８．９５　（ｂｓ、　QＨ）、　９．１０ （ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．７４　（ｓ）、　１０．８０　（ｓ、　１ｌ−１） ；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　４５１．４　（ＩＪ（”　）。
例６８ エチルβ−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カ ルポニノリシクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−ブタノアート異性体１１０ ０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＩ、Ｏｇ　（０，００３５モル）の２−　（（（４−（ アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル−カルボ ン酸塩酸塩に０．３６ｇ　（０，３９ｍＬ、０．００３５モル）のＮ−メチルモ ルホリンとｏ、４８ｇ　（ｏ、４６ｍＬ、ｏ、ｏｏ３５モル）のイソブチルクロ ロホルマートを加えた。反応を１０分間室温で進行させてから、次に０．５１５ ｇ（０，５７６ｍＬ、０．０３５モル）のエチル３−アミノブチラードを加えた 。その反応を一晩中続けさせた。揮発物を真空下５５℃で除くと、終りに粘稠な 油が残った。その残留物を水（６０ｍＬ）中に溶解させてから分取ＲＰＨＰＬＣ により精製した。二種のジアステレオ異性体か得られ、そしてＨＰＬＣにより分 離された。より速く溶出するジアステレオ異性体、異性体ｌ、を採取してから凍 結乾燥すると０．９ｇの白色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　ｄｓ　ＤＭＳＯ６１，１７（ｍ、　８８）、　２ ．０７　（ｍ、　ＩＨ）、　２．３８　（ａ　ＩＨ）。
４．０４　（ｍ、　３Ｈ）、　７．７７　（ｓ、　４Ｈ）、　８．２８　（ｄ、 　Ｊ＝７．９）、　８．８０　（ｂｓ、　２１）、　９．１U　（ｂｓ、　２ Ｈ）、　１０．７８　（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　３６１．３　（順 士）。
例６９ エチルβ−（Ｃ（２−（［（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）カル ボニル］シクロプロピル〕カルボニル〕アミ刀ブタノアート異性体２この化合物 は例６８に記載の反応から単離された。それは遅く溶出するジアステレオマーで あった。凍結乾燥の後０．３４３ｇの白色のふわふわした固体が採集された。
’ＨＮＭＲ１，１５（ｍ、　８Ｈ）、　２．０４　（ｍ、　ＩＨ）、　２．１９ 　（ａ　ＩＨ）、　４．０５　（ａ　３Ｈ）、　７．７５　iｓ。
４Ｈ）、　８．２９　（ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）、　８．８０　（ｂｓ、　２ ８）、　９．１５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．７６　（ｓA　ＩＨ）；　ＭＳ （ＦＡＢ）　３６１．３　（ＭＨ＋）。
例７０ ３−　（Ｓ）　−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミ ノ〕−■、４−ジオキシブチノリアミノコ−４−ペンテン酸例８３の最終生成物 を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物 を製造した。この生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題 の化合物を得た。この表題化合物は例３３のラセミ物質と同一のＣＮＭＲを存し ていた。
例７１ （３Ｓ）−エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）ア ミ／）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチノアート例３８の方法 においてり、Ｌ−３−アミノ−４−ペンチノアートの代りに（Ｓ）−エチル−３ −アミノ−４−ペンチノアートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１ の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。その生成物は例 ３８と同じＮＭＲを存していた。鏡像異性体の比はＡＧＰタンパク質カシカラム 用してキラルＨＰＬＣにより９８：２であると測定された。
元素分析、Ｃ２°Ｈｘ＊Ｎａ０ａ　＋　（０，２ＣＰｉＣＯ□Ｈ，０，８ＨＣＩ および１．０ＨｔＯ）として、計算値　ｃ　５１．５９　）１５．８８　Ｎ　１ ３．０８測定値　Ｃ５１，６８Ｎ５，４５Ｎ　１２．８９例７２ （３３）−３（（４−Ｃ（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチン酸先例の最終生成物を例２９の 方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製造した 。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た 。生成物は例３９と同じＣＮＭＲを有していた。
旋光度〔α）　、　＝３３．７　（Ｃ１，４５，Ｃ８，ＯＨ）元素分析、ＣＨａ ＨＩＩＮ４０４＋（１，８５８ＣＩおよび０．９５　Ｈｔｏ）として計算値　Ｃ ４６，３２Ｎ５，２８Ｎ　１３．５０測定値　Ｃ４６，５１Ｎ　５．３８　Ｎ　 １３．５２例７３ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ／）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−フェニル−４−ペンチノアート例Ｉの方 法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにフエチル３ −アミノー５−フェニル−４−ペンチノアートを用いて表題の化合物を製造した 。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。
生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１３．６．３０．５．３＋、９．３９．０．４０． ５．６１．１．８３．０．８７．２．１１９．７゜＋２２．８．１２２．９．１ ２８．６．１２８．８．　＋２９．１．１３１．８．１４４．８．１６６．７． 　＋７０．６．１７２．４゜１７２、７、高速原子衝撃質量分析（ＭＨ＋）＝４ ３５゜例７４ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ−１，４−ジ オキソブチル〕アミン〕−５−フェニル−４−ペンチン酸先例の生成物を例２９ の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製造し た。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得 た。生成物は次の分析結果により立証された。
ＨＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）６２．５９−２．８２　（ｍ、　３−ＣＨｔ）、　５． ０５−５．１４　（ｍ、　ＣＨＮ）、　７．２７−７．４２@（ａ ＰｈＨ）、　７．７３−７．８４　（ｍ、　ＰｈＨ）、　８．７２　（ｂｒ　ｓ 、　ＮＨ）、　９．１３　（ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）：高速原子■■ 質量分析（Ｍｌ−）＝５１９゜ 元素分析、Ｃ２°Ｈ２＠Ｎ４０４＋（１，６ＣＦ、Ｃ０ｔＨおよびｔ、ｏＨ，ｏ ）につき計算値　Ｃ４７，４８Ｎ５，０８Ｎ　９．５５測定値　Ｃ４７，３０８ ４，５７Ｎ　９．６５例７５ エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ ，４−ジオキソブチルコアミノ）−５，５−ジメチル−４−へブチノアート例１ の方法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル −アミノ−５−フェニル−４−へブチノアートを用いて表題の化合物を製造した 。生成物は例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た 。生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ１３．７．３０．４．３２．０．３８．６．４１． ２．６１．０．７６．７．９２．７．１１９．７゜１２２．８．１２９．０．　 ＋４４．７．１６６．７．１７０．７．１７２．５．　高速原子衝撃質量分析（ ＭＨ−）＝４１３゜ 例７６ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジ オキソブチル）アミノ〕〜５．５−ジメチルー４−ヘプチン酸先例の生成物を例 ２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製 造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物 を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ３０．４．３０．５．３２．０．３８．６．４１． ０．７６．９．９３．１．１＋９．８゜＋２２．４．　＋２９．１．１４４．８ ．１６６．７．　＋７２．６．　＋７２．６゜元素分析、Ｃ２°Ｈ２＠Ｎ４０４ ＋（１，６ＣＦｚＣＯ□Ｈおよび１．ＯＨ，ｏ）として計算値　Ｃ４７，４８Ｎ ５，０８Ｎ　９．５５測定値　Ｃ４７，３０Ｎ４，５７Ｎ　９．６５例７７ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−１゜ ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−ヒドロキシ−４−ヘキシノアート例１の方 法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３− アミノ−６−ヒドロキシ−４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造した 。生成物を例１の条件を用い逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。生 成物は次の分析結果により立証された。
ＨＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ）δ１．１４　（ｔ、　に６Ｈｚ、　ＣＨａ）、　２．５ ７−２．７８　（ｍ、３　ＣＨＪ、　４．０９−４．１７（ｍ、　ＣＨ２０Ｈ） 、　４．９５−５．０５　ｍ（Ｃｔｌ）、　７．７５−７．８７　（ｍ、　Ｐｈ １）。
似ヱ且 ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキシブチル〕アミノ〕−６−ヒドロキシ−４−ヘキシン酸先例の生成物を例 ２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製 造した。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物 を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　６２．５７−２．７８　（ｍ、　３　ＣＨ２）、　４ ．１６　（ｄ、　Ｊ＝２．５　Ｈｚ、　ＣＨ，ＯＨ）、　５D００− ５．０９　（ｍ、　ＣＨＮ）、　７．７５−７．８７　（ｍ、　ＰｈＨ）。
傅ヱ且 エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミ／）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−メドキシー４−ヘキシノアート例１の方 法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３− アミノ−６−メドキシー４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用い逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を得た。生成物は次の 分析結果により立証された。
ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　１．２５　（ｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ、　ＣＨ，）、 　２．５４−２．７８　（ｍ、　３ＣＨｔ）、３．３２（ＳAＯＣＨ＊）。
４．０８　（ｄ、　Ｊ＝２．５１（ｚ、　ＣＨ２０ＣＨ２）、　４．１４　（ｑ 、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ、　Ｃ１，）、　５．０５−５．１４@（ｍ、ＣＨＮ）。
７．７３−７．８４　（ｍ　Ｐｈｔ（）、　８．８２　（ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）、 　９．　＋３　（ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）。
例８０ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１，４−ジ オキソブチル〕アミ刀−６−メトキシ−４−ヘキシン酸先例の生成物を例２９の 方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製造した 。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た 。生成物は次の分析結果により立証された。
１２ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ２９．１．３０．６．３７．２．３８．７．５５ ．５．５８．２．７７．４．８３．５．１１８．４゜１２１．３．１２７．８． １４３．４．１６５．７．　＋７１．０．１７１．２．１７１．４゜元素分析： 　Ｃ＋＊ＨｚｔＮ４０ｓ＋（１，１ＣＦｓＣＯＪ、　０．６５　ＨｔＯ）　ｌ： つき計算値　Ｃ４７，６１８４，８３Ｎ　１０．９９測定値　Ｃ４７，２４Ｈ４ ，４３Ｎ　１１．２５４■ ３（Ｓ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１゜ ４−ジオキシブチノリアミノコ−４−ヒドロキシブタンキン１、段階１において 製造された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキ ソブタン酸塩酸塩と３−アミノ−４−ヒドロキシフランを通例のようにカップリ ングさせることにより製造されたラクトン誘導体を水（２０ｍＬ）！、：溶解さ せてから、Ｌｉ０Ｈ−８２０５７）添加によりｌ）ＨをＩＯ，５＋：調整した。
反応を室温で２時間進めさせてから、生成物をＲＰＨＰＬＣにより単離させた。
適当な両分にＬｉＯＨを加えてｐＨ７に調整した後、溶媒を除いた。それから凍 結乾燥を行うと白色の固体を得た。
菫ＨＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ）　δ　２．５　（ｍ、６Ｈ）、２．９　（ｍ、ＩＨ ）、４．０８　（ｍ、ＩＮ）、４．４２　（ｍ、２Ｈ）。
７．８０　（ｓ、　４Ｈ）、　８．５　（ｄ、　ＩＨ）、　８．８５　（ｓ、’ ２Ｈ）、　９．１５　（ｓ、　２Ｈ）、　１０．４　（ｓ、@ＩＨ）、　ＭＳ （ＦＡＢ）　３３７．１　（ＭＨ”　）、　３１９．２　（Ｍ　−８２０＋Ｈ） 、元素分析：Ｃ１５Ｈｚ。Ｎ５Ｏｓ、ＣＦ、Ｃ０ｔＨ，１，５Ｈ２Ｏ：計算値　 Ｃ４２，７７Ｎ５，０７Ｎ　１１．７４測定値　Ｃ４３，０６Ｎ４，２４Ｎ　１ １．４５例８２ａ β（Ｓ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミカ−１゜４− ジオキソブチル〕アミノ〕−γ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）フェニルブタン 酸（ジアステレオ異性体Ａ） ３−アミノ−４−ヒドロキシフランと４−（（４−（アミノイミノメチル）フェ ニル〕アミ刀−４−オギソブタン酸から製造された環式エステルの加水分解を例 ８１に記載のように行うと望みのヒドロキシ−酸を得た。この酸は正当なＮＭＲ ，ＭＳ　（ＦＡＢ）４３１．２　（ＭＨ＋）　、および元素分析結果を有するも β（Ｓ）−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−■。
４−ジオキソブチル〕アミノ〕−γ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）フェニルブ タン酸（ジアステレオマーＢ） ３−アミノ−４−ヒドロキシフランと４−（（４−（アミノイミノメチル）フエ ニルアミ刀−４−オキツブタン酸から製造された環式エステルの加水分解を例８ １に記載のように行うと望みのヒドロキシ−酸を得た。この酸は正当なＮＭＲ， ＭＳ　（ＦＡＢ）４３１．２　（ＭＨ＋）　、および元素分析結果を存するもの であった。
３−（Ｓ）−エチル−３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル） アミン）−１，４−ジオキソブチノリアミノコ−４−ペンテノアートれた。すな わち、３−フェニル−ベーターアラニンの代りにエチル３ｓ−アミノ−４−ペン タノアートを用いた。エチル３ｓ−アミノ−４−ペンタノアートは前記のような 先行文献に類似の方法において製造され、そしてその構造は塩酸塩のＣＮＭＲに より立証された・ （ＣＤＣＩｉ）δ１４．９．３７．７．５１．４．６２．２．１２１．９．　＋ ３３．１．１７＋、０゜ベーターアミノエステルの、ｐＨＩ　（ＨＣｌＯ４）に おいてメタノール：水１０：９０および０．５ｍＬ／分の流速を用いる５°Ｃに 冷却されたクラウンバク（ｃｒｏｗｎｐａｋ）エーテルカラム（ＣＲ（＋））を 使用するキラルＨＰＬＣによる分析は鏡像異性体比１００：０を示した。表題化 合物は例３２のラセミ体と同じＣＮＭＲを存していた。表題化合物のＴＦＡ塩の 旋光度は（（Ｚ）　ｓｓｓ　＋４．６　（Ｃ１，０３゜ＣＨ，ＯＨ）であった。
以下は予言的な例である。
便且エ エチル（（（２（（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミカカルボニノ リシクロプロピル〕カルボニノリオキ゛カアミノ〕−４−ペンタノアート塁看エ 　エチル［２−Ｃ［（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ］−１−オ 牛刀シクロプロピル〕カルボキシラードの製造ジエチルｌ、２−シクロプロパン ジカルボキシタート（２５ｇ、　Ａｌｄｒｉｃｈ社からのトランス異性体）を５ ．６５　ｇ　ＬｉＯＨの５０ｍＬ　ＨｘＯ溶液に加える。その二相混合物を撹拌 して、５０ｍしのエタノールを加える。５分間撹拌の後、黄色の均一混合物か観 察されてからさらに２５℃で２４時間撹拌を続ける。粗反応混合物をエチルアセ タートと水（ｐＨ−９）の間に分配する。エチルアセタート抽出液はモノエチル エステル二二階の２・１混合物１５ｇを含むはずである。この混合物の一部（７ ，５ｇ）をジクロロメタン中に懸濁させてから、合計６７ｍＬのオキサリルクロ リドと共に室温で合計２０時間処理する。真空濃縮した後、残留する油を２０ｍ ＬのジメチルホルムアミＦ中に採取してから、アミノベンズアミジンヒドロクロ リＩ”（１２，５ｇ、０．０６モル）とＪ５ｍＬのトリエチルアミンの５０ｍＬ ジメチルホルムアミド沖溶液を徐々に加える。２５°Ｃて１６時間撹拌の後、反 応物を濃縮してから、残留物をＨ２０／アセトニトリル中に採取してＨＰＬＣに より精製する。主要ピーク分（２２５ｎＭに検出）を採集する（２５分間に亘る リニアーＨ２０：ＡＣＮ５　：　９５→７０　：　３０におけるＲｔは１６分で ある）。凍結乾燥は約７３０■の白色粉末を生成する。この物質はＭ＋Ｈを２７ ６．２に与える。
（Ｃ＋　４ＨＩ　ＪｚＯｚについての計算値：２７５．１）段階２２−（（（４ −（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１−オキ“刀シクロプロピルカ ルボン酸の製造上記に製造された生成物をＩ　ｇ　ＬｉＯＨ、５ｍＬアセトニト リルおよび１０ｍＬ　Ｈ２Ｏの溶液中で６時間室温において撹拌する。ｐＨを６ に調整しかつ濃縮をすると沈殿が現れる。沈殿を採集して、水−アセトニトリル 中に再び溶解させてから、ｐｌをＨＣＩにより２にする。この溶液を凍結乾燥す ると約４８Ｃ１ｍｇの白色固体を生成する。　’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δ１ ．３（ｍ、２Ｈ）、１．９５　（ｍ、ＩＨ）、　２．１２　（ｍ、Ｉｆｔ）、　 ７．６　（ｍ。
４Ｈ）。
段階３　エチル３−　（（２−（（（（４（アミノイミノメチノリフェニルコア ミノ〕−１−オキソ〕シクロプロピル〕−２−オキ゛刀アミノ〕−４−ペンチノ アート 例１の方法においてＤ−Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエ チル３−アミノ−４−ベンチオナートを、そして４−（（４−（アミノイミノメ チル）フェニル〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩の代りに２−（（（４− （アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−オキ′刀−シクロプロピルカルボン 酸塩酸塩を用いて表題の化合物を製造する。生成物はＣＮＭＲにより立証エチル ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１゜４− ジオキソブチル〕アミノ〕−６−アンド−４−ヘキシノアート例１の方法におい てり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノ− ６−アジド−４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造することができる 。エチル３−アミノ−６−アジド−４−ヘキシノアートは、例７７の中間体、エ チル３−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ヘキシノアート、から標準の方法により 、すなわち、アミンの保護（ＢＯＣ）　、アルコールのメシル化、アジドによる 置換、および次にアミンの脱保護（ＴＦＡ）により製造することかできる。生成 物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製すると表題化合物を得ることが できる。生成物はＣＮＭＲにより立証されることができる。
例８６ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−６−アジド−４−ヘキシン酸表題の化合物は、先例 の最終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより 製造することができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精 製して表題の化合物を得ることかできる。生成物はＣＮＭＲにより立証すること かできる。
例８７ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１ ゜４−ジオキソブチノリアミノツー６−アミノ−４−ヘキシノアート表題の化合 物は、例８５の表題化合物を文献（Ｎ、　Ｋｎｏｕｚｉ、　Ｍ、　Ｖａｕｌｔｉ ｅｒ、　Ｒ。
Ｃａｒｒｉｅ　Ｂｕｌｌ、　ｏｆ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｆｒａｎｃｅ、８１ ５　（１９８５）　）に記載のようにＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンと水に より処理することにより製造することができる。この方法は表題化合物を直接に 与えることができる。生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して 表題化合物を得ることかできる。生成物はＣＮＭＲにより立証することができる 。
例８８ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−６−アミノ−４−ヘキシン酸先例の最終生成物を例 ２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより表題の化合物を製 造することができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製 して表題化合物を得ることができる。生成物はＣＮＭＲにより立証することがで きる。
例８９ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）−１ ゜４−ジオキソブチル〕アミ刀−６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシノアー ト 表題の化合物は、例Ｉの方法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピ オン酸の代りにエチル３−アミツル６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシノア ートを用いることにより製造することかてきる。エチル３−アミノ−６−メチル スルホンアミド−４−ヘキシノアートは例８５の中間体、エチルＮ−ＢＯＣ−３ −アミノ−６−アジド−４−ヘキシノアート、から標準の方法、すなわち、ＴＨ Ｆ中チドリフェニルホスフィンと水を使用する還元（Ｎ、　Ｋｎｏｕｚｉ、Ｍ、 Ｖａｕｌｔｉｅｒ。
Ｒ，Ｃａｒｒｉｅ　Ｂｕｌｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｆｒａｎｃｅ、　 ８１５　（１９８５）　）　、この方法は次にメタスルホニルクロリドと塩基に よる処理を行うことができる、および脱保護（ＴＦＡ）　、により製造すること ができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化 合物を得ることができる。生成物はＣＮＭＲにより立証することかできる。
例９０ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチノリアミノコ−６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシン酸表題の 化合物は、先例の最終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理 することにより製造することができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相Ｈ ＰＬＣにより精製して表題の化合物を得ることができる。生成物はＣＮＭＲによ り立証することができる。
例９１ エチル３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ ゜４−ジオキソブチノリアミノコ−３−シアノプロパノアート表題の化合物は、 例１の方法においてり、Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエ チル３−アミノ−３−シアノプロパノアートを用いて製造することかできる。エ チル３−アミノ−３−シアノプロパノアートはエチルＮ−ＣＢＺ−３−アミノ− ３−カルポクスアミドブロパノアートから次の標準の方法、すなわち、ニトリル の脱水（ＰＯＣｌ、）および脱保護（ＴＦＡ）　、を用いて製造することができ る。生成物を例Ｉの条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得る ことかできる。生成物はＣＮＭＲにより立証することができる。
例９２ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−３−シアノプロパノアート表題の化合物は、先例の 最終生成物を例２９の方法で豚の肝臓エステラーゼと共に処理することにより製 造することができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製 して表題の化合物を得ることができる。生成物はＣＮＭＲにより立証することが できる。
本発明はまた上記の化合物を製造するときに形成される新規な中間化合物にも関 する。それは次の化学式により表わされる。
上式中、Ｒ’は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、ベンジル基、フェネチル基から選択され、その際すべての前 記の基において任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキ ルにより置換される。
Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、および脂環式基か ら成る群より選択される。
Ｚは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シア人スルホニル、カルボキ シル、およびヒト七キシル基から成る群より選択される。
Ｗは上記の定義のようであるが、好ましくは水素または低級アルキルである。
これらの中間体の例は例１、段階ｌおよび例２、段階７および例４２、段階ｌお よび例５１に記載されている。
Ｒ１は好ましくは水素である。Ａは好ましくは低級アルキルである。Ｚは好まし くは水素である。
試験管内のＰＰＰ中の血小板凝集 健康な雄または雌の複数の犬が血液を抜き取る前の８日間食物を与えられなかっ た。それから３０ｍ１の全血液がバタフライ針および３ｍｌの０．１２９Ｍクエ ン酸ナトリウム緩衝液（３，８％）を含む３０ｃｃのプラスチック注射器を用い て採集された。血液か抜き取られるとき注射器を注意深く回転させてクエン酸塩 を混合させた。血小板に富む血’Ｉｆｆ　（ＰＲＰ）は遠心分離により９７５Ｘ ｇで３．１７分間室温で遠心分離機かブレーキをかけずに止まるまで惰力で走ら せて製造された。そのＰＲＰをプラスチックのピペットで血液から取り除き、プ ラスチックの蓋をした５０ｍＬのコーニング（ｃｏｒｎｉｎｇ）円錐形無菌遠心 管の中に入れ、遠心管は室温に保たれた。血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）は残り の血液を遠心分離により２０００Ｘｇで１５分間室温で遠心分離機がブレーキを かけずに止まるまで惰力で走らせて製造された。前記ＰＲＰをＰＰＰで調節して ｍＬ当り２−３ＸＩＯ’血小板をカウントするようにした。４００μＬのＰＲＰ 試料と５０μＬの試験される化合物の溶液または食塩水がＢｉｏ　Ｄａｔａ、　 Ｈｏｒｓｈａｍ、　ＰＡ）の中で３７°Ｃにおいて１分間前保温された。５０μ Ｌのアデノシン５′ジホスフアート（ＡＤＰ）（５０μｍ最終濃最終音キュベツ トに加え、そして凝集を１分間監視した。すべての化合物は二重に試験された。
その結果は次のように計算された。対照の百分率＝〔（化合物の最大ＯＤ−最初 のＯＤ）÷（対照食塩水の最大ＯＤ−最初の０Ｄ）Ｘ１００．抑制率％＝１００ −（対照の百分率）。
試験された化合物とそれらの中央値抑制濃度（ＩＣ−が表Ｉに記録されている。
ＩＣ，。（５０％の血小板凝集が抑制された投与量）は投与量反応曲線の線形回 帰により計算された。例１−１２の化合物についての検定結果は下の表■に記載 されている。
処理以前の（対照用）血液を意識あるまたは麻酔をかけられた犬（ビーグル犬） より抜き取ってから遠心機にかけて血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を調製する。
コラーゲンに対する凝集反応をアブレボメーター内で測定して「対照」として用 いる。化合物は胃内で（カプセルまたは胃管により）あるいは静脈注射により投 与される。血液試料を化合物の投与の後予定された間隔て抜き取り、ＰＲＰを調 製し、モしてコラーゲンに対する凝集を測定する。化合物による凝集の抑制は化 合物投与後の凝集反応を処理以前の反応に対して比較することにより測定される 。
研究は最大２４時間または血小板凝集か対照レベルに戻るまで続けられる。（も し凝集が７時間後もまだ抑制されているならば、血液試料を次の朝に抜き取って 試験される。）活性の継続は、化合物の投与後に血小板凝集か抑制されている時 間の長さにより測定される。
化合物の例＃３２と例＃３８は、犬に２０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与された とき２４時間後に血小板凝集を１００％抑制することを示した。
化合物例１３は同様に犬に１２．５■／ｋｇの投与量で経口投与されたとき血小 板凝集を１００％抑制することを示した。さらに加えて、犬にその投与量で１０ 日連続して経口投与されたとき、化合物例１３は持続した抗凝集活性を示した。
例７１と例７２の化合物は現在のところ最良の化合物である。
上記の説明から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、また 本発明の精神と範囲を逸脱することなく本発明の様々な変化と一部変更をなして それを種々の用途および条件に適合させることができる。

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭 化水素基、ベンジル基、フェネチル基から成る群より選択され、そこで前記の基 は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルにより置換 される。 Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭 化水素基、芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意に ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジ ド、ウレイド、ウレイレン、カルボキシルまたはカルボニル誘導体、トリフルオ ロメチル、アシロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフェニル、 アリールスルフェニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ア ルキルアミノ、トリアルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノ、ア ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、フェニル、ナフチル、低級アルキニルによ り置換され、これらの基はまた任意に一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、低 級アルコキシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、アジドおよびフェニル、に より置換される。 Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、および脂環式基か ら成る群より選択され、そこで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ 、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、スルホニル、および 芳香族炭化水素により置換され、これらの基はまた任意にハロゲン、ニトロ、低 級アルコキシおよび低級アルキルにより置換される。 Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化 水素基および芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意 にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、 アシロキシ、およびフェニルとナフチルにより置換され、これらの基はまた任意 にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルにより置換されるこ とがある。 Ｚ，Ｚ′，Ｚ′′は独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シア ノ、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、およびヒドロキシル基 から成る群より選択される。 ｑは０より約６までの整数であり、そしてＡがトリメチレンでありかつｑが０で あるときは、Ｒ２は水素、メチル基またはフェニル基でないこと、およびまたは Ａがトリメチレンでありかつｑが１であるときは、Ｒ２は水素でないことを条件 とする。） を有する置換βアミノ酸誘導体または医薬として許容されるその塩、またはその プロドラック。
  2. ２．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭 化水素基、ベンジル基、フェネチル基から成る群より選択され、そこで前記の基 は任意にハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキル基により置換さ れる。 Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭 化水素基、芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意に ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジ ド、ウレイド、ウレイレン、カルボキシルまたはカルボニル誘導体、トリフルオ ロメチル、アシロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフェニル、 アリールスルフェニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノアル キルアミノ、トリアルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノ、アル カノイルアミノ、アロイルアミノ、フェニル、ナフチルおよび低級アルキニルに より置換され、これらの基はまた任意に一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、 低級アルコキシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、アジドおよびフェニル、 により置換される。 Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、および脂環式基か ら成る群より選択され、そこで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ 、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、スルホニル、および 芳香族炭化水素により置換され、これらの基はまた任意にハロゲン、ニトロ、低 級アルコキシおよび低級アルキルにより置換される。 Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化 水素基および芳香族炭化水素基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意 にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、 アルコキシ、およびフェニルとナフチルにより置換され、これらの基はまた任意 にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルにより置換されるこ とがある。 Ｚ，Ｚ′，Ｚ′′は独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シア ノ、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、およびヒドロキシル基 から成る群より選択される。 ｑは０より約６までの整数であり、そしてＡがトリメチレンでありかつｑが０で あるときは、Ｒ２は水素、メチル基またはフェニル基でないこと、およびまたＡ がトリメチレンでありかつｑが１であるときは、Ｒ２は水素でないことを条件と する。） を有する置換βアミノ酸誘導体または医薬として許容されるその塩。
  3. ３．請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体において、Ｒ１は水素、１より約６ までの炭素原子の低級アルキル基、１より約６までの炭素原子の低級アルケニル 基、芳香族炭化水素基、３より約６までの炭素原子の脂環式炭化水素基、ベンジ ル基、フェネチル基から選択され、そこで前記の基は任意にハロゲン、低級アル コキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルで置換されるものであり、 Ｒ２は水素、１より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭 素原子の低級アルケニル基、２より約８までの炭素原子の低級アルキニル基、３ より６までの炭素原子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から選択され、そ こで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン 、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウレイレン、アミノ、トリアルキルシリ ル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリフルオロメチル、アセトキ シ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボニル、カルボキシル誘導体、ア ルキルスルホニルアミノ、およびフェニルスルホニルアミノにより置換されるも のであり、 Ａは１より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭素原子の 低級アルケニル基、２より約４までの炭素原子の低級アルキニル基、および３よ り約５までの炭素原子の脂環式炭化水素基から選択され、そこで前記の基は任意 にヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロゲン、アルキルチオおよびアミノにより 置換されるものであり、 Ｗは水素、１より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２より約６までの炭素 原子の低級アルケニル基、３より約６までの脂環式炭化水素基、および６より約 １２までの炭素原子の芳香族炭化水素基から選択され、そこですべての前記の基 は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ア ミノ、およびアシロキシにより置換されるものであり、Ｚ，Ｚ′，Ｚ′′は独立 に水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシル、アルコキ シカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルおよび低級アルキル基から成る群 より選択され、そしてｑは０より約６までの整数である、請求項１に記載の置換 βアミノ酸誘導体。
  4. ４．請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体において、Ｒ１は水素、低級アルキ ル基、低級アルケニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル基、 フェネチル基から選択され、そこですべての前記の基は任意にハロゲン、低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルにより置換されるものであり、 Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級 アルキニル基、フェノール基、フェニル基、ナフチル基から選択され、そこで各 基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル誘導体、ニトロ、 シアノ、アジド、ウレイド、ウレイレン、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキ シル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルコキ シイミノ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、アルキルスルホニルアミ ノ、フェニルスルホニルアミノおよびアミノから成る群より選択される一つ以上 の置換基を有することがあり、 Ａは低級アルキル基、低級シクロアルキル、および低級アルケニル基から選択さ れ、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択され、Ｚ，Ｚ′，Ｚ′′は独 立にハロゲン、水素、および低級アルコキシ、およびアルコキシカルボニル、お よびアルコキシカルボニルメチル、および低級アルキル基から選択され、 ｑは０より約６までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  5. ５．請求項１に記載のβアミノ酸誘導体において、Ｒ１は水素、低級アルキル基 、ベンジル基、フェニル基から選択され、Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級ア ルケニル基、低級アルキニル、低級シクロアルキル、フェニルおよびベンジル基 から選択され、そこで前記の基は任意にカルボキシル、アルコキシカルボニル、 シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒドロキシル、ウレイド、アルコキシメ チルアミノカルボニル、ハロゲン、アセトキシ、アルコキシ、メトキシイミノ、 アジド、トリメチルシリル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フ ェニルスルホニルアミノ、フェニルおよびｔ−ブチルにより置換されるものであ り、Ａは低級アルキル基、低級シクロアルキルおよび低級アルケニル基から選択 され、そこで前記の基は任意に低級アルキル基により置換されることができるも のであり、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択され、Ｚ，Ｚ′，Ｚ′′は独 立に水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、アルコ キシカルボニル、およびアルコキシカルボニルメチルから成る群より選択され、 ｑは０より約４までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  6. ６．請求項１に記載の置換βアミノ酸において、Ｒ１は水素およびベンジル基か ら選択され、Ｒ２は水素および低級アルキル基から選択され、そこで前記の低級 アルキル基は任意にカルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ アミノカルボニル、ヒドロキシル、ウレイド、アルコキシメチルアミノカルボニ ル、アセチルオキシ、アルコキシ、メトキシイミノ、アジド、トリメチルシリル エチニル、およびフェニルスルホニルにより置換されることができるものであり 、Ａは低級アルキル基から選択されかつ任意に低級アルキル基により置換される ものであり、 Ｗは水素および低級アルキルから成る群より選択され、Ｚは水素、ハロゲンおよ び低級アルキルから選択され、Ｚ′とＺ′′は独立に水素、低級アルキルおよび ヒドロキシから選択され、Ｑは０より約２までである、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  7. ７．請求項１に記載の置換βアミノ酸において、Ｒｌは水素およびベンジル基か ら選択され、Ｒ２は水素および低級アルキル基から選択され、前記の低級アルキ ル基は任意にカルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノ カルボニル、ヒドロキシル、ウレイド、アルコキシメチルアミノカルボニル、ア セトキシ、アルコキシ、メトキシイミノ、アジド、トリメチルシリルエチニル、 およびフェニルスルホニルにより置換されることのできるものであり、Ａは低級 シクロアルキル基であり、 Ｗは水素および低級アルキルから成る群より選択され、Ｚは水素、ハロゲンおよ び低級アルキルから選択され、Ｚ′とＺ′′は独立に水素、低級アルキルおよび ヒドロキシから選択され、Ｑは０より約２までである、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  8. ８．請求項１に記載の置換βアミノ酸において、Ｒｌは水素およびベンジル基か ら選択され、Ｒ２は低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択され、Ａは低 級アルキルから選択されかつ低級アルキルにより置換されることもあり、Ｗは水 素および低級アルキル基から成る群より選択され、Ｚは水素、ハロゲンおよび低 級アルキルから選択され、Ｚ′およびＺ′′は独立に水素、低級アルキルおよび ヒドロキシから選択され、Ｑは０より約２までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  9. ９．請求項１に記載の置換βアミノ酸において、Ｒ１は水素およびベンジル基か ら選択され、Ｒ２は低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択され、Ａはシ クロアルキルから選択され、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択され、Ｚは水素、ハロゲンお よび低級アルキルから選択され、Ｚ′とＺ′′は独立に水素、低級アルキルおよ びヒドロキシから選択され、Ｑは０より約２までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  10. １０．請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体において、“Ａ”はメチレニル、 プロピレニル、ビニレニル、アリレニル、エチリデニル、およびエチレニル基か ら成る群より選択される、請求項５に記載の置換アミノ酸誘導体。
  11. １１．置換βアミノ酸誘導体はジメチル３〔４〔〔４−（アミノイミノメチル） フェニル〕−アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタン二酸エステ ルである請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  12. １２．置換βアミノ酸は３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタン二酸、モノメチルエス テルである請求項５に記載の置換βアミノ酸。
  13. １３．置換βアミノ酸は３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕−アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタン二酸である請求項５ に記載の置換βアミノ酸。
  14. １４．置換βアミノ酸はエチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ ェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−フェニルスルホニ ルブタノアートである請求項５に記載の置換βアミノ酸。
  15. １５．置換βアミノ酸は３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−フエニルスルホニルブタ ン酸である請求項５に記載の置換βアミノ酸。
  16. １６．置換βアミノ酸誘導体はエチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ ル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−ヘキサノア ートである請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  17. １７．置換アミノ酸誘導体は３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ ニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕４−ペンタン酸である請求 項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  18. １８．置換βアミノ酸誘導体はエチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ ル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンテノア ートである請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  19. １９．置換βアミノ酸誘導体は３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ ェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチン酸である 請求項５に記載の置換βアミノ酸誘電体。
  20. ２０．置換βアミノ酸誘導体は（３Ｓ）−エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４− ペンテノアートである請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  21. ２１．置換βアミノ酸誘導体は（３Ｓ）−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ メチル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチ ン酸である請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  22. ２２．置換βアミノ酸誘導体はｔ−ブチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕ア ミノ〕フェニルプロバノアートである請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  23. ２３．置換βアミノ酸誘導体はエチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノ メチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ 〕ブタノアート、異性体１である請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  24. ２４．置換βアミノ酸誘導体はエチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノ メチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ 〕ブタノアート、異性体２である請求項５に記載の置換アミノ酸誘導体。
  25. ２５．少なくとも１種の非毒性の医薬に許容される担体および少なくとも１種の 請求項１に記載の化合物から成る医薬組成物。
  26. ２６．少なくとも１種の非毒性の医薬に許容される担体および前記担体と共に少 なくとも１種の請求項５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１ ５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３または２４に記載の化合 物から成る請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. ２７．血小板の凝集を抑制するため哺乳類動物を処置する方法において、そのよ うな処置の必要な哺乳類動物に対し治療上有効な量の少なくとも１種の請求項１ に記載の化合物を投与することから成る前記の方法。
  28. ２８．治療上有効な量の請求項５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３， １４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３または２４に記 載の化合物をそのような処置の必要な哺乳類動物に対して投与することから成る 血小板の凝集を抑制するため哺乳類動物を処置する請求項２７に記載の方法。 ２８．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、脂環式炭化水素基 、芳香族炭化水素基、ベンジル基およびフェネチル基から成る群より選択され、 Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、および脂環式炭化 水素基から成る群より選択され、 Ｚは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボ キシル、およびヒドロキシル基から選択され、Ｗは水素および低級アルキルであ る。）を有する化合物。
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