JPH07506579A - シクロスポリン含有眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 シクロスポリン含有眼科用組成物 本願は、活性成分としてシクロスポリンを含有し、眼および周辺の疾病の処置に 好適な眼科用組成物、特に点眼製剤に関するものである。

／クロスポリン類は、薬理学的実用性、例えば免疫抑制剤、抗炎症剤および／ま たは抗寄生虫活性および／または抗腫瘍または細胞静止薬治療に対する癌の耐性 を消滅させる活性を有するペプチドの大きな認知された群からなる。シクロスポ リンは、例えば、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＧのような天然発生の菌 代謝物、および種々の合成および半合成シクロスポリン、例えばジヒドロ−およ びイソ−ツクロスポリン（例えば米国特許第４，１０８，９８５号、４．２１０ ゜５８４号および第４，２２０，６４１号参照）、［（Ｄ）　−Ｓ　ｅ　ｒ　３ ”−シクロスポリン（米国特許第４．３８４，９６６号参照）、［Ｏ−アセチル 、（Ｄ）−Ｓ　ｅ　ｒ］’−シクロスポリン（米国特許第４．７６４．５０３号 参照）、［β−フルオ０−（Ｄ）Ａ　Ｉ　ａ］”−ツクロスポリン（英国特許第 ２．２０６，１１９Ａ号参照）、［Ｖａ　Ｉ］’−［（Ｄ）メチルチオ−３ａｒ ］３−および［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］’−［Ｖａ　Ｉ］”−［（Ｄ）メチルチ オ−３ａｒ］”−７クロスポリン［米国特許第４．７０３．０３３号参照］、［ 〇−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓ　ｅ　ｒ］”−シクロスポリンおよび ［３°−デスヒドロキシ−３°−ケト−ＭｅＢｍｔ］’−［Ｖａｌコ２−シクロ スポリン等の多数を含む。

ツクロスポリンの中で、今日まで最も広く研究されているシクロスポリンＡは、 登録商標サンディミュン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）またはサンディミュン（ＳＡＮ ＤＩ〜ＩＭＵＮＥ）の名で商業的に入手可能である。シクロスポリンＡは、細胞 媒介免疫反応における感作Ｔ−リンパ球の成熟および発現の予防を含む種々のＴ −リンパ球機能に選択的な抑制を示し、現在移植組織拒絶反応の抑制において、 好結果て広く使用されている。シクロスポリンＡはまたブドウ膜炎のような眼内 炎症性または自己免疫疾患の処置に全身的に使用されている。しかしながら、全 身的処置に関する副作用のために、シクロスポリンＡは、眼の状態の処置に限定 的にしか使用されていない。

眼へのシクロスポリンＡの有効な局所投与は、活性を処置すべき状態にある局所 に限定することにより全身的副作用を広い範囲で減少しまたは除き、この効果に 対する提案がされている（例えば米国特許第４．６４９．０４７号参照）。しか しながら、眼の疾患または状態の処置におけるシクロスポリンＡの実用性および 効果は、眼に適応可能な好適な点眼剤がないため、今日まで妨げられている。患 者の不快の原因とならず、簡便な投与法であり、過度に高頻度の投与のが必要な く、一方眼の外部および特に内部への医薬物質の適切な伝達を提供する点眼剤が 必要である。更に困難な問題は、シクロスポリンＡの水への非常に少ない溶解性 である。これはしばしば、眼への強い刺激の原因となる水性基質点眼剤でのシク ロスポリンＡの沈殿を導く。

ツクロスポリンＡを植物油に溶解することにより（オフタルモロジー、９６．１ １４４−１．１５０（１９８９））およびシクロスポリンＡをシクロデキストリ ンで包接（ｃｌａｔｈｅｒａｔｉｎｇ）することにより（日本特許公開昭和６４ 年第８５９２１号）これらの困難性に打ち勝つ努力がなされている。

しかしながら、油性溶液中ではシクロスポリンＡは眼に僅かにしか拡散せず（） オリア・オフタルモロシカ・ジャポニカ、４０、（５）、９０２−９０８（１９ ８９））、高濃度（２％）のシクロスポリンＡが臨床処置に必要である（オフタ ルモロシー、９６．１１４４−１１５０（１９８９））。更に、これらの油性点 眼剤は、眼のひどくいやな感じの原因になり易い。

また、一方ノクロデキストリンによるシクロスポリンの包接により可溶化した（ ５）、９０２−９０８（１９８９））を有するが、溶解したツクロスポリンＡは 、しかしながら、再び沈殿する。ウサギでの試験で示唆されるように、これは少 なくとも眼の前部で非常に強い刺激を引き起こし、瞼結膜の赤味および浮腫およ び結膜からの分泌物の原因となり、この形てのシクロスポリンＡの投与の問題と なっている。

したがって、眼への刺激の原因にあまりならず、眼へのシクロスポリンＡの良好 な分散を有し、シクロスポリンの沈殿の問題がない局所用、眼科用製剤の開発が 緊急に要求されている。

これらの問題を解決する試みにおいて、研究は低い水への溶解性の医薬物質に通 常使用されている種々の界面活性剤、特に最も慣用されている界面活性剤ポリソ ルベート８０およびポリオキシエチレン水素化ヒマシ油で行われている。しかし ながら、ポリソルベート８０は、点眼剤として調剤した場合、少ない溶解性効果 を有し、シクロスポリンの溶解は十分でないことが分かった。ポリオキシエチレ ン水素化ヒマノ油は、点眼剤として使用した場合、眼への強い刺激の原因となる ことが分かった。

従って、これらの慣用されている界面活性剤は、高濃度のシクロスポリンを含み 、眼に対する刺激の減少した点眼剤の製剤に好結果でないことが証明された。

驚くことに、これらの困難性は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ シエチレンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテ ルまたはそれらの混合物から選択された界面活性剤中のシクロスポリンを調剤す ることにより、克服し得る。

従って、一つの態様において、本発明は、シクロスポリン、特にシクロスポリン 、へおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフ ェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはそれらの混合 物から選択された界面活性剤を含む眼科用組成物を提供する。

眼科用組成物は好ましくは点眼用製剤として調剤される。好ましくは、水性基質 である。

これらの眼科用組成物により、ツクロスポリンが低濃度；例えば約０．００５か ら約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００５から約０．１％（ｗ／ｖ）お よび更に望ましくは約０．０１から約０．０７５％（Ｗ／Ｖ）で存在している場 合でさえ、非常に良好な治療結果が得られ得る。本明細書の使用において、１％ （Ｗ／Ｖ）は１００ｍ１当たり１ｇと等量である。

好ましいポリオキシエチレン脂肪酸エステルは飽和脂肪酸を基本にしたものであ り、好ましくは置換基を含まない。鎖の長さは、１４から２２炭素原子、好まし くは１６から１８炭素原子であり得る。好ましい脂肪酸はステアリン酸である。

好ましくは、エステルはモノエステルである。好ましくはポリオキシエチレン部 分の重合数は、約２０から約６０である。好ましい例はポリオキツル４０ステア レートである。例は、Ｍｙｒｊ　５２（アトラス・ケミエ、エラセン、ドイツか ら入手可能）の商品名で既知のポリオキシル４０ステアレートである。

好ましいポリオキシエチレンアラルキルエステルは、１個またはそれ以上のアル キル基（アルキル基は例えば４から１０炭素原子、好ましくは８または９炭素原 子を有する）で置換されたフェノールを基本にしている。好ましくはフェニル基 はただ１個のアルキル基を置換基として有する。好ましくは、ポリオキシエチレ ン部分の重合数は約１から約５０、更に好ましくは４０付近である。好ましい例 は、コスメテイック、トイレトリー及フラグランス・アソシエーション・インコ ーホレイテンド（ＣＴＦＡ）化粧品成分指導書に記載のような特性を有する。例 は、例えば商品名“トリトン”として既知で、ローム・アンド・ハス、フィラデ ルフィア、アメリカ合衆国から入手可能なオクトキノノールである。

好ましいポリオキノエチレンアルキルエーテルは、例えば４から２０炭素原子を 有する脂肪族アルコールを基本にしている。好ましくはポリオキシエチレン部分 の重合数は１０から６０である。例は、酸価０５以下、ヒドロキシル価４０から ５２．５および屈折指数１．４４８から１．４５２を有するセトマクロゴール１ ０００として既知のポリオキノエチレンアルキルエーテルである。

好ましい界面活性剤はポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび更に好ましくは ポリオキツル４０ステアレートである。

好ましくは、界面活性剤対ツクロスポリンの重量比は約１０：１から約５０：１ である。

眼科用組成物中の界面活性剤の濃度は、望ましくは約０．１％から約３０％（Ｗ ／ｖ）および更に望ましくは約０．１５から約２．５％（ｗ／ｖ）および特に０ ．７５％から２．５％（Ｗ／Ｖ）の範囲内である。

眼科用組成物は、濃厚（粘性増加または粘弾性）剤を、これらの剤が眼へのシク ロスポリンの分散の改善に有用なため、含み得る。好ましい濃厚剤は、アルキル セルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースのようなセルロースおよびセル ロース誘導体濃厚剤およびまたカルホキ／ビニルポリマー、ポリビニルポリマー およびポリビニルピロリドンのような非セルロース濃厚剤である。好適な例はメ チルセルロース、特に、例えば日本および米国薬局方の番号２２０８または２９ ０６に定義のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース８およびヒドロキシエ チルセルロースである。好適なポリビニルポリマーは、ポリビリニアセテートお よびポリビニルアルコールであり、好適なポリビニルピロリドンはポリ−Ｎ−ピ リルピロリドンおよび、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体のような ピリルピロリドン共重合体である。

使用すべき濃厚剤の濃度は厳密ではない。一般的に約００５から約５．０％（Ｗ ／Ｖ＞および更に望ましくは約０．１から約３．０％（Ｗ／Ｖ）の範囲である。

眼におけるツクロスポリンの分散を確認するために、シクロスポリンＡおよびａ ７剤を含む点眼剤をウサギに投与した。シクロスポリンＡがシクロデキストリン により溶解されている点眼製剤を対照として使用した。試験は、濃厚剤を含む点 眼剤が、対照と比較して１．７倍高い角膜におけるシクロスポリンＡの濃度を達 成することを示した。

眼科用組成物により得られた眼におけるシクロスポリンの優れた分散により、組 成物中の７クロスポリンが低濃度であっても、点眼剤中のシクロスポリンＡの十 分な治療効果を得ることが可能である。

好ましくは抗酸化剤が存在するが、必須ではない。使用し得る抗酸化剤の選択は 厳密はないが、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアスコルビン酸、好ましく はチオ硫酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシトルエンを使用するのが望まし い。抗酸化剤の代わりに、眼科用組成物はまた窒素を含み、所望により遊離酸素 吸収剤（例えば、Ｆｅ）を含むコンテナーに保存し得る。

安定性の研究は、ブチル化ヒドロキシアニソールを代表的な抗酸化剤として使用 して行った。研究において、４０℃で１力月間、抗酸化剤なしで保存した後の７ クロスポリン（特にツクロスポリンＡ）の量は、８５．３％まで減少した。一方 、上記の抗酸化剤を含む組成物におけるシクロスポリンの明白な損失はなかつた 。

これは非常に高い安定性を示す。例えば後記の実施例５Ｄに示す組成物は２５℃ および４０℃で３力月後に、明らかな分解はなかった。しかし、すべての組成物 が安定性のために抗酸化剤を必要とするわけではない。

当然抗酸化剤は眼への刺激の原因となる濃度以下で存在する。一般的に、抗酸化 剤の濃度は、眼への刺激を避けるために約０．００００５から約０．１％（Ｗ／ Ｘ・）、更に望ましくは約０．０００１から約０．０１％（Ｗ／Ｖ）の範囲内で ある。

好ましい眼科用組成物は、約０．０１から約００７５％（Ｗ／Ｖ）のシクロスポ リンＡ、約０１５から約２５％（Ｗ／Ｖ）のポリオキツル４０ステアレート、約 ０．１から約３０％（Ｗ／Ｖ）の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは ヒドロキシエチルセルロースから選択されたセルロース濃厚剤；および約０．０ ００１から約０，０１％（Ｗ／Ｖ）の、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはチオ 硫酸ナトリウムから選択された抗酸化剤を含む。

ポリオキツル４０ステアレートまたはポリオキンエチレンセチルエーテルはポリ オキンエチレンオクチルフェニルエーテルのような界面活性剤とシクロスポリン （特にツクロスポリンＡ）との組み合わせは、眼への少ない刺激の原因となり、 眼への良好な分散を提供し、ツクロスポリンＡの低濃度を有し、その沈殿による 問題を少なくし、更に高い安定性を有する優れた点眼製剤を産生ずる。更に、抗 酸化剤およびセルロース濃厚剤の増加は、シクロスポリンの眼への分散および安 定性を更に改善し得る。

所望により、他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝液、防腐剤および／またはｐＨ調 整剤が存在し得る。好適な量の滅菌純水が、所望の点眼製剤を得るために存在し ．得る。

簡便にはエタノールが、例えば約０．０１から０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で存在 し得る。

眼科用組成物のｐＨは、通常眼科用組成物で使用される範囲内であり得るが、望 ましくは４から８の範囲内である。

眼科用組成物は、ツクロスポリンと上記の界面活性剤と混合し、所望により濃厚 剤および抗酸化剤および他の賦形剤中で混合することにより製造し得る。

眼科用組成物を、眼への投与が容易な好適な容器、例えば好適なピペットに接続 している点眼器に満たす。

従って、他の態様において、本発明は、組成物の眼科的投与に好適な、例えば眼 １４用組成物を眼にまたは表面（例えば角膜または角膜上皮）に適応するのに好 適な容器内の眼科用組成物を提供する。

本発明はまた、必要としている対象の眼または周辺または関連する器官または組 織に関する疾病または状態を処置する、特に免疫媒介または炎症性疾患器官また は組織を処置する方法を提供し、上記方法は上記の眼科用組成物を、局所的に眼 へ、例えば眼へまたは表面（例えば角膜または角膜上皮）へ投与を含む。本方法 が適応可能な具体的な眼の場所、部分または組織は本明細書に記載の通りである 。

本方法が適応可能な具体的な眼の疾患または状態は同様に本明細書に記載の通り である。

更なる態様において、本発明は上記の使用に適応する上記の眼科用組成物を提供 する。

他の態様において、本発明は上記方法に使用するための眼科用組成物の製剤にお けるツクロスポリンの使用を提供する。

以下の実施例は本発明の眼科用組成物の例である。成分の更なる詳細は、“レキ ンコン・フォー・ファルマチェ、コスメテイック・アンド・アングレンツエンデ ・ゲビエテ”、Ｈ−Ｐ・フィドラー、第３版、１９８９、エディンオ・カンドー ル・アウレンドルフ、ドイツにより出版：ハンドブック・オブ・ファーマシュー ティカル・エクシピエンツ、第１版、１９８６、アメリカン・ファーマシューテ ィカル・アソンエーション、ワンントン、アメリカ合衆国およびザ・ファーマン ニーティカル・ソサイエティー・オブ・グレート・プリテン、ロンドン、イギリ スの共同出版：または関連製品に記載されているう以下の実施例中、粘性は２５ ℃でニュートン粘性として測定し、例えばハープにより製造された粘性測定装置 タイプＣＶ２０中で測定した。

実施例中で使用するポリオキシル４０ステアレートは日本の日光ケミカルズ株式 会社の生産物、キラコール（登録商標）ＭＭＳ−４０である。３９から４４℃の 凝固点、１より少ない酸価および２５から３５の鹸化価を有する。

実施例中で使用するポリオキンエチレンオクチルフェニルエーテルは日本の日本 油脂株式会社の生産物、ノニオンＨ３２４０である。平均重合数は４０であり、 平均分子量は１９６８である。

実施例中で使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣとも称す） は日本の信越化学工業株式会社の生産物、メトロース６５ＳＨ−４０００であり 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６に対応する。

実施例１：点眼用製剤（１００ｍｌ中）ツクロスポリンＡ　０．０５ｇ ポリオキシル４０ステアレート　２．０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 　０．３ｇブチル化ヒドロキシトルエン　Ｏ，００１ｇエタノール　０．１ｇ 塩化ナトリウム　０．７３ｇ リン酸２水素ナトリウム　０．２ｇ エデト酸ナトリウム　０．１ｇ 水酸化ナトリウム　適量 滅菌純水　適量 製造法ニ ツクロスポリンＡを、ブチル化ヒドロキシトルエン含有エタノール溶液に溶解し 、ポリオキシル４０ステアレートを加える。混合物を暖めた後、（予め少量の滅 菌純水に溶解した）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、残った滅菌純 水を混合物に加え、透明溶液を産生ずる。最後に塩化ナトリウム、リン酸２水素 ナトリウムおよびエデト酸ナトリウムを混合物に加え、水酸化ナトリウム溶液を 使用してｐＨを６．０に調整する。

以下の製剤が上記と同様の方法で調剤できる。

実施例２：点眼用製剤（１００＋ａｌ中）シクロスポリンＡ　０．０２５ｇ ポリオキツル４０ステアレート０．５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　 ０２ｇブチル化ヒドロキシトルエン　０．０００５ｇエタノール　０．１ｇ 塩化ナトリウム　０．７３ｇ リン酸２水素ナトリウム　０．２ｇ エデト酸ナトリウム　０．１ｇ 水酸化ナトリウム　適量 滅菌純水　適量 実施例３：点眼用製剤（１００＋ａｌ中）ツクロスポリンＡ　０．０７５　ｇ ポリオキシル４０ステアレート２．５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　 ０．２ｇブチル化ヒドロキシトルエン　０．００２ｇエタノール　０．１ｇ 塩化ナトリウム　０．７３ｇ リン酸２水素ナトリウム　０，２ｇ エデト酸ナトリウム　０．１ｇ 水酸化ナトリウム　適量 滅菌純水　適量 実施例４：点眼用製剤（１００ｍｌ中）シクロスポリンＡ　０．１ｇ ポリオキシル４０ステアレート　３．０ｇヒドロキシエチルセルロース　０．３ ｇチオ硫酸ナトリウム　０．０１　ｇ エタノール　０・１ｇ 塩化ナトリウム　０．７３ｇ リン酸２水素ナトリウム　０．２ｇ エデト酸ナトリウム　０．１ｇ 水酸化ナトリウム　適量 滅菌純水　適量 実施例５ Ａ　Ｂ　Ｃ＊　Ｄ ノクロスポ’）　ンＡ　０．０７５％　０．０７５％　０．０５％　０．０５％ ｆリオ＋ノル４Ｃｌステ７レー）　１．１２５％　１．１２５％　０．７５％　 １％ＨＰＭＣ−−０，３％　０３％ ’Ｑル１七ヒト０キノトルエン　−　−−０，０００１％ブＯピレノクリコール 　−０２５％　−−エタノール　０．１％　０．１％　０．１％濃縮グリセリン 　２，１％　１．９２％　−−ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２０ｏ、２％　０．２％　 ０．２％　０．２％エデト酸ナトリウム　−−０，１％　０．１％ＮａＣｌ　− −０，７２％　０．７２％ＩＣ］　／Ｎａ０）＋（ｐＨ７１するため０　適量　 適量　−−純水　適量　適量　適量　適量 零粘性６．２ｃｐｓ 上記実施例中、ポリオキシル４０ステアレートは等量のポリエチレンオクチルフ ェニルエーテルまたはポリオキンエチレンアルキルエーテルと置き換え得る。

眼科用組成物は他のシクロスポリン含有局所用眼科用組成物と同じ徴候、例えば 角膜、水様液、レンズ、虹彩、毛様体、脈絡膜または網膜が犯されている疾病に 有用である。本眼科用組成物は、特に眼または周辺または関連する器官または組 織の、病因一部として望ましくなく上昇した免疫反応または炎症反応または事象 を有する自己免疫または炎症性疾患または状態の処置に有用である。本眼科用組 成物は好ましくは眼の前部または後部の処置に有用である。例えば、ぶどう膜炎 、慢性角膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性結膜炎または角膜移植 中を含む結膜炎の前部または後部の処置に。本眼科用組成物は、角膜移植後の　 □免疫活性移植片拒絶反応、ベーチェット病およびモーレン潰瘍、眼の天庖瘉お よび眼のリューマチのような自己免疫疾患の処置にまた使用し得る。

本眼科用組成物の実用性および有利な治療特性は、標準動物モデルおよび標準臨 床試験；例えば−日数回、０．００５％から１０％、好ましくは０．０１％から ０５％（重量）のシクロスポリンを含む眼科用組成物を０．０５ａＬから０．５ 腸１、好ましくはＱ、１ｍｌからＱ、２ｍｌ、上記の眼の疾病または状態を示す 患者の眼に投与することにより観察できる。シクロスポリンの耐容性および眼内 への移動は、下記の試験で示され得る。

特定の串者に投与すべき最適量は患者毎および病気毎に変わり、処置している医 者により注意深く決定されるべきである。しかしながら、シクロスポリンを０゜ ００５％から１．０％、好ましくは０．０１％から１５％（重量）で含む眼科用 組成物を０．０５ｍ１からＱ、５ａ＋１、好ましくはＱ、１４１からＱ、２ｍｌ の範囲で使用し得るっ十分な結果が一日数回９例えば−日１から５回、約０．０ ５＋ａｌの滴を投与することにより得られる。

本眼科用組成物の優れた耐容性は、既知の試験で決定し得る。例えば、組成物を 局所的に６匹のウサギの群に投与する。−回、−滴（約５０マイクロリツトル） を一方の眼に眼内的に、３０分毎に５時間（１０回投与）滴下する。他方の眼（ 非処置）を対照として使用する。次いで、眼を、顕微鏡的に最終投与後１．５お よび１８時間の刺激を試験し、角膜の不透明および透明領域コ虹彩、眼瞼結膜炎 の赤味および浮腫、球結膜炎の赤味、膜のミクテーテイングおよび結膜の分泌に 関する組成物の効果を判定する。

眼科用組成物は優れた耐容性を示す。例えば実施例５ＡおよびＢの化合物は、眼 瞼結膜炎の赤味の増加以外、上記の評価の総てにおいて０点を示す。しかしなが ら、この評価において、眼瞼結膜炎のあまり重要でない赤味のみが最終投与の１ 時間後に示され、その結果は生理食塩水（０，９％塩化ナトリウム）で得られた ものと非常に近いか同じである。

眼科用組成物からのシクロスポリンＡの角膜（上皮なし込の移動は既知の試験に より評価し得る。一つの試験において、５０マイクロリツトルの試験溶液を５匹 のウサギの群の眼に滴下し、角膜内のシクロスポリンＡを測定する。動物にペン トパルビタールナトリウムを耳の静脈から注射することにより、投与後３０分に 殺す。眼球を核出し、その表面を生理食塩水１ｍｌできれいにし、角膜上皮を良 い剃刀で除去する。角膜を次いでその円周に沿って切ることにより切り取り、３ 回生理食塩水で洗浄し、完全に水がなくなるまで濾紙を使用して乾燥する。角膜 を秤量し、−８０℃に保存する。

角膜を、次いで氷で冷却しなからＩＩ！１のメタノール内に均質化し、均質物を 室温で１０分、３０００　ｒｐｍで遠心する。上清を回収する。１ｍｌのメタノ ールを加え、混合物をポルテックス処理し、次いで再び遠心する。上清を合わせ 、４０’Ｃから５０℃で蒸発させ、メタノールｌｌｌ１ｌを残渣に加える。溶液 ５０マイクロリツトルを測り分け、その中のシクロスポリンＡの量を標準放射免 疫測定法により測定する。

角膜への優れたシクロスポリンＡの移動が、上記試験において例えば実施例５Ｃ の組成物により示される。平均値４７９．２％ｇ／ｇ（Ｓ、　Ｄ、±２４５．８ ）が観察される。

このような試験または実際的な臨床的使用の目的で、好適には本眼科用組成物（ 例えば実施例１の組成物）は、特有の量で眼へまたは表面へ投与する。例えば、 処置すべき具体的な疾病または状態に依存して、約０．１から０．２ｍｌで毎日 １がら４×で、その臨床的信頼および効果は所望である。非処置対照と比較して 著しく改善された状態は、例えば１から２週問およびそれ以上の期間にわたる連 続処置により観察可能である。本眼科用組成物はこのような治療を受けている対 象に対して、著しいまたは困った刺激がな（、非常に耐容性であることが分かる 。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロスポリンおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ レンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテルまた はそれらの混合物から選択された界面活性剤を含む、眼科用組成物。 ２．更に濃厚剤を含む、請求項１記載の眼科用組成物。 ３．濃厚剤がセルロース濃厚剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマ ーおよびポリビニルピロリドンから選択されたものである、請求項２記載の眼科 用組成物。 ４．約０．０１から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のシクロスポリンＡ；（１）約０ ．１５から約２．５％（ｗ／ｖ）のポリオキシル４０ステアレート；（２）約０ ．１から約３．０％（ｗ／ｖ）の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは ヒドロキシエチルセルロースから選択されたセルロース濃厚剤；および（３）約 ０．０００１から約０．０１％（ｗ／ｖ）の、ブチル化ヒドロキシトルエンまた はチオ硫酸ナトリウムから選択された抗酸化剤を含む、請求項１記載の眼科用組 成物。 ５．更に水性担体を含む、請求項１から４のいずれかに記載の眼科用組成物。 ６．シクロスポリンがシクロスポリンＡである、請求項１から３のいずれかに記 載の眼科用組成物。 ７．組成物の局所的な眼への投与に好適な容器中の、請求項１から４のいずれか に記載の眼科用組成物。 ８．請求項１から４のいずれかに記載の組成物を局所的に眼へ投与することを含 む、必要とする対象の眼または眼の周囲または関連する器官または組織の疾患ま たは状態の処置法。 ９．必要とする対象の眼または眼の周囲または関連する器官または組織の疾患ま たは状態の処置法に使用する、請求項１から４のいずれかに記載の眼科用組成物 。 １０．請求項１から４のいずれかに記載の組成物を製造するために使用する、シ クロスポリン。