JPH07500120A

JPH07500120A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH07500120A
Application number: JP6505976A
Authority: JP
Inventors: ハイダー，ロバート・チャールズ; シング，サリンダー; ティルブロック，ゲーリー・スチュアート; ドビン，ポール・サミュエル
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1992-08-12
Filing date: 1993-05-18
Publication date: 1995-01-05
Also published as: EP0619808B1; EP0619808A1; ATE173726T1; GB2269589B; GB9313557D0; DE69322250D1; ZA935084B; DE69322250T2; CA2119020C; GB2269589A; GB9217099D0; US5480894A; ES2124307T3; CA2119020A1; WO1994004498A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤組成物本発明は、治療的僅値のある新規な３−ヒドロキシピリジン−４−オンキレート剤に関するものであり、本化合物類は、体内に有毒濃度の金属、例えば、鉄が存在する状態の処置に特に貴重である。

英国特許Ｎｏ、　２１３６１１０７および種々の科学論文には、種々の原因によって生ずる鉄の過剰負荷、特に、例えば、地中海貧血、鎌状赤血球貧血、再生不能性貧血および特発性へモクロマトーシスのような病状によって生ずる鉄の過剰負荷を治療するための３−ヒドロキシピリジン−４−オン類の使用が記載されており、正常な輸血による特に前記最初の三つの状態の処置を介すことが多い３− ヒドロキシピリジン−４−オン類の使用が記載されている。さらに、−ｉ的な鉄の過剰負荷の処置以外に、３−ヒドロキシピリジン−４−オン類は、例えば、ある穐の関節炎および癌性の状態であるが、患者が一般的な鉄の過剰負荷を示さない場合においてさえ、特定の位置に過剰の鉄が沈着する一定の病状に対して使用することも興味がもたれる。

これらの化合物類について文献に記載されている主要な用途は、鉄の除去にあるが、これらはまた、体内に有害量で存在するその他の金属類、例えば、銅、プルトニウムおよびその池の関連超ウラン金属類、ならびに、特に、アルミニウムを除去するために潜在的に興味がもたれる。

３−ヒドロキシピリジン−４−オン類は、また、一定のその他のコンテキストにおいて使用することも興味をもたれる。したがって、遊離の３−ヒドロキシピリジン−４−オン類は、炎症性およびアテローム性疾患の処置、腫瘍性疾患の処置において、および、血栓症の処置において役割を果たす血小板抗凝集剤として使用することが提案されている。これらは、また、キレート剤が貴重とされる種々の領域において、例えば、パラキード毒性（ρａｒａｑｕａｔ　ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）の処置においても興味がもたれる。

我々は、小グループの３−ヒドロキシピリジン−４−オン類が、英国特許Ｎｏ。

２１３６８０７の範囲内に入るが、この特許には、これら３−ヒドロキシピリジン−４−オン類を鉄の過剰負荷の処置に対して使用するのを特に適当とする性質が特に開示されていないことを見いだした。

したがって、本発明は、式（Ｉ〉：［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基であり、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１は、それぞれ、別個に、水素、および、メチル、エチル、２（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルおよび２−ピバロイルオキシエチル基から選択されるが、ただし、（ａ）　Ｒ＋〜Ｒ１のうちの一つが、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル基または２−ピバロイルオキシエチル基であり、（ｂ）　Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つが、水素以外のものであり、（ｃ）　Ｒ＋〜Ｒ１における炭素原子の総数が、１１個以下である。コで表される３−ヒドロキシピリジン−４−オンである化合物であり、該化合物が、要すれば、生理学的に許容可能な塩の形態である化合物を含む。

我々は、鉄の過剰負荷の経口処置のための特に適当なキレート剤の選択には、まず第一に、使用される薬剤が胃腸管から血流に、ついで、肝臓に入るところで、有効であり、かつ、第二に、血液脳関門を横切るところで有効でないことが望ましい限りにおいて、２つの相矛盾する要件が存在することを発見した。これらの２つの要件を両立させることは困難である。ヨーロッパ特許出１９０３１６２７９＾において、３−ヒドロキシピリジン−４−オン類の３−ヒドロキシ基を修飾して、プロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ＞形態、すなわち、それ自体は、所望の生物学的な活性を有せず、生体内で所望の生物学的な活性を有する薬剤に変換される薬剤の形態で提供することが提案された。しかし、この特許出願で強調された３−ヒドロキシピリジン−４−オン類は、アルキルおよびアルコキシアルキル置換基を有し、したがって、それ自体、血流に入るところおよび血液脳関門を横切るところで極めて有効であり、血流への流入を促進するが、血液脳関門の横断を行わないプロドラ・ｌグ形態でこれらの化合物を配合することは、基本的な困難を解消するものではない。

対照的に、本発明の化合物は、それら自体がキレート剤として活性であるので、真のプロドラッグではない。しかし、これらの化合物は、それらが胃腸管から血流中に容易に入るのに続き、代謝、特に、肝臓において代謝され、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基が２−ヒドロキシエチル基に変換される。２−ヒドロキシエチル基を含有する代謝物は、第１段階の代謝を非常に榎やかに受け、上記の基、および、前述した一以上のメチルまたはエチル基によってｉ！換されたこれらの３−ヒドロキシピリジン−４ −オン類は、親の２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピノくロイルオキシエチル化合物とは異なり、血液脳関門を横切るところでは有効ではない。

したがって、本発明は、生木内での治療的用途、特に、鉄の過剰負荷の処置に特に採用される一群の３−ヒドロキシピリジン−４−オン類を提供する。

式（Ｉ）で表される化合物類は、単独の２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル［（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ○ＣＨ２ＣＨ２］または２−ピノくロイルオキシエチル［（ＣＨ３）５ｃｃＯＯｃＨｚｃＨｚ　］基を含有し、これは、好ましくは、Ｒ２基またはＲ１基である。２−ピバロイルオキシエチル基を含有する化合物書よ、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル基を含有する化合物に比べて、ピノくロイルオキシ基が胃腸管内において安定性が大きい点で好ましい、しかし、化合物が、一旦、血流中に入ると、α−メチルプロピオニルオキシ基を含有する化合物の代謝容易性が大きいことは、このような化合物が必ずしも重要でないことを意味する。

Ｒ２およびＲ１のうちの少なくとも１１［１は、水素以外である必要があり、これは、Ｒ１が、好ましくは、水素である場合に、Ｒ２であることが好ましい、Ｒ５−Ｒ２における炭素原子の総数は、１１個以下であり、対応する２−ヒドロキシエチル化合物は、２−ピバロイルオキシエチル基を含有する化合物から誘導される場合には、炭素原子６個以下を含有し、２−（α−メチル１０ピオニルオキシ）エチル基を含有する化合物から誘導される場合には、炭素原子７個以下を含有する。しかし、式（１）で表される化合物のＲ，〜Ｒ１基における炭素原子の総数は、１０個以下であり、特に９個以下であることが好ましい、したがって、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基とは別に、Ｒ７−Ｒ１の他の基は、水素１個およびメチル２個であり、さらに、水素２個およびメチル基１個であり、特に、水素２個およびエチル基１個である。

したがって、特に重要な具体的な化合物は、重要性の順序において、（１）　３ −ヒドロキシ−２，６−シメチルー１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン：（２）　３−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリ・ジン−４−オン：（３）　１−エチル−３−ヒドロキシ−２−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン；（４）　３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン：　および、（５）　２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン、ならびに、２−とバロイルオキシエチル基が、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル基で代替されるこれら化合物の類縁体である。

上記化合物は、所望とあらば、生理学的に許容可能な塩の形態で使用することもできる。これらの塩には２つのタイプがあり、生理学的に許容可能な塩基または酸によって形成される。したがって、塩は、３−ヒドロキシ基のプロトンを失うことによって生成するアニオンと塩基誘導カチオンとの間で形成される。適当な塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、第４級アンモニウム水酸化物、および、アミン類、例えば、トリス（ｔｒｉｓ）［トリスとは、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１．３−ジオールを表す、］が挙げられる。さらに好ましくは、塩は、３−ヒドロキシピリジン環の４位におけるカルボニル官能基の酸によるプロトン１ヒを通して形成することができる。適当な酸は、無機または有機であってもよい。上記無機酸の例としては、リン酸、硝酸、硫酸、および、特に、ハロゲン化水素酸類、特に、塩化水素酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸が挙げられる。上記有機酸の例としては、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、対応する２−ヒドロキシエチル置換３−ヒドロキシピリジン− ４−オンから出発して、容易に製造することができる。上記中間体は、例えば、英国特許ＧＢ　２１３６８０７８に記載された処理操作、および、当業者容易なその変法によって製造することができる。特に、対応する３−ヒドロキシ−４− ピロンは、化合物Ｒ’　Ｎ１２　（式中、Ｒ゛は、所望する化合物の窒素原子上に存在する基またはそれに変換可能な基を表す、）と反応させることができ、この反応は、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムの存在中で行われる。

この処理操作は、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン−４−オンのマルトール（＋ｇａｌｔｏｌ）からの製法について、ＧＢ　２　＋３６１１０７８の実施例１１において、特に例示されており、上記化合物は、上記特許に記載された処理操作によって、臭化水素酸塩の形態で得られ、別個の基Ｒ４〜Ｒ１を有する本発明のその他の化合物（Ｉ＞の製造についても全く類似した形式で応用することができる。

マルトール以外のその他の３−ヒドロキシ−４−ピロン出発原料も、例えば、発行された米国特許出願セリアルＮｏ、　３１０．１４１（１９６０年のシリーズ）またはその池に記載されているように、容易に使用することができる。１−位以外のその他の位置に（２−ヒドロキシエチル）基を有するピロン類に関しては、２−（２−ヒドロキシエチル〉化合物は、例えば、３−ヒドロキシ基がベンジル化によって保護された対応する２−ヒドロキシメチル化合物（これ自体は、対応する３−ヒドロキシ−４−ピロンとホルムアルデヒドとの縮合によって製造可能である。）から残るヒドロキシ基の臭素化、グリニヤール試薬の形成、およびその二酸化炭素との反応を経て、２−カルボキシメチル化合物を与える。最初に、リチウムアルミニウムハイドライドで還元すると、２−カルボキシメチル基は、２−（２−ヒドロキシエチル）基に変換され、ついで、パラジウム上水素で還元すると、ベンジル保護基が外れる。Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ，にょるピラン環の分解の程度が許容されない場合には、一連の反応は、代わりに、３−ヒドロキシ− ２−ヒドロキシメチルピリジン−４−オン（式中、３−ヒドロキシ基は、ベンジル化によって保護され、窒素原子は、所望のＮ−置換基、または、直接もしくはその除去を介して変換可能であり、ＮＨ基を再生し、続いて置換を行うことのできる基を有する。）について行うことができる。

（２−ヒドロキシエチル）−置換３−ヒドロキシピリジン−４−オンに至る別の一般的なルートとしては、例えば、有機ハロゲン化！ＩＩＪＲ’Ｘ（式中、Ｒ゛は、所望の化合物またはそれに変換可能な基の窒素原子上に存在する基を表す、）を使用して、対応する３、４−ジヒドロキシピリジン（または、３−ヒドロキシピリジン−４−オン）の窒素原子上での核置換反応が挙げられる。さらに別のルートとしては、対応する３−ヒドロキシピリジン−４−オンのアミンＲ’　Ｎ１２（式中、Ｒ゛は、所望の化合物またはそれに変換可能な基の窒素原子上に存在する基を表す６）との反応が挙げられる。

大部分の場合において、反応体３−ヒドロキシピロンまたは３−ヒドロキシビリジノン前駆体において、３−ヒドロキシ基を保護することが適当である。保護の一般的な形態は、最終的に、接触水素化によって、遊離のヒドロキシ基に再変換することが可能であるベンジルオキシ基に３−ヒドロキシ基を変換することである。さらに、指摘したように、最初に形成される３−ヒドロキシピリジン−４− オン中の置換基を修飾して、所望の置換基を付与することが適当である。

（２−ヒドロキシエチル）置換中間体の対応する［２−（α−メチル１０ピオニルオキシ）エチル］または（２−ピバロイルオキシエチル）化合物への変換については、２つの主要な相異なる処理操作を使用することが可能である。まず第一に、（２−ヒドロキシエチル）基によって置換された中間体３−ヒドロキシピリジン−４−オンは、（２−ヒドロキシエチル）基のヒドロキシ基のみを選択的にエステル化するのに適当な条件下でエステル化することができる。

第二に、中間体は、（２−ヒドロキシエチル）基のヒドロキシ基が［２−（α− メチルプロピオニルオキシ）エチル］または（２−ピバロイルオキシエチル）基に変換され、かつ、３−ヒドロキシ基が、また、誘導される、その誘導体に変換することができる。したがって、例えば、３−ベンジルオキシ基を有する中間体、例えば、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルビリジン−４−オンは、適当な試薬、例えば、ピバロイルクロライド、無水ピバル酸、活性化されたピバル酸エステルおよびピバル酸を使用して、適当な試薬、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド等、または、（ＣＨ３）３Ｃ基よりもむしろ、（ＣＩ、＞２ＣＨ基を含有する等債な試薬の存在中でエステル化し、ついで、例えば、臭化水素酸を使用するが、あるいは、水素化して保護ベンジル基を外すのがよい、別の好ましい処理操作法においては、（２−ヒドロキシエチル）基によって置換された中間＃、３−ヒドロキシピリジン−４−オンは、（２−ヒドロキシエチル）基と保護された３−ヒドロキシ基とが同一の試薬でエステル化される。

この時、３−ベンジルオキシ基が３−α−メチルプロピオニルオキシ基または３ −ピバロイルオキシ基に変換される。エステル化された３−ヒドロキシ基は、ついで、例えば、室温におけるｐＨ４の希釈酢酸水溶液を用いるが、あるいは、７０℃における水を用いて、選択的に加水分解され、必要とする式（１）で表される［２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル］または（２−ピバロイルオキシエチル）ｆヒ金物を生成する。いずれの場合においても、エステル化は、好ましくは、エステル化剤としてα−メチルプロピオニルクロライドまたはピバロイルクロライドを使用して、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在中、本明細書中の実施例２および３．ならびに、実施例４および５に記載するような、若干異なる条件を用いて行われ、モノ−またはジ−エステル化を生ずる。

塩類は、式（１）で表される１ヒ金物を、適当な条件下、適当な塩基または酸と反応させることによって容易に形成することができる。したがって、所望の塩基でｐＨが約１１にｊＩＩｍされた水溶液を凍結乾燥することは、３−ヒドロキシ基のプロトンを失うことによって形成されるアニオン含有塩基の塩に対する好ましいルートを提供する。酸との塩は、好ましくは、水性／有機性溶液がらの式（Ｉ）で表される化合物の再結晶によって得られ、例えば、塩化水素酸塩は、希釈塩化水素ａ／エタノール溶液からの再結晶で得られる。

式（Ｉ）で表される化合物類は、獣医学的医薬用途に、例えば、哺乳類コンテキストにおいて、特に、ヒト用医薬用途については、種々の方法によって使用するために、生理学的に許容可能な希釈剤または担体とともに配合される０例えば、これらは、液体希釈剤または担体を配合した組成物、例えば、水溶液または油性溶液、懸濁液または乳濁液として投与することができ、非経口投与が用いられる場合には、注射可能な形態で使用され、したがって、好ましくは、無菌性で、がっ、発熱物質を含まないのがよい。しかし、経口投与が好ましい０本目的のための組成物には、液体の希釈剤または担体を配合することができるが、固形物、例えば、従来からの固形担体物質、例えば、デンプン、乳糖、デキストリンまたはス゛テアリン酸マグネシウムを使用するのが、より一般的である。上記固形組成物は、好ましくは、例えば、錠剤、カプセル（スパンスルを含む）等の成形されたタイプであるのがよい。

注射または経口ルートによる以外のその池の投与形態も、また、ヒトおよび獣医学的コンテキスト中で、例えば、座薬またはペッサリーの使用において考えることができる。薬剤組成物のもう一つの形態は、口腔または鼻腔内投与の−っであり１例えば、口内錠、鼻腔用点滴剤またはアエロゾルスプレーである。

したがって、本発明は、さらに、前述した定義のような式（Ｉ）で表される３− ヒドロキシピリジン−４−オンと、生理学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む薬剤組成物を含む。

本組成物は、単位投与形層、すなわち、その各々が単位投与量を含む一服の形態、または、単位投与量の整数倍もしくは約数となる一服の形態で配合することができる、決められた活性化合物の投与量は、組成物に使用されている特定の化合物および投与の形態、ならびに、処置される状態の性質を含む種々のファクタに依存するが、ヒｌ一体内に存在する鉄の量の十分なコントロールは、式（Ｉ）で表される七ぎ物の１０当たりの投与量、約１０〜１００　ｍｇ／ｋｇ、特に、２０〜５０　ｍｇ／ｋｇ、例えば、２５ｍｇ／ｋｇを用いて達成されることが多く、獣医学的投与は、体重比、同ｇ／ｋｇであることをガイダンスとして述べることができる。同投与量は、体内に有害量存在するその他の金属の除去についてら適当である。

所望される場合には１本発明に従う一以上の化合物を薬剤組成物において投与することもでき、その時、総投与量は、通常、上記考察した範囲に相当し、あるいは、実際、その池の活性１ヒ金物を本組成物に含ませることもできる。

したがって、本発明は１例えば、体内に存在する有害濃度の鉄のキレート剤による処置を必要とする状態を有する患者の処置法であって、その患者に、上記定義されたような、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効量を投与することを含む方法を含む。

以下、実施例により、本発明を例示する。

大旌倒１：　３−ヒドロキシ−２−メ　ルー１−２−ピバロイル　シェル）ピリジン− ４−オンの　逍（１）３−ベンジルオキシ−２−メ　ルー４−ピロン水酸化ナトリウム（１２６ｇ、１．１ｓｏｌ）の水中メタノール（９：１ｖ／ｖ）１０００１溶液を３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（１２６，１２ｇ、　１ｓｏｌ）に加えた。

ついで、ベンジルクロライド（１２６，５９＋１，１．１ｓｏｌ）を緩やかに加え、その混合物を、激しく撹拌しつつ、１０時間還流させた。生じた溶液を冷却し、ロータリーエバポレータによる蒸発でメタノールを除去し、水溶液をジクロロメタン（３Ｘ２５０■ｌ）で抽出した０合わせたジクロロメタン抽出物を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｐ遇し、蒸発乾固させた。生成した固形物をジエチルエーテルから再結晶すると、標記化合物を無色の針状結晶として収率７６．８％で与えた。

ｍ、ｐ、５３〜５５℃。

５％水酸化ナトリウム水溶液（２■１）を含有する（１）の生成物のエタノール：水（３００■Ｉ：　３００■ｌ）溶液をエタノーノげミン（１７麿ｌ）で処理し、ついで、激しく撹拌しつつ、１８時間還流させた。生じた溶液を冷却し、濃塩酸でｐＨに調整した。冷却によって生成した固形物を高温の無水エタノールで抽出し、冷却によって得られる沈殿物をジエチルエーテルで抽出し、この溶液を濾過し、ロータリーエバポレータによって蒸発乾固させ、標記化合物を４４．９４％の収率で得た。ｍ、ｐ、１９１．５〜１９３℃。

トリメチルアミン（４，７ｍ１）を、撹拌しつつ、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルビリジン−４−オン（２ｇ）のジメチルホルムアミド（４０麿ｌ＞？ＩＦ液に加え、ついで、ピバロイルクロライドを滴下する間、この溶液を還流上加熱した。薄層クロマｌ−グラフィ（１：１ｖ／ｖ　酢酸エチル：メタノール）によってモニターしつつ、混合物を７８℃で２時間還流させた。

この時、混合物には、極わずがな変化しが生じながった。したがって、さらに、トリメチノげセチルクロライド（３＊Ｉ＞を加え、さらに、１６時間還流し続けた。

溶液を蒸発乾固させ、生じた固形物をジクロロメタン（１００■Ｉ）に溶解させ、この溶液を炭酸水素すトリウム溶液（０，０５Ｍ、４０００■１）で洗浄し、ついで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，７７５４．２０龍×３００龍カラム：　アセトニトリル：酢酸エチル、１：９ｖ／ｖで溶離する。

）し、標記化合物を無色の固体として６０％の収率で得た。ｍ、ｐ、１０３〜１３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン（１，０８ｇ、０．００３ｖｏｌ）をジメチルホルムアミド中、２４時間撹拌しつつ、Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。この溶液を濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発乾固させると、粗生成物（１，０８ｇ）を与え、この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、　Ｋｉｅｓｃｌｇｅｌ　６０．７７３４。

２０＋１ｍＸ　３００ｍｓカラム：　酢酸エチル：エタノール、　１　：　１　ｖ／ｖで溶離する。）した、６０℃、減圧で、ロータリーエバポレータで蒸発させると、標記化合物をオレンジ色の結晶として７７、４６％の収率で与えた。ｍ、ｐ、１４７〜１４９’Ｃ；　νｇ＋ａｘ　１５ｇ０．１６２５．１７２５．２１１５０ｃｍ−’；　δ（ｄＳジジンｌレスｌレホキシド）　ｌ、１（９Ｈ，ｓ）、　２４５（］Ｉｌｌ　ｓ）、　４４０（４１１，ｓ）、　４．４（Ｉｌｌ、　ｓ＞、　６．１５（ＩＩ、　ｄ）、　７．５T（ＩＨ，Ｌｌ＞ −例　２：　２−エール−３−ヒドロ・シー１−（２−ピバロイルオ　シエール）ピリジン−４−オンの製造（１）　３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン（７０ｇ、０．５■０すのメタノール（６５０■１）懸濁液と水酸化ナトリウム溶液（２４ｇ、０．６ｓｏｌの水酸化ナトリウムを蒸留水８０ ■ｌに溶解した。）とに、室温で撹拌しつつ、ベンジルクロライド（９０■１．０．７５ｍｏｌ）を加えた０反応混合物を２４時間還流し、ついで、冷却した。

ロータリーエバポレータによる蒸発によって溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン（５００■Ｉ）に抽出した。有機層を５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液（３Ｘ６００■１）で洗浄し、水（２Ｘ６００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させると、油状物を与えた。

この油状物含液体窒素中ジエチルエーテルから結晶化し、生成物をジエチルエーテルから再結晶化すると、標記化合物を無色の結晶として（６９ｇ、６５％）与えた。ｍ、ｐ、３３〜３４℃ （２）　３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−エ　ルビリ２Ｚ二土二土ン皇醇基３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン（１０，５ｇ、０．０５■ｏｌ）のエタノール（１５０■Ｉ）と水（２００■Ｉ＞との懸濁液に、エタノールアミン（６。

７＊Ｉ、　０．　１１ｓｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ）を加えることによって、反応混合物をｐＨ１３に調整し、ついで、４８時間還流した。

反応が完了したら、ロータリーエバポレータによる蒸発によって溶剤を除去し、＃−積を５０１１にまで減少させた。生じた溶液を水（１００■Ｉ）で希釈し、冷却し、濃塩酸を加えることによって、ｐＨ７に調整した０反応混合物をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｐ遇し、ロータリーエバポレータで蒸発させると、油状物を与えた。この油状物を溶解し、その溶液を塩酸で処理した。生成する沈殿した固形物を高温エタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えることによって、再結晶すると、標記化合物（８ｇ、５７％）を無色の結晶として与えた。ｍ、ｐ、　１６５〜１６７℃。

３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４ −オン（０，４６ｇ、０．００１５＋＋ｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０■１）とジクロロメタン（５■１）との溶液に、トリエチルアミン（ｌ■Ｉ、０．００７５ｓｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。この暖めた反応混合物にピバロイルクロライド（０，３７ｍ１．０．００３ｖｏｌ）を滴下し、ついで、これを６０”Ｃにさらに２４時間加熱した。ロータリーエバポレータによる蒸発によって、溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン（５０麿ｌ）で抽出し、溶液を炭酸水素ナトリウムの水溶液（５％　Ｗ／ν、３Ｘ４０履１）で洗浄した。有機相を乾燥し、−過し、ロータリーエバポし一夕で蒸発させると、油状物を与えた。

この油状物をシリカゲルのカラム４．：ｌｉｅ、ＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＯＨ９：　１　ｖ／ｖで溶離するり。マドグラフにかけた。

溶剤を蒸発させると、標記化合物を油状物（０，５ｇ、８７％）として与え、これから、結晶性固形物が得られた。ｍ、ｐ、１７３〜１７５℃、　δ（６０畦ｚ、　ＣＤＣ１，）、　７ｊ（５Ｈ，ｍ）、　７．１５（ＩＨ，ｄ）、　６．３３（ＩＨ，ｄ）、　５．２（２１１，ｓ）、　４．１５（２g，ｔ）。

４、０５（２Ｈ，ｔ）、２．５５（２Ｈ，ｑ）、１．１（９１１，ｓ）、＋（３１１，ｔ）。

（４）　２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２−ピバロイル　シェ　ル　ピリジン−４−オン３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−とバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン（０，５ｇ）のジメチルホルムアミド（２５■ｌ）溶液に、活性炭上５％パラジウム触媒（０，ｂ＋）を加え、水素を絶えず流しながら、反応混合物を２４時閘室温で撹拌した。ついで、高減圧下、ロータリーエバポレータによる蒸発で、ジメチルホルムアミドを除去すると、油状物を与えた。油状物を冷却して得た固形物を高温の酢酸エチルに溶解し、溶液を活性炭で処理し、５分間還流し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させた。生じた残渣を石油エーテル（ｂ、ｐ、４０〜６０℃）がら再結晶すると、標記化合物（２ｇ、５３％）を無色の結晶として与えた。ｍ、ｐ、　１１３〜１１５℃。

２ｍ５−（ｎｕｊｏｌ）　１５８０．１６３０．　＋７２５．３１３０ｃｒ’　；　δ（６０ＭＩＩｚ、ＣＤＣＩ−）、７．２５（ＩＩＩ、　ｄ）、　６．４３（１Ｂ、　ｄ）、　５．２５（Ｉｌｌ、　ｓ、　ｂｒ）、　４．２９（２１１，Ｌ）、　４．２１（２１１，ｔ）A　２．１１５（２１１゜Ｑ）、　１．２７（３１１，ｔ＞、　１．２８（９Ｈ，ｓ）３：　２−エ　ルー３−ヒドロ　シー１−２−ピバロイル　キシエチル）ピリジン−４−オンの　口（１）　２−エ　ルー３−ピバロイル　シー１−２−ピバロイル　シェル）ピリジン−４−オン′ ３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−とバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン塩酸塩（３ｇ、０．０１■Ｏ１；　実施例２に記載したようにして製造される。）のジメチルホルムアミド（６０■ｌ）溶液に、トリエチルアミン（７ｍｌ、０．０５１０１）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、ついで、ピバロイルクロライド（４，９■ｌ、　０．０４ｍｏｌ＞を暖めた溶液に滴下し、反応混合物を、さらに、７８℃で一晩加熱した。

ついで、ジメチルホルムアミドを高減圧下ロータリーエバポレータで蒸発させて除き、残渣をジクロロメタン（ｌｏｏｓｌ）で抽出した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム（５％ｗ／ｖ、　３Ｘ４０ｍｌ）水溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させると、油状物を与えた。この油状物をシリカゲルのカラム上に載せ、９　：　ｌｖ／ｖ　ＣＨＣｌ、：ＣＨｓＯＨで溶離することにより、クロマトグラフした。溶剤を蒸発させると、油状物を与え、この油状物は、凝固した。固形生成物を酢酸エチルと石油エーテル（ｂ、２．４０〜６０”Ｃ）から再結晶すると、標記化合物（２，５ｇ、７１％）を無色の結晶として与えた。叱ｐ、　１３８〜１３９℃、シー、（ｎｕｊｏｌ）　１５８７．１６３０．１７２５．１７４０　ｃｒ’。

２−エチル−３−ピバロイルオキシ−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オンを蒸留水（４０＋ｓｌ）中７０’Ｃで３時間加熱した。ロータリーエバポレータによる蒸発によって、水を除去し、残渣を高減圧下で乾燥した。

乾燥固形物を酢酸エチルと石油エーテルから再結晶すると、標記化合物（０，３ｇ。

６９％）を無色の結晶として与え、その融点、赤外スペクトルおよびｎ、ｍ、ｒ。

スベクｌ−ルは、実施例２において引用した通りであった。

８例　４：　２−エチル−３−ヒドロキシ−１−２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル　ピリジン−４−オンの　造（１）　２−エ　ルー３−α−メチルプロピオニル　シー１−２−　α−メチルプロピオニルオキシ）エチル　ピリジン−４−ンβ−ベンジルオキシー２−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−オン塩酸塩（３，１ｇ、０．Ｏｌｍｏｌ；実施ＰＡ２に記載されたようにして製造した。）の１００■１乾燥ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ２下、撹拌しつつ、１５分間かけて、トリエチルアミン（７ｊｌ、　０．０５１ｏｆ）を滴下した。ついで、インブチルクロライド（４，２腸！、　０．０４ｍｏｌ）を滴下し、混合物をＮ、下−晩７５〜７８℃に加熱した６反応をしＩｃ（シリカ；　５０％ＥｔＯＨ：５０％Ｅｔ［Ａｃ）によってモニターし、濾過後、高減圧下、ロータリーエバポレータによる蒸発で、ジメチルホルムアミドを除去した。固形残渣をジクロロメタン１００閤１に溶解し、５％ｗ／ｖ　ＮａＨＣＯｓ水溶液（３Ｘ１００ｍｌ）と水（２Ｘ１００ｓＩ）で洗浄した。有機層をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させると、粗製の固形物を与えた。？ｌＩ製は、酢酸エチル中活性炭を用いて、再結晶によって達成された。固形物の酢酸エチルからのさらなる結晶化のためにｒ液を使用すると、標記化合物を４０％の収率で与えた。δ（ＤＭＳＯ）　：　０゜Ｉｈ１．１２（１５Ｂ、ｍ）、２ｊ〜２．１１（４８，ｍ）、４．１５（４Ｈ，ｓ）、５．９〜６．１（ＩＩＩ、ｄ、７１１ｚ）、７．５〜V゜７（ＩＨ，ｄ、　１ｔＨｚ）。

（２）　２−エチル−３−ヒドロキシ−１−２−α−メ　ルプロビ　ニルキシ）エチｌし　ピリジン−４−オン・２−エチル−３−α−メチル１０ピオニルオキシ−１−［２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルコピリジン−４−オン（１，２ｇ）を蒸留水６０１１に溶解し、６５〜７０℃の温度で２時間加熱した０反応をｔｉｃ（シリカ；５０％ＥｔＯＨ：５０％ＥｔＯＡｃ＞によってモニターし、２時間後、溶液をロータリーエバポレータで蒸発乾固した。固形の残渣を酢酸エチル／石油エーテル（ｂ。

ｐ、　６０〜８０℃）から再結晶すると、標記化合物を５９％の収率で与えた。

ｍ、ｐ、　１０６〜１０８℃、　νａｍ＊（ｎｕｊｏｌ）、Ｉ（＋ｌｏ、　１７２０．３４４０　ｃｍ−’；δ（ＤＩＩＳＯ）、０．９〜１．２（引１．　ｍ）、２ｊ〜２．９（３１１，ｍ）、４．１５（４１１，ｓ）、５．９〜６．１（ＩＩＩ、ｄ、７Ｈｚ）A７゜３〜７．５（ＩＨ，ｄ、　７１１ｚ）；　Ｍ’２５３゜８５：　２−エチル−３ −ヒドロ　シー１−２−（α−メ　ルプロピニルオキシ）エチル　ピリジン−４ −オンの　造（１）　３−ベンジルオキシ−２−エ　ルー１−２−（α−メ　ルプロピ　ニルオキシ）エチル　ピリジン−４−オン３−ベンジルオキジ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−オン（０，９２ｇ、０．００３■ｏｌ、実施例２に記載したようにして製造した。）を、Ｎ２下撹拌しつつ、ジメチルホルムアミド３０ｍ１とピリジン２０■１どの混合物に室温で溶解させた。この溶液を０℃におけるインブチルクロライド（１３ｗ＋ｏ１．０．０１２ｍｏｌ）とピリジン１０■ｌとの混合物に滴下し、ついで、生じた溶液を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した１反応をｔｌｃ（シリカ；　５０％ＥｔＯＨ：５０％ＥｔＯＡｃ＞によりモニターした。溶液を濾過し、高減圧下、ロータリーエバポレータによる蒸発によってジメチルホルムアミドを除去し、油状の残渣をジクロロメタン１００■ｌに溶解した。溶液を５％ｗ／ｖ　ＮａＨＣＯ，水溶液（３Ｘ１００ｍｌ）と水（２Ｘ１００ｍｌ＞とで洗浄した。有機層をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させると、粗製の油状物を与えた。これを酢酸エチル中活性炭で処理し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発させた。生成した油状物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：　５ｏ％ＥｔＯＨ：５０％ＥｔＯＡｃ＞によってｔｒｔ製した１選択した試料をロータリーエバポレータで蒸発させると、標記１１合物を油状物として６６％の収率で与えた。δ（ＣＤＣＩ、）、　０．９〜１ｊ（９１１，ｍ）、　２．１−２．７（］Ｉｌｌ　＊）、　３．５〜４Ｊ（４１１，ｍ）、　５．２（２１１Cｓ）、　６．２ −６．４（ＩＩ、　ｄ、　？＋１ｚ）、　？、ｂ７．５（６１１，ｍ）。

（２）　２−エチル−３−ヒドロキシ−１−２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル　ピリジン−４−オン３−ベンジルオキシ−２−エヂルー１−［２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルコピリジン−４−オンをジメチルホルムアミド３５−１に溶解し、活性炭上パラジウム（５？≦）約ｏ、Ｉｇを加えた。溶液をＮ２下４日間放置し、反応をしＩｃ（シリカ：　５０Ｓ’ｇＥＬＯＩｌ：５０％ＥｔＯＡｃ）によりモ：：９−した。

溶液を３回ｒ遇し、高減圧下、ロータリーエバポレータで蒸発させた。ついで、油状の残渣を酢酸エチル中活性炭で処理し、濾過し、ロータリーエバポレータで蒸発乾固した。酢酸エチルがらの結晶化の陵、純粋な標記化合物が３７％の収率て得られた。ｍ、ｐ、、ｉ、乙、ｎ、Ｉｌｌ、　乙およびマススペクトルは、実施例４において引用した通りであった。

寒様叫−兵二−分配エニノ木質的に英１３ｉｌ特許Ｎｏ、　２１３６１１０７の実施例２５に記載された処理操作を用いて、実施例２および実施例４の各「ヒ金物の４つまたは５つの試料の分配係数を測定した。比較のために、インブチルクロライドの代わりに、アセチルクロライドを用いて、実施例５の処哩操ｆドと類似の処理操ｆドによって製造した化合物１−（２−アセトキシエチル）−２−エチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オンについて、同様の測定を行った。ｎ−オクタツールと１〜リス塩酸塩水溶液（２０ａｌｌ、ｐＨ７゜・１）の分配における（ｎ−オクタツール中の化合物濃度）／（水相中の化合物濃度）の比である分配係数Ｋ　ｔ　ｓ　ｒ　ｔについて得られた結果を表に示す。

試Ｔ１　化合物（エステル基）（１’：１１３＞）ＣＣＯＯ（ｅｌｌ））２ＣＩＩＣＯＯＣＩＩａＣＯ０＋　５．１０４　５．００５　＋、５００２　７．９９２　４．５４１　０．９４ｇ］　’３．１１７１１　４．２２４　０．９４０４　６．７４２　４．７９７　０．９６２栗棒例　７：　薬剤の顛（Δ）　以下の組成の錠剤を１ｑ製する。

」ν双肩２−エチル−３−ヒドロキシ＝１−（２−ピバロイルオキシ−２５０エチル）ピリジン−４−オン（超微細に粉砕された）°アビセル゛　（超微細結晶性セルロース）３８ポリビニルピロリドン　３アｌレギン゛酸　６ステアリン酸マグネシウム　３３−ヒドロキシピリジ〉′−４−オンを°アビセル゛と混合し、ポリビニルピロリドンを加え、Ｗ粒に適した素材を製造するに足るだけの工業用メタノール変性アルコール（７４°ＯＰ）に溶解する。この素材を２０メツシユの篩を通して造粒し、生じた顆粒を５０℃を越えない温度で乾燥する。乾燥した顆粒は、２０メツシユの篩を通し、ついで、アルギン酸とステアリン酸マグネシウムとを加え、顆粒と混合する。この生成物は、３７８インチの平たい面取りされた峰で分割されたパンチ上で、各々３００■ｇの重量を有する錠剤に圧縮される。

（［３）　以下の組成の錠剤を調製する。

」ν双肩２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２−ビバロ５イルオキシ−２５０エチル）ピリジン−４−オン（超微細に粉砕された）°アビセル°　（超微細結晶性セルロース）！３４ポリビニルピロリドン　４アルギン酸　８ステアリン酸マグネシウム　４本錠剤は０本質的に、（Ａ）に記載された処理操作と同じ処理操作により調製され、７７１６インチの平たい面取りされた縁のパンチ上で４００１ｇの重量の錠剤に圧縮される。

（Ｃ）　以下の組成の錠剤を調製する。

ｓｇ／錠剤２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２−ピバロイルオキシ−２５０エチル）ピリジン−４−オン（超微細に粉砕された）乳糖（３００メツシユ）　１９３−ヒドロキシピリジン−４−オンを乳糖および必要とされるトウモロコシデンプンの総量の半分と混合し、ゼラチンの５％水溶液をその素材に加える。生成物は、１６メツジユの篩を通して造粒し、生じた顆粒は、５０℃を越えない温度で恒量になるまで乾燥する。乾燥した顆粒は、２０メツシユの篩を通過し、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのトウモロコシデンプンと混合する。この生成物は、３／８インチの平たい面取りされた縁で分割されたパンチ上で、３００曹ｇ重量の錠剤に圧縮される。

その他の化合物、例えば、実施Ｍｌまたは実施例４の化合物も同様な処理操作に従わせることができる。

フロントページの続き（７２）発明者　シング、サリンダーイギリス国すシー　シーアール０・２ピーワイ、ウェスト・クロイドン、キンバリー・ロード　４９（７２）発明者　ティルブロック、ゲーリー・スチュアートイギリス国バッツキンガムシャー　ニスエル９・９ジエイ　ビー、ジエラード・クロス、シャルフォント・セント・ピータ−。

レイターズ・グリーン・レーン　１９（７２）発明者　ドビン、ポール・サミュエルイギリス国エセクラス　シーオー３・５ニーエフ、コルチェスター、フォーダム・ヒース、フィドラーズ・フォーク−５１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、２ −（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、別個に、水素、および、メチル、エチル、２（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルおよび２−ピバロイルオキシエチル基から選択されるが、ただし、（ａ）Ｒ１〜Ｒ４のうちの一つが、２ −（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル基または２−ピバロイルオキシエチル基であり、（ｂ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つが、水素以外のものであり、（ｃ）Ｒ１〜Ｒ４における炭素原子の総数が、１１個以下である。］で表される３−ヒドロキシヒリジン−４−オンである化合物であり、該化合物が、要すれば、生理学的に許容可能な塩の形態である化合物。
２．Ｒ２が、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基である、請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ１が、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基である、請求項１に記載の化合物。
４．１個の２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル基よりもむしろ、１個の２−ピバロイルオキシエチル基を含有する、請求項１、２または３に記載の化合物。
５．Ｒ１〜Ｒ４における炭素原子の総数が９個以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｒ２が水素以外であり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｒ２およびＲ４が、それぞれ、メチルであり、かつ、Ｒ３が水素であるか、または、Ｒ２がメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、水素であるか、あるいは、Ｒ２がエチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である、請求項３に記載の化合物。
８．２−エチル−３−ヒドロキシ−１−［２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチル］ピリジン−４−オンまたは生理学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
９．３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン、３−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オンまたは１−エチル−３−ヒドロキシ−２−（２− ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オン、あるいは、その生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
１０．３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オンまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
１１．２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２−ピバロイルオキシエチル）ピリジン−４−オンまたは生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
１２．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物と、生理学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む薬剤組成物。
１３．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための方法であって、該方法が、（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、基Ｒ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）で表される化合物の基Ｒ１〜Ｒ４に対応するが、ただし、この化合物における２ −（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基が、式（ＩＩ）で表される化合物における２−ヒドロキシエチル基の代わりである。］で表される３−ヒドロキシヒリジン−４−オンを処理して、２−ヒドロキシエチル基のヒドロキシ基の選択的なエステル化を行い、２−（α−メチルプロピオニルオキシ）エチルまたは２−ピバロイルオキシエチル基を形成するか；または、（ｂ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、基Ｒ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）で表される化合物の基Ｒ１〜Ｒ４に対応し、ＯＲは、誘導体化されたヒドロキシ基である。］で表される誘導体化された３−ヒドロキシヒリジン−４−オンを処理して、基ＯＲのヒドロキシ基への変換を行い；（ａ）または（ｂ）のいずれにおいても適用可能である場合には、生成物を塩の形態に変換することを含む方法。
１４．処理操作（ｂ）を使用し、式（ＩＩＩ）で表される中間体中のＲ基が、ベンジル、α−メチルプロピオニルまたはピバロイル基である、請求項１３に記載の方法。
１５．治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
１６．有毒濃度の鉄が体内に存在する状態の処置に使用する薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
１７．キレート剤による処置を必要とする状態を有する患者の処置方法であって、この患者に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載された化合物の治療的に有効量を投与することを含む方法。
１８．患者が、体内における有害量の金属を除去するための治療を必要とする、請求項１７に記載の方法。
１９．有毒濃度の鉄が体内に存在する、請求項１８に記載の方法。