JPH07501823A - ロイコトリエン・アンタゴニストの光学異性体の結晶化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン・アンタゴニストの光学異性体の結晶化発明の範囲 本発明はロイコトリエン・アンタゴニストのある種のアミン塩、および本明細書 に開示のロイコトリエン・アンタゴニストの光学異性体を選択的に結晶化させる 手段として、これらの塩を形成させるためのアミンの使用に関する。

発明の背景 「アナフィラキンーの遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ３−Ａ）は、抗原攻撃に際し、主 に肥満細胞および好塩基球から放出される非常に強力な気管支収縮物質であるこ とが明らかにされている。５Ｒ３−Ａはヒト喘息における一次伝達物質であると 提案されている。肺組織におけるその明白な効果に加えて、５Ｒ８−Ａはまた、 皮膚の透過性に変化を生じさせ、それは急性皮膚アレルギー反応に関与している かもしれない。さらには、５Ｒ３−Ａは心室収縮の低下作用およびヒスタミンの 心血管効果の強化作用をもたらすことが明らかにさねている。

ＳＲ３物質についてのアンタゴニストは、これらの化合物に起因するかまたは由 来する疾患症状を緩和しようとする試みにて開発されてきた。活性は、主にまた は全く、光学異性体のうちたった１つの化合物にだけあるのであるが、多くの開 発化合物は、通常、ラセミ混合体として製造される。これらの疾患を治療するた めの有用な処方を製造するにおいて、これらの混合物の分割は、必須でないとし ても、有用な工程である。今回、ある種の化合物、下記に示す化合物について、 （Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミンにより容易かつ安価にこのことが達成 されうろことが見いだされた。このアミンは、下記の化合物のある種のエナンチ オマーを分割するのに唯−適しており、それで５ＲＳ−関連疾患の治療において 用いるための最も活性な異性体を得ることができる。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は、式Ｉ： ［式中、 Ａは１であり、Ｘは１または２であり。

Ｒ＋ｌ；ｔｃａ−Ｃ＋ｓ７／ｌｚ＋ル、ｃ７〜ｃ１２アルコキシ、０７〜ｃ１２ アルキルチオ、Ｃ３゜〜Ｃｌ２１−アルキニル、１ｏ−ランデシニルオキシ、１ １−ドデシニル、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１゜アルキル、フェニル−Ｃ８〜ｃ９アル コキシ、フェニルチオ−ｃｓ〜Ｃ，アルキル（該フェニルは、各々、所望により 、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルコキノ、メチルチオま たはトリフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよい）、フリル−Ｃ４〜ｃ ３゜アルキル、トリフルオロメチル−０７〜ＣＩ２アルキルまたはシクロヘキシ ルーｃ４〜Ｃｌ１１アルキルであり。

ｑは０．１または２（ただし、ｑが１または２である場合、Ｒ１はアルキルチオ またはフェニルチオアルキル以外の基である）：Ｙは（ＣＨｚ）ｍｃＯＲｉまた は（ＣＨｚ）ｍ−テトラゾール−５−イルであり；Ｒ３はＯ−、アミノまたはＣ ６〜Ｃ６アルコキシであり：ｍは０，１または２であり； Ｒは（ＣＨ２）ｎｃＯＲｇであり； ｎはＯ〜６であり。

Ｒ６はＯ−、アミノまたはＣ１〜ｃ６−アルコキンを意味する；ただし、Ｙまた はＲのうち少なくとも１つは、０−であるＲ１またはＲ，基を各々有していなけ ればならないコ で示される（Ｓ）−ａ−メチル−ベンゼンメタンアミン塩である。

本発明はまた、式■ ［式中、ＲＳＲ，、ｑおよびＹは前記と同意義である。ただし、Ｒ３およびＲ６ はＲ３゛およびＲ６゛であり、ここでＲ３゛およびＲ６’は、独立して−ＯＨ， アミノまたはＣ，〜Ｃ６アルコキシであり、さらにはＲ３゛またはＲ６゛のうち 少なくとも１つは−ＯＨまたはその塩でなければならない］で示される化合物の ラセミ混合体からＲまたはＳ異性体を分離する方法であって、式■のラセミ混合 体を、式中のカルボン酸基の数に対して約０．５〜１．５当量の（Ｓ）−ａ−メ チルベンゼンメタンアミンと反応させ、結晶化した塩を回収し、該塩を酸または 医薬上許容される塩に変換することを特徴とするＲまたはＳ異性体の分離方法に 関する。式ｎ中のカルボン酸基当たり、０．７５〜１２５当量（１１当量が最適 ）のアミンを用いることが好ましい。この方法で、ラセミ混合体から実質的に純 粋な単一のエナンチオマーが得られる。

好ましい一連の塩は、式（ＩＡ） ［式中１．へは１、Ｘは１または２であり、Ｒ１およびＲは前記と同意義である ］て示される化合物である。

これらのうち、さらに好ましい下位群の塩は、式（ＩＢ）：［式中、Ｒ１は前記 と同意義であり、特にＲ１はフェニルアルキルであって、Ｘは２を意味する］ で示される３−アリール−プロピオン酸塩である。この群の塩のうち、最も好ま しいものは・ （Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキン二手ル）チオ］−２−（１−ドデシル）ベンゼ ンプロパン酸のビス−（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミン塩：および（Ｓ ）−ｂ−［（２−カルボキンエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル）ベ ンゼンプロパン酸のビス−（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミン塩である。

別の好ましい一群の塩は、式（ＩＣ）：［式中、Ｒ１は前記と同意義であり、特 にＲ３はフェニルアルキルであって、Ｘは２を意味する］ で示されるアリール−酢酸塩である。

例えば、式（ＩＣ）の塩は以下の化合物である。

（Ｒ）−ａ−［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−（１−ドデシル）ベンゼ ン酢酸のビス−（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミン塩、および（Ｒ）−ａ −［（２−カルボキンエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼン 酢酸のビス−（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミン塩である。

式■のラセミ体の分割方法において、以下に示す一般的かつ個々の化合物が好ま しい。

一連の好ましいラセミ体は、式（ＩＩＢ）：であり、さらに詳しくは、Ｒ３がフ ェニル−Ｃ４〜Ｃ１゜アルキルである化合物である。最も詳しくは、式（Ｉｆ　 Ｂ）のラセミ体を、（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミンと反応させて、さ らなる操作に付した後、異性体の（Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキンエチル）チオ ］−２−（１−ドデシル）ベンゼンプロパン酸および（Ｓ）−ｂ−［（２−カル ボキンエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸を得 ることができる。

別の一連の好ましいラセミ体は、式■Ｃ：の化合物であり、特に、Ｒ６がフェニ ル−０４〜Ｃ１゜アルキルである化合物である。

最も詳しくは、式（ｎＣ）のラセミ体を（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミ ンと反応させ、さらなる操作に付した後、異性体の（Ｒ）−ａ−［（２−カルボ キノエチル）チオ］−２−（１−ドブノル）ベンゼン酢酸および（Ｒ）−ａ−［ （２−カルボキンエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル）ベンセン酢酸 を得ることができる。

本発明のラセミ体は、米国特許第４．８２０．７１９号（１９８９年４月１１日 付け）に記載の開示に従って製造できる。その開示全体を出展明示により本明細 書の一部とする。

アミン、すなわち、（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミンは、ツユバイツア ーホール・インコーホレイテッド（Ｓｃｈｖｅｉｚｅｒｈａｌｌ、　Ｉｎｃ、　 ）のような商品供給源より遊離アミンとして入手可能である。

このアミンは、式■で示される化合物のラセミ混合体から個々の異性体を分離す る、特に効果的な分割試薬である。該アミンとカルボン酸官能基の間で塩を形成 する。この塩を分別的に結晶化させ、該アミンと該酸の１種だけの異性体とから なる塩を得ることができる。２−プロパツール／アセトニトリルが結晶化用の好 ましい溶媒系である。２−プロパツール３０％とアセトニトリル７０％（容量／ 容量）の混合液が最適な混合液であると思われる。２−プロパツール／アセトニ トリルの混合液の代わりに、さらに、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピルおよび 酢酸エチル（非希釈）を用いることもできる。

これらの塩は希釈酸を用いることによって対応する酸に変換できる。あるいは、 単離した塩の溶液を塩基と反応させることにより、該塩を別の塩、例えばアルカ リ金属塩に変換できる。例えば、その塩の溶液を、室温またはその付近で無機希 釈酸（例、０．５ＮＨＣ１）と反応させることにより、該塩をその遊離酸に変換 できる。ついで、該混合物を適当な有機溶媒で抽出するか、または他の都合のよ い分離手段に付し、溶媒を除去した後に純粋な異性体を遊離酸として得る。

以下の実施例は本発明の化合物の製法および調製法を説明するものである。例示 である実施例が添付した請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものと解する べきではない。

ラセミ体のｂ−［（２−カルボキノエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチ ル）ベンゼンプロピオン酸６７．２ｇ　（７４，７％、１１３．４ミリモル）を ２−プロパツール２０３ｍ１およびアセトニトリル４７４ｍ１に溶がし、（Ｓ） −ａ−メチルベンゼンメタンアミン３０．５ｇ（９９％、２４９ミリモル）と反 応させた。

窒素雰囲気下、該混合物を３０分間にわたって加熱還流し、ついで約２．５時間 にわたって外界温度に冷却した。３７℃で（Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキシエチ ル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸化合物と（Ｓ） −ａ−メチルベンゼンメタンアミン（１：　２）の標品である結晶種０．５ｇを 加えた。０〜５℃に冷却する前に、該混合物を外界温度で約３８時間攪拌した。

０〜５℃で４時間攪拌した後、得られた固体を濾過により単離した。キラルＨＰ ＬＣ分析によれば、所望のＳエナンチオマーは９７．８％であった。２−プロパ ツール（３０％）／アセトニトリル（７０％）がら再結晶後、Ｓ−エナンチオマ ーの含量は〉９９０％まで上昇した。

実施例２ 絶対配置の測定および確定 （Ｓ）−ｂ−（（２−カルボキシエチル）チオ］−２−（８−フェニルオクチル ）ベンゼンプロパン酸を２モル当量の（Ｒ）−４−ヨード−ａ−メチルベンゼン メタンアミンと反応させて高結晶性塩を得る。この塩について、二酸基の絶対配 置を単結晶Ｘ−線分析により測定した。

この情報を実施例１にて得られた塩に相関させるために、該塩を酸水溶液と反応 させ、酢酸エチルで抽出した。該抽出液をＨＰＬＣカラム［シリカゲルにコード 口こ、セルロース・トリス−（３，５−ツメチルフェニルカルバメート）キラル 固定相］上で分析し、ラセミ体の標品と保持時間を比較することにより、実施例 １の塩の二酸基がＳ−配置を有することを測定した。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ３１９／２８　 ７４１９−４Ｈ３２３１５６７４１９−４Ｈ ３２３／６６　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２５７１０２　７４３３−４Ｃ４０７／１０　３０７　７６０２−４ Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ｈ丁Ｗ、ＮＬ、Ｎ　Ｏ、ＮＺ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、 　ＵＳＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、 Ａは１であり、Ｘは１または２であり；Ｒ１はＣ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ １２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、 １０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキ ル、フェニル−Ｃ３〜Ｃ９アルコキシ、フェニルチオーＣ３〜Ｃ９アルキル（該 フェニル基は、各々、所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換されて いてもよい）、フリルーＣ４〜Ｃ１０アルキル、トリフルオロメチルーＣ７〜Ｃ １２アルキルまたはシクロヘキシルーＣ４〜Ｃ１０アルキルであり；ｑは０、１ または２（ただし、ｑが１または２である場合、Ｒ１はアルキルチオまたはフェ ニルチオアルキル以外の基である）Ｙは（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または（ＣＨ２） ｍ−テトラゾール−５−イルであり：Ｒ３はＯ、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルコ キシであり；ｍは０、１または２であり； Ｒは（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６であり； ｎは０〜６であり： Ｒ６はＯ、アミノまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシを意味する；ただし、Ｙまたは Ｒのうち少なくとも１つは、ＯであるＲ３またはＲ６基を各々有していなければ ならない］ で示される塩。 ２．式（ＩＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、Ｒ１はフェニルアルキルを 意味する］で示される請求項１記載の塩。 ３．Ｒが（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ６である請求項２記載の塩。 ４．式（ＩＢ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）［式中、Ｘは２を意味する］ で示される３−アリールプロピオン酸塩である請求項３記載の塩。 ５．Ｒ１がフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルである請求項４記載の塩。 ６．（Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−（８−フェニルオク チル）ベンゼンプロパン酸のビス−（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミン塩 である請求項５記載の塩。 ７、 （ｉ）式ＩＩのラセミ混合体を、式（ＩＩ）中のカルボン酸基の数に対して約０ ．５〜１．５当量の（Ｓ）−ａ−メチルベンゼンメタンアミンと反応させ、（ｉ ｉ）結晶化した塩を回収し、 （ｉｉｉ）該塩を酸または医薬上許容される塩に変換することを特徴とする、式 ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ１はＣ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル チオ、Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデ シニル、フェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、フェニル−Ｃ３〜Ｃ９アルコキシ、 フェニルチオ−Ｃ３〜Ｃ９アルキル（該フェニル基は、各々、所望により、ブロ モ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、メチルチオまたはト リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよい）、フリル−Ｃ４〜Ｃ１０ア ルキル、トリフルオロメチルーＣ７〜Ｃ１２アルキルまたはシクロヘキシル−Ｃ ４〜Ｃ１０アルキルであり；ｑは０、１または２（ただし、ｑが１または２であ る場合、Ｒ１はアルキルチオまたはフェニルチオアルキル以外の基である）Ｙは （ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または（ＣＨ２）ｍ−テトラゾールー５−イルであり：Ｒ ３はＯＨ、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｍは０、１または２であ り； Ｒは（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６であり： ｎは０〜６であり： Ｒ６はＯＨ、アミノまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシを意味する；ただし、Ｒ３ま たはＲ６の少なくとも１つはＯＨまたはその塩でなければならない〕 で示される化合物のラセミ混合体から単一の異性体を分離する方法。 ８，分離異性体が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項７記載の方法。 ９．ＲｌがフェニルーＣ４〜Ｃ１０−アルキルである請求項８記載の方法。 １０．異性体が（Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−（１−ド デシル）ベンゼンプロパン酸または（Ｓ）−ｂ−［（２−カルボキシエチル）チ オ］−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸である請求項９記載の 方法。