JPH07502039A

JPH07502039A - 新規テトラヒドロナフタレン誘導体

Info

Publication number: JPH07502039A
Application number: JP5510766A
Authority: JP
Inventors: バロー，イルディコー; ドーバイ，ラースロー; エゼル，エレメール; フィシュチェル，ヤーノシュ; ハヨーシュ，ジュルジ; マトゥーズ，ユディト; マールバーニョシュ，エデ; サージィ，カタリン; スポルニュ，ラースロー
Original assignee: リヒター　ゲデオン　ベジェセティ　ジャール　アール．テー．
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1995-03-02
Also published as: NO942306L; CA2126198A1; WO1993012070A1; IL104196A0; NZ245534A; EP0618894A1; TW223623B; CN1074213A; HUT63147A; FI942927A0; ZA929913B; NO942306D0; FI942927A7; HU914021D0; HU209487B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規テトラヒドロナフタレン誘導体本発明は、下記一般式（Ｉ）：Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ′は水素原子、ｃｌ−４アルコキシカルボニルアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ’は式−（ＣＨＩ）！−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は下記一般式（Ａ）：（ここで、Ｒ８はｃｌ−、アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０．　１．　２．　３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩、さらに前記の化合物の調製法に関する。

一般式（Ｉ）の化合物は、（Ｅ）形状で存在できる。

Ｃ＋−＜アルキル又はＣ３−、アルコキシ基において、アルキル基は線状又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基、すなわちメチル、エチル、ｎ−又はイソプロピル、さらにｎ　−、５ｅｃ−又はｔ−ブチル基てあり得る。

生物学的に活性であることがわかっている一般式（１）の新規化合物は、有意な抗潰瘍、すなわち細胞保護効果を付与する。

本発明はさらに、一般式Ｉ（式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びｎは上記の通りである）で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体及び医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物、さらにその調製法にも関する。

一般式（Ｉ）の化合物の治療効果は、次の試験で研究された。

酸性アルコール誘発された胃潰瘍モデルにおける細胞保護効果（Ａ、　Ｒｏｂｅｒｔ　：　Ｇａｓｊｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　７７、７６１〜７６７、１９７９）この研究は、　１２０〜１５０ｇの体重を有し、そして２４時間食物を与えられていない雌のラットにおいて行なわれた。試験化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０により調製された懸濁液として胃管栄養により投与された。

３０分後、体重１００ｇ当たり０．５ｍｌの用量での酸性アルコールが同様にして胃管栄養により添加された。１時間後、動物は殺害され、それらの胃が取り出され、そして曲線にそって切開された。赤カッ色のストリップ（出血性病変）が測定され、そしてそれらの平均長さの前胃が計算された。試験化合物の保護効果が対照グループに比較して決定された。例１に記載される化合物の効果：ＥＤａｏ＝　０．Ｉｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ。

酢酸誘発された慢性胃潰瘍モデルにおける細胞保護効果（Ｔａｇａｋｉなと：　、Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９．４１８　′４２６゜この研究は、２４時間食物を与えられていない雌のラットにおいて行なわれた。腹壁をエーテル麻酔下で切開し、２０９６酢酸溶液２５μ ｌを、幽門近くの胃の線状部分の漿膜下層に注射した。次に腹壁が閉じられ、そして動物は食物及び水を与えられた。処置は手術後５日目に開始され、そしてｌＯ日日間毎日１回の投与で続けられた。動物は手術後１５５日目殺害され、そしてそれらの胃が切除された。評価は、壊痘部分の直径を測定し、そしてそれらの表面を計算することによって行なわれた。試験化合物の治療効果は、次の式に従って計算された：潰瘍表面（対照）−潰瘍表面（試験化合物）潰瘍表面（対照）例１の化合物の治療効果は、１０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で３９％であった。

薬理学的研究は、本発明の化合物及び医薬的に許容できるその塩が可能性ある抗潰瘍剤であることを確証した。

本発明はまた、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ’、Ｒ″ｌ　Ｒ’及びｎは上記の通りである）で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体の調製法にも関し、ここで前記方法は、下記一般式（■）：で表わされる４−オキソ−４−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテン酸の活性化誘導体と下記一般式〔式中、Ｒ１及びＲ１は上記の通りであり、モしてＲ４は０１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は式Ａ（ここでＲ６はｃｌ−４アルキル基を示す〉で表わされる基を表わす〕で表わされるアミノ酸誘導体とを反応せしめ；そして所望により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、モしてＲ３はｔ−ブチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物をアシドリシスにゆだね；そして／又は所望により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ１は上記の通りであり、そしてＲ″はヒドロキシ基を表わす）で表わされる化合物の活性化誘導体と式Ａ（ここで、Ｒ″は上記の通りである）で表わされる基を含むピペラジン誘導体とを反応せしめることを含んで成り、又は前記一般式（Ｉ）の化合物は無機又は有機塩基により塩に転換される。

本発明に適用される出発材料からの一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物は市販の生成物である。

一般式（ｎ）の４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル−２（Ｅ）−ブテン酸は、Ｄ、　Ｐａｐａなど：Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、ニア０．３３５６．　１９４８に従ってＦｒ１ｅｄｅｌ− Ｋｒａｆ　ｔｓ反応により１１２、　３．　４−テトラヒドロナフタレン及び無水マレイン酸から調製され得る。

本発明の好ましい態様によれば、一般式（ＩＩ）及び（Ｉ［［）間での了ミド形成は、まず、式（ＩＩ）の４−才キソー４−　（５，６，７゜８−テトラヒドロ −２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテン酸を現場活性化し、そして次に、不活性有機溶媒中、前記活性化化合物と式（Ｉ［）のアミン化合物とを反応せしめることによって行なわれる。

式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基は、０″Ｃ〜２０’Ｃの好ましい温度範囲で、不活性有機溶媒、好ましくはハロゲン化された脂肪族炭化水素、好都合には、ジクロロメタン中において、理論量以下のカルボジイミドタイプ試薬、すなわちジシクロへキシルカルボジイミドにより活性化され得る。他の好ましいタイプの活性化は、混合された無水物法てあり、ここてはクロル蟻酸エステル、好ましくはエチルクロロホルメートか適用される。その反応は、好ましくは一２０″Ｃ〜０°Ｃの温度範囲で、理論量のｔ−アミン塩基、好ましくはトリエチ、ルアミンの存在下で、不活性有機溶媒、すなわち環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフランにおいて行なわれる。一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、そしてＲ３はヒドロキシ基である）で表わされる化合物がピペラジン誘導体と反応される場合、酸は、上記方法のいづれか、すなわち混合された無水物法又はカルボジイミド法のいづれかにより活性化される。

所望により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ１は上記の通りであり、そしてＲ３はヒドロキシ基である）で表わされる化合物は、有機又は無機塩基による既知の方法によりアルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の塩に転換され得る。

本発明の方法により調製される一般式（Ｉ）（式中、Ｒ’、Ｒ２及びＲ２は上記の通りである）て表わされる化合物は、既知方法、すなわち濾過により単離され、そして再結晶化により精製され得る。

本発明の化合物は、それらを非毒性、不活性固体又は液体キャリヤー及び／又は添加剤と共に混合することによって非経口又は経口投与のために適切な医薬製剤に転換され得る。水、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及び植物油、たとえばビーナツツ油、オリーブ油、等がキャリヤーとして使用され得る。活性成分は、医薬組成物において通常であるように、固体形、すなわち丸又は長方形の錠剤、被覆された錠剤、カプセル、すなわちゼラチンカプセル、ビル又は座剤の形で配合され得る。

組成物は所望により、通常の助剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等を含むことができる。それらは通常の方法により、すなわち固形製剤の場合、篩分け、混合、顆粒化及び圧縮により調製され得る。製剤は、通常の医薬技法、すなわち殺菌法にゆだねられる。

次の例は例示的であって、本発明の範囲を限定するものではない。

例１４−才キソー４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル−Ｌ−プロリンエチルエステル４−才キソー４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル−２（Ｅ）−ブテン酸４．６ｇ　（０，０２モル）を、無水ジクロロメタン１００ｍ１に溶解し、次にトリエチルアミン５．６ｍ１（０，０４モル）を添加する。その溶液を一１５°Ｃに冷却し、その後、無水ジクロロメタン１０ｍ１に溶解されたエチルクロロホルメート２．ＯＩｍＩ（０，０２２モル）、次に一１５°Ｃで、無水ジクロロメタン１０ｍ１に溶解されたし一プロリンエチルエステル塩酸塩４．０ｇ　（０，０２２モル）を添加する。その反応混合物をまず、−１５°Ｃで３０分間、次に室温で２時間混合し、そしてその混合物を次の順序で次の溶液により抽出する：ＩＮの塩酸、水、５％炭酸ナトリウム及び飽和された塩化ナトリウム溶液。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発する。蒸発残渣を、シクロヘキサン−石油エーテルの混合物（１：　Ｉ）から結晶化する。

収量：５．０３ｇ　（７０９６）Ｍ、ｐ、：６３〜６６°Ｃ〔α）　ｏ２′：　７８．８°　（ｃ＝０．５、クロロホルム）例２Ｎ−〔４−才キソー４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル’）　−２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロリン４−オキソ−４−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテノイル−Ｌ−プロリン【− ブチルエステル７．６６ｇ　（０，０２モル）を、ジオキサン中、２．４Ｎ（７）塩酸溶液２００ｍ／中で２４時間攪拌し、次にその混合物を蒸発する。その蒸発残渣をジクロロメタン２００ｍ１に溶解し、そしてその溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発し、油状物を得る。

収１．　：　６．５０ｇ　（９９９６）例３Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロリン亜鉛塩四水和物例２の工程に従って調製されたＮ−〔４−オキソ−４−（３，６゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）ブテノイル）−Ｌ−プロリン６．５ｇを、水１０ｍ１及びトリエチルアミン２．７８ｍ／　（０，０２モル）の混合物に溶解し、次に水１０ｍ１中、塩化亜鉛１．３６ｇを添加する。沈殿された化合物を濾過し、氷−水、エタノール及びジエチルエーテルにより洗浄する。生成物は炎黄色を存する。

収量：　４．９ｇ　（６２９ｇ）Ｍ、ｐ、　：　１２２〜１２４℃ Ｃα〕ｏ”　：　８２．４°Ｃ（ｃ＝Ｉ、メタノール）。

便」− Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｄ−アス／（ラギン酸ジエチルエステル４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ） −ブテン酸４．６ｇ　（０，０２モル）を無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、トリエチルアミン５．６ｍ１（０，０４モル）を添加し、そしてその溶液を一１０°Ｃに冷却する。この溶液に、無水テトラビトロフラン２０ｍ１中、エチルクロロホルメート２．０１ｍｔ’　（２２ｍモル）の溶液をゆっくりと添加する。その後、反応混合物を一１０°Ｃの温度に維持しながら、無水ジクロロメタン溶液２０ｍ（！中、Ｄ−アスノくラギン酸ジエチルエステル４．５ｇ　（０，０２モル）を添加する。その反応混合物を一１０″Ｃて３０分間、続いて、室温で１時間攪拌し、次にそれを水２００ｍ１上に注ぐ。その混合物をジクロロメタンにより抽出する。

有機層を５％炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液によりくり返して抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。炎黄色の結晶か、石油エーテルの添加後、蒸発残渣から形成される。

収量：　５．６ｇ　（７０％）Ｍ、＋１．：９５〜９７℃ 〔α〕。″・−０，３３°　（ｃ＝０．５、クロロホルム）。

」１−　（Ｎ−（４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−ブロイル〕−４−エトキシカルボニル− ピペラジン４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ） −ブテン酸４．２４ｇ　（１８，４ｍモル）を無水テトラヒドロフラン８０−に溶解し、トリエチルアミン２．５７ｒＲＩ（１８，４ｍモル）を添加し、次に無水テトラヒドロフランｌ〇−中、エチルクロロホルメ−）　１．７６ｍ１　（１８，４ｍモル）を添加する。この混合物に、無水テトラヒドロフラン３０ｍ１中、出発材料の生成工程のｂ）に従って調製された１−Ｌ−ブロイル−４−二トキシカルボニルピペラジン４．７ｇを添加する。この反応混合物を、−１５°Ｃで、次に−ｌＯ℃で３０分間及び室温で１時間攪拌する。続いて、その混合物を水４００ｍ１上に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機層を、まず５％炭酸ナトリウム溶液、次に水、最後に飽和塩化ナトリウム溶液により抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残渣の油状物を、ジエチルエーテル及びイソプロパツールの混合物から再結晶化する。

収量：　４．８７　（５７％）Ｍ、Ｉｌ、：　１１０〜１１２℃ 〔α〕ｌ）２″：＋９．４°　（ｃ＝１、クロロホルム）。

例６Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロリンベンジルエステルＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１４．５ｇ　（０，０６モル）及び炭酸カリウム８．３ｇ　（０，０６モル）を、水１００ｍ１及びジクロロメタン＋００＋＋＋４’の混合物に溶解する。有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残渣の油状物を次の段階で直接的に処理する。

４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ） −ブテン酸１３．８ｇ　（０，０６モル）を無水テトラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解し、そしてその溶液を一１５°Ｃに冷却する。次に、トリエチルアミン、８．４ｍｌ　（０，０６モル）及び続いて、無水テトラヒドロフラン２０ｍ１中、エチルクロロホルメート６．１ｍｌ　（６６ｍモル）を添加する。その後、前段階で得られた、無水テトラヒドロフラン２０ｍ１中、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩基の溶液を添加する。この反応混合物を一１５°Ｃて３０分間、さらに室温で１時間攪拌し、次にそれを水４００ｍ１上に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機層をまず、５９６炭酸ナトリウム溶液により、次に水により及び最後に飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残渣を石油エーテルにより結晶化し、そしてアセトン−〇−へキサンの混合物から再結晶化する。

収量：　１２．０ｇ　（４８９６）Ｍ、ｐ、：９５〜９６℃ 〔α）　、ｔｓ：４１１　’　（ｃ＝Ｉ、クロロホルム）。

例７Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル〕−β−アラニンエチルエステル４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテン酸２．３ｇ　（０，０１モル）及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩１．５３ｇ　（０，０１モル）を、無水ジクロロメタン５０ｍ１に懸濁し、そして０°Ｃに冷却する。次に、無水ジクロロメタン２０ｍｅ中、Ｎ−メチル−モルホリン１．Ｏｌｇ　（０，０１モル）及び最後に、ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇ　（０，０１モル）を、前記懸濁液に添加する。その反応混合物を０°Ｃで１時間及び室温て１時間攪拌する。

沈殿されたジシクロへキンルウレアを濾過し、そして濾液を次の順に次の溶媒により抽出する：ＩＮの塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液及び最後に塩化ナトリウム溶液。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。

残渣をジエチルエーテルの添加により結晶化する。

収量：　１．３ｇ　（４１９６）Ｍ、ｐ、　：　１１２〜＋１４°Ｃ例８Ｎ−〔４−オキソ−４−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル〕−６−アミノへキサン酸エチルエステル４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテン酸２．３ｇ　（０，０１モル）及び６−アミノヘキサン酸エチルエステル１．９５ｇ　（１，０１モル）を、無水ジクロロメタン６０ｍ１に懸濁し、そして０°Ｃに冷却した。この混合物に、まず、無水ジクロロメタン２０ｍｅ中、Ｎ−メチルモルホリン１．Ｏｌｇ　（０，０１モル）の溶液、次にジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇ　（０，０１モル）を添加する。その反応混合物を、０°Ｃで１時間及び室温で１時間攪拌する。沈殿されたジシクロへキシルウレアを濾過し、そして濾液を列挙される順に次の溶液により抽出する＝ＩＮの塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液及び最後に飽和塩化ナトリウム溶液。有機層を無水硫酸マグネシウム上て乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残渣を、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合物から結晶化する。

収量：　１．４８ｇ　（４０％）Ｍ、ｐ、ニア４〜７６℃。

例９Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　− ２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩４．３ｇ　（０，０２モル）及び４ −オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル’）　−２（Ｅ）−ブテン酸４．６ｇ　（０，０２モル）を、無水ジクロロメタン８０ｍ１に懸濁し、そして０℃に冷却する。この混合物に、無水ジクロロメタン３０ｍ１中、Ｎ−メチルモルホリン２．０３ｇ　（０，０２モル）の溶液、次にジシクロ−へキシルカルボジイミド４．１２ｇ　（０，０２モル）を添加する。その反応混合物を０°Ｃで１時間、及び室温で１時間攪拌する。沈殿されたジシクロへキシルウレアを濾過し、そして濾液を次の順に次の溶液により抽出する；ｌＮの塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液及び最後に、飽和塩酸ナトリウム溶液。

有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。蒸発残渣をジエチルエーテルから結晶化し、そしてエチルアセテート及びジエチルエーテルの混合物から再結晶化する。

収量：　３．７ｇ　（４７％）Ｍ、Ｉ）、：　１４５〜＋４７°Ｃ〔α）　、”　：　−２２，５°　（Ｃ＝１、メタノール）。

例１０１−（Ｎ−（４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブタノイル）−Ｌ−ブロイル〕−４−エトキシ力ルポニルビベラジン例２に記載される方法に従って調製された油状Ｎ−（４−才キソー４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロリン６．５ｇを、無水ジクロロメタン１５０ｍ１に溶解し、０°Ｃに冷却し、次に１−エトキシカルボニルピペラジン３．１６ｇ　（０，０２モル）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。この混合物に、無水ジクロロメタン２０ｍｊ’中、ジシクロへキシルカルボジイミド４．５４ｇ　（２２ｍモル）を一定攪拌下で添加する。

この反応混合物を室温で２４時間攪拌する。沈殿・されたジシクロヘキシルウレアを濾過し、そしてジクロロメタンにより洗浄する。有機層を次の順に次の溶液により抽出する：ＩＮの塩酸、水、１０％炭酸ナトリウム溶液、水及び最後に、飽和塩化ナトリウム溶液。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして溶媒を蒸発する。得られた油状物を、ジエチルエーテル及びイソプロパツールの混合物から再結晶化する。

収量：　５．１ｇ　（５５％）Ｍ、ｌ）、　：　１１０〜１１２℃ 〔α）ｏ”：＋９．２°　（Ｃ二１、クロロホルム）。

出発材料の調製ａ）Ｎ−（４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルＬ−プロリンｔ−ブチルエステルオキサシー）５．２３ｇ　（０，０２モル）を、ジクロロメタン５０ｍ１に懸濁し、そしてその混合物を、溶液が透明になる点まで、水５０ｍ１中、炭酸カリウム２．７６ｇ　（０，０２モル）の溶液により抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発する。

収量：　３．７ｇのし一プロリンｔ−ブチルエステル。

４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）　−２（Ｅ）−ブテン酸４．６’ｇ　（０，０２モル）を、無水テトラヒドロフラン５０− に溶解し、そしてトリエチルアミン２．８ｄ　（０，０２モル）を添加する。その反応混合物を一１５°Ｃに冷却し、次に無水テトラヒドロフラン２〇−中、エチルクロロホルメート２．０１＋ｄ（２２ｍモル）の溶液を添加し、そしてその後、無水テトラヒドロフラン２〇−中、Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル３．７ｇ　（２２ｍモル）の上記調製された溶液を添加する。その反応混合物を、−１５°Ｃで３０分間、室温で３０分間攪拌し、次にそれを水２００＋＋＋１’上に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機層を次の順に次の溶液により抽出する：５％炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び最後に水。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。残渣が、石油エーテルの添加に基づいて結晶化する。

収量＋　３．８９ｇ　（５１９６）Ｍ、ｐ、：９５〜９８°Ｃ〔α）　ｏ”　：　８１．２°　（ｃ＝０．５．クロロホルム）。

ｂ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ブロイル）−４−エトキシカルボニル−ピペラジンＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリン１２．４５ｇ　（０，０５モル）及び！−エトキシカルボニル−ピペラジン７．９１ｇ　（０，０５モル）を、無水ジクロロメタン１５０ｍ１に溶解し、＋５°Ｃに冷却し、次に無水ジクロロメタン５０ｍ１中、ジシクロへキシルカルボジイミド１１．３５ｇ　（５５ｍモル）の溶液を添加する。その混合物を室温で２４時間攪拌し、沈殿されたジシクロへキシルウレアを濾過し、そして濾液を次の順に次の溶液により抽出する：ｌＮの塩酸、水、１０％炭酸ナトリウム溶液及び最後に水。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発する。生成物は冷蔵することにより結晶化し始める。白色結晶を濾過し、そして冷たいジエチルエーテルにより洗浄する。

収量：　１４．ｏｇ　（７２％）Ｍ、　ｐ、　：　９０．５〜９２℃ 〔α〕。”ニー１１．４°　（ｃ＝１、メタノール）。

ｃ）ｌ−Ｌ−ブロイル−４−エトキシ力ルポニルビベラジン上記に調製されたＩ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ブロイル）−４−エトキシカルボニルピペラジン７．４ｇ　（１９ｍモル）を、無水メタノール＋５（Ｗに溶解し、そしてその溶液をＰｄ−Ｃ触媒の存在下で２時間、水素化にゆだねる。その溶液を、触媒の除去の後、収量：　４．７ｇ　（９６，９％）特表千７−５０２０３９　（７）フロントページの続き（５１）　ｒｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２９５／１８　Ａ　８２１７−４Ｃ（７２）発明者　エゼル、エレメールハンガリー国、　１０２６　ブダペスト、ルペーニュ　ウッツァ　６−８゜（７２）発明者　フィシュチェル、ヤーノシュハンガリー国、　１１１１　ブダペスト、パルトーク　ベーラ　ウート　３２゜（７２）発明者　ハヨーシュ、ジュルジハンガリー国、　１０２６　ブダペスト、ガーポル　アーロン　ウッツア　５９゜Ｉ（７２）発明者　マトウーズ、ユディトハンガリー国、　１０２５　ブダペスト、オエーズギダ　ウッツァ　３２゜（７２）発明者　マールバー二ョシュ、エデハンガリー国、　１１３９　ブダペスト、ベーケテール　５゜（７２）発明者　サージイ、カタリンハンガリー国、　１０８２　ブダペスト、イユロエイ　ウート　６０−６２．’ （７２）発明者　スポルニュ、ラースローハンガリー国、　１１１４　ブダペスト、サボルチュカ　エム、ウッツァ　７゜

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボールアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は式−（ＣＨ２）３−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は下記一般式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０，１，２，３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩。
２．請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、すなわち４−オキソ−４− （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル−Ｌ −プロリンエチルエステル、Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル〕−Ｌ−プロリン亜鉛塩四水和物、Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル） −２（Ｅ）−ブテノイル〕−Ｄ−アスパラギン酸ジエチルエステル、１−〔Ｎ− （４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル）−Ｌ−プロイル〕−４−エトキシカルボニルピペラジン、Ｎ− 〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル〕−Ｌ−プロリンベンジルエステル、Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル〕−β −アラニンエチルエステル、Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル〕−６−アミノヘキサン酸エチルエステル、Ｎ−〔４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテノイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから選択される化合物。
３．活性成分として、請求の範囲第１項記載の、一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は式−（ＣＨ２）３−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は一般式（Ａ）：（ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０，１，２，３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩と、医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤を含んで成る医薬組成物。
４．気管、胃及び十二指腸の種々の炎症及び潰瘍を有する哺乳類（ヒトを含む）の処理及び／又は予防目的のための方法であって、治療的に有効な量の請求の範囲第１項記載の、一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は式−（ＣＨ２）３−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は一般式（Ａ）：（ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０，１，２，３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩を、純粋な物質の形で又はそれを活性成分として含む医薬組成物として投与することを含んで成る方法。
５．下記一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は式−（ＣＨ２）３−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は下記一般式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０，１，２，３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、下記一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされる４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２（Ｅ）−ブテン酸の活性化誘導体と下記一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、そしてＲ４はＣ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は式Ａ（ここでＲ５はＣ１−４アルキル基を示す）で表わされる基を表わす〕で表わされるアミノ酸誘導体とを反応せしめ；そして所望により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、そしてＲ２はｔ−ブチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物をアシドリシスにゆだね；そして／又は所望により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、そしてＲ３はヒドロキシ基を表わす）で表わされる化合物の活性化誘導体と式Ａ（ここで、Ｒ５は上記の通りである）で表わされる基を含むピペラジン誘導体とを反応せしめることを含んで成り、又は前記一般式（Ｉ）の化合物が無機又は有機塩基により塩に転換されることを含んで成る方法。
６．前記カルボキシ基を、好ましくはカルボジイミドタイプ試薬又は混合された無水物法により現場活性化することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
７．ピペラジン誘導体として１−エトキシカルボニルピペラジンを適用することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
８．前記カルボン酸をアルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の塩に転換することを含んで成る請求の範囲第５項記載の方法。
９．医薬組成物の調製法であって、一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は水素原子を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は式−（ＣＨ２）３−で表わされる基を一緒に表わし；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシ基、又は一般式（Ａ）：（ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）で表わされる基であり；ｎは０，１，２，３又は４である〕で表わされるテトラヒドロナフタレン誘導体、及び医薬的に許容できるその塩と医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤とを混合し、そしてそれを医薬組成物に転換することを含んで成る方法。