JPH07504678A

JPH07504678A - ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体

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Publication number: JPH07504678A
Application number: JP6501436A
Authority: JP
Inventors: アーバン，フランク・ジェイ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-06-16
Filing date: 1993-02-16
Publication date: 1995-05-25
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: FI982486A0; FI102898B; DE69326767T2; CA2138018C; EP0646116A1; DE69326767D1; JP2753146B2; CA2138018A1; EP0646116B1; DK0646116T3; JP2744224B2; ES2137986T3; FI932744A0; WO1993025552A1; ATE185565T1; US5719286A; FI982486A7; JPH09176166A; FI932744L; FI102898B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法および中間体発明の背景本発明は下記の構造■およびＩＩで表される抗不安薬の合成に有用な中間体を製造するための改良法、ならびに新規な抗不安薬および中間化合物に関するしのである。同一出願人による米国特許出Ｉｌｌ第６６１，７９１号明細書、１９９１年２月２７０出Ｉｊ（国際特許ＬＩＳ９１１０８３７８号明細書、１９９１年１１月１８日出願）、第６６１．７２６号明細書、１９９１年２月２７日出願；および第６６１．７３０号明細書、１９９１年２月２７０出ｌｊ（国際特許Ｕ３９１１０８４００号明細書、１９９１年１１月１９日出願）には、下記の反応経路Ａの化合物■および関連の中間体の合成が記載されている。

反応経路　Ａフタルイミド ’ｋｒＭ詰冗’ＷＩＡ　ＱζＩ’ｌ；　’ＩＡＱ興ｎ日郡量！−１１ムヱハ〒非咋りζ−４」、・・−上・同一出願人による米国特許出願第７６５．３３’２号明ＩＦＩＩ書、１９９１年９月２５日出願、には、下記に化合物１１として示す構造をもつ、化合物Ｉのα−ヒドロキシ誘導体が権利請求されている。

部分のＣ−６においてヒドロキシル化された化合物を転移させて下記のタイプのオキサスピロノナノンを製造しうろことが教示される：１観点において本発明は、次式の実質的に光学的純粋な中間体および抗不安化合物・１式中の置換基ＢはＣ９，−Ｃ，結合に対してシスまたはトランスであり、下記よりなる群から選ばれ：Ｃは−Ｈ１および水素化または酸処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ：これらにおいてＲは（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはアルキル直換フェニルであり、ＸはＮまたはＣ１ｌであり、ＹｉｉＯまたはＳであり：Ｚは１１またはＣ１であり、ただしＢがＣ，、−Ｃ，結合に対してシスである場合、Ｂは −ＣＩＩ２０１１まだは−ＣＩＩＯでなければならず、かつＣは−ＩＩ以外の基でなければならない］およびその酸塩に関するものである。

Ｃの好ましい基はであり、式中のＹはＯであり、Ｚ４！ＩＩである。Ｒの好ましい基はメチルであり：好ましいアミン保護基はＥ−ブトキシカルボニルである。

他の観点において本発明は、（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する実質的に光学的純粋な次式の化合物・［式中のＣはおよび水素化または酸処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ。

これらにおいてＸはＮまたはＣ１ｌであり：ＹはＯまたはＳであり：２はＩＩまたはＣ１である］を製造するための下記を含む方法に関するものである・（ａ）？Ｊ性化された形のＣと次式のラセミ化合物・を、酸受容体を含む反応不活性溶剤中で反応させて、次式のラセミ体・を形成させ：（ｂ）工程（ａ）のラセミ体と、わずかに過剰モルのＤ−（−）−酒石酸を反応率を舌性溶剤中で反応させて、２種類のジアステレオマー塩類を形成させ；（Ｃ）工程（ｂ）のジアステレオマー塩類を分離し、（７Ｓ、９ａＳ−シス）立体配置を有する塩を塩基で処理して、（７３，９ａ　Ｓ−シス）立体配置を有する次式の化合物・を得て。

（ｄ）工程（ｃ）の生成物と三酸化イオウ−ピリジンコンプレ７クスおよびジメチルスルホキシドを反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ、９　ａ　Ｓ−シス）立体配置を有する次式の生成物：を形成さぜ：（ｅ）工程（ｄ）の生成物を炭酸ナトリウムにより反応不活性溶剤中で異性化して、（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：を製造する。

第３の観点において本発明は、（７Ｓ、９ａＳ−トランス）立体配置を有する実質的に光学的純粋な次式の化合物・［式中のＣはｌ（、および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ：これらにおいてＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり：２はＨまたはＣＩである］を製造するための下記を含む方法に関するものである・（ａ）（７３，９ａＳ−ンス）立体配置を有する次式の化合物・［式中のＣはおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ、これらにおいてＸはＮまたｌｔ、　ＣＨであり、Ｙは０またはＳであり：２ｔ、１．　ＨまたはＣＩである］と炭酸ナトリウムを反応不活性溶剤中で反応させ、これにより−ｈＷＥ化合物を（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置に変換し。

弔離せずに過剰のニトロメタンを添加し、そして反応が完了するまで撹拌して、（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配にを有する次式の化合物。

（ｂ）工程（ａ）の生成物と酸無水物および弱い有機塩基を反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ、９　ａ　Ｓ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：を製造し。

（ｃ）工程（ｂ）の化合物を、水素および触媒により反応不活性溶剤中で、または複水素化物（Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　ＩＩｍ）還元により還元して、（７３，９ａＳ　−トランス）立体配置を有する次式の化合物：［式中のＣはおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなるｌＪｈ・ら選Ｇｆれ：これらにおいてＸはＮ　ＨまたはＣ１ｌであり；ＹはＯまたはＳであり。

ＺはＩＩまたはＣＩである１を製造し：（ｄ）工程（ｃ）の生成物［式中のＣは強酸により除去しうるアミン保護基である］と強酸を反応不活性溶剤中で反応させ、塩基で中和して、（７Ｓ、９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の生成物を製造する。

０￥４の観点において本発明は、（７Ｓ、９ａＳ−トランス）立体配置を有する実質的に光学的純粋な次式の化合物・［式中のＣはＨｌおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる！ｉｂ１ら選＋ｆｔＬ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨであり、ＹはＯまたはＳであり山よＨまたｌｉ　Ｃ１である］を製造するための下記を含む方法に関するものである：（ａ）（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：［式中のＣはおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ：これらにおいてＸはＮまたはＣＨであり：ＹはＯまたはＳであり；２はＨまたはＣＩである］を還元剤と反応させて、（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物・を製造し：（ｂ）工程（ａ）の生成物とメタンスルホニルクロリドを反応不活性溶剤中で塩基の存在下に反応させて、（７Ｒ，９ａＳ−）ランス）立体配置を有する次式の化合物・を形成させ。

（ｃ）工程（ｂ）の生成物とアルカリ金属シアン化物を反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ、９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：を形成させ。

（ｄ）工程（ｃ）の生成物を還元して、（７８，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物・［式中のＣはおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる計から選ばれ；これらにおいてＸはＮ■ｌまたはＣＩ（であり；Ｙは０またはＳであり；ＺはＨまたはＣＩである］を形成させ：（ｅ）工程（ｄ）の生成物［式中のＣは強酸により除去しうるアミン保護基である］と強酸を反応不活性溶剤中で反応させ、塩基で中和して、（７Ｓ、９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物・を製造する。

発明の詳細な説明的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす形で出発原料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶剤系を意味する。

本明細書において用いる“窒素保護基”という表現は、塩基性窒素と結合した場合、池の反応が行われている際に不活性な状態を維持する部分を意味する。窒素保護基は次いで緩和な条件下で除去して遊離アミノ基を与えることができる。

本発明には２種類の窒素保護基が考慮される　水素化により除去しうるちの、および強酸で処理することにより除去しうるしの。

強酸により除去される窒素保護基の例は、【−ブトキシカルボニル、メトキシ− またはエトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１一アグマントキシ力ルボニル、ビニルオキシノノルボニル、シフエニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルおよびベンゾイルである。好ましい基はｔ−ブトキシカルボニルである。

水素化により除去される窒素保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、Ｎ −ベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、、およびｐ−ニトロペンシルオキシカルボニルである。好ましい基はベンジルオキシカルボニルである。

本明細書において用いる“活性化された形のＣ”という語は、比較的緩和な条件下でＮｌｌ基と反応しうる、または窒素保護基の誘導体を意味する。このような活性化された形の例には窒素複素環のハロ誘導体が含まれ、クロロ誘導体が好ましい。活性化された窒素保護基は酸塩化物または酸無水物の形であってもよい。窒素保護基が【−ブトキシカルボニルである場合、好ましい活性化された形はシーｔ−ブチルシカ−ボネートである。

本発明は市販の原料を用いて容易に実施される。反応経路１および２は、基Ｃ（前記に定義）として１．２−ペンゾイソオキサジノル−３を用いた本発明を示す。

本発明以前に化合物ｌおよび関連の抗不安薬は知られていたが、ビペリシン−２、５−シカルボキシレートメチルエステルから約１．５％の低収率で得られていたにすぎない（反応経路Ａ参照）。特に困難な反応工程はシス−ピペリジン−２、５−シカルボキシレートエステルを対応するトランスエステル（化合物Ａ１反応経路Ａ）に変換するもの（わずか３０−４０％の収率でなされた）、および化合物Ｂ（反応経路Ａ）を製造するための光学分割工程であった（わずか２０％の目的生成物を与えた）。

本発明者は、ラセミヒドロキシメチル中間体（化合物ＩＸ、反応経路１）を分割して４５％の収率の７Ｓ．９ａＳ−シスー７−ヒドロキシメチル化合物（化合物Ｘ、反応経路１）を製造することにより、目的生成物の全収率を約５倍高めうろことを見出した（ビリシンシエステルからの収率８％）。化合物Ｘの変換は９０％の収率で進行し、７Ｒ，９ａＳ−トランス−７−ヒドロキシメチル化合物（化合物Ｘｌｌ、反応経路１）となる。

反応経路　ＩＢｙ　ＶＶｌ　、Ｖｌ＋ｖ目ｌ　ｌＸＸ１ａ　１５：１．トランス：シス（９０％）反応経路　２ＩＶｘｖ化合物１および化合物ＩＩ反応経路１の化合物ＩＶ４Ｌ［Ｉは既知である。ジアルキルシス−ピペリジシー２．５−ジカルボキシレートエステル（ＩＶ）は対応するジアルキルビリジ９ａ −オクタヒドロ−ＩＨ−ピラジン（化合物ＶＩＩＩ）の製造に用いた経路を記載する。この化合物はブライトにより国際特許出願公開ＷＯ９０１０８１４４号明細書に記載されている。

次の工程は、下記構造の中間体シス−ラセミ化合物の製造を伴う：式中のＣは前記に定めたものである。

これは、化合物Ｖｌｌｌと活性化された形のＣを反応不活性溶剤中で反応させることにより達成される。活性化された形のＣ力か口窒素複素環または酸塩化物である場合、反応を約５０−１５０℃の中程度に高められた温度で酸受容体の存在下に実施することが望ましい。ピリジンなどの溶剤は酸受容体として作用しうる。Ｃが窒素保護基、たとえば【−ブトキシカルボニルである場合、活性化された形は酸無水物であってもよい。この場合、反応は反応不活性溶剤中で室温において実施しうる。

反応生成物の単離および精製は、当業者に自明の標準法によりｉｉ成される。Ｃがアミン保護基である場合、それは本方法のいずれかの段階で適宜な手段、たとえば酸処理または還元により除去することができ、これによりＣがＨに変換されることも、当業者に自明であろう。これにより、次いで合成の最も好都合な段階で複素環Ｃを導入することができる。

本方法の次の工程は、（７Ｓ、９ａＳ−シス）立体配置をもつ下記構造の実質的に光学的純粋な化合物を製造することである：式中のＣｉｆ前記のものであるが、ただしＣは■（ではない。

光学異性体の分離はこのラセミ構造体を反応不活性溶剤に溶解または懸濁することにより達成される：メタノールが好ましい。小過剰モルの光学活性有機酸（Ｄ −（−）−酒石酸が好ましい）を添加し、混合物を２−６時間還流し、冷却し、上記の塩を採取し、精製する。遊離塩基は標準法により、たとえば２相溶剤系中において界水酸化ナトリウムで処理することにより得られる。この方法については、（Ｊ（Ｌ、２−ベンゾイソオキサシリル−３−イルである実施例２、およびＣが【−ブトキシカルボニルである実施例１１で詳述する。

本方法の次の工程を下記に示す：式中のＣは前記のものであるが、ただしＣは■１ではない。

ヒドロキシメチルからアルデヒドへの変換は、いずれが適切な酸化剤を用いる酸化により達成される。好ましい酸化剤は二酸化イオウ−ピリジン−コンプレックスおよびジメチルスルホキシドである。この反応は、反応不活性溶剤中でＯ”Ｃから室温までの温度で実施することが好ましい。実施例３および１２にこの反応本方法の次の工程は下記のとおりである・この反応はジス−アルデヒドを塩基により反応不活性溶剤中でトランス−アルデヒドに異性化することによって行われる。メタノール中の炭酸ナトリウムが好ましい。この反応は室温で１２−２４時間、またはトランス−アルデヒドへの変換が完了するまで行われる。この時点で生成物を単離してもよいが、アルデヒドの還元によりトランス−ヒドロキシメチル化合物に変換する方が好都合である。好ましい還元剤は約０−２０℃における水素化ホウ素ナトリウムである。生成物は標準的手段により単離される。この手順は実施例４．５および１３に示される。

７Ｒ，９ａＳ−１ランス−ヒドロキシメチル化合物は一般的な化学反応により対応する７Ｓ、９ａＳ−トランス−２−二チルアミノ中間体に変換され、次いでこれは下記のｆｌ類の抗不安化合物に変換される：式中のＣはであり、Ｘｉ！ＮまたはＣＩであり：Ｙは０またはＳであり：２はＨまたはＣＩである。これらの反応を実施例６．７．１８および１９、ならびに製造例４．５および６に示す。

他の合成法においては、下記の反応経路により７Ｓ、９ａＳ−シスアルデヒドを７３，９ａＳ−トランス−２−アミノエチル誘導体に変換する・式中の（ＪｔＨｌおよび強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ：これらにおいてＸはＮまたはＣＨであり：Ｙは０またはＳであり：２はＨまたはＣＩである。

この経路の第１工程はアルデヒドの異性化を伴う。極性溶剤、たとえばメタノール中の炭酸ナトリウムが好ましい。反応は室温で実施され、次いで単離せずにニトロメタンを添加して、トランス−ニトロアルコールを製造する。

このトランス−ニトロアルコールを反応不活性溶剤中で室温において酸無水物および弱い有機塩基により処理することによって脱水する。無水酢酸、ジメチルアミノピリジンおよびテトラヒドロフランが好ましい。

このトランス−ニトロオレフィンを反応不活性溶剤中で接触還元または金属水素化物還元により還元して、７Ｓ、９ａＳ−トランス−２−アミノエチル誘導体を得る。テトラヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウムによる還元が好ましい方法である。この反応経路を実施例８．９．１４．１５および製造例６に示す。

下記のＮ１ｆｆ１の他の中間化合物および抗不安薬を製造するために有用な中間化合物は、３．３−テトラメチルグルタル酸無水物を約８０−１２０℃でそのまま、または反応不活性溶剤中でハロゲン化することにより製造される。溶剤を用いずに臭素化することが好ましい。ハロゲン基を水性塩基中で１００℃において加水分解し、次いで酸性化することにより、３−オキソ−２−オキサスピロ［４，４］−ノナン−１−カルボン酸が得られる。

このラセミ酸は、この酸の光学活性有機塩を反応不活性溶剤から分別結晶化することにより分割される。ｄ−（＋）−エフェドリンおよび１−（−）−エフェドリンが好ましい光学活性有機塩基であり、酢酸エチルが好ましい溶剤である。

これらの光学活性酸は、活性化された形の酸、好ましくは酸塩化物を、または酸および脱水剤をトランス−２−アミノエチル中間体と反応させることにより、アミドに変換される。好ましい方法は、酸およびアミンの混合物を塩化メチレン中でｎ−プロパンリン酸環状無水物で脱水することである。

臨床的に有効な抗精神病薬はすべてＤ−２受容体へのドパミンの結合を遮断し、動物においてドパミン仲介による挙動の機能的拮抗作用を示す。標準的な抗精神病薬は種々の神経伝達物貿受容体と相互作用するが、Ｄ−２結合遮断におけるそれらの効力はそれらの経口用量と有意性の高い相関関係を示す唯一の活性である（フリーズ（Ｃｒｅｅｓｅ）ら、　５ｃｉｅｎｃｅ、　１９２：４８１−４８３．１９７６）　、この臨床効果は分裂病性脳の死後研究において証明されたように、前脳への中縁−中皮質ドパミン投射路（１１ｅｓｏｌｉｍｂｉｃ−ｉｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ　ｄｏｐａｍｉｎｅ　ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）に対する作用、詳細には受容体密麿の増大により起こるドパミン過敏症の抑制によって生じると考えられる　（リー　（Ｌｅｅ）　ら、Ｎａｔｕｒｅ、２７４：８９７，１９７８）。

式ＩＩＩの本発明化合物がＤ−２受容体における結合を置換する相対的効力は、下記に従って標準放射性リガンドホモジネート結合法により測定された。成体の雄スプラークードーレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（アッセイ当たり３匹）を断頭し、速やかに脳を摘出し、尾状核−被殻（ｃａｕｄａＬｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）を切除した。１００ｍＭ　ＮａＣＩおよび２ｍＭ　Ｍｇｃ１２を含有する、ｐＨ７，２に調整された水冷５０ｍＭトリス−１１ＣＩ緩衝液５ｏ容量中で、組織をホモジナイズした。この混合物を２０．０００Ｘｇで２回、１５分間ずっ遠心分離し、上清をその都度廃棄し、べｌノットを新たな緩衝液中にホモジナイズしながら再懸濁した。最終べ１７・ットを緩衝液に５．６ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁した。次いてこの組織懸濁液を、一定濃度の’Ｈ−スピロペリドール（０，２ｎＭ）および種々の濃度の被験薬物を入れた試験管に添加した。他の試験管には緩衝液のみ（“全”）または飽和濃度の（＋）ブタクラモール（１０μＭ−“ブランク”）が含まれていた。これらの試験管（最終容量−１，０ｍ１）を３７℃で１５分間インキュベー１−シ、次いで速やかに真空下でガラス繊維フィルターにより濾過し、ブランデル・セルＮハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｙｅｓｔｅｒ）内において１２ｍ１の水冷ａ？ｊＩｍですすいだ。次いてフィルターを取り出し、へ・ツクマン・１ノデイー・セーフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　ＲｅａｄｙＳａｆｅ）ノンチレーソヨノＭ５ｍｌを用いてシンチレーション計数管により計数した。次いて得られた数値を用いて、当該化合物それぞれにつきｉｃ５．、すなわち結合の半分を阻害するのに必要な外挿被験薬物濃度をめた（ライゼン（Ｌｅｙｓｅｎ）らの方法、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ＰｈａｒＩＩａｃｏｌｏｇｙ、η３０７−３１６（１９７８））。

化合物（ＩＩＩ）の抗精神病活性は、標準法に基づく方法を用いたそれらの神経弛緩活性によっても証明される。、■方法においては、成体の雄スブラークードーレイラットを適量の被験化合物の皮下注射により前処コする。半時間後にすべてのラットに、０１％アスコルビン酸塩溶液に溶解した塩酸アポモルフインｉ− ｍ　ｇ／ｋｇを腹腔内注射する。ラットの挙動をアポモルフイン注射の５．１５．２５．３５および・１５分後に下記の常置症スケールに従って評価する　〇− 警戒しているか動かｌ、Ｔい、１−ケージ内を動き回る、２−不連続的な嗅ぎ込み挙動、３＝不連続的な口の運動を伴う連続的な嗅ぎ込み、および４＝連続的な舐めおよび咀噌運動。神経弛緩活性を伴う化合物は、ドパミン受容体におけるそれらの拮抗効力に比例して、未処置の対照ラットと比較して藁物処百１！の全体的常開症スケールを低下させるであろう。

本発明化合物の生物学的ン古性のため、それらは対象とするヒトにおける精神障害の治療に有用なものとなる。たとえばこれらの化合物は分裂病型の精神障害の治療に有用であり、特にそれらの化合物は精神病患者における不安、激昂、過温の攻撃性、緊張、および社会的または感情的な引きこもりなどの症状を除去または軽減するために有用である。

式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を、対象とするヒトに中油で、または好ましくは薬剤学的に受容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて薬剤組成物中において、標準的な薬剤実務に従って投与する。これらの組成物は経口的または非経口的に投与される。非経口投与には、特に静脈内および筋肉内投与が含まれる。さらに式（＋）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を含む薬剤組成物において、有効成分とキャリヤーの重量比は普通は１：６−２・１、好ましくはｉ：４−１４であろう。ただしいずれの場合も、選ばれる比率は有効成分の溶解麿、意図する用量、および厳密な投与経路などの因子に依存するであろう。

本発明の神経弛緩薬を経口的に用いるためには、本化合物をたとえば錠剤もしくはカプセル剤の形で、または水溶液もしくは水性懸濁液として投与する。経口用錠剤の場合、使用しうるキャリヤーには乳糖およびコーンスターチ、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムを添加しつる。カプセル剤の形で経口投与するためには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチである。経口用として水性懸濁液が必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせることができる。所望により特定の甘味料および／または矯味矯臭剤を添加しうる。筋肉内および静脈内１こ用いるためには、有効成分の無菌溶液を調製し、それらの溶液のｐＨを適切に調整および緩衝化すべきである。静脈内に用いるためには、調製物を等張にするように溶質の全濃度を制御すべきである。

本発明の薬剤を対象とするヒトに精神障害の治療のために使用する場合、１日量は普通は処方する医師により決定されるであろう。さらに用量は個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の程度によって異なるであろう。しかし大部分の場合精神障害の治療に有効な量は、１回量または分割量で経口的または非経口的に約１−５００ｍｇ、好ましくは約５−１００ｍｇの１日量であろう。場合によりこれらの限界外の用量を用いることが必要であろう。

以下の実施例はより詳細な説明のために提示されたにすぎず、請求の範囲により定められる本発明を限定することを意図したものではない。

実施例１シス−７−ヒドロキシメチル−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１゜ソスー７−ヒドロキシメチル−２，３，１１，６，７，８，９，９ａ−オクタヒト０−２８−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジン（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、３ −クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（６１，３ｇ、０．　３９ｍｏ　ｌ）　、および１．８−シ７ザビシクＬｌ　［５，４，０］　’ｙンデヵー７−Ｉ −ン（５０ｍ１．　０゜３３ｍｏりの、ピリジン（１００ｍｌ）中における溶液を、１１５℃で窒素雰囲気下に１８時間加熱した。反応物を・１５℃に冷却し、水で８００ｍ１容量に希釈した。粗製固体を採取し、風乾し、次いで還流メタノール（４００ｍｌ）中で１時間スラリー化した。室ｊｆＡに冷却したのち、生成物を濾取し、メタノールで洗浄して７５．４ｇ　（９１％）を得た。融点１８０ −４．５℃。

キサゾール−３−イル）−２，３，４，６゜７．　８．　９．　９ａ−オクタヒドロ−実施例１で得たラセミ体シス−アルコール（７０，４ｇ、０．２４５ｍｏ　ｌ）を６０−５°Ｃでメタノール（１，２Ｌ）中にスラリー化し、Ｄ−（−） −酒石酸（３８，７に、０．２５８ｍｏ　ｌ）を一度に添加した。塩が沈殿し始める前にほぼ完全な溶液が得られた。この混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、濾過した６中離した固体を６０℃でメタノール（５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）にスラリー化して、福スラリーを得た。これをメタノール（ＩＬ）で希釈し、１８時間還流した。混合物が冷却したのち、塩を濾取し、真空中で乾燥させた。収率は４８．９５ｇ、４５．７％であった。融点２０７−９°Ｃ：　［α］、−３７゜６１°　（ｃ−０，５２１，水）。元素分析・計算値ＣｚｏＨｚｙＮｓＣ）ｔにつき　Ｃ９５４，９１；Ｈ，６，２２；Ｎ、９．６１゜実測値二Ｃ，５４，７９：Ｈ，６，３７；Ｎ、９．　４５゜この塩（４８，７ｇ、Ｏ，ｌｌｍｏ　ｌ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）および２Ｎ　ＮａＯＨ（１１０ｍｌ）の混合物に撹拌しながら添加した。水層のｐＨは１２であった。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで再度抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、蒸発させて、光学活性シス−ジアミン２９．４５ｇ、９３．３％、を得た。融点１２７ −３０℃；　ｒｃｒｌ　、１−４５．　５２°　（ｃ＝０．６９２．ＭｅＯＨ）、元素分析：計算値Ｃ１ｇ　Ｈ２１Ｎ　ｓ　Ｏ２につき　Ｃ，６６，８８：Ｈ，７，３１：Ｎ、１４．６２゜実測値・Ｃ，６６、７２：Ｎ５７．　２５＋Ｎ、１４．　５２６害鬼例１実施例２で得た光学活性シス−アルコール（６４２１ｍｍｏ　ｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１４，５ｍｌ、８４ｍｍｏ　ｌ）を含む塩化メチレン（１６０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１，５ｍ１）に溶解し、水浴中で０℃ に冷却した。三酸化イオウ−ピリジン−コンプレックス（Ｌｏｇ、６３ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中における溶液をＮ２下に滴加した。

反応物を室温に昇温させ、−夜撹拌した。水（７５ｍｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓで乾燥させた。溶剤を真空中で除去して、生成物を粗製の浦として得た。これは凝固した。酢酸エチル（７５ｍｌ）を添加し、次いで水（５０ｍｌ）中の重亜硫酸ナトリウム（４ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、水石を酢酸エチルで抽出した。得られた水層を新たな酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム（５ｇ）と混和し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＭｇ５Ｏ＜で乾燥させた。

溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、精製アルデヒドを白色固体４．６８ｇ、収率７９％、として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００　Ｍｌセ）　６９．８　（ｓ、　１　、　ＣＨＯ）。

７．６７　（ｄｄ、　＋）、　７．４５　（ｍ、　２）、　７．２０　（ｍ、　１　）、　３．９５　（ｍ、１　）、　３．８０　（ｍ、　P１．３．２８　（ｍ、　２）、　２．８０　（ｍ、　２）。

２．５−２．１５　（ｍ、　５）、　１．５　（ｍ、　２）、　１．３　（ｍ、　１１゜害四男迭実施例３で得た光学活性シス−アルデヒド（０，４ｇ）を、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）を含むメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応を、シリカゲルプレート上で溶剤として１：１酢酸エチル：クロロホルムを用いるｔｉｅにより追跡した。シス−アルデヒドは０．４４のＲｒをもち、一方トランスーアルデヒドは０．１２のＲｆをもつ。混合物の平衡点は約１５：１、トランス・シスである。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を添加した。

有機層をブラインで洗浄し、Ｍ　ｇＳＯｓで乾燥させ、蒸発させて、１０％のシス−アルデヒドを含むトランス−アルデヒドを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、３００ＭＨｚ）　δ９．６３　（ｓ、Ｌ　ＣＨＯ，トランス）。

実施例５（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ヒドロキシメチル−２−（１，２−ペンゾイ実施例３で得たシス−アルデヒド（４，６５ｇ、ｏ、０−１６ｍｏ　Ｉ）の、メタノール（７５ｍｌ）中における溶液を室温で炭酸ナトリウム（０，１５２ｇ、０゜００１４ｍｏ　ｌ）と共に１８時間撹拌した。この期間中、Ｌｌｃはトランス−アルデヒドへの変換を示した。反応物を５℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０，３１ｇ、８．２ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を滴加した。メタノールを真空中での蒸発により除去し、粗生成物を酢酸エチルおよび水に溶解した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をイソプロパツール（３０ｍｌ）およびヘキサン（１０ｍｌ）から結晶化した。母液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でア七トンを用いてクロマトグラフィー処理して、追加量の純粋なトランス−アルコールを得た。１回目に採取された物貿とクロマトグラフィー試料を合わせてイソプロピルアルコール（２５ｍ　ｌ）およびヘキサン（２５ｍｌ）から再結晶し、３．３６ｇ　（７２％）の、分析的に純粋なトランス−アルコールを得た。融点１５８−９ ℃；　［α１ｎ・−９，０６°　（ｃ−０，，５５２，ＭｅＯＨ）、元素分析：計算値ＣｎＨｚ＋Ｎｘ（ｈにつき・Ｃ，６６、８８；Ｈ，７，３７：Ｎ、１４．　６２゜実測値・Ｃ，６７゜１０：Ｈ，７，６０：Ｎ、ｔ４．７１゜害黒倦旦（７Ｒ，９ａＳ）　−トランス−７−（メタンスルホニルオキシメチル）　−２ −（１゜−オクタヒドローＩＨ−ピリドｒ１．２−ａｌ　ピラジン実施例５で得たトランス−アルコール（３，６２ｇ、１２．６．ｍｍｏ　ｌ）を、トリエチルアミン（１，９５ｒｎ　１．　１４ｍｍｏ　Ｉ）を含む塩化メチレン（６０ｍｌ）に懸濁し、０℃で窒素下に撹拌し、その間に塩化メチレン（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（１，１ｍ　１．、　１４ｍｍｏ　ｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温に昇温させ、２時間後にシリカゲル上で吐１、塩化メチレン：メタノールを用いる口Ｃは反応が完了したことを示した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶剤を真空中で蒸発させて、痕跡量のトリエチルアミンを含む白色固体（４，４ｇ、９６．５％）７．４４　（ｍ、　２）、　７．１９　（ｄｔ、　１）、　４．０　（ｍ、　３）、　３．７３　（ｍ、　１）、　３．２５　（ｄｔ、　１j、　３．０　（ｓ　ｏｖａ　ｍ、　１１．２．８３　（ｍ。

２）、　２．４８　（ｄｉ、　１）、　２．１４　（ｍ、　２）、　１．９　（ｔ、　１）、　１．８３　（ｍ、　１）、　１．７２　（ｍA　１）、　１．３４　（ｍ、　１）、　１．１２　（ｍ、　１）。

実施例７（７Ｓ、９ａＳ）−トランス−７−（シアノメチル）−２−（１２−ベンシイ□ □□−−−−−−−−−−−−一−−−−−−２−−−−−−−−−−−−ソオキサゾールー３−イル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ −ＩＨ−ピリド１１．２−ａ］ピラジン実施例６で得たトランスーメシラー１− 　（４，４ｇ、１２ｍｍｏ　Ｉ、）およびシアン化ナトリウム（１，２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中において窒素下で１００” Ｃに６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で１５０ｍ１容量に希釈し、混合物を４５分間、顆粒化した。固体を濾取し、塩化メチレンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭ　ｚ　Ｓ　０４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を白色固体と−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）　−２，３，４，６，７，８゜９．９ａ−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド１１．２−ａｌ　ビラジンーー―・―−−−−−−■−− −−−−−−−−１１−−――■−剛−−−−−――■−−――■−呻−―−− −−−−。

実施例３で得た光学活性シス−アルデヒド（３，５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（０，１２５ｇ、１．２ｍｍｏ　ｌ）を含むメタノール（５０ｍｌ）中において室温で４時間にわたってトランス−アルデヒドに平衡化した。この混合物にニトロメタン（３ｇ、４９ｍｍｏ　ｌ）を添加したところ、１時間後にニトロアルコールの沈殿が開始した。表題化合物を３回にわたって白色固体として採取した。３．６５ｇ　（８２％）。融点１５３−６℃：実施例８で得た光学活性ニトロアルコール（１，９ｇ、５．２２ｍｍｏ　Ｉ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の無水酢酸（１ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ　ｌ）で室温において処理した。室温で２゜５時間後にこれをメタノール（３０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１，５ｇ、１４ｍｍｏｌ）に添加し、２時間撹拌した。反応物を真空中で１０ｍ１に濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、表題生成物を黄色固体として得た；１．４２ｇ、収率８３％。

ＲｆＯ，６５（シリカゲル、９・１−塩化メチレン・メタノール）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　Ｍ比）　６７．６８　（ｄｄ。

１）、　７．４５　（ｍ、　２）、　７．１８　（ｍ、　２）、　６．９６（ｄ、　１）、　４．００　（ｍ、　１）、　３．８８　（ｍ、@１）、　３．２９　（ｄｔ、　１）、　２．８９　（ｍ。

３）、　２．８５　（ｍ、　１）、　２．５２　（ｄｔ、　１）、　２．２１　（ｍ、　１）、　２．０４　（ｍ、　１）、　１．９３　（香A　１）、　１．７６　（ｍ、　１）、　１．３６　（ｍ。

２）・３、　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒドロ−ＬＨ−ピリド１１．２−ａｌピシス−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８−、９，９ａ−オクタヒトｏ　−２Ｈ−ピリドｒ１．２−ａｌ　ピラジン（４，４ｇ、２５．６ｍｍｏ　Ｉ）の、塩化メチレン（５０ｍｇ）中における懸濁液を室温で撹拌し、その間に塩化メチレン（５０ｍｇ）中のジー【−ブチルジカーボネート（５，７ｇ、２６．１ｍｍｏｆ）の溶液を滴加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水、ブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させた。真空中で蒸発させて、表題生成物を無色の油として得た。これは徐々に結晶化した。６．４２ｇ、９３％。

ル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−ピリド［１゜メタノール（３４０ｒｎｌ）中の、実施例１０で得たラセミ体ジアミノ−アルコール（３８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、室温で（−）−酒石酸（２１ｇ、０．　１４１、ｍｏｌ）により一度に処理した。短時間後に溶液は混濁し、沈殿が開始した。

混合物を一夜撹拌した。固体を濾取し、メタノールで洗浄した。この最初の塩を新たなメタノール（２００ｍｇ）と共に一夜撹拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、純粋な酒石酸塩を得たＨ２３．７５ｇ、収率４０％。融点１９５− ６℃：　［Ｃ１−−３６，８６°　（ｃ−０，７６５，水）、、元素分析：計算ｖｉＣ１，ｌＨ，ｑ□Ｎ、０．につき　Ｃ，５１，４２；Ｈ，７，６７：Ｎ、６．６６゜実測値：Ｃ１５１７１１Ｈ，７，５４：Ｎ、６．５２゜この酒石酸塩を塩化メチレノとＩＮ　ＮａＯＨ（ｐＨ１０，５）の間で分配した。層を分離し、水石を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇ５Ｏ６で乾燥させ、真空中で）ＩＪＭＩ、て、表題化合物を油として得た。これは徐々に結晶化した。融点＋　６０−５℃；［ａ）ｏ−３５，０３”（ｃ−０，９４２，ＮａＯＨ）、”ＣＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＨｚ）　６１５４．４６３゜７９．６７７、６７．３４１．６０．７７６、６０．２４９．５ａ、１１９．６４．８１３．４Ｂ、７４７．４３．９０１　、３４，３４９D２８．３８２．２８．７Ｇ４゜２６．０７６゜求１゜（７Ｓ、９　ａ　Ｓ）−シス−７−ホルミル−２−（【−ブトキシカルボニル） −２゜実施例１１で得た光学活性シス−アルコール（６，１３ｇ、２２．７ｍｍｏ　ｌ）を、実施例３の記載に従って塩化メチレン（１５０ｍｇ）中の三酸化イオウ−ピリジン−コンプレックス（８，８ｇ、５５．５ｍｍｏ　Ｉ）　、ジイソプロピルエチル７′ミン（１５，５ｍ１．８９ｍｍｏ　り　、およびジメチルスルホキシド（２３ｍｇ）で酸化し、重亜硫酸塩法により精製して、表題物質３．１．ｇ、収率５ｏ％、を黄色の油として得た。Ｒｆｏ、４８（７０％クロロホルム：３ａ％酢酸エチル）、。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、３００ＭＨ７，）δ９．６８　（ｓ、１．　ＣＩ（Ｏ）　、１．　３７ａ］　ピラジンおよび（７Ｒ，９ａＳ）　−トランス−７−（ヒドロキシメチル）−メタノール（１０ｍｇ）中の光学活性シスーアルデヒド（０，２８ｇ、１ｍｍｏ１）を、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、Ｑ、７５ｍｍｏＬ）と共に室温で１８時間撹拌した。この時点で混合物のＬｌｃは、より極性の高いトランス−アルデヒドへの変換が完了していることを示した（Ｌｌｃニジリカゲルニア０％ＣＨＣ１ｇ３０％酢酸エチル）。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。０．５時間後に反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加した。目的とする光学活性トランス−アルコールを有機層から採取し、シリカゲル上でアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；０．１５ｇ、収率５４％。［ｆｆ］　Ｉ、−２，２１°　（ｅ　＝０．　３１．７．　ＣＨＣｌ　３）　、。

メタノール（３０ｍｇ）中の、実施例１２で得た光学活性シス−アルデヒド（３ ’ｇ、１１．　２ｍｍｏ　ｌ）を、炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏ　ｌ）と共に室温で１８時間撹拌した。ニトロエタン（５ｍｌ）を反応物に添加し、？Ｓ液を７２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。

酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し１、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は無色の油であり、これは徐々に結晶化した。１゜７８ｇ、４８％。融点１４２−５０℃。

”ＣＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００ＭＨｚ）　６１５４．５４乙７９．８Ｂ６．７９．３９１．７１．１０９．７０．４４０．６０．５１９．６０．４２２．５７．５０８．５■■U゜シ、７３７．３９．７９０．３９．７０Ｂ、　２８．３９７．２６．５５５．２４．８９２゜テトラヒドロフラン（２０ｍｇ）中の、実施例１４で得た光学活性ニトロアルコール（１，２ｇ、３．　６５ｍｍｏ　ｌ）および無水酢酸（０，７ｍ　ｌ、７．５ｒｎ　Ｉ）を室温で撹拌し、その間にジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。０．５時間後に、ｔｉｃ（シリカゲル、酢酸エチル）はアルコールが残存しないことを示した。炭酸ナトリウム（１に、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を真空中で半分の容量に濃縮し、水および酢酸エチルを添加した。ニトロオレフィンが有機層から黄色の油として採取され、これは徐々に結晶化した。Ｉｇ、収率９０％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ、　３００　ＭＨｚ）　６７．１０　（ｑ、　１１．６．９４　（ｄ、　１　）、　１．４６　（ｓ、　９１．　”ＣＭq（ＣＤＣＩ、）　６１５４．３６Ｂ。

１４３．２２５．１３９．３５９．７９．Ｂ４３．６０．０１０．５Ｂ、９２５．５４．４９６．３６．２８９．２Ｂ、％６．２８．３９５K ３．３−テトラメチレングルタル酸無水物（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１０５℃に加熱し、太陽灯で照射し、その間に臭素（２ｍｌ、３８．７ｍｍｏ　Ｉ）を滴加した。臭素の色が消失したのち反応物を室温に冷却し、２．４Ｍ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、ｐＨをｐＨ２に調整し、氷水浴中で領　５時間撹拌した。沈殿（未反応の３．３− テトラメチレングルタル酸）を濾過し、廃棄した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させた。蒸発させると表Ｅ（７）酸が無色の油として得られた。５ｇ、９０％。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３００Ｍ　１−１　ｚ　）δ７９５（幅広いｓ、ＯＨ）、４゜６５　（ｓ、１．　メチン）、２．６１および２．　３５　（ａｂ、２．メチレン）、１．　９ −１．　４５　（ｍ、８．テトラン（＋）−３−オキソ−２−オキサスピロｒ４．１ｉｌ−ノナン−１−カルボン酸実施例１６で得たラセミ酸（６，６５ｇ、３６．１ｍｍｏ　ｌ）およびｄ−（＋）−エフェドリン（６，０３ｇ、３６．２ｍｍｏ　ｌ）を酢酸エチル（１７５ｍｌ）を中で加熱して溶液を得た。熱を除去し、溶液に試験管反応で得た結晶を接種した。目的とするジアステレオマーの結晶化は４０℃を越える温度の温溶液から進行した：室温での沈殿はラセミ混合物を生じた。沈殿を室温で０．５時間撹拌し、濾取した；２．６５ｇ、収率２１％；融点１６１−３℃：　［α１、−６．　４７’（ｃ−０，５１，ＭｅＯＨ）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）６７．２５（ｍ、５）、５．３３（ｓ、１）、４．６３（ｓ、１）、３．４０（ｍ、１）。

２、　８０　（ｓ、３）、２．　５３および２．　３２　（ａｂ、２）、２．０２−１．４０（ｍ、８）　、１．　０９　（ｄ、３）、元素分析：計、算値Ｃ＋５ＨｚｔＮＯｓにつき：Ｃ９６５，３１；Ｈ，７，７９；Ｎ、４．０１゜実測値：Ｃ，６５，１９：Ｈ，７，７８：Ｎ、４．　０１゜左旋性酸のｄ　−（＋）−エフェドリン塩（１，６ｇ、４．６ｍｍｏ　ｌ）を水に溶解し、２Ｎ　ＨＣＩでｐＨを、　Ｈ２に低下させた。この酸を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させると左旋性酸が無色の油として得られた：０．８４ｇ、収率１００％。

１’、（Ｚ］　、、−３０，７６″　（ｃ−０，９９８，ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ。

３００ＭＨｚ）６８．　６８　（ｓ、１）、４．　６９　（ｓ、１．メチン）、２．６４および２．　３９　（ａｂ、２．メチレン）、１．　９４−１．　５５　（ｍ、８）。

上記の分割で得た濾液を合わせて、右旋性酸に富むラセミ酸を採取した。この物Ｍ　（４，８１ｇ、２６ｍｍｏ　＋）および１−（−）−エフェドリン（４，３ｇ。

２６ｍｍｏｌ）から、高温の酢酸エチル１２５ｍ１中で上記と同様にして（＋） −酸の（−）−エフェドリン塩を得た：３．２４ｇ、収率３６％。融点１６〇− ３℃：　［ａｌ　＋＋４４．９６’　（ｃ＝領　５６５．ＣｌＩＣ１３）、元素分析　計算値ＣＩ　Ｑ　ＩＩ　２　ｔ　Ｎ　Ｏｓにつき　Ｃ，６５，３１：１１．　７．　７９；Ｎ、４．０１゜実測値：Ｃ，６５，３９；Ｉ−１，７，６４：Ｎ、４．０６゜この塩（１，６５ｇ、４．７３ｍｍｏ　Ｉ）を鏡像異性体につき上記に述べたと同様に処理して、右旋性酸を定量的収率で得た：　［α］　ｎ＋２９．　６３”　（ｃ−領９９９．　ＣＨＣ１り。

実施例１７で得た（−）−ｒ！Ｉｉ（１９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏ　ｌ）および製造例４で得た（−）−アミン（３１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍ　ｌ　）中でＮ−メチルモルホリン（０，１６ｍ１，１．４６ｍｍｏ　Ｉ）と混和した。得られた懸濁液にｎ−プロパンリン酸環状無水物（１，２８ｇ、２ｍｍｏ！。

塩化メチレン中５０重量％）を添加した。室温で一夜撹拌したのち、反応物を水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓで乾燥させた。粗生成物が蒸発により得られ、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより採取した。収量は０．２５ｇ、４８％であった。融点１１９−２８°Ｃ；［ｃｙｌ。

−１４，７６０（ｃ＝０．４２．　ＣＨ，ＣＩ、）、　”ＣＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６１７４．５０３．１６７．３４８．１８３．９７１．１６１．０６１．１２９．５１２．１２２．２７０．１２２．１４U．１１６．１２Ｂ。

１１０．４７９．８３．５Ｂ６．６１．３１６．６０．０８７．５４．１２６．５３．６９２．６０．８６１．４８，２２５．４３．０００D３６．５２Ｂ。

３６．４１５．３４，２５４．３３．７８８．３２，６００．３０．２８２．２９．２５０．２４，０２４．２３．４２９゜大鬼例上旦（１−）　−３−オキソ−Ｎ−［２−［７−（２−（３−（１，２−ベンゾイソオキサシリル））　−２，３，４，６，（７Ｓ）、８．　９．　（９ａＳ）−オクタヒドロ−１１１−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジニル）−エチル］２−オキサスピロ−［４゜実施例１８と同様にして、実施例１７で得た（＋）−酸（０，３ｇ、１．　６３ｍ＋ｎｏｌ）を（−）−アミン（０，４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、（＋）−ジアステレオマーアミド０．３５ｇ、収率５５，５％を得た。融点８４−８９°Ｃ；　［α］　、、１７．８９°　（ｃ＝０．４９４．ＣＩｈＣＩｚ）、ＮＭＲは（−）−ジアステレオマーと等しい。

実施例２０（７３，９ａ　Ｓ）−トランス−７−（アミノエチル）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドＡ、　実施例７で得たトランス−ニトリル（３，３ｇ、ｔｌｍｍｏ　りを固体として少量ず一つ、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０，７ｇ、１８ｍｍｏｌ）に３分間にわたって添加した。反応物を２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中東　７ｍ１）、次いで１５％ＮａＯＨ（０，７ｍ１）および水（２ｍｌ）を徐々に添加した。３時間撹拌して過剰の水素化物を分解したのち、混合物を濾過し、固体を高温のテトラヒドロフランで洗浄した。有機溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇ５Ｏ＜で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製アミンを得た。これをエタノール（４８ｍｌ）に溶解し、ｄ　−（＋）−マンデル酸（１，６ｇ、１０．　７ｍｍｏ　Ｉ）を添加し、混合物を短時間加熱還流した。精製したアミンマンデル酸塩を濾過により単離し、真空中で乾燥させた；２．１５ｇ、収率４３％。

Ｂ、　実施例９で得たニトロオレフィン（１，５ｇ、４．　６ｍｍｏ　ｌ）をテトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１４ｍ　ｌ、１４ｍｍｏ　Ｉ　）で還元して、表題化合物にした。仕上げ処理はニトリルの還元につき記載したものと同じであり、純粋なアミンがマンデル酸塩として単離された；０．６ｇ、３ジメチル　シス−Ｎ−（２−（フタルイミド）エチル）−３６ｍｌの酢酸および１．３４ｍ１の濃ｌｌＣｌ中における１２．　０ｇ　（４５゜６ｍｍｏｌ）のフタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセクール（アルドリッヒ・ケミカル・コーポレーション・インコーホレーテッド）の溶液を４５−５０℃に２時間加熱した。溶液を２０℃に冷却したのち、９．０９ｇのジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートを添加し、２０−２５℃でさらに３０分間撹拌を続けた。得られた淡橙色の溶液を、１２．０８ｇ　（５７ｍｍｏ　ｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３Ｂ１１を３０分間にわたって少量ずつ添加し、３０−３５℃ でさらに３０分間撹拌することにより処理した。溶液を２０℃に冷却し、１２０ｍ１のＨｚＯｌおよび３６ｍ１のＥｔＯＨを含む１２０ｍ１のＣＩｈＣ１ｚで希釈し、次いで１００ｍ１のへキサンを添加したところ、固体の結晶化が起こり、これを２０−２５℃で一夜、顆粒化させた。この固体の濾過および乾燥により、この表題の生成物が１３．　５ｇ　（７９，４％）が、９７−１００℃で融解する固体として得られた。

方法且７０ｍ１のＣＩＩｚＣ１２，９，８ｇ　（５１ｍｍｏ　ｌ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドおよび６．１ｍｌ　（０，５２ｍｍｏ　ｌ）の２．６ −ルチジンの混合物を撹拌しながら一４℃に冷却した。温度を１５℃より低く維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８，９ｍｌ、０．５３ｍｍｏ　ｌ）を１時間にわたって徐々に添加した。得られた混合物を１５−２０℃で１．２５時間撹拌し、次いで４０ｍ１のＨ２０，４０ｍ１の２ＮＨＣ１、および４０ｍ１のＨ２０で１［ｌ！次洗浄して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エチル）フタルイミドの溶液を得た。２０−２５℃で別の反応容器に５０ｍ１のＣＨｔＣｈ、５５ｍ１のＩ！　。

０、および１０．６ｇ　（０，１ｍｏりのＮ　ａ　２　ＣＯｓを装填した。１５分間撹拌したのち、ジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレート（１１゜９　ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）および上記の試薬溶液を添加し、混合物を２０−２５℃で１．２５時間撹拌した。有機層を分離し、３０ｍ１の水で洗浄し、ＣＨｚＣｈをヘキサンと共に煮沸することにより排除して最終審ｆｆ１１２５ｍ１にした。その間に、この表題の生成物が結晶化し始めた。０−５℃で１時間撹拌および顆粒化したのち、この表題の生成物１６．７ｇを濾取した。融点９８（００℃。

方法ｐ水（３Ｌ）中の炭酸ナトリウム（５００ｇ、４．７２ｍｏ　ｌ）　、および塩化メチレン（４，５Ｌ）中のシス−２，５−ピペリジンジカルボン酸ジメチルエステル（２４０ｇ、Ｌ　１８ｍｏ　１）からなる、十分に撹拌された２相混合物に、塩化メチレン（３Ｌ）中の２−（フタルイミド）エチルトリフレート（４１７ｇ＋１．２９ｍｏｌ）の溶液を定常流で３時間にわたって添加する。有機層を分離し、水石を新たな塩化メチレン（３Ｌ）で抽出する。有機抽出液を合わせて、水（３Ｌ）、次いてブライン（３Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に真空中で濃縮して固体を得た。残渣全体を還流エーテル（３Ｌ）中で激しく撹拌しながら１５分間処理する。周囲温度に冷却したのち、溶液をヘキサン（３Ｌ）に注入し、得られた混合物を１８時間撹拌する。この表題の生成物を濾取する。

２４０ｍ１のメタノール、１６．６ｇ　（４４ｍｍｏりの製造例１の表題生成物、および５．７４ｍ１　（９７ｍｍｏ　Ｉ）の５４％ヒドラジンを２０−２５℃ で１７時間撹拌した。次いで混合物を２００ｍ１のＣｔｈｃ　ｌ　２で石釈し、１時間順粒化Ｌ１副生物を濾取し、７５ｍ１のＣ１１２ＣＩ２で洗浄した。洗液および洗液を合わせて蒸留により２２５ｍ１に濃縮し、ＣＨｚ　Ｃｌ　２／メタノールをイソプロピルアルコールと共に蒸留によりυｒ除して、２００ｍ１の最終容量にした。２時間にわたって徐々に５０℃から８℃に冷却したのち、表題生成物９．２ｇを濾取した。バンチ全体をｃｒｉｚｃｈからの再結晶により精製して、７．４５ｇの精製された表題生成物を得た。これは前記で引用したブライトらの国際特許出願公開Ｗ０９０１０８１４４号明細書の製造例４の生成物と一致した。

製造例３シス−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−オクタヒドロ−１１■−ピリドｒｌ、２−ａ］　ピラジン磁気撹拌機、冷却器および窒素導入口を備えた火炎乾燥されたフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍ１中の水素化アルミニウムリチウム（１４，８８ｇ、０．４６ｍｏｌ）のスラリーを装填した。上記製造例の表題生成物（５３゜６１ｇ、０．２５ｍｏ　ｌ）を、十分に撹拌した混合物に１時間にわたって固体状で少量ずつ添加した。次いで混合物を窒素下に１８時間還流した。１５℃に冷却したのち、水（１００ｍｌ）の慎重な滴加により反応を停止した。次いで混合物を？ｔＬ過し、濾過ケークをテトラヒドロフラン１５０ｍ１で洗浄した。洗液を真空°中で濃縮して固体となし、これを塩化メチレンＩＬずつで３回抽出した。テトラヒドロフラン抽出液および塩化メチレン抽出液を真空中で濃縮して、表題化合物（４２，０６ｇ、収率９７．８％）を非晶雷固体として得た。ＨＲＭＳ　１７０゜１４１３、計算値１７０．１４１９゜１３ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、ＣＤＣ１３）δ６５．６．　６２．６．　５７．８．　５６．０゜５１．８．　４５．８．　３４．７．　２６．４．　２６．０゜４、　６．　７．　８．　９．　（９ａＳ）−オクタヒト０−１１１−ピリド［１，２−ａ］実施例２０で得た（−）−アミン（０，３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および４．４−テトラメチレングルタル酸無水物（０，２０８ｇ、１．２４ｍｍｏ　りをトルエン中で１時間還流した。この時点で無水酢酸（１ｍｌ）を添加し、２時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。これを炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｍ　ｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶剤を真空中で除去し、残渣をインプロピパノール（１０ｍｌ）から結晶化して、表題化合物０．　３ｇ、収率５７％、を得た。融点１５３−５．５℃；　［α ］　ｏ−４，１°　（ｃ−０゜５３６、Ｃ１ｌ、Ｃｌ２）。

平成　。年１２月□６ＥＩ　□□□鮎

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式の実質的に光学的純粋な化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の置換基ＢはＣ２ｎ−Ｃ１結合に対してシスまたはトランスであり、りなる群から選ばれ：−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ，−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ，−ＣＨ２ＣＮ１−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ２▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼Ｃは−Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ および水素化または酸処理により除去しうる窒素保護基よりなる群から選ばれ；これらにおいてＲは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはアルキル置換フェニルであり；ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣ１であり：ただしＢがＣ９ｎ−Ｃ１結合に対してシスである場合、Ｂは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＯでなければならず、かつＣは−ＩＩ以外の基でなければならない］およびその酸塩。
２．Ｃが１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルまたはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
３．（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ヒドロキシメチル−２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリドロ［１．２−ａ］ビラジンである、請求項１に記載の化合物。
４．（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ホルミル−２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ −ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
５．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ホルミル−２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ− １Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
６．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ビドロキシメチル−２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オククヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
７．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（メタンスルホニルオキシメチル）−２ −（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａＩピラジンである、請求項１に記載の化合物。
８．（７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（シアノメチル）−２−（１．２−ベンゾイソォキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド「１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
９．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル） −２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１０．（７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（２−ニトロエチレニル）−２−（１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１１．（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ヒドロキシメチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１２．（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ホルミル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド「１．２ −ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１３．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ホルミル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−木クタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１４．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（ヒドロキシメチル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ −ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１５．（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−２−（１−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ〕ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１６．（７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（２−ニトロエチレニル）−２−（ｔ −ブトキシカルボニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ− １Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジンである、請求項１に記載の化合物。
１７．（−）−３−オキソ−Ｎ−［２−（３−（１．２−ベンゾイソオキサゾリル）−２，３，４，６，（７Ｓ），８，９，（９ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ− ピリド［１．２−ａ］ピラジニル）］−エチル］２−オキサスピロ−［４，４］ −ノナン−ａ−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
１８．（＋）−３−オキソ−Ｎ−［２−［７−（２−（３−（１．２−ベンゾイソオキサゾリル））−２，３，４，６，（７Ｓ），８，９，（９ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピラジニル）］−エチル］２−オキサスピロ−［４，４］−ノナン−１−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。