JPH07504183A - 鏡像的に純粋なフッ素化エポキシクロマンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鏡像的に純粋なフッ素化エポキシクロマンの製法本発明はある種エポキシトの新 規製法に関する。

ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号は、式（Ａ）［式中、 Ａ１またはＡ、のうちの一方は水素であり、他方は基ＣＦ３−Ｙ−（ここて、） ”は−ＣＦ２−１＞Ｃ＝０または−ＣＨ（ＯＨ）−）であり、）°１は−０−１ −ＣＨ２−またはＮＲＯ（ここで、Ｒｏは水素、アルキルまたはアルキルカルボ ニル）であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアルキルであるか、またはＲ１および Ｒ７は一緒になってＣ２−７ポリメチレン基であり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、 アルコキノまたはアノルオキシてあって、Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およ びＲ，は−緒になって結合を意味し、Ｒ５は、式（ａ） へ □ １式中１．八は、＞Ｃ＝Ｘ　（ここて、ＸはＯ，ＳまたはＮ　Ｒｓてあり、Ｒ６ はＣＮ。

＼ｏ２、Ｃ０ＲＩ　（Ｒ９はアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、フルオロ アルキル、フェニルまたは置換フェニル）であるか、またはＲ３はＳ　Ｏ２Ｒｏ 　（Ｒｅは前記と同百義）であるか、またはＡは結合を！味する。

Ａが＞Ｃ＝Ｘ　（ＸはＯまたはＳ）である場合、Ｒ，は水素、所望により、ハロ ゲン、ヒドロキシ、アルコキノ、アリールカルボニル、カルホキ／またはそのエ ステルもしくはアミド、アミン、モノアルキルアミノまたはンアルキルアミノか ら選択される１個またはそれ以上の基または原子によって置換されていてもよい アルキル、アルケニル；所望により、３個までのハロゲン原子により置換されて いてもよい、アルキルもしくはアルケニル基により、またはアルカノイル基によ り、所望によりアルキル、アルコキ／またはハロゲンにより置換されていてもよ いフェニル基によって置換されていてもよいアミノ：ｆｉｆ換もしくは非置換ア リールまたは置換もしくは非置換へテロアリールであって、Ｒ７は水素またはア ルキルであるか、またはＲ６およびＲ１が一緒になって式：　−Ａ３−Ａ、−の 連結鎖を！味し、Ａ３が−Ｎ−Ａ一部の窒素原子に結合し、Ａ４が該部上の基Ａ に結合しており、ここてＡ３は置換または非置換メチレン基てあり、Ａ４は２ま たは３個の連結部材であり、その連結部材のうちの−は、所望によりＯｌＳまた はＮＲであってもよく、他方の連結部材は、各々、独立して置換または非置換メ チレン基を示す、Ｒは水素、アルキル、アルカノイル、フェニルＣ１−４アルキ ル、アリールカルボニルであり、ここで、アリール基は置換されていても、また は置換されていなくてもよく、またはＲは単または二環式へテロアリールカルボ ニルであり：Ａが＞Ｃ＝Ｘ　（ここで、ＸはＮＲ，）である場合、Ｒ６は−ＮＨ Ｒ，。（Ｒｈｏは水素、アルキル、Ｃ３−６７クロアルキル、アルケニルまたは アルキニル）であり、Ｒ７は水素またはアルキルであるか、またはＲ７およびＲ １は一緒になってＣ１−１ポリメチレンを！味する 、八が結合である場合、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にな って５〜７＠のＩＮ！原子を有する不飽和複素環を形成し、その環原子は２個ま でのさらなる窒素原子と１個の炭素原子とからなり、その炭素原子は１個のオキ ソ基または千オキソ基のいずれかで置換されており、残りの環原子は置換されて いるかまたは非置換である１ て示さ第１る基を！！暖するか。

またはＲ３は、式（ｂ） （式中、ＴＩは〉Ｃ−○ＨまたはＮ（０）、（ｎは０または１）であり、Ｔ１が 〉Ｃ−○Ｈである場合、Ｔ、はＣ−Ｔ、と−緒になって所望により置換されてい てもよいアリール基であるか、またはＴ１がＮ（０）、である場合、ＴｔはＣＴ 、と−緒になって所望により置換されていてもよいＮ−へテロアリール基を意味 する）で示される基であるか、 またはＲ５は、式（ｃ） Ｒ＋ｉ （式中、ＬｌはＯまたはＮＲＩＩ　（ここで、Ｒ１１は水素、アルキル、ホルミ ル、アセチルまたはヒドロキシルメチル）であり、Ｌ、はＮまたはＣｌ３（ここ で、Ｌ。

は水素、ハロゲン、ホルミルまたはヒドロキシメチル）であり、Ａ３はＣＨ２， ０、Ｓ、＞ＣＨＬｓ（ここて、Ｌ、は）＼ロゲンまたはＮ　Ｌ　ｓてあり、Ｌ、 は水素またはアルキル）てあり、Ｒ，□およびＲ１＋は、各々、独立して水素ま たはアルキルであるか、またはＲ１１はＲ１３と一緒になってオキソまたはチオ キソを示し、ｐは１．２または３を！味する） で示される基を！味する］ て示されるある種の化合物、または、適当ｌｉらば、その医薬上許容される塩、 またはその医薬上許容される溶媒和物を記載しており、該化合物は平滑筋弛緩薬 として有用であるとＳ己載されている。

式（Ａ）の化合物の製造において有用−な中間体は、式（Ｂ）［式中、Ａ、“お よびＡ２’は、式（Ａ）に関して定義されているＡ１またはＡ２と同１！義であ るか、またはそれらの基に変換可能な基であり、Ｒ３、Ｒ２およびＹ、Ｔｔ式（ Ａ）に関する記載と同！！義である］て示されるエポキシドである。

式（Ｂ）上にある星印（＊）を記した炭素原子はキラル炭素原子である。

従来、式（Ｂ）で示されるエポキシドの製法は、該エポキシドのラセミ体混合物 の形成をもたらした　そのようなエポキシドから生成される式（Ａ）の化合物も またラセミ体てあり、そのため光学的に純粋な生成物を得るには分割操作を必要 とする。

Ｗ０９１／１４６９４号は、プロキラルなオレフィンを鏡像選択的にエポキシ化 するのに用いることができるある種触媒を記載する。しかし、かかる触媒が実質 的に鏡像的に純粋な式（Ｂ）のキラルなエポキシドを製造するのに用いることが できるという示唆はない。

今回、意外にも、Ｗ○９１／１．４６９４号からの特定の触媒を用いる新規な方 法が、実質的に鏡像的に純粋な形態である式（Ｂ）のキラルなエポキシドを生成 し、かくして式（Ａ、）の化合物を製造する場合に何ら分割操作を必要としない ことが見いだされた。

したがって、本発明は、式（Ｃ） ［式中、Ａ１゛、Ａ２゛、Ｒ１、Ｒ，およびＹｌは式（Ｂ）に関する記載と同意 義である］ で示される化合物を、酸素源およびｗｏ／９１／１４６９４号において記載され ているようなキラルな触媒、特に式（Ｄ）［式中、 Ｍは遷移金属イオノてあり、Ｊはアニオンであり、ｎは０，１または２のいずれ かであって、ｘｌまｔ：はＮ２のうち少なくとも１つはノリル、アリール、第二 級アルキルおよび第三級アルキルからなる群より選択され、Ｎ３またはＮ４のう ち少なくとも１つは同一群より選択され、Ｚｌ、Ｚ２、Ｚ３．２．、Ｚ、および Ｚ６は、独立して、水素、ハライド、アルキル、アリール基、ノリル基およびヘ テロ原子を有するアルキル基（例、アルコキノおよびハライド）であり、さらに Ｑｌ、Ｑ３、Ｑ３およびＱ４のうち少なくとも１つは、Ｈ，ＣＨ３、Ｃ，Ｈ６お よび第一級アルキルからなる第１群より選択され、さらには、Ｑｌが該第１群か ら選択される場合、ＱｌおよびＱ３はアリール基、ヘテロ原子含有芳香族基、第 二級アルキルおよび第三級アルキルからなる第２群より選択され、Ｑ、が該第１ 群から選択される場合、ＱｌおよびＱ４は第２群より選択されｌＱ３が第１群よ り選択される場合、ＱｌおよびＱ、は第２群より選択され、Ｑ４が第１群より選 択される場合、ＱｌおよびＱ３は第２群より選択され、その後、Ａ１および／ま たはＡ２゛が、各々、Ａ、およびＡ２に変換できる基であるならば、４八、゛お よびＡ２’を、各々、Ａ＋およびＡ２に変換する］ で示される触媒の存在下にて反応させることからなる、前記の式（Ｂ）の化合物 の製法を提供するものである。

Ｎ１とＪの間の結合は、用いるアニオンに依存して、種々のイオン特性度を有す ることを認識すべきである。

式（Ｃ）の化合物におけるＡ１゛、Ａ！’、Ｙｌ、Ｒ，およびＲ２についての好 ましい基はＥＰ−Ａ−０３７６５２４号における記載と同意義である。

最も好ましくは、Ａ１゛はＣＦ　ｓ　ＣＦ　２で、Ａ２゛は水素で、Ｙ、は酸素 であり、Ｒ。

およびＲ２は共にメチルである。

へ４、Ｊ、ｎ、Ｘｌ、Ｌ、Ｎ３、Ｎ４、Ｚｌ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ３、Ｚ６、 Ｑｌ、Ｑｌ、Ｑ３およびＱ、はＷＯ／９１／１４６９４号における記載と同′１ ！義である。

式（Ｄ）の好ましい下位群の触媒は、式（Ｅ）［式中、ＺｌおよびＺ４は同一で あり、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキノからなる群より選択され、Ｑｌおよび Ｑ３は共にフェニルであるかまたはそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘ キシル環を形成する］て示されるものである。

式（Ｅ）の触媒において、最も好ましくは、ＺｌおよびＺ４は共にｔ−ブチルで あり、ＱｌおよびＱ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘキシル環を 形成する。

酸素源およびキラルな触媒の存在下、式（Ｃ）の化合物の間の反応は、適当には 、ＷＯ／９１／１４６９４号に概説されている操作またはその類似操作を用いて 実施する。

適当には、該反応は、式（Ｃ）の化合物およびキラルな触媒がジクロロメタンの ような不活性溶媒に溶解し、もう一つが酸素源として加えた次亜塩素酸ナトリラ ムを念む水相であり、所望によりリン酸二水素ナトリウムのような緩衝剤の存在 下、ｐＨを適当には１０〜１３、好ましくは１０５〜１２、最も好ましくは１１ 〜１１５のｐＨに調整している二相反応として実施する。

該反応は、適当には、低温、外界温度または高温で、好ましくは高温で、例えば 、３０℃以上、好ましくは３５℃以上、最も好ましくは４０℃〜４５℃で実施す る。

適当には、キラルな触媒の式（Ｃ）で示される化合物に対するモル比は、０゜０ １〜１０の範囲に、好ましくは１〜５の範囲に、最も好ましくは１〜３の範囲に ある。

Ａ１およびＡＩに変換可能な基Ａ、゛およびＡ２°の例およびその変換方法はＥ Ｐ−Ａ−０３７６５２４号に記載されている。

好ましい触媒は、Ｗ０９１／１４６９４号にて示されている個々の触媒を包含す る。最も好ましくは、キラルな触媒は、ＷＯ９１／１４６９４号の３３頁および ３４頁にて特徴付けられている、（Ｓ、　Ｓ）−［１，２−ビス（３，５−ノー ｔｅｒｔ　−ブチルサリチリデンアミノ）／クロヘキサン］マンガン（Ｉ［［） クロリドである。

本発明は、詳細には、前記の方法を用い、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号における 個々の例示的化合物に対するエポキシド先駆体の製造、特に（３Ｓ、４Ｓ）−２ ゜２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベ ンゾビランの製造を包含することを認識すべきである。

式（Ｃ）の化合物は商業上入手可能であるかまたはＥＰ−Ａ−０３７６５２４号 に明示されているまたは概説されている操作に従って製造してもよい。

ＷＯ／９１／１４６９４号に示されるキラルな触媒は、ＷＯ／９１．／１４６９ ４号の操作に従って、またはそれに類似する操作により製造してもよい。

さらに、本発明は、酸素源およびｗｏ／９１／１４６９４号において記載されて いるキラルな触媒の存在下、前記の式（Ｃ）の化合物を反応させ、その後、得ら れた式（Ｂ）の化合物を式（、へ）の化合物に変換するか、または適当ならば、 その医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物に変換すること からなる、前記の式（Ａ）の化合物、または適当ならば、その医薬上許容される 塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の製法を提供する。

本発明の方法はまた、詳細には、酸素源およびＷＯ／９１／１４６９４号におい て記載されているのと同じキラルな触媒の存在下、適当な式（Ｃ）の化合物を反 応させ、その後、得られた式（Ｂ）の化合物を式（Ａ）の化合物に変換すること による、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号における個々の例示的化合物の製造を包含 することを認識すべきである。

式（Ａ）の好ましい化合物は（３Ｓ、４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ チル−４−（２−才キソピベリジン−１−イル）−６−ベンタフルオロエチルー ２Ｈ−１−ベンゾピラノ−３−オールであり、それは酸素源およびＷ○／９１／ １４６９４号において記載されているのと同じキラルな触媒の存在下、（３Ｓ、 　４５）−２，２−ツメチル−３，４−エポキシ−６−ペンタフルオ口エチル− ２Ｈ−１−ベンゾビランを反応させ、その後、得られたエポキシド化合物を前記 の式（Ａ）の化合物に変換することにより製造する。

式（Ｂ）の化合物を式（Ａ）の化合物に変換する適当な方法は、Ｅ　Ｐ−Ａ−０ ３７６５２４号に示されている方法を包含する。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ （３Ｓ、４Ｓ）−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−ペンタフルオロエ チル−２８−１−ベンゾビランの製造 次亜塩素酸ナトリウム（２５リツトル）、水（４２リツトル）および鉤０５Ｍリ ン酸二水素ナトリウム（１６，０ｇ）の脱イオン水（２，７リノトル）の溶液を ２０リツトルのフランツを付したフラスコに加え、オルトリン酸（２ないし３ｍ ）を用いて該混合物のｐＨを１１３に調整した。この溶液を、２５リツトルの容 器中の２．２−ツメチル−６−ベンタフルオロエチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン （０，７５ｋｇ）（ＥＰ−Ａ−０３７６５２４号に概説した操作に従って製造し てもよい）および（Ｓ、　Ｓ）−［１，２−ビス（３，５−ンーｔ’ｅｒｔ−ブ チルサリチリデ／アミノ）シクロヘキサン］マンガン（ｍ）クロリド（１７，１ ｇ）（ＷＯ／９１／１４６９４号に概説した操作に従って製造してもよい）のジ クロロメタン（２７リノトル）中広液に加え、該混合物を４２°Ｃで一皮撹拌し た。該溶液を２０℃に冷却し、ジクロロメタン（４１リンドル）を加え、混合物 をセライト濾過助剤を介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２７リント ル）で洗浄し、相を分離した。水相をジクロロメタン（６，７リノトル）で洗浄 し、合した有機相をブライ７（５３リツトル）で洗浄し、蒸発乾固し、粗標記化 合物８００ｇを得た。

該粗エポキシドを熱ヘキサノ（１８リツトル）から再結晶して第１収量の白色固 体を得、それを１１過し、３×０５リツトル部の水冷ヘキサンて洗浄した。

その固体を、５０℃で３時間、減圧乾燥した。

母液を１１リツトルに濃縮し、３〜４時間４℃に放冷した。第２収量の固体を濾 過し、生成物を２×０３リツトルの水冷へキサンで洗浄した。該固体を、５０℃ で３時間、ｉｌｔ千載燥した。

第１収量の標記化合物の収率−５３３ｇ（６７，２％）。

第１収量の標記化合物の純度−９８７％（定量的ＨＰ　Ｌ　Ｃにより測定）。

第１収量の標記化合物の鏡像体過剰率−９９，７％（定量的キラルＨＰ　Ｌ　Ｃ により測定）。

第２収量の標記化合物の収＄　３６．５ｇ（４，６％）。

第２収量の標記化合物の純度−９７】％（定量的ＨＰＬＣにより測定）。

第２収量の標記化合物の鏡ｔ！Ｒ，体過剰率−９６９％（定量的キラルＨＰＬＣ により測定）。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　３０７／３ ２ ４９３１０４　１０６　Ａ　９１６５−４Ｃ４９３／１０　Ｃ９１６５−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　１３１００　Ａ　９１５５−４Ｈ／／　Ｃ０７Ｍ　７：００ （７２）発明者　フェダウロフ、マイケルイギリス国エセックス・シーエム１９ ・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地 の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｉ （７２）発明者　ターナ−、シリアン イギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャ ム・ファ一マシューティカルズ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）［式中、可変基Ａ１′、Ａ２′、Ｙ１ 、Ｒ１およびＲ２は、後記と同意義である］で示される化合物を、酸素源および ＷＯ／９１／１４６９４号において定義されているようなキラルな触媒の存在下 にて反応させることからなる、式（Ｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）［式中、 Ａ１′またはＡ２′のうちの一方は水素であり、他方は基ＣＦ３−Ｙ−（ここで 、Ｙは−ＣＦ２−、＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ（ＯＨ）−）であるか、またはＡ１′ およびＡ２′は、各々、Ａ１およびＡ２に変換可能な基であり、Ｙ１は−Ｏ−、 −ＣＨ２−またはＮＲ０（ここで、Ｒ０は水素、アルキルまたはアルキルカルボ ニル）であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアルキルであるか、またはＲ１および Ｒ２は一緒になってＣ２−７ポリメチレン基であり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、 アルコキシまたはアシルオキンであって、Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およ びＲ４は一緒になって結合を意味する］で示される化合物の製法。
2. ２．式（Ｂ）の化合物において、Ａ１′がＣＦ３ＣＦ２であり、Ａ２′が水素で あり、Ｙ１が酸素であって、Ｒ１およびＲ２か共にメチルである請求項１記載の 方法。
3. ３．式（Ｂ）の化合物が、３Ｓ，４Ｓ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ− ６−ベンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１または請求 項２記載の方法。
4. ４．キラルな触媒が、式（Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）［式中、 Ｍは遷移金属イオンであり、Ｊはアニオンであり、ｎは０、１または２のいずれ かであって、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはシリル、アリール、第二 級アルキルおよび第三級アルキルからなる群より選択され、Ｘ３またはＸ４のう ち少なくとも１つはその同一群より選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５お よびＺ６は、独立して、水素、ハライド、アルキル、アリール基、シリル基およ びヘテロ原子を有するアルキル基（例えば、アルコキシおよびハライド）からな る群より選択され、またＱ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のうち少なくとも１つは、 Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５および第一級アルキルからなる第１群より選択され、さら には、Ｑ１が該第１群から選択される場合、Ｑ２およびＱ３はアリール基、ヘテ ロ原子含有芳香族基、第二級アルキルおよび第三級アルキルからなる第２群より 選択され、Ｑ２が該第１群から選択される場合、Ｑ１およびＱ４は第２群より選 択され；Ｑ３が第１群より選択される場合、Ｑ１およびＱ４は第２群より選択さ れ；Ｑ４が第１群より選択される場合、Ｑ２およびＱ３は第２群より選択される ］て示される化合物である請求項１記載の方法。
5. ５．キラルな触媒が、式（Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）［式中、Ｚ１およびＺ４は同一であり 、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシからなる群より選択され、Ｑ２およびＱ３ は共にフェニルであるかまたはそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘキシ ル環を形成する］で示される化合物である請求項４記載の方法。
6. ６．Ｚ１およびＺ４が共にｔ−ブチルであり、Ｑ２およびＱ３がそれらが結合す る炭素原子と一緒になってヘキシル基を形成する請求項５記載の方法。
7. ７．キラルな触媒が（Ｓ，Ｓ）−［１，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ ルサリチリデンアミノ）シクロヘキサン］マンガン（ＩＩＩ）クロリドである請 求項６記載の方法。
8. ８．請求項１に記載の方法に従って、請求項１において定義したと同意義の式（ Ｂ）の化合物を製造し、その後、式（Ａ）の化合物、または適当ならば、その医 薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を製造することからな る、式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、 Ａ１またはＡ２のうちの一方は水素であり、他方は基ＣＦ３−Ｙ−（ここで、Ｙ は−ＣＦ２−、＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ（ＯＨ）−）であり、Ｙ１は−Ｏ−、−Ｃ Ｈ２−またはＮＲ０（ここで、Ｒ０は水素、アルキルまたはアルキルカルボニル ）であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアルキルであるか、またはＲ１および Ｒ２は一緒になってＣ２−７ポリメチレン基であり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、 アルコキシまたはアシルオキシであって、Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およ びＲ４は一緒になって結合を意味し、Ｒ５は、式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）｛式中、Ａは、＞Ｃ＝Ｘ（ここで、Ｘ はＯ、ＳまたはＮＲ■であり、Ｒ■はＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ９（Ｒ９はアルキル 、アミノ、モノアルキルアミノ、フルオロアルキル、フェニルまたは置換フェニ ル）であるか、またはＲ６はＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は前記と同意義））であるか、ま たはＡは結合を意味する：Ａが＞Ｃ＝Ｘ（ＸはＯまたはＳ）である場合、Ｒ６は 水素；所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル 、カルボキシまたはそのエステルもしくはアミド、アミノ、モノアルキルアミノ またはジアルキルアミノから選択される１個またはそれ以上の基または原子によ って置換されていてもよいアルキル；アルケニル；所望により、３個までのハロ ゲン原子により置換されていてもよい、アルキルもしくはアルケニル基により、 またはアルカノイル基により、所望によりアルキル、アルコキシまたはハロゲン により置換されていてもよいフェニル基によって置換されていてもよいアミノ； 置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであって 、Ｒ７は水素またはアルキルであるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって式 ：−Ａ３−Ａ４−の連結鎖を意味し、Ａ３が−Ｎ−Ａ−部の窒素原子に結合し、 Ａ４が該部上の基Ａに結合しており、ここでＡ３は置換または非置換メチレン基 であり、Ａ４は２または３個の連結部材であり、その連結部材のうちの一は、所 望によりＯ、ＳまたはＮＲであってもよく、他方の連結部材は、各々、独立して 置換または非置換メチレン基を示す；Ｒは水素、アルキル、アルカノイル、フェ ニルＣ１−４アルキル、アリールカルボニルであり、ここで、アリール基は置換 されていても、または置換されていなくてもよく；またはＲは単または二環式ヘ テロアリールカルボニルであり；Ａが＞Ｃ＝Ｘ（ここで、ＸはＮＲ■）である場 合、Ｒ■は−ＮＨＲ１０（Ｒ１０は水素、アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、 アルケニルまたはアルキニル）であり、Ｒ７は水素またはアルキルであるか；ま たはＲ７およびＲ１０は一緒になってＣ２−４ポリメチレンを意味する Ａが結合である場合、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ て５〜７個の環原子を有する不飽和複素環を形成し、その環原子は２個までのさ らなる窒素原子と１個の炭素原子とからなり、その炭素原子は１個のオキソ基ま たはチオキソ基のいずれかで置換されており、残りの環原子は置換されているか または非置換である｝ で示される基を意味するか； またはＲ５は、式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）｛式中、Ｔ１は＞Ｃ−ＯＨまたはＮ（ ０）ｎ（ｎは０または１）であり、Ｔ１が＞Ｃ−ＯＨである場合、Ｔ２はＣ−Ｔ １と一緒になって所望により置換されていてもよいアリール基であるか、または Ｔ１がＮ（Ｏ）ｎである場合、Ｔ２はＣＴ１と一緒になって所望により置換され ていてもよいＮ−ヘテロアリール基を意味する｝で示される基であるか、 またはＲ５は、式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）｛式中、Ｌ１はＯまたはＮＲ１１（こ こで、Ｒ１１は水素、アルキル、ホルミル、アセチルまたはヒドロキシルメチル ）であり、Ｌ２はＮまたはＣＬ４（ここで、Ｌ４は水素、ハロゲン、ホルミルま たはヒドロキシメチル）であり、Ｌ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、＞ＣＨＬ５（ここで、 Ｌ５はハロゲンまたはＮＬ６であり、Ｌ６は水素またはアルキル）であり、Ｒ１ ２およびＲ１３は、各々、独立して水素またはアルキルであるか、またはＲ１２ はＲ１３と一緒になってオキソまたはチオキソを示し、ｐは１、２または３を意 味する｝ で示される基を意味する］ で示される化合物、または、適当ならば、その医薬上許容される塩、またはその 医薬上許容される溶媒和物の製法。
9. ９．式（Ａ）の化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−３−オールである請求項８記載の方法。
10. １０．実質的に実施例１に関して記載したと同じである請求項１記載の方法。