JPH07501075A

JPH07501075A - 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン

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Publication number: JPH07501075A
Application number: JP5509333A
Authority: JP
Inventors: カプラーゼ，ブラツドリー・ウイリアム; ダウニング，デニス・マイクル; ハエン，フアン・カーロス; ジヨンソン，ステイーブン・ジヨーゼフ; スミス，ウイリアム・ジヨン・ザサード; ワイズ，ロレンス・デイビツド; ライト，ジヨナサン; ヴーストロウ，ダーフイト・ユアーゲン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2016-07-30
Also published as: AU664872B2; SG46641A1; WO1993010092A1; FI980471A0; DK0613465T3; FI107383B; EP0545095A1; HU9401468D0; US5314896A; DE69232099T2; NO180632C; EP0613465B1; NO180632B; FI942310L; NZ245174A; KR100234600B1; JP3193718B2; RU94028888A; HU218935B; CA2122911A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系剤としての１．３−１ｉ！換シクロアルケンおよびシクロアルカン発明の背景本発明は製剤として有用な新規な置換１．３−シクロアルケンおよびシクロアルカン、それらの製造方法、該化合物および医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物並びに医薬による治療方法に関する。本発明の新規化合物は中枢神経系剤である。そらに詳しく云えば、本発明の新規化合物はドーパミン作用性剤である。

米国特許第４．９７５．４４５号にはドーパミン作用性剤として有用な式〔式中Ｒ１はアリール：２−１３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されている２−１３−もしくは４−ピリジニル、２−１４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されている２−１４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−チェニルまたは低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている２−もしくは３−チェニル、２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル、２−１４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−１４−もしくは５−チアゾリルであり：ｍは０または１〜２の整数であり：Ｒ２は（ここでＲ１は前述の定義を有する）であり二ｎは０または１〜４の整数である〕で表される一連の置換シクロヘキセンまたはその医薬的に許容しうる酸付加塩が開示されている。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ−３４５，８０８Ａ号には抑うつ症、不安症およびパニック疾患の治療に有用な式■ Ｒ＠〔式中、）ｉｌ、Ｒ２はｒ＋または１−４Ｃアルキルであり：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９は■、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバミド、ハロ、ＣＦ３またはチオー低級アルキルであり：但しＲ８およびＲ９は両方ともＨであることはない：Ａは５−７Ｃシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであるかまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｃｒ１Ｒ５−であり；ｎは１２または３であり：Ｒ１１はＲ１であり：Ｒ＠、Ｒ７はＩ］またはトてあり】またはＲ’＋Ｒ’はメチレン橋である〕で表される一連の１−インドリルアルキル−４−置換ピリジニルピペラジンまたは医薬的に許容しうる酸付加塩が開示されている。

しかし、前記文献に開示された化合物は以下に記載される本発明化合物の構造的変化の組合せを開示または示唆していない。

発明の概要従って、本発明は式！Ｚ−Ｃ１１，−Ｙ　Ｉ〔式中Ｚは（ここでＲはアリール；２−１３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−１３ −もしくは４−ピリジニル：２−１４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２ −１４−もしくは５−ピリミジニル；２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル；２−もしくは３−チェニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チェニル：２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくは〕１０ゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル：２− １４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−１４−もしくは５−チアゾリル；３−インドリル；２−１３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１，２または３の整数である）、ＲＹは −ＮＯＲ（ここでＲは前述の定義を有する）またはで表される化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しつる酸付加塩である。

ドーパミン作用性剤として、式Ｉの化合物は精神病例えば精神分裂症を治療するための抗精神病剤として有用である。それらはまた抗高血圧剤としておよびドーパミン作用活性化に応答する疾患の治療のために有用である。すなわち、本発明のその他の態様は過プロラクチン症関連疾磨例えば乳汁漏出症、無月経症、月経疾患および性機能不全並びにある種の中枢神経系疾患例えばノ々−キンソン病およびハンティングトン舞踏病の式Ｉの化合物による治療を包含する。

本発明のさらに別の態様は前記治療方法において有効量の式Ｉの化合物を単位剤形で投与するための医薬組成物である。

最後に、本発明は式■の化合物の製造方法に関する。

発明の詳記式■の化合物において「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等がある。

「アリール」の用語はフェニル基：低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノから選択される１〜４個の置換基によって置換されているフェニル基；または１，３−ベンゾジオキソル−５−イルである芳香族基を意味する。

「低級アルコキシ」および「チオアルコキシ」は「低級アルキル」について前記で定義した１〜６個の炭素原子を有する０−アルキルまたはＳ−アルキルである。

「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

「アルカリ金属」は周期律表第１Ａ族の金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等である。

「アルカリ土類金属」は周期律表第■Δ族の金属であり、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等である。

式■の化合物の医薬的に許容しつる酸付加塩としては無毒性の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並びに無毒性の有機酸例えば脂肪酸のモノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩を挙げることができる。このような塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることができる。

さらにまた、アミノ酸の塩例えばアルギネート等並びにグルコネート、ガラクツロネートも考慮される（例えばＢｅｒｇｅ、　Ｓ、　Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ。

前記の塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の手法でその遊離塩基形態を塩の製造に十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。該遊離塩基形態は、前記の塩形管を塩基と接触させ次いで遊離塩基を慣用の手法で単離することによって再生されうる。遊離塩基形態は、ある種の物理学的性質例えば極性溶媒中での溶解性においてそれら個々の塩形管とは幾分か相違するが、しかしその他の点において塩は本発明の目的のためにその各遊離塩基と同等である。

ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形態例えば水和形管で存在することができる。一般に、溶媒和形態例えば水和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものである。

ある種の本発明化合物は不整炭素原子（光学中心）を有する。ラセミ体並びに個々のエナンチオマーが本発明の範囲内に包含される。

さらに、ある種の本発明化合物はシスおよびトランス異性体の混合物としてまたは個々のシスおよびトランス異性体として存在することができる。異性体の混合物並びに個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。

好ましい式■の化合物は式中Ｒがフェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノにより置換されているフェニル、２−または３− ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されている２−または３−ピリジル；２−または３−チェニル：低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている２−または３−チェニル：２−１３ −または５−ピリミジニル：２−１３−または４−キノリニル：３−インドリル：またはであり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが−（ΣＲ（ここでＲは前述の定義を有する）である化合物である。

別の好ましい態様は式■においてＲがフェニル；ｐ−ハロゲン、ｐ−メトキシ、０−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−またはジ−低級アルキルアミノによって置換されているフェニル；２−または３−ピリジル：２−または３−チェニル：５−ピリミジニル：３−キノリニル：３−インドリルまたはであり、ｍが２の整数でありそしてＹが−ＮＴＸＲ（ここでＲは前述の定義を有する）である化合物である。

別の好ましい態様は式■においてＲがフェニル：低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノによって置換されているフェニル：２−または３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている２−または３−ピリジル：２−または３−チェニル：低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている２−または３−チェニル；２−１３−または５−ピリミジニル：２−１３−または４−キノリニル：３ −インドリルまたはでＲは前述の定義を有する）である化合物である。

別の好ましい態様は式■においてＲがフェニル；ｐ−ハロゲン、ｐ−メトキシ、０−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−またはジー低級アルキルアミノによって置換されているフェニル；２−または３−ピリジル：２−または３−チェニル；５−ピリミジニル；３−キツリニル：３−インドリルまたはであり、ｍが２の整数でありモしてＹが−Ｎ′″Ｎ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）である化合物である。

特に価値あるのは下記化合物およびその医薬的に許容しつる塩である。

（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルー１−［（３−フェニル −３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジン；（±）−１，２，３，６ −テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル−２−シクロヘキセン− １−イル）メチルコピリジン；（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−（２−チェニル）−３−フクロヘキセン−１−イル〕メチル］ピリジン：（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１− ［［３−（２−チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル〕ピリジン。

（±）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；（±）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−２〜シクロヘキセン−１−イル］メチル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン：（±）−１−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４ −（２−ピリジニル）ピペラジン；（±）−１−［（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（±）− １−［（３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］　−４−（２−ピリジニル）ピペラジン：（±）−１−［（３−（４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル］　−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル− １−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジン；および（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジン；（Ｒ）−１−（（３ −（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩。

（Ｒ）−１−［（３−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン。

（１？）−１−（（３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１− イル〕メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン：（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー［３−（４−メチルフェニル）−３ −シクロヘキセン−１−イル］メチル〕−４−フェニルピリジン：（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−（２−チェニル）− ３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩：（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（［３−（２− チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル〕ピリジンモノ塩酸塩：（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−［（３−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−３−［５−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−＋（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリジンモノ塩酸塩：（Ｒ）−３−［３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−ンクロヘキセン−１−イル］ビリジンジ塩酸塩：（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−［［３−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル〕−４−フェニルピリジン：（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−［［３−（２−メチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル〕−４−フェニルピリジン；（Ｒ）　−５−（５−（（３，，６−シヒドロー４−フェニル−＋（２■）−ピリジニル）７チル〕−１−シクロヘキセン−１−イル）ピリミジンモノ塩酸塩：（Ｒ）−５−（３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル］−１−ンクロヘキセン−１−イル〕ビリミジンジ塩酸塩：（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（［３−（３− チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ピリジン：（Ｒ）−４− （５−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル］　−Ｎ、　Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；（Ｒ）−４−［３−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２）１）−ピリジニル）メチル］−１−シクロヘキセン−１−イル）　−Ｎ、　Ｎ−ジメチルベンゼンアミン：（Ｒ）−３−（５−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕キノリン：（Ｒ）−３−［３ −（（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕− １−シクロヘキセン−１−イル）キノリン；（＋？）−１−（［３−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−３−シクロヘキセン−１−イルコメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩：（ｉｓ−シス）−Ｎ　−（３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチルコシクロへキシル］ベンズアミド；（ＩＲ−シス）　− １，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−フェニルシクロへキシル）メチル〕ピリジンモノ塩酸塩；（■Ｒ−１−ランス）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルー１−〔（３−フェニルシクロへキシル）メチルコピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−１−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン −１−イル）メチル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン：（±）−１−フェニル−４−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピペラジンジ塩酸塩；（±）−２−（４−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１ −イル）メチル］−１−ピペラジニル〕ピリミジン：（±）−１，２，３，６− チトラヒドロー１−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−（２−チェニル）ピリジンモノ塩酸塩；（±）−１−［（３−フェニル−３−シクロペンテン−１−イル）メチル］　− ４−（２−ピリジニル）ピペラジン；および（±）−３−（５−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル）−１１１−インドール。

特に最も価値あるのは（＋）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル −１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジンである。

式■の化合物は価値あるドーパミン作用性剤である。用いた各試験により式■の化合物はドーパミン作用活性を有することが示されている。すなわち、式Ｉの化合物を抗精神病活性の基準である、マウスおよびラットにおける該化合物の運動活性阻害能力についてＪ。

スピロペリドール結合阻害によって測定されるドーパミンレセプターへの該化合物の結合能力について試験しそしてラットでのドーパミン合成を行うことができる該化合物の能力についてＪ、Ｒ。

ｆａｌｔｅｒｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ｉｆ、　ＲｎＬｈ、　Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｃｄｃｂｃｒｇ’ｓ＾ｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｚ、　Ｖｎｌ、　２９６．　ｐａｇｅｓ　５〜！４（１９７６）に記載のプロトコルに従って試験した。前記の谷試験法は本明細書中に参照１こより組込まれる。下記表中のデータには式Ｉの代表化合物につＩ、＝てドーパミン作用活性が示されている。

後記表２中のデータには本発明で開示されるような、１．３ｆｆｉ換シクロヘキセン化合物と米国特許第４．９７５．４４５号に開示されるような１．４シクロヘキセン化合物との活性比較が示されている。化合物Ａ１ＢおよびＣは式：（式中ｐ＝０．１または２）を有する１、４シクロヘキセンであり、表２のデータは該化合物の結合および運動活性を示している。化合物り、１およびＥは式。

（式中ｐは前述の定義を有する）を有する１、３置換シクロヘキセン化合物である。これらの化合物のデータは予想外の傾向を示している。

前記１．４化合物ＡおよびＣ（ここでｐ＝０または２）に対応する１、３化合物りおよびＥは、１．４化合物と同様の活性を示す。ｍ＝ｌに対応する１つのメチレンスペーサーを有する１、３シクロヘキセン化合物１はその結合および運動活性において意外なことに遥かに活性が強い。最も重要な試験はラットでの経口による運動活性であり、その理由はこれが抗精神病化合物のヒトへの経口投与に最も密接に対応しているためである。この試験において化合物１は明らかに最も強力であり、１．４化合物Ｃよりも４．８倍活性が強い。

さらに化合物Ｆ、ＧおよびＴＩは式（式中ｐ−０、■または２）を有する１、４置換シクロヘキセンである。

データは明らかに、化合物ＦおよびＩＩが化合物Ｇよりも遥かにより活性であることを示している。すなわち、これらはスペーサー中のメチレンの数が０または２（すなわちｐ＝０または２）である場合に活性が最適とされることを教示している。化合物Ｊおよび４は式・（ここでＱ＝０または１）を有する！、３Ｎ換シクロヘキセンである。

意外かつ予想外なことに、これら化合物についてのデータは、メチレンスペーサー（ｑ＝０）を全（有していない化合物Ｊは木質的に不活性であるが、一方、メチレンスペーサー（ｑ＝１）を１個有している化合物４は極めて強力であるということを示している。この発見は前に開示された１、４系についての教示とは反対の概念である。

すなわち、米国特許第４．９７５．４４５号の１．４シクロヘキセン系と比較した場合に、本発明の１．３シクロヘキセン系には２つの予想外な特徴がある。最初に、該１．３置換化合物の方が活性が優れている。第二に１．４系ではスペーサー中のメチレン単位の数が０または２である場合に活性が最高である。１．３系では活性は、メチレンスペーサーを１個有する化合物においてほとんど独占的に存在する。

式１ａ〔式中ＺａはＲ１（ここでＲはアリール；２−１３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−１３ −もしくは４−ピリジニル：２−１４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２ −１４−もしくは５−ピリミジニル：２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル、２−もしくは３−チェニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チェニル；２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル；２−１４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−１４−もしくは５−チアゾリル：３−インドリル：２−１３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１．２または３の整数である）および（ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり：Ｙは−Ｎ７３−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ　Ｎ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）である〕の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しつる酸付加塩は式■ トラヒドロフラン等中で約０℃において約３０分〜約２時間式■Ｒ−Ｍ　ＩＩＩ〔式中Ｍｌ；！ｉ１ｇｒｉａ／（ここでｌ１ａｌはハロゲンである）またはＬｉである〕の化合物と反応させ次に溶媒例えばクロロホルム等中で酸例えばトリフルオロ酢酸と約室温において約２時間〜約２４時間反応させて式Ｉａの化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はテトラヒドロフラン中で約０℃において約１時間実施し次にクロロホルム中で約室温において約１８時間トリフルオロ酢酸と反応させるのがよい。

〔式中ｚｈは（ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり。

ｙａは−Ｎ　Ｎ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）である〕の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩は式ＩｃＺｌＩ−Ｃｌｌ、−ＹａＩ　ｃ（式中２３およびＹ３は前述の定義を有する）の化合物を溶媒例えばメタノール等巾触媒例えば炭素上パラジウムの存在下において水素と反応させて式Ｉｂの化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はメタノール中で炭素」二パラジウムを用いて実施するのがよい。

（式中ｚｂおよびＹは前述の定義を有する）の化合物は式■（式中Ｒ，ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物をトリフルオロ酢酸等中で還元剤例えばトリエチルシランと反応させて式１ｄの化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はトリフルオロ酢酸中でトリエチルシランを用いて実施するのがよい。

式■の化合物は式Ｈの化合物を溶媒例えばテトラヒドロフラン中で約０℃において約３０分〜約２時間弐■の化合物と反応させて式■の化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はテトラヒドロフラン中で約Ｏ℃ において約１時間実施するのがよい。

式■ （式中用およびＹは前述の定義を有する）の化合物は式Ｖ（式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物から、溶媒例えばアセトン等中ての酸例えば塩酸等との反応で式■の化合物を得ることによって製造することがてきる。々Ｔましくは該反応はアセトン中で希塩酸を用いて実施するのがよい。

式■の化合物は式■ （式中用およびＹは前述の定義を有する）の化合物から、溶媒例えばテトラヒドロフラン等中での水素化物試薬例えば水素化アルミニウム等との反応て式Ｖの化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムを用いて実施するのがよい。

別法として、式Ｖの化合物は式■ （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物から、塩基例えばピリジン等の存在下におけるｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応およびそれに続く式■ ＋１Ｙ　■ （式中Ｙは前述の定義を有する）の化合物との反応で式Ｖの化合物を得ることによって製造することができる。

式■の化合物は式■ の化合物から、溶媒例えばジクロロタン中で塩基例えばトリエチルアミン等の存在下において約ｏ℃〜約３０℃で約８時間チオニル知リドまたはエチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメートおよび式■の化合物と反応させて式 ■の化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下においてイソブチルクロロホルメートを用いて約２５℃で約４時間実施するのがよい。

式■の化合物は溶媒例えばテトラヒドロフラン等中て式■の化合物および水素化試薬例えば水素化アルミニウムリチウム等を用いて式■の化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応はテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するのがよい。

式■の化合物は式Ｘ（式中ｍは前述の定義を有する）の化合物か呟酸例えば塩酸水溶液等との反応およびそれに続く溶媒例えばベンゼン等中での酸例えばｐ−トルエンスルホン酸等の存在下におけるエチレングリコ−Ｊしとの反応で式■の化合物を得ることによって製造することができる。

好ましくは、該反応は１０％塩酸水溶液を用い、次にベンゼン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下においてエチレングリコールと反応させるのがよい。別法として、式■の化合物は弐Ｍ（式中Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキルでありそしてｍｌよ前述の定義を有する）の化合物および塩基例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化力ＩＪ　ｆ）ムを用いて反応させ、次に溶媒例えばベンゼン等中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下においてエチレングリコールと反応させて式■の化合物を得ることによって製造することができる。好ましくは、該反応は水酸化ナトリウムを用い次にベンゼン中でｐ−１− ルエンスルホン酸の存在下においてエチレングリコールと反応させて実施するのがよ（１゜式Ｘの化合物は式■ （式中用は前述の定義を有する）の化合物から、水中で酸例えば硫酸等の存在下においてシアン化カリウムと反応させるか、またはルイス酸例えば塩化亜鉛等の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させて式Ｘの化合物を得ることによって製造することができる。

（式中ＲおよびＹは前述の定義を有する）の化合物は式ｘ■Ｒ−ＣＯ−ＣＩ（式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等の存在下で式ＸｒＶ（式中Ｙは前述の定義を有する）の化合物と０℃〜５０℃において１〜７２時間反応させることにより製造することができる。好ましくは、該反応はジクロロメタン中で約２５℃において約２４時間トリエチルアミンを用いて実施するのがよい。

式ＸＩＶの化合物は式Ｈの化合物を溶媒例えばアルコール等中で酢酸アンモニウム等の存在下において還元剤とＯ℃〜５０℃において１〜７２時間反応させることによって製造することができる。好ましくは、該反応はメタノール中で酢酸アンモニウムの存在ドにナトリウムシアノボロヒドリドを用いて約２５℃で約４時間実施するのがよい。

式■、式■、式尺、式店および式Ｘ■の化合物は知られているかまたは本技術分野で知られた手法によって製造されうるかのいずれかである。

ラセミ混合物である式Ｉの化合物はさらにそのエナンチオマーに分割されうる。

従って、本発明の別の特徴として式（±）■の化合物は例えば光学活性酸のような慣用手法の使用によってそのエナンチオマーに分割されうる。すなわち、得られるジアステレオマー塩は結晶化により分離され次いで慣用手法によって光学活性エナンチオマー（＋）■または（−）■に変換されうる。例えば式（±）■の化合物を溶媒例えばアセトニトリル等中において（Ｒ）　−（−）　−１，１’ −ビナフチル−２，２′−ジイル水素ホスフェートで処理するとジアステレオマー塩が得られ、それを引続き塩基例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムと反応させると式（＋）■の化合物が得られる。

式（−）ｌの化合物は式（±）ｌの化合物から、（Ｓ）　−（＋）　−１，１’ −ビナフチル−２，２′−ジイル水素ホスフェートを（Ｒ）　−（＝）　−１，１’−ビナフチル−２，２′−ジイル水素ホスフェ−１・の代りに置き換えそして前記手法を用いることによって得られる。

本発明化合物は多種の経口および弁杆Ｌ１剤形で調製され、投与されうる。以下に示す網形が、活性成分として式Ｉの化合物またはその対応する医薬的に許容しうる塩のいずれか１種を含有しうろことは当業者にとって自明である。

本発明化合物から医薬組成物を調製するのに、医薬的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれかであることができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、火剤、カプセル剤、カシェ−剤、坐剤および分散性顆粒剤がある。固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、処方（Ｆｏｒｍｕｌａ）　Ｘ　Ｖまたはカプセル化物質としても作用しつる１種以上の物質であることができる。

粉剤の場合、担体は微粉化固形物であって、それは微粉化活性成分との混合物で存在する。

錠剤の場合、活性成分は、所要の結合物質を有する担体と適当な割合で混合され、次いで所望の形状および大きさに圧縮される。

粉剤および錠剤は５％またはＩＯ％〜約７０％の活性化合物を含有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシラ１１、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバター等である。「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を有する活性化合物の製剤を包含し、そこでは活性成分が池の担体と共にまたは池の担体なしで、担体によって取り囲まれることによりそれと一緒になっているカプセル剤を提供する。同様にカシェ−剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、火剤、カシェ−剤および糖衣錠は経口投与に適した固形剤形として使用されうる。

坐剤を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混合物またはココアバターのような低融解ワックスを最初に融解し次いでその中に活性成分を撹拌により均一に分散させる。次いでその溶融均一混合物を好都合な大きさの型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。

液体形態の製剤例としては溶液、呼濁液および乳液例えば水溶液またはプロピレングリコール水溶液を挙げることができる。非経口注射用として液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方されうる。

経口用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し次いで所望に応じて、適当な着色剤、香料、安定剤および濃化剤を加えることにより調製できる。

経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性物質例えば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の周知懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製されつる。

また、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換されつる固形形態製剤も包含される。このような液体形態としては溶液、懸濁液および乳液を挙げることができる。これらの製剤は活性成分の外に着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工ないし天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有することができる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。この単位剤形はパッケージ製剤であることができ、そのツク・ソケージは個別の量の製剤を含有しており、例えばバイアルまたはアンプル中にパンクされた錠剤、カンニー剤または糖衣錠それ自体であることもできるし、あるいは包装された形態でのこれらのいずれかの適当数であることもできる。

単位投与量の製剤中における活性成分の量は個々の適用および活性成分の効力によってｌ　＋ｌ１ｇ−１０００ｍｇ、好適には１０ｍｇ−１００ｍｇで変更または調整されつる。また、所望によりこれら組成物はその他の混和性治療剤を含有することができる。

抗精神病剤としての治療上使用において、本発明の薬学的手法で使用される該化合物ぼ丁目当たり体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜約５０ｍｇの初期投与量である。

体重１ｋｇにつき約５ｍｇ〜約２５＋ａｇの１日当たりの投与量範囲が好ましい。しかし、この投与量は患者の要求、治療されている状態の重度および用いられている化合物によって変更されうる。個々の状態に関する適正投与量の決定は当業者に自明のことである。一般に、治療はその化合物の最適投与量よりも少ない投与量から開始される。その後、投与量は一定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加される。便宜上、１日当たりの全投与量を分割して、所望に応じてその日のうちにいくつかの部分に分けて投与してもよい。

以下に本発明化合物を製造するための本発明者等の好適な方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例　１（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル −３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジンおよび実施例　１ａ（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−フェニル−２−ンクロヘキセンー■−イル）メチル〕ピリシン窒素下、テトラヒドロフラン４００ｍ１中に溶解した３−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２＋リ−ピリジニル）メチルコシクロヘキサノン（実施例Ａ８５．９９）の溶液に臭化フェニルマグネシウムの溶液（’１．１３ｍ／、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）を０℃で滴加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水浴中で冷却し、ｌＯ％塩酸水溶液２５０ｗｅを用いて反応停止させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をクロロホルム７５％水酸化アンモニウム水溶液中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液をトリフルオロ酢酸（４，２１／）で処理し、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル１５％水酸化アンモニウム水溶液中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次１．−Ｔ濃縮する。粗生成物を中圧クロマトグラフィーにより精製して灰色がかった白色固形物としての３．９９の（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジン；ｍｐ９０〜９５℃（実施例１）および黄褐色固形物としての２．７ｇの（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン；ｆｆ１ｐ１２４〜１２６℃（実施例１ａ）が得られる。

適当な出発物質を用いて実施例１および１ａと類似の方法に従うことにより、式 ■の対応する化合物が以下のように製造される。

実施例　２（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−（２− チェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル）メチルコピリジン；■ｐ９７〜９９℃、黄褐色固形物および実施例　２ａ（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１，−（（３−（２ −チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジン；ｌ！Ｉｐ１２３〜１２７℃、灰色がかった白色固形物実施例　３（±）−１−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１，２，３，６−チトラヒドロー４−フェニルピリジン；ｍｐＨ６〜１２０℃、灰色がかった白色固形物および実施例　３ａ（±）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イルコメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン：ｍｐ１５９〜１６２℃、淡黄色固形物実施例　４（±）−１−（（３−〕〕二ニルー３−シクロヘキセンー１イル）メチル）−４ −（２−ピリジニル）ピペラジンおよび実施例　４ａ（±）−１−［（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４ −（２−ピリジニル）ピペラジン窒素下、テトラヒドロフラン２５０＋＋１中に溶解した３　−（（４−（２−ピリジニル）ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサノン（実施例Ｂ）５、１４　ｑの溶液にフェニルリチウムの溶液（２３，ｈｌ、シクロヘキサン／ジエチルエーテル、７０／３０中の２．０Ｍ）を０℃で滴加する。溶液を０℃で１時間撹拌し、飽和リン酸カリウムモノ塩基性溶液２５０冒ｌの滴加にｉり反応停止させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を濃水酸化アンモニウムでｐＨ９の塩基性にし次いでクロロホルム中に抽出する。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで濾過する。トリフルオロ酢酸１４．５ｍｌを含有するクロロホルム２５０ｍ１中に溶解した濾液の溶液を窒素下、室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５Ｔｏ／）中に溶解し次いでＩＮ水酸化ナトリウム溶液およびブライン（それぞれ２５０＊ｔ’）で洗浄する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで濃縮する。粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ヘキサン−１０％酢酸エチル）により精製して、灰色がかった白色固形物としての（±）−１−（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−／１−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例４）：ｍｐ９６〜９８℃および灰色がかった白色固形物としての（±）−１−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例４ａ）；ｍｐ７８〜８２℃が得られる。

適当な出発物質を用いて実施例４および４ａと類似の方法に従うことにより弐ｉの対応する化合物が以Ｆのように製造される。

実施例　５（±）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イルコメチル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン：ｍｐＨ６〜１１８℃、灰色がかった白色固形物および実施例　５ａ（±）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イルコメチル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；ｍｐ１２９〜１３３℃、灰色がかった白色固形物実施例　６（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−Ｌ−（（３−フェニル −３−シクロヘキセン−１−イル）メチノリピリジンアセトニトリル５Ｃｈｌ中に溶解した（±）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル］ピリジン（５，３１９、実施例１）の溶液を５０ｗｆのエタノール：メチレンクロリド（１：　１）中に溶解した（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２′−ジイル水素ホスフェ−ｔ−（４，２１９、＾１ｄｒｉｃｈ社製）の溶液で処理する。溶液の容量を蒸気浴上での煮沸により約５０Ｗ１１に減少させる。冷却と同時に灰色かがった白色固形物が生成する。

塩を９５％エタノールから２回再結晶して白色固形物５．１１９が得られる。ｌｌ１ｐ　２２７〜２３４℃。この塩をクロロホルムと１０％水酸化ナトリウム水溶液との間に分配する。混合物を珪藻±（Ｃｅｌｉｔｅ）の床に通して濾過し、各層を分離する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（＋）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル］ピリジンが灰色がかった白色固形物として得られる。ＩＩｐ　９４〜９６℃、〔α〕。＋６０４°（ｃ＝１．１２、クロロホルム）。

実施例　６ａ（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３−フェニル −３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］ピリジン実施例６と類似の方法で、（Ｒ）　−（−）　−１，ｌ’−ビナフチル−２，２′−ジイル水素ホスフエートの代りに（Ｓ）　−（＋）　−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル水素ホスフェートを置換することにより標記化合物を灰色がかった白色固形物として得ることができる。叩９４〜ｔｏｏ”ｃ、〔α）ｎ−６３，７°（ｃ＝１．０９５、クロロホルム）。

実施例　７（Ｒ）−１−１：（３−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキセン−■−イル〕メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンおよび実施例　７ａ（Ｒ）−１−（［３−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イルコメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン窒素下、テトラヒドロフラン（４０＋＋１）中に入れた（Ｒ）−１，２，３，６ −テトラヒドロ−４−フェニル−１−（３−オキソシクロヘキサン）メチルコピリジン（実施例Ｃ）（１，５０ｑ　）をエーテル（３０＋＋１）中の４−クロロフェニルマグネシウムプロミド（エーテル中の１．０Ｍの１１．１ｗ１）に０℃ で滴加し、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍ／）を加え、有機層をブライン（１００＊１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色の泡状物（２，４１ｇ）を得る。この泡状物を１．２− ジクロロエタン（＋００＠ｌ）およびトリフルオロ酢酸（２，１４ｍ／）中に溶解し、還流下で１時間撹拌する。

溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム（１００ｍ／）で処理する。

混合物をジクロロメタン（２Ｘ　７５＋＋１）で抽出し、抽出物をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させて白色固形物が得られる。この固形物を５％次いで７％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色固形物としての（Ｒ）−１−［（３−（４−クロロフェニル）−２−フクロヘキセン−１ −イル］メチルＪ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（０，８７５９）　；　ｍｐ１５７〜１６１’ｌ：および灰色がかった白色固形物としての（Ｒ）−１−（（３−（４−クロロフェニル）−３−シクロヘキセン−１ −イル〕メチル〕−１，２，３，６−チトラヒドＯ−４−７エールピリジン（０，８７５９）；ＩＩ）１３８〜１４１℃が得られる。

適当な出発物質を用いて実施例７と類似の方法に従うことにより弐Ｉの対応する化合物が以下のように製造される。

実施例　８（Ｒ）−１−（［３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イルコメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；ｍｐ１３０〜１３２℃、白色固形物実施例　９（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−（（３−（４−メチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジン；ｍｐ　１０１．５〜１０３．５℃、白色固形物実施例　１０（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［［３−（２− チェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ピリジンモノ塩酸塩；　ｍｐ　２２３〜２２５℃、白色固形物および実施例　ＪＯａ（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［［３−（２− チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル］ピリジンモノ塩酸塩；　ｍｐ　２２７〜２３０℃、白色固形物実施例　１１（Ｒ）　−１，−２，３，６−チトラヒドロー１−’［［３−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル］−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩；　ｍｐ　２０１〜２０５℃、白色固形物実施例　１２（Ｒ）−３−（５−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル）−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリジンモノ塩酸塩：ｗｐ１３５〜１４０℃、白色固形物および実施例　１２ａ（Ｒ）−３−［３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−！（２＋１）−ピリジニル）メチル］−１−シクロヘキセン−１−イル］ピリシンジ塩酸塩二ｍｐ　２４９〜２５３℃、白色固形物実施例　１３（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−（［３−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘキセンー１−イルコメチル）−４−フェニルピリジンおよび（Ｒ）　−１，２，３，６−チトラヒドロー１−［［３−（２−メチルフェニル） −３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−４−フェニルピリジン、２：１混合物モノ塩酸塩；ｍｐ２１３〜２１５℃、白色固形物実施例　１４（Ｒ）−５−（５−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−ンクロヘキセンーｌ−イル］ピリミジンモノ塩酸塩；ｍｐ１９２〜１９４℃、白色固形物および実施例　１４ａ（Ｒ）−５−［３−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−ンクロヘキセン−１−イル〕ビリミジンジ塩酸塩；ｍｐ＞２２０℃、白色固形物実施例　１５（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−Ｌ−［（３−（３− チェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］メチル〕ピリジン：ｍ９１２６〜１２８℃、白色固形物実施例　１６（Ｒ）−４−（５−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル］−１−シクロヘキセン−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；ｍｐ１２６〜１２７℃、白色固形物および実施例　１６ａ（Ｒ）−４−（３−（（３，６−シヒドロー４−フェニルー１（２１１）−ピリジニル）メチル）−１−シクロヘキセン−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；ｍｐ１５８〜１６０℃、白色固形物実施例　１７（Ｒ）−３−（５−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−キノリン；ｍｐ１２０〜１２３℃、白色固形物および実施例　１７ａ（Ｒ）−３−（３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル］−キノリン；　ｍｐ　１３４〜１３６℃、白色固形物実施例　１８（Ｒ）−１−（（３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩；ｍｐ２１０〜２１２℃、白色固形物実施例　１９（Ｉｓ−シス）−Ｎ−（３−（（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２８） −ピリジニル）メチル〕ンクロヘキシル〕ベンズアミドメタノール＜４０ｍ１）中に入れた（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−オキソシクロヘキサン）メチル〕ピリジン（実施例Ｃ）（２，００９）　、酢酸アンモニウム（５，７２９）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０，３１１９）の混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム（ｌｏＯ＋＋１）で処理し次いでジクロロメタン（３Ｘ　１００＠Ａ’）で抽出する。抽出物をブライン（２００■ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物を４０：８：１ジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して黄色油状物が得られる。この油状物、トリエチルアミン（０，７５３肩ｌ）、ベンジルクロリド（０，６８４厘０および４−（Ｎ、Ｎ−ジメチｌレアミノ）ピリジン（５０ｍ＋９）のジクロロメタン（ｌｏｏ＋＋１）中における混合物を２５℃で３時間撹拌する。

２Ｎ炭酸ナトリウム（ｌｏｏｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色固形物が得られる。

この固形物を、ジクロロメタン中での３％メタノールで溶離するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して（Ｉｓ−シス）−Ｎ−［３−［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチル）ンクロヘキシル］ベンズアミドＱ、　６２　ｑが白色固形物として得られる。ｍｐ　２００〜２０４℃。

実施例　２０（ＩＲ−シス）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３− フェニルシクロへキシル）メチルコピリジンモノ塩酸塩および実施例　２０ａ（ＩＲ−トランス）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニルシクロへキシル）メチルコピリジンモノ塩酸塩（１？）−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸（０，７５ｑ、実施例Ｄ）をイソプロパツール（７５肩ｌ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１９）を用いて５０ｐｓｉにおいて２４時間水素化する。混合物を濾過し、蒸発させて無色油状物を得る。この油状物、１．２．３．６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン塩酸塩＜０．７９６　ｖ　）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，５４９ｑ　）およびトリエチルアミン（１，１３＠１）のジクロロメタン（２０宵ｅ）中における混合物にジクロロメタン（１０＋＋／）中のジシクロへキシルカルボジイミド（０，８３９ｑ　）を加え、−夜撹拌する。混合物を濾過し、２Ｎ塩酸（２Ｘ１００ｍｔ’）　、２Ｎ炭酸ナトリウム（ｌｏｏｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物を、ヘキサン中の６０％〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（ＴＬＣ等級）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物０．３２５　ｑおよびワックス状固形物としての他方の異性体０．６９２９が得られる。この固形物をテトラヒドロフラン（５ｄ）中に溶解し、０℃でエーテル（２Ｉ１１’）中において塩化アルミニウム（８７贋９）で前処理したテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７５調ｇ）に加え、１時間撹拌する。水（９０Ｉ１１）および２５％水酸化ナトリウム（０，３８＠１）を加え、その混合物を濾過し、次いで蒸発させて黄色油状物を得る。

この油状物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して黄色油状物が得られる。こめ油状物をエーテル（１０窮ｌ）およびエタノール（２ｍｌ＞中に溶解し、エーテル（１，４６＋＋４’）中の１Ｍ塩化水素を加える。塩を集め、エーテルで洗浄し次いで高真空下５０℃で乾燥して、（ＩＲ−シス）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−フェニルシクロヘキシル）メチルコピリジンモノ塩酸塩０．４９８９が灰色がかった白色固形物として得られる。■ｐ２００〜２０２℃。

類似の方法で他方の異性体を還元し、塩を形成させると（ＩＲ−トランス）　− １，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（（３−フェニルシクロヘキシル）メチルコピリジンモノ塩酸塩０．１５２　ｑが白色固形物として得られる。

−ｐ　２３１〜２３５℃。

実施例　２１（Ｒ）−１−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−４ −（２−ピリジニル）ピペラジンジクロロメタン（４０＠ｌ）中の（Ｒ）−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸（０，４１４ｑ　、実施例Ｄ）、２−ピリジルピペラジン（０，４１０ｑ　）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，３３２ｇ）にジクロロメタン（１０＠ｌ）中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸、２Ｎ炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色固形物を得る。この固形物をテトラヒドロフラン（　５　ａｔ’）中に溶解し、０℃でエーテル（５　ｍｌ）中において塩化アルミニウム（９０１１９）で前処理したテトラヒドロフラン（５　ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７８冨ｇ）に加え、２時間撹拌する。水（０．１■ｌ）および２５％水酸化ナトリウム（０．　４＠ｌ）を加え、その混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するノリ力ゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−　１　−　（（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン０．　２２　ｑが灰色ががった白色固形物として得られる。

ｍｐ　１０６〜１０８℃。

実施例　２２（±）−１−フェニル−４−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩ジクロロメタン（　ＩＯ＊１’）中に溶解した３ −フェニル−３−シクロへキセニルカルボン酸（０．　７５　９　、実施例Ｄ）、１−フェニルピペラジン（０．　６６　９　）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．　５５　９　）およびトリエチルアミン（０．　５７＊／）の溶液を０℃に冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（０．　８４　ｑ　）で処理し、０℃で１時間次に２５℃で一夜撹拌する。混合物を濾過し、ＩＮ塩酸（２　Ｘ　ｌｏｏｍ／）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００■ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物を１：４酢酸エチル：クロロホルムで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製してアミド１．０９を白色固形物として得る。この固形物をテトラヒドロフラン（５　Ｍｌ）中に溶解し、０ ℃でエーテル（２０＠ｌ）中において塩化アルミニウム（０．３３９）で前処理したテトラヒドロフラン（２０＠ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３３９）に加え、反応混合物を３時間かけて２５℃にする。この反応混合物を水浴中で冷却し、水（２　＋＋１）を慎重に加え次に１０％水酸化ナトリウム（　４　＠７りを加え、その混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物をＣｅｌ　ｉ　ｔｅで濾過し次いで蒸発させて白色固形物を得る。この固形物をエーテル（３０＠ｌ）中に溶解し、濾過し、次いでエーテル（３ＮＯ中の１Ｍ塩化水素を加える。この塩を集め、エーテルで洗浄し次いで高真空下５０℃で乾燥して、（±）− １−フェニル−４−［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ビペラジンジ塩酸塩０．　８８　９が灰色ががった白色固形物として得られる。叩２１２〜２１４℃。

適当な出発物質を用いて実施例２２と類似の方法に従うことにより式■の対応する化合物が以下のように製造される。

実施例　２３（±）−２−［１［（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］ー１ーピペラジニル〕ピリミジン：ｎ＋ｐ６８〜７０℃、白色固形物実施例　２４］、　２．　３．　６−チトラヒドロー４−（２−チェニル）ピリジン（ＥＰ０１７５　５４１＾１）を用いて、（±）−１．２．３．６−チトラヒドロー１− （（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−（２−チェニル）ピリジンモノ塩酸塩；　ｍｐ　２３８〜２４０℃、白色固形物実施例　２５（±）−１−［（３−フェニル−３−シクロペンテン−１−イル）メチル］−４ −（２−ピリジニル）ピペラジンこの化合物は後記例Ｅて製造される３−フェニル−３−シクロペンテンカルボン酸を用いて製造され、（±）−１−［（３−フェニル−３−シクロペンテン−１−イル）メチル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジンが白色固形物として得られる。ｍｐ　１００〜１０１℃。

実施例　２６（±）−　３　−　［５　−　（（３．６−シヒドロー４−フェニル−＋（２１１）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル）−Ｉｌ＋−インドール窒素下、メタノール（Ｉｏｎｌ）中に入れた３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸（＋．００す、例Ｄ）、インドール（０．　４８　ｑ　）およびナトリウムメトキシド（１．２０９）の混合物を６０時間加熱還流した。反応混合物を初期容量の半分に濃縮する。得られたスラリーを濾過し、集めた固形物をクロロホルム中に溶解し、９５：５：０．１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、（±）−３−（５−［（３、６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−ンクロヘキセン−１−イル〕−１１−インドール０．２１９が灰色がかった白色固形物として得られる。ｍｐ　１７４℃。

出発物質の製造例Δ ３−　（（３，６−ジヒドロ−４−フェニルー１（２１’ｌ）−ピリジニル）メチル〕シクロヘキサノン工程Δ、１．４−ジオキサスピロ（４，５］デカン−７−カルボン酸の製造ベンゼンｆｏｏｔ）＋＋１中に入れたエチル３−オキソシクロヘキサジカルボキシレート（Ｎａｌｌｅｔ、　Ｊ−Ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｆｒ、、　Ｉ’ａｒｔｎ、　Ｎｏ、３〜４．　ｐａｇｅｓ　１５３〜１５６（１９７９）ＸＩＯｌ、７９）、エチレングリコール（３８，９９）およびｐ−トルエンスルホン酸（５，５９）の混合物をＤｅａｎ−３ｔａｒｋ　）ラップを用いて４時間還流する。溶液を冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で蒸発させて軽油１１３．１　ｑを得、それをエタノールｌ０００＊１中に溶解し、水２５０ｍ１中の水酸化ナトリウム（２５，３ｑ　）で処理し次いで２５時間還流する。混合物を真空中で濃縮し、水浴中で冷却し、水冷ＩＮ塩酸水溶液でｐＱ２の酸性にする。標記化合物をクロロホルム（２Ｘ　５００ｍ＋７’）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で濃縮する。標記化合物（９９，３９）は黄色がかった油状物として得られ、それはガスクロマトグラフィーにより９８％純度であることが測定され、それ以上精製しないで使用される。

工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサスピロ（４，５）デク−７−イルカルボニル） −１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンの製造窒素下、ジクロロメタン１００Ｏｖ＋２中に溶解した１、４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−カルボン酸（工程Δ）（９９，３９）およびトリエチルアミン（８０，８９）の溶液を水浴中で冷却し、イソブチルクロロホルメート（８０，１ｇ）を滴下して少しずつ処理する。３０分後、ジクロロメタン５００ｍ１中に溶解した４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（８４，７９）の溶液を２時間かけて滴加する。混合物を室温でさらに２時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エチル１０１００Ｏ中に懸濁し、０℃に冷却し次に水冷ＩＮ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して標記化合物１０７、　ｌ　ｑが黄色油状物として得られる（シリカ：　Ｒｔ＝０．４　；　１％メタノール、９９％クロロホルム）：質量スペクトル（電子イオン化）（ＭＳ（ＥＩ））３２７　（Ｍ、　２６．１％）　、１４１（１００％）。

工程Ｃ：１−（１，４−ジオキサスピロＣ４，５］デク−７−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンの製造テトラヒドロフラン５００＋＋１中に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（１２，４１９）の懸濁液に、無水ジエチルエーテル５００ｓ＋１中に溶解した塩化アルミニウム（１４，５４ｑ　）の溶液を滴加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン５００＋＋／中に溶解した１−（１，４−ジオキサスピロ（４，５）デク−７−イルカルボニル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（工程Ｂ）の溶液を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌し、水１３ｍ１を慎重に加え次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより反応を停止させる。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅ１ｉｔｅで濾過し次いで真空中で濃縮する。標記化合物（９０，４０ｑ　）は黄色油状物として得られる（ソリ力；　Ｒｒ＝０．２　；　１％メタノール、９９％クロロホルム）。

工程■〕・３−　［（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２１１）−ピリジニル）メチルコシクロヘキサノンの製造アセトン５ｏｏ讃ｅおよび１０％塩酸水溶液５００＋＋１！中に溶解した１−（１，４−ジオキサスピロ（４，５）デク−７−イルメチル）　−１，２，３，６ −テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（工程Ｃ）（９０，４ｑ　）の溶液を窒素下で３時間還流する。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル／希水酸化アンモニウム溶液中に分配する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物（６８，９９）が淡挑色固形物として得られる。ｍｐ　５６〜５９℃。

質量スペクトル（ｍｓ）電子イオン化（ＥＩ）２６９（ｍ。

４１％）　、１７２（１００％）。

例Ｂ３−［（４（２−ピリジニル）ピペラジニル］メチル〕シクロヘキサノン上程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ〔４５〕デク−７−イルカルボニル）− ４−（２−ピリジニル）ピペラジンの製造例Ａ、工程Ｂの操作を用いて１．４− ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−カルボン酸（例Ａ、工程Ａ）（１０ｇ）、トリエチルアミン（８ｇ）、イソブチルクロロホルメート（７，９ｇ）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（８，３ｖ）から、標記化合物９．８９が油状物として得られる。

工程Ｂ：１−（１，、Ｉ−ジオキサスピロ［４５］デク−７−イルメチル）−４〜（２−ピリジニル）ピペラジンの製造例Ａ、工程Ｃの操作を用いて塩化アルミニウム（５，３９９）、水素化アルミニウムリチウム（４，６１９）およびＩ− −（１，４−ジオキサスピロ〔４５〕デク−７−イルカルボニル）−４−（２− ピリジニル）ピペラジン（４０，２２９０工程Ａ）から、標記化合物３５．６６９が油状物として得られる。

工程Ｃ：３−［［４−（２−ピリジニル）ピペラジニル〕メチル］ンクロヘキサノンの製造例Ａ、Ｉ程りの操作を用いて１−（１，４−ジオキサスピロ（４，５）デク−７ −イルメチル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（工ｔ’ｌ　１３　）（８，４９）および１０％塩酸水溶液５０ｗｅから、標記化合物６，４ｇが白色固形物として得られる。ｌｌ１ｐ８６〜９０℃。

例Ｃ（Ｒ）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−４（３−オキソシクロヘキサン）メチルコピリジンジクロロメタン（１０００肩ｌ）中に入れた（Ｒ）−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸、ブルシン塩（Ｎｕｍａｔａ、＾、、ｅｔ　ａｌ、　Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ。

Ｐａｒｔ　２（１）　：　１２９８〜ｌ３０５（＋９６８））（９８，２２９）、１．２．３．６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン塩酸塩（３９，３９ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７，２０ｑ　）およびトリエチルアミン（２８，０７ｑ　）にジクロロメタンＣ４０Ｃ４０Ｏ中のジシクロへキシルカルボジイミド（４１，５３ｑ　）を加え次いで一夜撹拌する。混合物を濾過し、次いで蒸発させて茶色固形物を得る。この固形物を酢酸エチル（１０００ｗ／）中でスラリーにし、濾過し、２Ｎ塩酸（２Ｘ５０＠ｌ）　、２Ｎ炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）　、ブライン（５０（ｍ’）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて油状物５５．８７　ｑを得る。この油状物をジクロロメタン（１５０＋＋／）中で２−メトキシ−１，３−ジオキソラン（４０ｍｌ）およびメタンスルホン酸（Ｉ　ｌ１１）とともに室温で３日間撹拌する。

混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム（１５０ｇ／）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて黄色油状物を得る。この油状物をテトラヒドロフラン（２００＊ｌ）中に溶解し、０℃でエーテル（１００＊ｌ）中において三塩化アルミニウム（８，７６９）で前処理したテトラヒドロフラン（２００＊ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７４８９）に加え、０℃で２時間撹拌する。水（２ｍｌ）および２５％水酸化ナトリウム（１０＠ｌりを加え、混合物を濾過し次いで蒸発させる。残留物をアセトン（３００＠４）および２Ｎ塩酸（３００＋＋／）中で６時間加熱還流する。溶媒を大部分蒸発させ、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム（５００＋＋ｔりで処理する。混合物をジクロロメタン（３Ｘ　３００ｍ１）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させる。

残留物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（ＴＬＣ等級、２５０　ｑ　）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色ワックス（３９，４０９）が得られる。旋光度＋１５．２°（ｃ＝１．００、メタノール）。

例Ｄ（Ｒ）−３−フェニル−３−ンクロヘキセンカルボン酸工程Ａ：エチルテトラヒド口−２−オキソ−２１１−ビラン−３−カルボキンレートの製造窒素下、ナトリウム金属（３，Ｏｑ　）を無水エタノール（６０ｔ／）中に溶解し、その溶液を真空下で濃縮する。固形のエナトリウムエトキシドに炭酸ジエチル（５０＠ｌ）およびδ−バレロラクトン（１１，５９）を加え、その溶液を油浴上で１３０℃において加熱する。エタノールを２−２インチビグローカラムに通して８０〜９５℃で３０分かけて留去する（　＋５＋＋１！が集められる）。

次に油浴温度を１５０℃に上昇させ、留出物（１１＋＋１）を１２０℃まで集める。固形物は蒸留中に生成する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（ｌｏｏｍｌ）で希釈する。混合物を濾過し、固形残留物をエーテルで洗浄する。固形残留物を水（８０＠ｌ）および酢酸（８ｍｌ＞とともに撹拌し、混合物をジエチルエーテル（１００譚！りで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物（１３，１９）を得る。ショートバス（ｓｈｏｒｔ　ｐａｔｈ）真空蒸留によりエチルテトラヒドロ−２−オキソ−２■−ピラン−３−カルボキシレート（９，１９）が得られる。ｂｐ　１１５〜１１８℃（０，５＋＋ｎ／ｌ１ｇ）。

工程Ｂ：３−（ベンゾイルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オンの製造窒素下、テトラヒドロフラン（１０＋＋／）中に懸濁した水素化ナトリウム（油中の６０％分散液１．Ｏｇ、ヘキサン洗浄）にテトラヒドロフラン（１０ｍ１）中のエチルテトラヒドロ−２−オキソ−２■−ピラン−３−カルボキシレー）　（４，３２ｇ）を撹拌しながら滴加する。ガス発生（大部分）が＋Ｌむまで混合物を撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０冒ｌ）中の２−ブロモアセトフェノン（４，９８９、使用前にクーゲルロール蒸留された）を加え、その混合物を油浴」二で６５℃において２．５時間加熱する。（注：いくらかの物質について発熱が生じ、沸騰して冷却器中に入れる。加熱の前に初期反応が静まるのを待つべきである）。冷却した混合物をジエチルエーテル（１５０＠ｌ）と希炭酸カリウム水溶液（ｌｏｏ＋＋１、約３％）との間に分配する。エーテル層を１０％炭酸カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下で除去して橙色〜赤色油状物（６，５８９）が得られる。油状物（６，１７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０宵／）および１Ｍ塩酸（５０１１）とともに撹拌し、油浴上で７９℃において４９時間加熱還流する。

テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（２Ｘ　５（ｂ／）で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で濃縮して油状物（５，７０ｑ　）を得、それを１：１ヘキサン：酢酸エチル（３０ｗ１）から結晶化する。

結晶を濾去し、１：１　ヘキサン：酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し次いで真空乾燥して、３−（ベンゾイルメチル）テトラヒドロ−２８−ピラン−２−オン２．５９　ｑが白色固形物として得られる。ｍｐ９３〜９４℃。

工程Ｃ：３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造窒素下、３−（ベンゾイルメチル）テトラヒドロ−２１１−ビラン−２−オン（４，０５９）およびトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩（６，３８ｑ　）を完全に混合し次いで油浴上で１７０℃において２時間撹拌しながら加熱する。冷却と同時にガラス状固形物を粉末にし、乾燥ジメチルスルホキシド（５０＊／）中に溶解し、乾燥テトラヒドロフラン（３０＠ｌりを加える。溶液を１０℃に冷却し、窒素下で撹拌し、その間ジメチルスルホキシド中のジムシルナトリウム（２Ｍの１８．６ｍｌ、ジメチルスルホキシド中に８０℃で１〜２時間かけて水素化ナトリウムを溶解することによって製造される）を〈１８℃で滴加する。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次にジメチルスルホキシドを８０℃までの温度で真空下において留去する。残留物をジクロロメタン（１００＋＋／）および、炭酸カリウム（２９）含有の水（１００＊ｆｆ）の間に分配する。

水性層をジクロロメタン（５０＋＋１）で洗浄し次に濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（２Ｘ　７０ｔｌ）で抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物（３，７６ｑ　）を得る。この油状物を１１　クロロホルム：酢酸エチルとともにシリカゲル（２５ｑ　）に通して洗浄し、濃縮して固形物（２，５６９）を得る。最少量のテトラヒドロフランからのこの物質をヘキサン（３０＠ｌ）の添加により磨砕して、３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸２．０２９が白色固形物として得られる。１ｌｌｐ　ｌ１ｌ−ｔ１２℃ 。上澄み液を５ｍＪに濃縮すると別の物’Ｉｆ（０，４５ｖ　：　ｍｐ　１０７〜Ｉｌ１℃）カ得うレル。

工ＮＤ　：　３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の分割３−フェニル −３−シクロヘキセンカルボン酸（８，ｌ　９　、工程Ｃ）を２−ブタノン（２０＠ｌ）中に溶解し、２−ブタ”　（１０＊ｚ）中における（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（４，８５ｖ）を加える。塩が沈殿し、さらに２−ブタノン（２０Ｔｏｌ）を加え、その混合物を加熱して塩を溶解させる。この塩は２５℃に冷却すると再結晶化し、それを集め次いで乾燥して塩１０．０２　ｑが得られる。

この塩を２−ブタノンから５回再結晶して白色粉末３．１４９が得られる。粉末を酢酸エチル中でスラリー状にし、２Ｎ塩酸で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて、（Ｒ）−３−フェニル−３−ンクロヘキセンカルポン酸が白色粉末として得られる。ｍｐ　７７３−フェニル− ３−シクロペンテンカルボン酸工程Ａ：３−（ベンゾイルメチル）−４，５−ジヒドロ−２（３１１）−フラノンの製造 −ｚンデｏ＝ト’）ル（６６，５９）を１Ｍ塩酸（０，２０ｍ１）とともに５０ ℃で撹拌し、その間にエチルビニルエーテル（５５１１ｅ）を２時間かけて加える。次にこの混合物を８０℃で２時間加熱する。混合物を分別蒸留（クーゲルロール）し、１００〜１２ｏ℃１０．８ＷＩＩＩＩＨｇテ蒸留サレルフラクションを集めて無色油状物７４．８　ｑが得られる。一部分（１０，５９）をテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中で撹拌し、窒素下においてドライアイス／アセトン中で冷却する。内部温度を一６５℃より低く保ちながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、　３３ｍ１）を滴加する。混合物を１５分間撹拌し、内部温度を一６４℃より低く保ちながらテトラヒドロフラン（２０講ｌ）中のα−メチレン−γ−ブチロラクトン（５，０８９）を加える。この混合物を３０分撹拌し、−５０℃に加温する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０（１ｔｌ）を加え、混合物を５分間撹拌する。

混合物をエーテル（２Ｘ　２００ｍ１）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させる。残留物をエタノール（４５＋＋１）中において５％硫酸（１２＋＋１）とともに２０分間撹拌する。水（２５０ｍＡ’）を加え、混合物をクロロホルム（３Ｘ　１００＊／）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させる。残留物を４０分間１４０℃に加熱し、１２０〜１８０℃／　ｌ　ｍｍＨｇでクーゲルロール蒸留して油状物８．６１９を得、それは放置すると固化した。この固形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると３−（ベンゾイルメチル）−４，５−ジヒドロ−２（３８）−フラノン６、２７９が得られる。ｍｐ　７７〜７９℃。

工程Ｂ：３−フェニルー３−シクロペンテンカルボン酸の製造３−（ベンゾイルメチル）−４，５−ジヒドロ−２（３ｔｌ）−フラノン（５，００ｑ、工程Ａ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（８，４１９）を混合し、窒素下で油浴中において１時間１７０℃に加熱する。混合物を冷却し次いで粉末状にする。粉末をジメチルスルホキシド（５０ｍｔ’）中に溶解し、テトラヒドロフラン（３１）＋１）で希釈する。

溶液を窒素下で撹拌し次いで水浴中で冷却する。内部温度を１４℃より低く保ちながらンムシルナトリウム（２Ｍの２５ｍ１．例Ｄ１工捏Ｃ参照）を２０分かけて滴加する。混合物を２５℃で２時間撹拌し次いで溶媒を蒸発させる。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍ／）含有の水（８０ｖ／）で処理し次にジクロロメタン（３Ｘ　５０ｍＪ）で抽出する。抽出物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。水性層をジクロロメタン（３０ｓ＋／）で洗浄し、濃塩酸で酸性化する。水性層をジクロロメタン（３Ｘ　５０ｍ／）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させて茶色油状物を得る。この油状物をシリカゲル（３０９）に通して２：１　クロロホルム：酢酸エチルで洗浄して３−フェニル−３−シクロペンテンカルボン酸３．１ｇが茶色固形物として得られる。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４　ＡＥＤ　９４５４−４Ｃ３１／４９５　ＡＢＵ　９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２１１／８２　９１６５−４Ｃ２１３／３８　９１６４−４Ｃ２３９／２６　８６１５−４Ｃ２９５１０２Ｚ　８２１７−４Ｃ３１７１５８９４５４−４Ｃ４０１１０８２１１７６０２−４Ｃ４０５１０８２１１７６０２−４Ｃ４０９１０８２１１７６０２−４Ｃ４１７１０８２１１９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＲＵ（７２）発明者　ジョンソン、ステイーブン・ジョーゼフアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０３．アンアーバー、シエイデイオーシスドライブ（７２）発明者　スミス、ウィリアム・ジョン・ザサードアメリカ合衆国インディアナ州　４６２４０゜インディアナポリス、ジー・ベンチピユードライブ９４５０（７２）発明者　ワイズ、ロレシス・ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、バリスター１２４１（７２）発明者　ライト、ジョナサンアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０４．アンアーバー、ファーンウツド２３１１（７２）発明者　ヴ−ストロウ、ダーフイト・ユアーゲンアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０３．アンアーバー、ジョンホームズロード５１０１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＺ−ＣＨ２−ＹＩ〔式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはアリール；２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、３ −もしくは４−ピリジニル；２−、４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２ −、４−もしくは５−ピリミジニル；２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル；２−もしくは３−チエニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チエニル；２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル；２−、４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル；３−インドリル；２−、３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１、２または３の整数である）、▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）または▲ 数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である〕で表される化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。
２．式中Ｒがフェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノにより置換されているフェニル；２−または３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されている２−または３−ピリジル；２−または３−チエニル；低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されている２−または３−チエニル；２−、３−または５−ピリミジニル；２−、３−または４−キノリニル；３−インドリル；または▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である請求項１記載の化合物。
３．式中Ｒがフェニル；ｐ−ハロゲン、ｐ−メトキシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−またはジ−低級アルキルアミノによって置換されているフェニル；２−または３−ピリジル；２−または３−チエニル；５−ピリミジニル；３ −キノリニル；３−インドリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｍが２の整数でありそしてＹが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である請求項２記載の化合物。
４．（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン；（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン；（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ −フェニル−１−〔〔３−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジン：（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジン；（±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；（±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル −３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン；（−）−１，２，３，６ −テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン− １−イル）メチル〕ピリジン；（Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）− ３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ −フェニルピリジン；（Ｒ）−１−〔〔３−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；（Ｒ）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔〔３−（４−メチルフェニル） −３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジン；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔〔３−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔〔３−（２−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔〔３−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−３−〔５−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−３−〔３−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリジンジ塩酸塩；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２−メチルフェニル） −２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジン；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔〔３−（２−メチルフェニル） −３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕−４−フェニルピリジン；（Ｒ）−５−〔５−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリミジンモノ塩酸塩；（Ｒ）−５−〔３−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリミジンジ塩酸塩；（Ｒ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔〔３−（３−チエニル）−２−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピリジン；（Ｒ）−４−〔５−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕 −１−シクロヘキセン−１−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；（Ｒ）−４−〔３−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン；（Ｒ）−３−〔５−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−キノリン；（Ｒ）−３−〔３−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕 −１−シクロヘキセン−１−イル〕−キノリン；（Ｒ）−１−〔〔３−（１，３ −ベンゾジオキソル−５−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕− １，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンモノ塩酸塩；（１Ｓ−シス）−Ｎ−〔３−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ） −ピリジニル）メチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；（１Ｒ−シス）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチル〕ピリジンモノ塩酸塩；（１Ｒ−トランス）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニルシクロヘキシル）メチル〕ピリジンモノ塩酸塩；（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−チエニル）ピリジンモノ塩酸塩；および（±）−３−〔５−〔（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）メチル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドールからなる群より選択される請求項３記載の化合物。
５．（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジンの名称を有する化合物。
６．式中Ｒがフェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノによって置換されているフェニル；２−または３−ピリジル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている２−または３ −ピリジル；２−または３−チエニル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている２−または３−チエニル；２−、３−または５ −ピリミジニル；２−、３−または４−キノリニル；３−インドリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｍが１または２の整数でありそしてＹが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である請求項１記載の化合物。
７．式中Ｒがフェニル；ｐ−ハロゲン、ｐ−メトキシ、ｏ−またはｐ−低級アルキル、ｐ−モノ−またはジ−低級アルキルアミノによって置換されているフェニル；２−または３−ピリジル；２−または３−チエニル；５−ピリミジニル；３ −キノリニル；３−インドリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｍが２の整数でありそしてＹが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である請求項６記載の化合物。
８．（±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕 −４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（±）−１−〔（３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（± ）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（±）−１−〔〔３−（４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（Ｒ）−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１ −イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；（±）−１−フェニル −４−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピペラジンジ塩酸塩；（±）−２−〔４−〔〔３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン；および（±）−１−〔（３−フェニル−３−シクロペンテン−１−イル）メチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジンからなる群より選択される請求項７記載の化合物。
９．精神病、高血圧症、乳汁漏出症、無月経症、月経疾患、性機能不全、パーキンソン宿またはハンティングトン舞踏病にかかったホストに治療上有効な量の式Ｉの化合物を単位剤形で投与することからなるこれらの疾病の治療方法。
１０．精神分裂にかかったホストに治療上有効な量の式Ｉの化合物を単位剤形で投与することからなる精神分裂症の治療方法。
１１．治療上有効な量の式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含有するドーパミン作用性、抗精神病または抗高血圧の剤としての投与に適応した医薬組成物。
１２．式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ〔式中Ｚａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはアリール；２−、３−もしくはの４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしくは４−ピリジニル；２−、４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−ピリミジニル；２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル；２−もしくは３−チエニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チエニル；２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル；２− 、４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル；３−インドリル；２−、３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１、２または３の整数である）および ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲおよびｍは前述の定義を有する）であり；▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）または▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である〕の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製造において式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物を溶媒中で式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＭはＭｇＨａｌ（ここでＨａｌはハロゲンである）またはＬｉである〕の化合物と反応させ、次に溶媒中で酸と反応させて式Ｉの化合物を得、次いで所望により、常套手段で式Ｉａの化合物を対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、さらに所望により、常套手段で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩を式Ｉａの化合物に変換することからなる前記の製造方法。
１３．式Ｉｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ〔式中Ｚｂは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール；２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしくは４−ピリジニル；２−、４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−ピリミジニル；２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル；２−もしくは３−チエニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チエニル；２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル；２−、４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル；３−インドリル；２−、３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１、２または３の整数である）であり；そして▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である〕の化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製造において式Ｉｃ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｃ（式中ＺａＲおよびＹａは前述の定義を有する）の化合物を溶媒中で触媒の存在下において水素と反応させて式Ｉｂの化合物を得、次いで所望により、常套手段で式Ｉｂの化合物を対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、さらに所望により、常套手段で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩を式Ｉｂの化合物に変換することからなる前記の製造方法。
１４．式Ｉｄ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｄ〔式中Ｚｂは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール；２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、３−もしくは４−ピリジニル；２−、４−もしくは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−ピリミジニル；２−ビラジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている２−ピラジニル；２−もしくは３−チエニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チエニル；２−もしくは３−フラニルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−フラニル；２−、４−もしくは５−チアゾリルまたは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−、４−もしくは５−チアゾリル；３−インドリル；２−、３−もしくは４−キノリニルであり；そしてｍは１、２または３の整数である）であり；そしてＹは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）または▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）である〕で表される化合物およびその対応する異性体またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製造において式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＶ（式中Ｒ、ｍおよびＹは前述の定義を有する）の化合物を還元試薬と反応させて式Ｉｄの化合物を得、次いで所望により、常套手段で式Ｉｄの化合物を対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、さらに所望により、常套手段で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩を式Ｉｄの化合物に変換することからなる前記の製造方法。