JPH01211598A - 新規シクロスポリン結晶形、その製法、それを含有する医薬組成物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規医薬組成物に関するものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］シク
ロスポリン（Ｃ１ｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）まノニはシクロ
スポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ）は、貴重な
医薬ａ用件を有する公知菌類中間代謝物である。シクロ
スポリンは、式 ［式中、−ＭｃＢｍＬ−は、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４
−ブタ−２Ｅ−エン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）ト
レオニル残基を示す］ で示される環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデカペプチドで
ある。

シクロスポリンおよびその製造方法は、例えばアメリカ
合衆国特許第４１１７１１８号に記載されている。シク
ロスポリンに関する臨床研究の主領域は、免疫抑制剤と
して特に臓器移植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓
、すい臓、骨髄、皮膚および角膜移植、特に異型臓器移
植の受容体の処置におけるその適用に関するものであっ
た。この分野では、シクロスポリンは著しい成果および
評判を得、例えば注入濃厚液、経口溶液およびゼラチン
封入溶液の形（後の２形態は例えばアメリカ合衆国特許
第４３８８３０７号に記載され、特許請求の範囲に含ま
れている）で現在臨床で広く使用され、サンディミュン
（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮまたはＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）の
登録商標名で市販されている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫成分を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎（
例、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形性
関節炎）およびリウマチ疾ルに対するシクロスポリンの
適用可能性の研究が徹底的に行なわれ、インビトロ、動
物モデルおよび臨床試験での報告および結果は広く文献
に記載されている。シクロスポリン治療が提案または適
用されている具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液
疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性形成
不良性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性
紅斑性エリテマトーデス、多発性硬化症、硬皮症、ウェ
ゲネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力
症、乾せん、ステイーブン−ノョンソン症候群、特発性
スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸
炎およびクローン病）、天ぼうそう、内分泌性眼病、グ
レージス病、サルコイド−シス、多発性硬化症、原発性
胆汁性肝硬変、−次性若年型糖尿病（真性糖尿病夏型）
、バーチエツト病、ブドウ膜炎（前部および後部）、春
季結膜炎、乾燥性角結膜炎、間質性肺繊維症、乾せん性
関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う場合
および伴わない場合、例えば、特発性ネフローゼ症候群
または微細病変ネフロバシーを含む）がある。

別の研究領域は、抗寄生虫薬剤、特にマラリア、コクシ
ジオイデス症および住血吸虫症の処置を含めて提案され
た可能な用途を有する抗原生動物薬剤としての有望な適
用可能性、並びに化学療法、例えば細胞増殖抑制療法に
対する腫よう耐性の後退および例えば脱毛症の処置での
毛髪成長促進における使用を包含する。

固体状態では、シクロスポリンは無定形および結晶の両
形聾で存在する。結晶状態では、正方晶および斜方晶の
両度形が知られている。

正方品変形（Ｐ　４　、Ｘ便宜上、この明細書では［Ｃ
Ｙ−Ａ／Ｘ−ＩＪと称する）は、その製造方法と共に例
えばオーストリア国特許明細書第３５３９６１号に記載
されている。ＣＹ−Ａ／Ｘ−１は、ａ−ｂ＝１３．８オ
ングストローム、ｃ＝４１．２オングストローム、ｌ非
対称単位当たりの体積−１９７４立方オングストローム
の格子を有し、融点は約１４０−１５０℃であり、シク
ロスポリン１分子当たり約２個の１４，０分子を有する
。

第１の斜方晶変形（ｐ２＋２＋２０は、［サンドラマＪ
（Ｓ　ａｎｄｏｒａｍａ）　１９８４　／　Ｉｎ中、ベ
ンガーによる「トータル・シンセシスーチェンジ・イン
・モレキュラー・ストラフチャー−バイオロジカル・エ
フェクト：サイクロスポリン・アズ・イグザンプルＪ（
Ｔｏｔａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ
　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔ：　Ｃ１ｃｌｏｓｐｏｒｉ
ｎ　ａｓｅｘａｍｐｌｅ）と題する論文の記載に従いジ
イソプロピルエーテルからの再結晶化により生成され得
る。

この特定形態は、ａ＝１２．５オングストローム、ｂ＝
２２．９オングストローム、ｃ＝２８．４オングストロ
ーム、ｌ非対称単位当たりの体積＝２０２７立方オング
ストロームの結晶格子を有し、融点的１５０℃のシクロ
スポリン／ジイソプロピルエーテル（約ｌ：２）溶媒和
物を含む。斜方晶系シクロスポリン溶媒和結晶は、長時
間に及ぶ適当な溶媒中での過飽和シクロスポリン溶液の
再結晶化により生成され得る。すなわち、ベンガー？こ
より製造された斜方晶変系シクロスポリン／ジイソプロ
ピルエーテル溶媒和形態は、メチレンクロリド（シクロ
スポリンはかなり容易に溶ける）に溶かしたシクロスポ
リン濃縮液をジイソプロピルエーテル（シクロスポリン
は比較的溶けにくい）に加え、メチレンクロリドを濃縮
することにより得られる。

次いで、残りのジイソプロピルエーテルからの結晶化は
、周囲温度で約７日間続行される。また前記シクロスポ
リン溶媒和物を含む斜方晶形態を便宜上この明細書では
ｒＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩ　Ｊと弥する。

［発明の記載コ 別の斜方晶変形（Ｐ２．２，２υが、溶媒成分が一切存
在しないかまたは実質的に存在しない、すなわち実質的
または本質的にシクロスポリンを含まないことを特徴と
してここに確認された。

溶媒不含有または非溶媒相性斜方晶変形シクロスポリン
におけろ結晶格子の寸法は、ａ＝１２，７オングストロ
ーム、ｂ＝１５．７オングストローム、ｃ＝３６．３オ
ングストローム、１非対称単位当たりの体積＝１８０４
立方オングストロームである。

融点は、例えば純度／この変形の具体的製法が記載され
ている後記実施例１および２に示された供給源により異
なるが、約１８０〜約１９０℃ないし約１９５℃以下の
程度である。また、非溶媒相性（または溶媒不含有）斜
方晶形シクロスポリンを便宜上この明細書ではｒＣＹ−
Ａ／Ｘ−Ｉ［［Ｊと称する。さらに、ＣＹ−Ａ／Ｘ　−
ＩＩＩの特性データを、ＣＹ−Ａ／Ｘ−１およびＣＹ−
Ａ／Ｘ−１１の対応するデータと一緒に後記第３表およ
び第４図に示す。

シクロスポリンが得た非常に重大な成果および評判にも
拘わらず、またシクロスポリンが為した医学、特に臓器
移植技術に対する重大な貢献にも拘わず、その実用性は
まだ理想的または完べきなものではない。これまで直面
してきた特定分野の障害は、好都合または全体的に満足
すべき投与を可能にするか、またはシクロスポリンが既
に特に優れた有望な薬剤として確認されている特定の疾
患または状態の処置に最適な生薬形態の供給に存する。

これらの障害は、シクロスポリンの特定の物理特性、例
えば入手可能な医薬的に適用し得る担体媒質に対するそ
の比較的限られた溶解性または（従来経験してきた）融
和性に一部帰し得るものである。それらの障害は、シク
ロスポリンが可能性のある最も重要な治療効果を呈する
ある種の疾患状態の性質そのもの並びに経口投与された
場合にシクロスポリンが誘発し得る望ましくない副作用
の発生により倍加される。例えば、シクロスポリンは経
口投与による乾せんの処置に有効であると認められてい
る。乾せんほかなりの患者を苦しめる広くはびこった状
態で、現在一般的に許容される有効な治療法は存在しな
い。乾せんに苦しむ者は、困った状況の患者人口を明白
に示している。入手可能な証拠が示唆するところでは、
シクロスポリンはこの状況を打開し得るものであるが、
経ロシクロスポリン療法が乾せん処置の常用手段として
正当化され得ることはありそうにない。同様の考察は、
例えば眼病（例、後部ブドウ膜炎および乾燥性角結膜炎
）の処置にも当てはまる。

例えば乾せん、他の皮膚病および状態、例えばアトピー
性皮膚病および脱毛症の処置またはブドウ膜炎の処置に
使用され得る、局所もしくは皮膚適用または眼部適用、
すなわち目への局所適用を意図した生薬形態含めて、様
々なシステムがシクロスポリンの投与に関して提案され
ている。しかしながら、それらのシステムは、これまで
のところあまり著しい利益はもたらしておらず、全体的
に満足すべきものであることも証明されていない。

すなわち、乾せん患部の表面部位での既知経口溶液の直
接適用による乾せん患者に対する処置に関して様々に報
告された試みの中で、成功した試みはごく僅かまたは全
く無く、アトピー性皮膚病患者に関する成果は非常に限
られたものであった。

同様に、目への局所適用は例えば角膜移植拒絶の予防ま
たは目の前部における疾患の処置の手段として広く有効
であることが判ったが、これまでのところ、例えば後部
ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎の一般的処置において、眼
内の深部を襲う疾患または状態の容易で安全または有効
な処置を可能にし得る局所製剤については報告されてい
ない。

他のシクロスポリン薬剤送達システム、例えば関節疾患
（例、前述の疾患）の局所処置における関節内注射、ま
たは例えば重症乾せん病変の処置における病変部内注射
に適した例えば注射可能形態、または例えば修正された
生物学的利用能もしくは薬剤放出特性を有する別の経口
送達システムの開発に関しても同等の障害に遭遇してい
る。

シクロスポリンの製剤化に関するこれまでの試みは、溶
液またはあまり一般的ではないが無定形もしくはＣＹ−
Ａ／Ｘ−１形態の化合物を使用したものであるが、例え
ば後者は例えば薬剤登録用に同定された結晶形態である
。また、新規または改良された代替形態の探求に非常に
多大な努力が費やされたか、既に示した経口溶液および
注入濃縮液が依然として専ら広く適用されているシクロ
スポリン送達システムである。

［発明の態様および効果］ この発明によると、驚くべきことに、シクロスポリンの
斜方晶形、例えばＣＹ−Ａ／Ｘ−Ｉｔおよび特にＣＹ　
−Ａ／Ｘ　−ＤＩは多種多様なシクロスポリン製剤の製
造において特別の利点を呈し、有利であることか判った
。

特に、上記結晶変光を用いることにより、安定した微粒
子形態のシクロスポリンを含有および／または高い安定
性または放出特性を有する製剤を製造し得ることが発見
された。この発見により、例えば持効性または遅効性シ
クロスポリン送達特性を有し、および／またはこれまで
シクロスポリン療法に対して抗原性または慣用的シクロ
スポリン療法が本質的に不適当である疾患もしくは状態
の処置に適した新規の改良されたシクロスポリン薬剤送
達システムの製造への道が開かれた。さらに特定すれば
、前記結晶変形の例えば前記微粒子形態の使用により、
例えば前述の皮膚または目を冒す病気または状態の処置
、特に乾せん、アトピー性皮膚病、接触皮膚炎、ベーチ
ェット病の眼内徴候、ブドウ膜炎および乾燥性角結膜炎
の処置における、局所もしくは皮膚適用または局所眼部
適用に適した製剤が製造され得ることが判った。また、
それらの結晶変形を用いることにより、持効性または遅
延放出特性を有するため、例えば別の方法であれば必要
な投与頻度により有用性が妨げられ得る疾患または状態
の処置、例えば関節内注射による関節炎もしくは関節の
類似疾患の処置または病変部内注射による乾せんもしく
は皮膚の類似疾患の処置において特定用途を有するシク
ロスポリンの注射可能形態の製造か可能となる。

それらの用途において、斜方晶形、特にＣＹ−Ａ／Ｘ　
−ＩＩＩは、他の使用可能な形態、特に無定形シクロス
ポリンまたはＣＹ−Ａ／Ｘ−１よりも例えば物理化学特
性、特に安定性、放出特性、すなわち結晶格子からのシ
クロスポリン放出、および必要な製剤化方法に対する感
受性の点で本質的にかなり適していることが判った。Ｃ
Ｙ　−Ａ／Ｘ　−■は新規であり、この発明による製剤
および／または治療用途に好ましい斜方晶形態である。

従って、この発明の第一の態様は、 Ａ　　Ｃ１−Ａ／Ｘ−ｌ１１、すなわち非溶媒相性斜方
晶形シクロスポリン、特に、 Ａ１　結晶格子または実質的に前述した他の物理特性を
有するＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ、および／またはＡ
２　実質的に第３表に記載または第４図に示したＸ線粉
末回折特性を有するＣＹ−Ａ／Ｘ−［に関するものであ
る。

また、この発明は、 Ｂ　　ＣＹ−Ａ／Ｘ−［１の製造方法であって、ＣＹ−
Ａ／Ｘ−１１１含有媒質からシクロスポリンを結晶化し
、得られたＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１を回収することを含む
方法 を提供する。

上記方法での使用に適したＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ
含有媒質は、特に、例えば分子量〉２００を有する高分
子量溶媒成分を含むシクロスポリン溶媒媒質である。特
に適当なのは、高分子量エーテル類、特にポリマーエー
テル類、例えばポリアルキルエーテル類、例えばポリエ
チレン−およびポリプロピレン−グリコール類を含む媒
質である。適当であることが判り、たポリマーエーテル
の例としては、例えば分子量〉２００を有するポリエチ
レンおよびポリプロピレングリコール、グリセリン−ポ
リエチレングリコールエステル、例えばグリセリン−ポ
リエチレングリコールリシルエートおよびグリセリン−
ポリエチレングリコールオキシステアレート、例えば［
クレモフｔ　−（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　Ｅ　Ｌ　Ｊお
よび「タレモフォーＲＨ且参考、フィードラ−１「レキ
シコン・デル・ヒルフストッフェ（Ｌｅｘｉｋｏｎｄｅ
ｒ　Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ）第２版、第１巻、２５７お
よび２５８頁］の商標名で市販されているもの、ポリオ
キシエチレン−ソルビタンエステル、例えば「トウィー
ンＪ（ＴｗｅｅｎＸ参考、フィードラ−１第２巻、９７
２−９７５頁）の商標名で市販されているもの、ポリオ
キシエチレンエステル、例えばポリオキシエチレン−ス
テアリン酸エステル、例えば「ミルノＪ（Ｍｙｒｊ）（
参考、フィードラ−１第２巻、６３６頁）の商標名で市
販されているもの、並びに天然油トリグリセリドおよび
ポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物、例え
ばトウモロコシ油、カーネル（ｋｅｒｎｅｌ、仁）油、
アーモンド油、グラウンド・ナツツ（ｇｒｏｕｎｄ　ｎ
ｕｔ）油、オリーブ油、パーム浦およびそれらの混合物
とポリエチレングリコール、特に２００〜８００の分子
量を有するポリエチレングリコールとのエステル交換生
成物、例えば商標名「ラブラフイルＪ（Ｌａｂｒａｆｉ
ｌ）（参考、フィードラ−１５３９頁）で市販されてい
るものがある。特に適当なのは、約２００〜約６００、
特に約３００〜約４００の分子量を有するポリエチレン
グリコールを含む媒質である。

ただし、ＣＹ−Ａ／Ｘ〜■含有媒質は、上記成分に加え
て１種またはそれ以上の成分、例えば低分子量アルコー
ル類および／または水を溶媒／結晶特性の修正手段とし
て含有し得るものとする。

特に適したＣＹ−Ａ／Ｘ〜■含有媒質は、約０゜５体積
部のエタノール、約８．０体積部のポリエチレングリコ
ール（３００）および約１．０体積部のＨｔＯを含むも
のであることか判った。

この発明の方法は、まず例えば無定形または正方晶形シ
クロスポリンを選択されたＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ−■含有媒
質に高温で溶かすことを含む。勿論、溶解温度は選ばれ
た特定の媒質により異なるが、一般的には〉４０℃、さ
らに限定すれば＞５０’Ｃである。ポリエチレン−グリ
コールに基づく媒質の場合、溶解温度は一般的に＞７０
℃、例えば約７５−１３０℃である。好適には得られた
溶液は、溶液の全重量に対して〉５重量％、好ましくは
〉１０重量％、例えば約４０−６０重量％以下、好まし
くは最大限２０重量％以下のシクロスポリンを含有する
。次いでシクロスポリンの結晶化を冷却しながら好適に
は比較的長期間、例えば所望の結晶成長程度により異な
るが大体１０−３５分またはそれ以上続行させる。

所望により、例えば音波処理または播種により核形成処
理が開始され得る。例えば前述のエタノール／ポリエチ
レングリコール／Ｈ１０結晶含有媒質を使用する場合、
例えば、核形成は、約２００００ｃｐｃでの音波振動の
適用により約６０−９０℃、例えば約６５−８５℃の温
度で容易に開始され得ることが判った。後記実施例２で
示す通り、この方式での音波処理を結晶化進行中終始続
けることにより、非常に細が＜比較的一定の粒子サイズ
を有する微結晶が生成され得る。

勿論、結晶成長速度および得られた結晶のサイズは、選
択された特定の媒質および結晶化が行なわれる条件、例
えば音波処理を適用するか否か、いかなる振動数を用い
るかにより異なる。この発明による使用、例えば後記製
剤の製造において、ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩ［は、好ま
しくは例えば〈２００μＭ１例えば０，５〜２００μＭ
の平均粒子サイズを有する微細粒子形態で使用される。

最初に得られた結晶が比較的大きなサイズのものである
場合、所望のサイズ特性を有する粒子製剤は、勿論常用
の粉砕方法、例えばサイズを縮小するためのグラインデ
ィング、ミリング、粉砕、微粉化または他の破砕方法に
より製造され得る。この方法で得られた粒子製剤が幾つ
かの目的、例えば皮膚適用局所組成物の製造に完全に適
切なものであり得る場合、グラインディングまたはミリ
ングまたは均等技術の使用は多くの場合好ましくない。

この理由は、それらの方法による製品が比較的広範な粒
子サイズ分布を呈し、結晶破砕の結果として比較的粗雑
な構造を有する傾向を示すことである。

さらに、粉砕は、天然結晶表面における物理特性を破壊
する傾向を示し、また例えば関節内投与用製剤の製造に
おいて要求される無菌条件を維持しながら遂行するのは
いずれにせよ困難またはコスト高である。前記理由によ
り、所望の最終粒子サイズ範囲内の寸法を有する結晶、
例えば微細結晶が得られる形でこの発明の方法を実施す
るのが一般的に好ましい。すなわち、例えば関節内また
は他の非経口適用組成物の製造に使用する場合、未粉砕
微細結晶状態のＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ粒子製剤（す
なわち、天然または未破砕状態、例えばグラインディン
グ、ミリング、微粉化または他の縮小方法が行なわれて
いないＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１微結晶）の使用が好ましい
。

上記方式で直接未粉砕状態で使用され得るＣＹ−Ａ／Ｘ
　−ＩＩＩＩｎ微細結晶るために、この発明の方法は、
好適？こけ例えば結晶化期間中例えば２００−３０　Ｏ
ｒｐｍないし例えば７　Ｑ　Ｏｒｐｍで撹はんし、特に
例えば１秒当たり１００００−３００００サイクルの範
囲内、好適には１秒当たり約２００００サイクル程度の
超音波振動を適用することにより振動させながら行なわ
れる。

当技術分野における公知技術および具体的に後述された
技術に従いＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ含有媒質の変更並
びに再結晶化処理中の冷却速度および振動程度の調節を
行うことにより、例えばこの発明による製剤の個々のタ
イプに応じた使用に関して前述または後述された様々な
平均粒子サイズを有するＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−Ｉｎ微細
結晶が製造され得る。

前述した通り、この発明の方法による結晶化は、好適に
は無菌条件下で実施される。得られたＣＹ−Ａ／Ｘ　−
ＤＩの精製は、常法、例えば実施例の記載に従いポリエ
チレングリコール（３００）：水（例えば３−４：１の
重量比）でリンス／温水で洗浄することにより実施され
得る。得られたＣＹ−Ａ／Ｘ−■は、好適には他の形態
のシクロスポリンを不含有または実質的に不含有の状態
、好ましくは純粋または実質的に純粋な形態で回収され
る。上記リンス工程は、無定形シクロスポリン形成の予
防に役立つ。

前述したことから、さらにこの発明は、上記方法のいず
れか一法により製造され得るシクロスポリン並びに、 Ａ　３　、他の形態のシクロスポリンを不含有または実
質的に不含有、例えばＣＹ−へ／Ｘ−１またはＣＹ−Ａ
／Ｘ−Ｉｆの無定形シクロスポリンを不含有または実質
的に不含有の状態である、上記Ａ〜Ａ鵞のいずれか１項
記載のＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩ［、Ａ４＝純粋または実質的
に純粋な形態である、上記Ａ−Ａ’のいずれか１項記載
のＣＹ　−Ａ／Ｘ　−■、 Ａ　Ｓ　、例えばＣＹ　−Ａ／Ｘ−ＩＩ［含有製剤に関
して前述または後述した粒子サイズ特性を有する微細粒
子形態である、上記Ａ−Ａ’のいずれか１項記載のＣＹ
　−Ａ／Ｘ　−ｔ［Ｉ、 Ａ　８　、主として未粉砕結晶材料、例えば上記Ａ５記
載のＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１（ただし、構成粒子は主とし
て未粉砕微細結晶で構成されているか、または完全もし
くは実質的に完全に未粉砕微細結晶で構成されている）
を成分とするか、または完全もしくは実質的に完全にこ
れを成分とする、上記Ａ〜Ａ％のいずれか１項記載のＣ
Ｙ　−Ａ／Ｘ　−Ｉ［［、Ａ　？　、無菌または実質的
に無菌状態、例えば医薬用途、特に非経口適用、例えば
非経口注射、例えば関節内注射による投与に適した状態
である、上記Ａ−Ａ”のいずれか１項記載のＣＹ−Ａ／
Ｘ　−■ を提供する。

さらにまた、この発明は、 Ｃ二 ａ）有効成分としての斜方晶形シクロスポリンと一緒に ｂ）医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医
薬組成物を提供する。

シクロスポリンは、適当な斜方晶形（例、ＣＹ−Ａ／Ｘ
−ｎまたはＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ）でこの発明の組
成物中に存在し得る。しかしながら、ｃＹ−Ａ／Ｘ−■
の使用は、シクロスポリンに基づく有効な医薬製品の製
造における耐容性および使用可能性の両方に関してあま
り使用に適し、てぃない物理化学特性を示すことから一
般的には好ましくない。さらに好ましくはシクロスポリ
ンは、例えば上記Ａ−Ａ’のいずれか１項記載のＣＹ−
Ａ／Ｘ−■としてこの発明の組成物中に存在する。

シクロスポリンは固体（結晶）形態でこの発明の組成物
中に存在するが、組成物自体は適当な構造を呈し得る。

すなわち、この発明による組成物は、固体形態、例えば
カプセル、錠剤、ドラジェー、散剤およびか粒剤、半固
体形態、例えば軟膏、ゲル、クリームおよびペースト、
並びに例えば微細粒子形態（例えば微粉化または微粒子
形！１４）の上記シクロスポリン成分が、選ばれた結晶
形相を保持し得る液体医薬用希釈剤または担体に懸濁ま
たは分散した状態で含有する液体形態を包含する。

この発明による組成物は、単一シクロスポリン含有相も
しくは区画、例えば前述の単純なりリーム、ゲル、軟膏
等または単純な１区画カプセルもしくはアンプル、例え
ばゼラチン硬もしくは軟カプセルもしくは注射用アンプ
ルを含むシステム、並びに複数の相もしくは区画を含む
システムの両方を包含する。すなわち、この発明は、例
えばシクロスポリン含有相もしくは区画と共に１つまた
はそれ以上の非シクロスポリン含有相もしくは区画、例
えばコーティング、担体、遅延もしくはプラセボ相、ま
たは他の薬剤物質もしくはアジュバント材料を含む相も
しくは区画を含む組成物を包含するものとして理解され
るべきである。すなわち、この発明は、例えば他の非シ
クロスポリン含何コーティング相等により囲まれた、例
えば斜方晶系ンクロスボリンを含有する中心部を有する
被覆錠剤、斜方晶系シクロスポリンを含む骨格またはマ
ントルを含み、非シクロスポリン含有マントルもしくは
骨格を備えたマントル錠剤、斜方晶形シクロスポリンを
含む第一か位相および第二非シクロスポリン含有か位相
を有する混合か粒剤、並びに例えば内壁により分割され
、一方は斜方晶系シクロスポリンを含み、他方は含まな
い形の、２つまたはそれ以上の区画を有するスプリット
・カプセルを包含するものとして理解されるべきである
。他の代替形態および変形も当技術分野の熟練者には明
白なものである。好ましくはシクロスポリンは、斜方晶
系、例えばＣＹ　−Ａ／Ｘ　−Ｉｎとして支配的または
好ましくは完全もしくは実質的龜完全にこの発明の組成
物に存在する。

この発明の組成物は、好適には斜方晶系シクロスポリン
、例えばＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩを含む少なくとも１
つの相もしくは区画を有し、その全体を通じて前記結晶
形態は均一に分布しているかまたは分布可能である。そ
れらのシステムには、例えば均質クリーム、軟膏、ゲル
等、並びに含有された結晶シクロスポリンが例えば手で
振動させることにより容易に均一に分配されるか、また
は分配され得る液体システムがある。

この発明による組成物は、局所投与、例えば皮膚または
局所眼部投与、例えば皮下もしくは筋肉的注射および特
に病変部内もしくは関節内注射を含む注入または注射に
よる非経口投与に適した形態、並びに例えば坐剤、ペッ
サリー等の腸溶性投与用形聾お形態経口用量形態を含み
得る。しかしながら、腸溶形態、例えば経口用量形態は
一般的にはあまり好まれない。

好ましくは、斜方晶形シクロスポリン、例えばＣＹ　−
Ａ／Ｘ−ＩＩＩは、前述の例えば微粉化された微細粒子
形態、微粒子または未粉砕微小結晶形態てこの発明の組
成物に存在する。勿論、適当な粒子サイズは、組成物の
特定の性質、その意図された用途および適用方法並びに
所望の効果により異なる。しかしながら、一般的に平均
粒子サイズは、好適には０．５−２００μＭ程度である
。例えば経口、局所または注射可能形態の製造に関する
特定範囲についてはさらに後述する。

（例えば乾仕んもしくはアトピー性皮膚病または免疫抑
制治療を必要とする目の疾患もしくは状態、例えばブド
ウ膜炎、乾燥外角結膜炎もしくは春季角結膜炎を含む結
膜炎または角膜移植の処置に用いられる、例えば皮膚ま
たは局所眼部用の局所形態） 局所または皮膚投与用ゲル、クリーム、軟膏等は、当業
界で常用されている公知技術に従い、例えば斜方晶形シ
クロスポリンを適当な水分散性濃厚懸濁基剤物質、例え
ば水性ゲル、例えば水性セルロース−エーテル基剤のゲ
ルと混合し、同時に適当な界面活性剤、シックナー等、
例えばエーロシルを添加することにより製造され得る。

シクロスポリン成分は、好ましくは例えば０．５−２０
０μＭの平均粒子サイズを有する微細粒子形態で存在す
る。好ましくは平均粒子サイズは＜６０−８０μＭ、さ
らに好ましくはく４０μＭ１さらに好ましくはく３０μ
Ｍ１最も好ましくはく２０μＭである。粒子は可能な限
り狭い粒子サイズ分布を有するのが有利である。好まし
くは存在する実質的に全ての粒子は６０−８０μＭ未満
である。

局所的眼部用、すなわち目に適用される本発明組成物は
、例えば粘ちょう性点眼製剤または眼部適用クリームも
しくはゲルの形を呈し、例えば適度に濃縮された懸濁液
または分散液を含み得る。

目に投与される組成物の場合、存在する結晶形シクロス
ポリン材料の平均粒子サイズは、好適にはく２５μＭで
ある。さらに好ましくは存在する実質的に全ての粒子は
２５μＭ未満である。前記点眼製剤における平均粒子サ
イズは、好適には約Ｏ０１〜または好ましくは約０．５
〜約２０μＭまたは好ましくは〜約１０μＭの範囲であ
る。

皮膚適用形態または眼部適用製剤で使用される担体シス
テムの親水性／親油性含有量は、例えば組成物が適用さ
れるべき特定表面、例えば処置されるべき特定の皮膚領
域の特徴により異なり得る。

局所、特に皮膚適用組成物は、好適には有効成分（ツク
ロスボリン成分）が僅かだけ溶は得る担体媒質を含む。

好適には、これらの組成物におけるシクロスポリン成分
（例、ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ）の溶解度は＜１０重
量％、好ましくはく１．０重量％である。さらに好まし
くは溶解度は〈ｏ、１重重％、最も好ましくは＜０．０
０１重量％である。

適当な担体媒質には、親水性、水混和性担体および疎水
性担体がある。

親水性、水混和性担体成分は、好適には比較的低い揮発
性を呈する。この種類に属する適当な担体成分の例とし
ては、ポリアルキレングリコール、プロピレングリコー
ルおよびエチレングリコールがある。適当なポリアルキ
レングリコールには、特に、例えば約６００以下平均分
子量、例えば約２５０〜４５ｏ１特に約３００の平均分
子量を有する液体ポリエチレングリコールが含まれる。

従って、例えば局所適用される、この発明による代表的
組成物は、 Ｃ１ａ）斜方晶系、好ましくは非溶媒相性斜方晶形シク
ロスポリン、例えばＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１、例えば上記
Ａ−Ａ’のいずれが１項記載のもの、 ｂ）例えば前述の、親水性、水混和性担体および、所望
により Ｃ）医薬品用水 を含有する。

存在する成分（ａ）の量は、好適には組成物の全重重に
対して約０．１〜約３０．０％、特に約０゜５または１
．０〜２０％、例えば約１．０１２．０゜５．０または
１０．０％程度である。成分（ｂ）および（Ｃ）は、好
適には１：ｏ〜１：２０の重量比で存在する。さらに好
適には成分（ｂ）お工び（ｃ）は、１：０６５〜１：５
、例えばＩＩＩ〜１：３、最も好適にｌｆｌ：１．５〜
ｌ：２．５の重量比で存在する。

これらの組成物は、好適にはさらに、 ｄ）表面活性剤 を含有する。

適当な成分（ｄ）は特に下記物質を含む。

ｄｌ　　天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレ
ンポリオールのエステル交換生成物。これらのエステル
交換生成物は当業界において公知であり、例えばアメリ
カ合衆国特許第３２８８８２４号に記載された一般的手
順に従い製造され得る。それらは、様々な天然（例、水
素化されていない）′Ｗｉ物油、例えばトウモロコシ油
、カーネル油、アーモンド油、グラウンド・ナツツ油、
オリーブ油およびパーム油並びにそれらの混合物と、ポ
リエチレングリコール類、特Ｉこ２００〜８００の平均
分子量を有するポリエチレングリコールとのエステル交
換生成物を含む。２モル部の天然植物油トリグリセリド
と１モル部のポリエチレングリコール（例、２００〜８
００の平均分子量を有する）とのエステル交換により得
られる生成物が好ましい。前記種類に属するエステル交
換生成物の様々な形態は公知であり、ラブラフイルの商
標名で市販されている［フィードラ−１「レキシコン・
デル・ヒルフストッフェＪ（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　
ＨｉｌｆｓｔｏｆＴｅ）第２改訂および拡充版（１９８
３）、第２巻、５３９頁参照］。この発明の組成物の成
分として特に有用な製品は、ラブラフイルＭ１９４４Ｃ
８゜仁油および約２の酸価、１４５−１７５の鹸化敗お
よび６０−９０のヨウ素Ｇ１１ｉをイＴするポリエチレ
ングリコールのＪ、ステル交換生成物、およびラブラフ
イルＭ２１３０ＣＳ−Ｃ＋ｔ〜ＣＩＩグリセリドおよび
融点的３５−４０℃、酸価く２、鹸化成約１８５−２０
０およびヨウ素価〈３を存するポリエチレングリコール
のエステル交換生成物である。

ｄ′　天然または水素化ひまし油およびエチレンオキシ
ドの反応生成物。これらの生成物は、公知方法、例えば
西ドイツ国公告第１１８２３８８号および同第１５１８
８１９号に開示された方法に従い、例えば天然または水
素化ひまし油とエチレンオキシド（例えば約１＝３５〜
約１：６０のモル比）を反応させ、所望により、ポリエ
チレングリコール成分を生成物から除去することにより
製造され得る。特に適当なのは、クレモフォーの商標名
で市販されている界面活性剤である。特に適した製品は
、鹸化成約５０−６０、酸価く！、ヨウ素数＜１．含水
量（フィッシャー）く２％、ｎＤ＠Ｏ約１４５３−１４
５７８およびＨＬ、Ｂ約１４−１６を有するタレモフオ
ーＲＨ４０、鹸化成約４０−５０、酸価く１、ヨウ素数
〈１、含水量（フィッシャー）４．５−５．５％、ロ、
ｆｉ１１約１４５３−１５７およびＨＬＢ約１５−１７
を有するクレモフオーＲＩ−１６０、並びに分子ｍ（蒸
気浸透圧による）約１６３０、鹸化成約６５−Ｔｏ、酸
価的２、ヨウ素数的２８−３２およびｎ、ｔｓ、約１４
７１を有するクレモフォーＥＬである。また、この範ち
ゅうでの使用に適したものは、ニブコール（Ｎｉｋｋｏ
ｌ）の商標名で市販されている様々な界面活性剤、例え
ばニブコール１４ＧＯ−６０である。

前記製品ニブコールＨＣＯ−６０は、水素化ひまし油と
、０．３の酸価、４７．４の鹸化数、４２．５の水酸基
価、４．６のｐｔｌ（５％）、カラーＡＰ）ＩＡ＝４０
、融点３６．０℃、凝固点＝３２．４℃、Ｈ１Ｏ含有Ｍ
（％、Ｋｔ’）＝０’。

０３といった特徴を呈するエチレンオキシドとの反応生
成物である。

ｄ３　　例えば公知タイプに属し、例えばトウイーン（
Ｔｗｅｅｎ）およびアーモタン（Ａｒｍｏｔａｎ）の商
標名（フィードラ−１２巻、７４５−７４６頁および９
７２−９７５頁参考）で市販されている、ポリオキシエ
チレン−ソルビタン−脂肪酸エステルまたはポリソルベ
ート。トウイーンには次の製品がある。

２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
エトコ、 ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパル
ミテート］、 ６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステ
アレート］、 ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステ
アレート］、 ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
エート］、 ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリスレ
−トコ、 ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレ
ート］、 ６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステア
レートコ、および ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエ
ート］。

ｄ４　　ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えば
、ミルジ（参考、フィードラ−１２巻、６３６頁）の商
標名で市販されている公知タイプのポリオキシエチレン
ステアリン酸エステル、並びにセチオール（Ｇｅｔ　１
ｏｌ）　ＨＥ　（参考、フィードラ−１１巻、２２８頁
）の商標名で市販されている公知ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル類、およびポリオキシエチレン脂肪族アル
コールエーテル類、例えばブリーノ（ＢｒｉｊＸ参考、
フィードラ−１１巻、１８４−１８６頁）の商標名で市
販されている公知タイプの、例えばポリオキシエチレン
ステアリルエーテル、オレイルエーテルまたはセチルエ
ーテル、例えばブリーシフ８および９６、およびケトマ
クロゲル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｅｌ）　１０００（参
考、フィードラ−１１巻、２２９頁）。

ｄ５　　例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）お
よびエンカリックス（Ｅｍｋａｌｙｘ）の商標名で市販
されている（参考、フィードラ−１２巻、７２〇−７２
２頁）公知タイプのポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンコポリマー類。

ｄ６　　例えば、スパン（Ｓｐａｎ）の商標名で市販さ
れている公知タイプのソルビタン脂肪酸エステル類、例
えばソルビタン−モノラウリル、−モノバルミチル、−
モノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイルお
よび一トリオレイルエステル類（参考、フィードラ−１
２巻、８５０−８’５１頁）。

ｄ７　　部分的グリセリド類、例えばモノ−および／ま
たはジ−グリセリド成分を含む製品、例えば混合モノ−
／ジー／トリーグリセリド／遊離グリセリン基剤による
界面活性剤並びに例えばグリセリンモノステアレートお
よびグリセリンモノオレエート。それらの製品の例とし
ては、インビトール（Ｉｍｗｉｔｏｒ）の商標名（参考
、フィードラ−１１巻、４９１頁）で市販されている公
知製品、例えばインビトール１９１およびインピトール
ア８０く、および商標名ソフティゲン（Ｓｏｆ　ｔ　ｉ
ｇｅｎ）　（参考、フィードラ−１２巻、８３３頁）、
例えばソフティゲン７０１がある。

ｄ”　　イオン性界面活性剤または乳化剤、例えばラウ
リル硫酸ナトリウムお上びケトステアリル硫酸ナトリウ
ム。

成分（ｄ）が存在する場合、好適には、組成物の全重量
に対して、最大限３０％、さらに好ましくは最大限１５
％以下の量で存在する。最も好適には、成分（ｄ）は、
組成物の全重量に対して約０．５〜約１０％、例えば約
１．０％の最で存在する。

またそれらの組成物は、好適には ｅ）増結剤 を含有する。

適当な成分（ｅ）には例えば下記の物質がある。

ｅｌ　　例えば商標名ニージスパート（Ｅｕｄｉｓｐｅ
ｒｔ）（参考、フィードラ−１Ｌ巻、３７１−３７２頁
）で市販されている公知タイプのポリメチルアクリル樹
脂。

ｅ２　　例えばエチル−、プロピル−、メチル−、ヒド
ロキシ−、プロピルメチル−およびカルボキシメチル−
セルロースを含むセルロース誘導体。

ｅ３　　例えばポリビニルアルコール類およびポリビニ
ルピロリドン類を含むポリビニル樹脂、並びにゼラチン
、アルギナート、ペクチン、トラガカントゴム、アラビ
アゴム、キサンタンゴムおよびポリアクリル酸、例えば
商標名カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（参考、フィ
ードラ−１１巻、２０６−２０７頁）で市販されている
公知製品を含む他のポリマー材料。

ｅ４　　例えばシリカゲル、ベントナイトおよび珪酸マ
グネシウム−アルミニウム材料。

成分（ｅ）が存在する場合、好適には、組成物の全重量
に対して２０％以下、さらに好ましくは１０％以下の量
で存在する。最も好適には、成分（ｅ）は、組成物の全
重量に対して約０．５〜約１５％、例えば約１．０〜約
３．０％の量で存在する。

さらにまた、これらの組成物は、好適には抗菌剤、例え
ばメチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコ
ニウムまたはベンジルアルコールを、組成物の全重量に
対して例えば０．０５〜０゜５％の量、またはベンジル
アルコールの場合２゜０％以下、例えば約０．１％、ま
たはベンジルアルコールの場合的１．０％の割合で含有
する。

代替的担体媒質には、例えば前記有効成分に関する溶解
度基準を満たす疎水性材料がある。従って、例えば局所
適用に用いられるこの発明のさらに好ましい組成物は、 Ｃ″ａ）斜方晶系、好ましくは非溶媒和性斜方品系シク
ロスポリン、例えばＣＹ　−Ａ／Ｘ　−［［、例えば前
記Ａ−Ａ’のいずれか１つに記載されたもの、および ｆ）例えば上記の疎水性担体 を含有する。

存在する成分（ａ）の量は、好適には０１項記載の組成
物に関して前述した量である。適当な成分（「）には、
例えば石油誘導体、例えば鉱油、脂肪およびゼリー、例
えばペトロラタム（鉱物脂肪または石油ゼリー）、液体
ペトロラタム（流動パラフィンまたは液体パラフィン）
、または商標名バセリン（Ｖａｓｅｌ　１ｎｅＸ参考、
フィードラ−１前出、２巻、９８６頁）で市販されてい
る公知製品、並びに非イオン性ラノリンに基づく誘導体
、例えば商標名アマ−コール（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）で市
販されている製品、例えばアマ−コールＣＡＢ（フィー
ドラ−１１巻、１１９−１２０頁）がある。

さらに適当な成分（ｆ）には、例えば天然または飽和植
物油および脂肪、例えばミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ
）の商標名で市販されている公知分別ココヤシ浦、例え
ばミグリオール８１２（参考、フィードラ−１２巻、６
１６頁）および落花生および飽和落花生油、並びに高級
脂肪族または分枝鎖アルコールおよび脂肪族エステル、
例えばステアリルアルコール、セチルパルミテートおよ
び２−オクチルドデカノール［ユータノール（Ｅｕｔａ
ｎｏｌ）Ｇ　（参考、フィードラ−１１巻、３７５頁）
の商標名で市販されている、公知］がある。

また、これらの組成物は、前記成分（ｄ）および（ｅ）
のうち１種またはそれ以上並びに例えば前記の抗菌剤の
うち１種またはそれ以上を含有し得る。

特に、これらの組成物は、さらに１種またはそれ以上の
成分（ｄ）を、組成物の全重量に対して好適には最大限
３０重量％以下、さらに好ましくは最大限２０重量％の
量、好適には約１〜約１５重量％の量で含有し得る。

また、Ｃ２記載の乳化剤成分（ｄ）を含有する疎水性基
剤による組成物は、さらに水を加えることによりクリー
ムまたは乳液の形で製造され得る。得られたクリームま
たは乳液は、水中油または油中水のいずれかのタイプで
あり得る。すなわち、それらの組成物に存在する水の量
は、組成物の全重量に対して例えば５〜８０％、好適に
は２０〜７０％の範囲で変動し得る。

成分（ｅ）／抗菌剤を混入させる場合、それらの量は、
上記ｃｌ記載の本発明組成物に関して記載した数値と同
一または類似オーダーである。

勿論、局所形態の適用量は、組成物の濃度、処置される
べき状態および所望の効果、並びに皮膚適用の場合には
被覆される領域により異なる。例えば乾せんまたはアト
ピー性皮膚病の処置における、皮膚適用組成物の場合、
一般に適用量は、所望の部位への例えば１日２回の投与
に際し、約Ｏ０１〜約５Ｈ／ｃ１、例えば約０　、５　
ｘｔｇ／ｃｍ’程度のンクロスボリン用量を十分に与え
る量である。眼用製剤の場合、投与は、好適には１日１
〜３回各々の目に点眼形態で適用される、約０．１〜約
ｌθ％、例えば１．０または２．０重量％のシクロスポ
リンを含有する製剤を用いて実施され得る。

（例えば関節疾患、例えばリウマチ様関節炎の処置にお
ける、例えば、皮下、筋肉内または他の非経口注射、例
えば特に関節内注射用、または例えば乾せんの処置にお
ける病変部内注射用の注射可能形態） 注射に適した分散液、懸濁液、乳液等の組成物は、当業
界で一般的に使用されている公知技術に従い、例えば適
当な乳化剤、界面活性剤、安定剤または凝集剤等を加え
て、微細粒子斜方晶形態のシクロスポリンを適当な液体
担体媒質に分散、懸濁または他の方法で分配させること
により製造され得る。好ましくはそれらの組成物におけ
るシクロスポリン成分は、〈１００μＭ１さらに好まし
くはく５０μＭ１最も好ましくはく２０μＭの平均粒子
サイズを有する。好適には平均粒子サイズは、０．１ま
たは０，５から示された２０．５０または１００μＭ最
大値以下の範囲である。

例えば皮下または筋肉内注射用の注射可能形態で例えば
デボ−作用の達成を意図する場合、大きな粒子サイズの
使用が可能である。それらの形態が病変部内適用または
特に関節内注射を目的とする場合、さらに微細な粒子製
剤の使用が指示される。これらの使用において、適当な
平均粒子サイズは、例えば約０．１または約０．５〜約
２０μＭの範囲、例えば約５〜１５μＭである。

注射可能形態における粒子の安定を図るため、例えば小
さな粒子を犠牲にして大きな結晶粒子のサイズが増加す
るのを避けるため、粒子は可能な限り均一なサイズを有
するのが好ましい。好適には最大および最小粒子サイズ
間の変動は、約５０μＭ１さらに好ましくは約２０μＭ
を越えない。

適当な粉砕方法、例えば微粉化を用いて所望の粒子サイ
ズを達成することにより、粒子サイズ変動を最小限に抑
え、断片状粒子の存在を回避し、結晶表面の修飾を避け
、例えば湿潤特性を保持し、そして必要とされる無菌必
要条件をさらに容易に満たすことが可能であるが、−船
釣には未粉砕微結晶、すなわち前述の所望のサイズに関
する必要条件を満たす程度に成長した結晶の使用が好ま
しい。

すなわち、この発明による注射可能組成物は、Ｃ３ａ）
微細粒状斜方晶形、好ましくは非溶媒和性斜方品形シク
ロスポリン、例えばＣＹ　−Ａ／Ｘ−■、例えば前記Ａ
−Ａ’のいずれか１項、特に前記Ａ６およびＡ７項記載
のものを、ｂ）注射可能担体媒質 内に分布した状態または分布可能な状態で適当に含む。

適当な担体媒質は特に医薬品用水を含む。

さらに０３項記載の組成物は、好適にはｇ）担体相全体
における粒子の分布を補助または維持するための、界面
活性剤、例えば分散剤または乳化剤および／または凝集
剤 を含有する。

適当な界面活性成分（ｇ）には、ポリオキシエチレン−
ソルビタン脂肪酸エステルまたはポリソルベート、例え
ば前記（ｄ３）項記載のもの、例えばトウィーン８０ま
たはポリソルベート８０（参考、フィードラ−１２巻、
７４６頁）がある。適当な凝集剤（ｇ）には、エチレン
ジアミンテトラアセテートおよびその塩類、例えばカル
シウムＥＤＴＡおよびナトリウムＥＤＴＡ、並びに他の
均等なキレート剤、およびペプチド化剤、例えばこはく
酸または（えん酸がある。

粒子サイズ分布を維持するために、好適には安定剤もま
た混入される。適当な安定剤には、例えばゼラチンまた
は修飾ゼラチン、例えばシェラファンデイン（Ｇｅｌａ
ｆｕｎｄｉｎ）およびヘマッセル（Ｈａｅｍａｃｃｅｌ
）の商標名で市販されている公知ホエー（ｐｌａｓｍａ
）増量剤または高度精製コラーゲン加水分解物の冷水可
溶性ゼラチンがある。

また上記Ｃ３記載の組成物は、１種またはそれ以上の抗
菌剤、例えば前記抗菌剤およびペプチド化剤、例えばこ
はく酸またはくえん酸を含有し得る。

前記Ｃ３に記載された組成物中の（ａ）　：　（ｂ）成
分比は、好適には１：１０−１：１０００の範囲、好ま
しくは１；５０〜Ｉ　：２００の範囲、例えば約１＝１
００（重量比）である。

粒子安定性を過度に妨げないために、成分（ｇ）として
存在する界面活性剤は、好ましくはごく低濃度、例えば
成分（ａ）の重量に対して０．１〜２゜０％、好適には
約１重量％の濃度で存在する。凝集剤が存在する場合、
凝集剤対成分（ａ）の重量比は、好適にはｌ：３〜１：
８種度、例えば約ｌ：５（重量比）である。安定剤が存
在する場合、成分（ａ）対安定剤の比は、好適にはｌ：
５〜ｌ：３０程度、さらに好ましくは１：１０〜ｌ：３
０、例えば約１＝２０の重量比である。ペプチド化剤が
存在する場合、ペプチド他剤対成分（ａ）の比は、好適
にはｌ：Ｉ〜１：１０程度、例えば約１：１５である。

勿論、この発明による注射用単位用量形態に存在するシ
クロスポリンの量は、例えば処置される状態、注射部位
および所望の効果、例えばデボ−作用または周囲組織へ
の比較的速い放出のいずれを所望するかにより異なる。

好適には個々の単位用量形態は、！用量当たり約１０〜
５０ｏ１１９、特に約２０〜１０（ｌｙｙのシクロスポ
リンを含有する。

またこの発明による単位用量形態が、さらに複合システ
ム、例えばダブルチャンバ注射器または注射部（すなわ
ち、粒状シクロスポリンは他の適当な成分、例えば安定
剤または抗菌剤と一緒に第１チヤンバに保持され、担体
媒質は第２チヤンバに保持される）を含み、２つのチャ
ンバの成分か、例えば注射器のプランジャーを動かすこ
とにより混合される場合も考えられる。これらのダブル
チャンバ注射器システムは当業界でよく知られており、
それらを含む単位用量形態もこの発明の範囲内に含まれ
るらのと理解すべきである。

（例えば前述の自己免疫および他の疾患および状態の処
置において、例えば移植拒絶の予防を目的とする、経口
用量形態） 前述の通り、この発明による経口用量形態は一般的に関
心が薄く、あまり好まれていないが、これらの形態もま
たこの発明の範囲内に含まれる。

この発明による経口用量形態は、当業界において周知で
あり実際に用いられている適当な担体または担体媒質を
用いて製造され得る。液体または半固体経口用量形態は
、例えば斜方晶系のシクロスポリン、例えばＣＹ　−Ａ
／Ｘ　−ＩＩＩを、医薬的に許容し得る希釈剤または担
体（ただし、結晶形態はそれ自体不溶性または実質的に
不溶性である）と共に含有し得る。これらの担体および
希釈剤には、例えば、前記（ｄｌ）項記載の天然植物油
トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステ
ル交換生成物、例えばラブラフイル、並びに前記（ｄつ
項記載の天然または水素化ひまし油とエチレンオキシド
との反応生成物、特に液体クレモフす一製品、例えばク
レモフォーＢＬが含まれる。

シクロスポリンは、好ましくは、例えば０．５〜２００
μＭ１特に例えば０．５〜３０ｕＭ程度、好ましくは２
０μＭ未満、例えば０．５〜１０μＭの平均粒子サイズ
を育する微細粒子形態で存在する。

投与を便利にするため、前記組成物は好適にはゼラチン
硬または軟カプセルに充填される。

この発明による経口投与用単位用量形態は、好適には１
単位用量当たり約２５〜約７５、または２００以下、例
えば約５０または１００１９のシクロスポリンを含有す
る。これらの形態を例えば１日１〜４回投与すると、例
えば入手可能なシクロスポリン経口溶液を用いる慣用的
シクロスポリン療法を用いた場合と同じまたは同等程度
の、個々の患者における血清シクロスポリン濃度（例、
ラジオイムノアッセイにより測定）が達成される。

この発明による医薬組成物の構成成分としてこの明細書
に記載または示され成分は、必要とされる医薬適用に適
しているものとして、例えば経口投与用組成物の成分の
場合には、医薬的に許容し得るものとして、または局所
投与用組成物の成分の場合には、局所的、例えば皮膚ま
たは眼科的に適用し得、許容し得、または耐容し得るも
のとして理解されるべきである。

さらに、面記経路に対して均等内容または代替的経路に
よる投与用の製剤形態も、当技術分野の熟練者には明白
なものである。

以下、実施例によりこの発明の様々な態様を各々説明す
る。

［実施例コ 実施例１ ＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩＩの製造 ａ）１００ｇの無定形シクロスポリンを、５０’Ｃで４
００９のポリエチレングリコール３００に撹はんしなが
ら溶解する。溶解完了後、直ちにＣＹ−Ａ／Ｘ−１１１
１の形成が始まる。溶液を２４−４８時間約３５−４０
℃で放置して結晶化を完了させ、次いで激しく撹はんし
なから１０００ｘｆの水で希釈する。得られた沈澱をろ
過により分離し、Ｈ。

０で洗浄して残存ポリエチレングリコールを除去し、乾
燥すると、実質的に純粋形態でＣＹ−Ａ／ｘ−■が得ら
れる。ｔａｐ＝　１９５℃、粒子サイズ−約１００−２
００μＭ０ ＣＹ−Ａ／Ｘ−ｍ形態は、上記手順と同様であるが、ポ
リエチレングリコール３００の代わりに溶媒として下記
材料を用いても製造され得る。

ｂ）ポリエチレングリコール３００／ クレモフオーＲＨ４０（１：１体積比）−一−Ｃ）クレ
モフ＊−ＥＬ１９０ ｄ）ツルトールＨＳ１５　　　　　　　　１８８ｅ）ジ
ェルシア４４／１４　　　　　　１８０ｒ）ミルジ５２
　　　　　　　　　　　１８４ｇ））ウィーン８０　　
　　　　　　　　凰８６ｈ）フレ％７ｔ−ＲＨ４０１９
０ 冬場合において、得られた平均粒子サイズは、約５０〜
約２００μＭ程度である。測定された格子構造は前述の
通りである。ＸｌｌＡ回折データにっいては後記第３表
および第４図に示す。

実施例２ ＣＹ−Ａ／Ｘ−［［の製造 ２０９のシクロスポリン（ＣＹ−Ａ／Ｘ−Ｉとして）を
６０ｙＱのエタノールに溶かし、〉６０℃で減圧上蒸留
により最初の体積の６分の１に濃縮する。次いで、１６
０ｄのポリエチレングリコール（分子１ｉ３００）＋　
２０ｘ（ｌのＨ，Ｏを３０　Ｏｒｐｍで撹はんしなから
５０−８５℃でゆっくりと加える。

超音波振動器／撹はん器を設置し、２００００ｃｐＣで
稼動させる。６５−７５℃で３〜５分間にわたって核形
成が開始される。次に、得られた分散液を、７００　ｒ
ｐｍでの撹はんおよび超音波振動を続けなから１０−２
０分間にわたり直線的に４０°Ｃに冷却する。得られた
濃厚ペースト状混合物をろ過し、ポリエチレングリコー
ル（分子量３００）／Ｈ，０（３：ｌ、体積比）でリン
スし、温水（３０℃）で洗浄し、５０℃で高度真空上乾
燥すると、純粋形態のＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩ［が得られる
（ｍｐ＝　１９２℃、粒子サイズ＝３−１５μＭ）。測
定された格子構造は前述の通りである。Ｘ線回折データ
については後記第３表および第４図に関連して示す。

実験を反復すると、結晶サイズは、工程の持続時間では
なく核形成温度および結晶成長速度に影響されることが
示された。すなわち、約７５℃で核形成を開始し、同温
度で結晶化を続けることにより、約５０μＭの平均結晶
粒子サイズが得られる。

実施例３ 経口投与用製剤形態の製造 ３．１　　ゼラチン封入製剤Ｉ ジェルシア４４／１４に実施例１の手順に従い得られた
ＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩＩ（２０重量％）を含む懸濁液を、
平均ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−Ｉ［［粒子サイズが０゜５〜１
０μＭ程度になるまで、コロイド状ミルを用いて高温で
粉砕する。得られた粉砕懸濁液２５０ＪＩ９分量をゼラ
チン硬カプセル（サイズ２）中に仕込む。各々有効成分
として５０ｚｙのシクロスポリン（ＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩ
Ｉとして）を含有する。

３．２　ゼラチン封入製剤■ 実施例１の手順に従い得られたＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−■
を、平均ＣＹ　−Ａ／Ｘ−ｌ１１粒子サイズが０．５〜
２０μＭ程度になるまでコロイド状ミルで粉砕する。次
いで５０ｕ分量を２００９のタレモフオ−ＥＬと緊密に
混合し、ゼラチン硬カプセル（サイズ２）に充填する。

各々有効成分として５０所のシクロスポリン（ＣＹ−Ａ
／Ｘ−Ｉ［１として）を含有する。

実施例４ 局所適用製剤の製造 ４．１　　ゲル製剤！ 実施例１の手順に従い得られたＣ　Ｙ−Ａ／Ｘ　−■を
、エア・ジェットミルを用いて微粉化する。

６０−７０μＭの最大粒子サイズおよび２−１０μＭの
平均粒子サイズを有する微粉化生成物を合わせ、常法で
下表に示された成分と混合することにより、例えば乾せ
んの処置における局所適用に適した１０重量％のシクロ
スポリン（ＣＹ　−Ａ／Ｘ−■とじて）を含有する水性
ゲルが得られる。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）シ
クロスポリン（微 粉化ＣＹ−Ａ／Ｘ−Ｉｎ）　　　　　１０．０ｂ）ポリ
アクリル酸（カルボ ボール９３４Ｐ）　　　　　　　　　０．５ｃ）ＮａＯ
Ｈ溶液（５％）３．。

ｄ）メチルパラベン　　　　　　　　　０．０７０）プ
ロピルパラベン　　　　　　　　０．０３０ＨｔＯ（医
薬品用）　適量加えて１００．０％４．２ゲル製剤■ 成　　分　　　　　　　　　　重　儀　％組成物＾　　
組成物Ｂ ａ）シクロスポリン（ 微粉化ＣＹ−Ａ／Ｘ−ＤＩ）　　　　１０．０　　　１
．Ｏｂ）ポリエチレングリ コール３００　　　　　３０．０　　　３０．Ｏｃ）ラ
ブラフ　イルＭ２１３０Ｃ８１，０１，Ｏｄ）カルボボ
ール９３４Ｐ　　　　１．０　　　１．Ｏｅ）水酸化ナ
トリウム５％　　６．０　　　６．Ｏｆ）メチルバラベ
ア　　　　　０．０７　　　０．０７ｇ）プロピルパラ
ベン　　　　０．０３　　　０．０３ｈ）Ｉ（ｔｏ（医
薬品用）　　　　　５１．９　　　６０．９１００．０
％　１００．０％ ａ）を上記４，１の場合と同様に製造する。Ｃ）、ｆ）
およびｇ）を温めながらｂ）に溶かし、得られた混合物
を室温に冷却する。次いでこの溶液を水ｈ）に分散させ
る。ｄ）を加え、全体をホモジネートして分散を遂行す
る。ａ）を加え、混合物を再びホモジネートする。ｅ）
を加えて撹はんしながら中和１２、生成したゲルを、例
えば乾せんの処置での局所適用に用いられる崩壊可能な
管に充填する。

４．３軟膏製剤 成　　分　　　　　　　　　　重　量　％組成物へ　　
組成物Ｂ ａ）シクロスポリン（ 微粉化ＣＹ−Ａ／Ｘ−Ｉ［１）　　　　１．０　　　１
０．Ｏｂ）アマ−コールＣＡＢ　　　　　２．０　　　
２．ＯＣ）液体パラフィン　　　　４２．０　　　３７
．５ｄ）白色ペトロラタム　　　５５．０　　　５０．
５ｔｏｏ、ｏ％　１００．０％ ａ）を上記４．１の手順で製造する。ｂ）、Ｃ）および
ｄ）を−緒に溶かして撹はんし、ａ）を約３０℃で加え
、ホモジェナイザーを用いて粒子を分布させる。得られ
た軟膏を冷却し、例えば乾せんの処置での局所適用に用
いられる崩壊可能な管に充填する。

４．４　クリーム製剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）シク
ロスポリン（微 粉化ＣＹ−Ａ／Ｘ−１１１）　　　　　　１．０ｂ）ポ
リソルベート６０　　　　　　　　５・ＯＣ）セチルス
テアリルアルコール　　１０．Ｏｄ）グリセリン８５％
　　　　　　　ｌ０１Ｏｅ）白色ペトロラタム　　　　
　　　２４、Ｏｒ）メチルパラベン　　　　　　　　　
０．０７８）プロピルパラベン　　　　　　　　０．０
３ｆ）Ｈ，Ｏ（医薬品用）　　　　　　　　　４９．０
１００．０％ 上記４．！の手順でａ）を製造し、上記４，３の場合と
同様に成分ｂ）〜ｈ）を合わせ、例えば乾せんの処置で
の局所適用に用いられる崩壊可能な管に充填する。

４．５軟膏製剤 ポリエチレングリコール３００に２０重量％のＣＹ−Ａ
／Ｘ−１（実施例１の手順に従い得られた）を含む懸濁
液を、平均ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ粒子サイズが２〜
１０μＭ程度になるまで、浸漬粉砕する。得られた粉砕
生成物１０ｇを常法で５０９のポリエチレングリコール
３００および４０９の溶融ポリエチレングリコール１５
００と混合すると、例えば乾せんの処置に用いられる、
局所適用に適した１０重量％のシクロスポリン（ＣＹ　
−Ａ／Ｘ−■とじて）を含有する水分散性濃厚懸濁ペー
ストが得られる。

４．６ゲル製剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）シ
クロスポリン（微 粉化ＣＹ−Ａ／Ｘ−１）　　　　　　１．０ｂ）ラブラ
フイルＭ１９４４ＣＳ　　　　　　　　Ｉ　、　ＯＣ）
ポリエチレングリコール３００　　３０．０ｄ）ベンジ
ルアルコール　　　　　　　！、Ｏｅ）ヒドロキシプロ
ピルメチルセ ルロース（メトセールＥ　４　Ｍ）　　　　２　、５「
）ＨｔＯ（医薬品用）　　　　　　　　　６４．５１０
０．０％ ａ）を上記４．１の場合と同様に製造する。ｂ）、Ｃ）
およびｄ）を混合し、ｒ）を加え、混合する。次いでａ
）をホモジナイゼーションにより生成した混合物に懸濁
する。次いで、ゲル形成が完了するまでｅ）を撹はんし
ながらゆっくりと加える。次いで、例えば乾せんの処置
において局所適用される崩壊可能な管にゲルを充填する
。

４．７ゲル製剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）シ
クロスポリン（微 粉化ＣＹ　−Ａ／Ｘ−ＩＩＩ）　　　　　　５　、０ｂ
）ポリエチレングリコール３００　　３０．ＯＣ）グリ
セリルモノステアレート　　　５．Ｏｄ）メチルパラベ
ン　　　　　　　　　０．０７ｅ）プロピルパラベン　
　　　　　　　０．０３ｆ）カルボボール９３４Ｐ　　
　　　　　１．０ｇ）水酸化ナトリウム５％　　　　　
　６．０ｈ）Ｉ（、Ｏ（医薬品用）　　　　　　　　　
５２．９１００．０％ 上記４．１の手順でａ）を製造する。Ｃ）、ｄ）および
ｅ）を温めながらｂ）に溶かす。温めた混合物をホモジ
ナイゼーションによりｈ）に分散させ、室温に冷却する
。次いでａ）お上びｒ）を加え、全体をホモジネートす
る。次いでｇ）を加え、ゲル形成を完了させる。得られ
たゲルを、例えば乾せんの処置において局所適用される
崩壊可能な管に充填する。

４．８　クリーム製剤（油中水） 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）シ
クロスポリン（微 粉化ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−Ｉ［１）　　　　　　２　、０
ｂ）アマ−コールＣＡＢ　　　　　　　　　５．ＯＣ）
ミグリオール８１２　　　　　　１０．Ｏｄ）白色ペト
ロラタム　　　　　　　５３．Ｏｅ）　Ｈｔ　Ｏ（医薬
品用）　　　　　　　　　３０．０１００．０％ ａ）を上記４．１の場合と同様に製造し、温めてホモジ
ネートしなからｅ）中ｂ）により分散させる。

Ｃ）およびｄ）を−緒に溶融し、混合し、強くホモジナ
イゼーションしながら混合物を先に得られた分散液に加
え、全体を冷却すると、脂肪質白色クリームが得られる
。これを、例えば乾せんの処置において局所適用される
崩壊可能な管に充填する。

４．９ゲル／クリーム製剤 上記実施例４．１〜４．８を反復するが、ただしシクロ
スポリン成分として実施例２の結晶生成物を直接使用す
る。

実施例５ ５．１　　例えば非経口適用される注射可能形態常用技
術により下記成分を用いてＣＹ　−Ａ／Ｘ−■懸濁液を
無菌条件下で製造する。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　重量（町Ｏａ）
シクロスポリン（ＣＹ−Ａ／Ｘ−１１１）　　　　　２
０．０ｂ）ポリソルベート８０　　　　　　　　４．Ｏ
Ｃ）カルボキシメチルセル ロースナトリウム　　　　　　　　　　５．０ｄ）Ｎａ
Ｃ（！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．Ｏ
ｅ）ベンジルアルコール　　　　　　　　９．０ｒ）Ｈ
，０（注射用）　　最終的に容量１．０６とする得られ
た製剤の有効成分放出特性は、成分ａ）の平均粒子サイ
ズに左右される。すなわち、長い期間に及ぶ作用が要求
される場合、大きな平均粒子サイズを有するＣ　Ｙ−Ａ
／Ｘ−ＩＩＩ製品（例、実施例Ｉの手順により直接得ら
れる１００−２００ｇＭ）が選ばれる。比較的短い期間
に及ぶ作用が要求させる場合、比較的小さな平均粒子サ
イズを有するＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩＩ製品（例、実
施例１生成物の微粉化または粉砕により得られる、例え
ば粒子サイズ０．５−１０ｇＭ）が選ばれる。得られた
懸濁液を、乾せんの処置における非経口投与用または病
変部内注射用の注射用アンプルに充填すると、例えばデ
ボ−効果が与えられる。

特に好ましい態様の場合、この実施例は、上記実施例２
Ｉこ従い製造された、５−１５μＭの粒子サイズを有す
るＣＹ−Ａ／Ｘ−１（無菌条件下で製造）を用いて行な
われる。

５．２例えば関節内注射用の注射可能形態関節的投与に
適した注射可能形態は、下記成分を用いて製造される。

成　　分　　　　　　　　　　　　　重１ｉ　Ｃ１１９
）組成物Ａ ａ）シクロスポリン（ＣＹ−Ａ／Ｘ−Ｉ［Ｉ）　　　　
　１０．０ｂ）カルボキシメチルセル ロースナトリウム　　　　　　　　　１０．０ｃ）Ｎａ
　ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　２．０ｄ）Ｈ＊
０（注射用）　　最終的に容量１　、　ＯｍＱとする組
成物Ｂ ａ）シクロスポリン（ＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１）　　　　
　１０．０ｂ）ポリソルベート８０　　　　　　　　　
０．１ｃ）くえん酸　　　　　　　　　　　　　　２．
０ｄ）Ｈ＊Ｏ（注射用）　　最終的に容量１　、０　ｍ
（ｌとする製剤化は、無菌条件下標準的技術に従い実施
される。成分（ａ）は、実施例２の手順に従い無菌条件
下で製造された、３−１５μＭの粒子サイズを有する未
粉砕微結晶を含む。得られた組成物を再び無菌条件下で
注射用、例えばリウマチ様関節炎の処置に用いられる関
節内注射用アンプルに充填する。

この発明による組成物のａ利な特性は、動物試験モデル
および臨床で立証され得る。すなわち、例えば乾せんま
たは皮膚病の処置における、皮膚適用を意図したこの発
明による組成物の特別な有用性は、下記試験モデルにお
いて立証され得る。

モルモットにおけるアレルギー性接触皮膚炎（ＤＴＨ試
験） アセトン／オリーブ油（１：１）中２％ジニトロフルオ
ロベンゼン（ＤＮＦＢ）５０μｇを右耳の内側に適用す
ることにより、モルモット（ハートレイ、雄、４００−
５００ｇ）を感作する。７日後、アセトン／オリーブ油
（１：４）中０．５％ＤＮＦ８２０μｇを、毛を剃った
右および左脇腹の印を付けた領域に適用することにより
動物を再処置する。

この２回目の攻撃暴露がアレルギー性炎症を誘発し、皮
膚の発赤および細胞浸潤（厚くなる）に導く。

２００−２５０．ｗ９の量の試験組成物をスパチュラに
より右脇腹のＤＮＦＢ処置領域に適用する。左脇腹も対
照としてプラセボにより同様に処置する。

試験組成物／ブラセボの適用は、攻撃後、２０分間、８
時間、２４時間、３２時間および４８時間の間隔で５回
行なわれる。適用部位の皮膚の厚さについては、皮膚を
折り曲げ、これの厚さを計ることにより各適用前および
最終適用の８時間後に再び測定する。また、発赤または
炎症の度合をＯ〜４の尺度で視覚的に評価する。炎症反
応の予防における試験製剤の効果は、プラセボ処置した
脇腹に関して記録された結果と比較することにより測定
される。

上記実施例４．１および４．５による組成物（ただし、
ｏ、ｔｉｉ量％のシクロスポリン、ＣＹ−Ａ／Ｘ−ｍを
含有）を用いた上記試験モデルで得られた結果を、プラ
セボの場合およびＯ９１％シクロスポリン常用経常用液
形態を局所適用した場合と比較した結果を添付図面第１
．２および３図に示す。（この試験モデルでは、その非
常に優れた感度を考慮して０．１％Ｃ’ｌ−Ａ／Ｘ−１
１１１濃度を使用する。試験組成物は、実施例４．１お
よび４゜５と全く同様の要領であるが、シクロスポリン
成分を０．１９に減らし、実施例４．１の場合には水、
および実施例４．５の場合にはポリエチレングリコール
成分を各々９．９ｇ添加で補うことにより製造される。

） 各図では、測定された皮膚の厚さを時間に対してプロッ
トする。第１図では、慣用の市販されている経口飲用液
形態で常用的に適用される０、１重量％ンクロスボリン
を用いた結果をプラセボの場合と比較している。プラセ
ボの場合と比べ、反応において僅かであるが微々たる減
少が経口溶液の場合に示されている。第２および３図で
は、各々実施例４．１および４．５による０、１重量％
シクロスポリン含有組成物を用いた結果をブラセボの場
合と比較している。両場合において、初回適用後および
実験完了までの処置期間全体を通じてプラセボの場合と
比べると皮膚の厚さのかなりの減少が達成される。

また、この発明による組成物の有用性は、例えば次の要
領で行なイっれる臨床試験で立証され得る。

臨床試験：局所（皮膚）適用による乾せんの処置この試
験は、無作為ブラセボ対照二重盲検構想で行なわれる。

各患者に対し２箇所の対称的病変部に活性組成物および
プラセボ（賦形剤のみ）を同時に投与する。活性および
プラセボ組成物の割り当ては、左右病変部に無作為に行
なわれる。

１８−７０歳の男性および女性（閉経後、手術により不
妊または経口避妊薬を用いて妊娠試験では陰性）を含む
１２〜２４名の患者から成る群において選択された対象
を取り上げる。

包括基準は、ａ）文書化された承諾およびｂ）臨床的に
定義され、安定した慢性プラーク乾せんを含む。少なく
とも２つの中程度ないし重症の左右対称病変部を要し、
各々４〜２５ＣＩ”の面積および０〜９の範囲の尺度で
〉５の重症度スコアを有する。このスコアは、紅斑、規
模および皮膚の厚さの３つのパラメーターの各々に関す
る０（最も軽症）〜３（最も重症）の個々のスコアの合
成である。

両側の病変部は、同−患者内で比較できなければならな
い（すなわち、重症度スコアまたは面積において２０％
を越える差異が無い）。

次の除外基準が適用される。

ａ）研究者の意見で、試験に累を及ぼす医学的状態。

ｂ）最近２箇月以内の全身的乾せん治療（ｐｕｖＡ１メ
トトレキセート、ステロイド、レチノイド、シクロスポ
リン）。

Ｃ）試験開始前の最後の２週間以内に試験用に選択され
た病変部における特異的局所処置［無関係な物質（例、
白色ワセリン）またはサリチル酸含有製剤（１０％以下
）を除く］。

ｄ）乾せんが自然に改善されているか、処置せずに拡大
しているか、または治療の中止により元へ戻っていると
思われる患者。

ｅ）試験医薬成分に対する既知の過敏性。

ｒ）医者の指示に正確には従わないと思われる非協力的
な患者、または定期的な診断を受ける気が無いかまたは
不可能な患者。

ｇ）試験登録前の１箇月以内の試験的薬剤による処置。

ｈ）重症付随疾患、特に１３０マイクロモル／１２を越
える血清クレアチニンを呈する腎臓機能不全。

ｉ）高血圧症（座位で５分後、診断血圧＞９５ｍｍＨｇ
）。薬剤で高血圧症を抑えている患者は試験に含まれる
。

ｊ）皮膚癌を含む、悪性腫ようまたは悪性腫ようの病歴
。

ｋ）急性の細菌、ウィルスまたは真菌に関連した皮膚病
変。

ｌ）妊娠、授乳期間。

ｌ）アルコール中毒、薬物濫用、精神病または情緒的も
しくは知的問題の病歴を有する患者。

ｎ）他の免疫抑制剤、化学治療剤、腎臓毒性の可能性を
有する化合物（例、アミノグリコシド）およびシクロス
ポリンの薬物動力学性と相互作用することが知られてい
る薬剤（ケトコナゾール、エリスロマイシン、フェニト
イン、フェノバルビトン、リファンピシン、ＩＮＨ，カ
ルバマゼピン、ナトリウムパルプロエート）による連続
的付随治療を必要とする患者。

０）試験研究室における正常限界から外れた異常な基礎
試験値＞１５％を呈する患者。

ｐ）身体検査において臨床的に重大な発見が為された患
者。

使用された試験組成物は、上記実施例４．！〜４．９の
いずれか１つによるものである。例、実施例４．２の１
％組成物Ｂまたは実施例４．３のｌθ％組成物Ｂ０ 各患者に２−パネルラベルを貼付した２０９のコードさ
れた管１組を与える。ラベルの色は、右側に適用すべき
物質には青および左側の方には赤とする。さらに、左ま
たは右の処置されるべき側、試験コード、研究音名、患
者番号および処置開始日をラベルの各パネルに記載する
。ラベルの切り取り用パネルを事例記録書式に貼付する
。

試験医薬は１日２回朝および夜に適用されるが、適用１
は病変部のサイズにより異なり、０．２〜２．０１（シ
クロスポリン）７ｃｍ”の１日シクロスポリン用量を与
える量（例、一連の試験ではＩｃｘ″当たり約０　、５
　ｍｇのシクロスポリン）である。ブラセボは等量適用
される。試験組成物もブラセボも２５Ｃ１″を越える体
表には適用されず、１週間当たり１９以下のシクロスポ
リンが適用される。各臨床診断では、医薬／ブラセボ管
を秤量し、局所適用される一日用量を測定する。使捨て
手袋を着用し、試験組成物およびプラセボ適用毎に取り
替えることにより、交差汚染を避ける。投与および処置
領域の洗浄の間に少なくとも３時間経過させる。

初回適用を監視し、患者指示シートを与える。処置継続
期間は４週間である。それより早く病変の完全なりリア
ランスが生じた場合、第４週まで処置を続ける。試験開
始前（第一１週）、試験開始時（第０週）並びに開始後
第１，２．３および４週に患者を検査する。

皮膚科学的評価（局所乾せん重症度指数またはＬＰＳ　
Ｉ）は、下記の０−３数値尺度を用い、薬物療法に含ま
れない同一研究者により評価される。

紅斑　　　　　要理　　　　　　　皮膚の厚さ〇−無し
　　　　　〇−無し　　　　　　０＝無しンク。

全ＬＰＳ　Ｉ範囲一紅斑＋規模十厚さ一θ〜９の値が評
価される。試験を開始するためには、両選択病変部にお
いて少なくとも２つの兆候が中程度ないし重症であるこ
とを要する（ＬＰＳＩ＞５）。

開始時および各臨床診断時において、処置病変領域が評
価される（開始時のサイズ：各プラークに関して４〜２
５ｃｍつ。領域は、紅斑、規模、厚さの３基準の１つま
たはそれ以上の存在により評価される。病変領域内の色
素沈着は領域評価において考慮されない。

処置前（第一１週）および処置後（第４週）にプラーク
を写真により記録する。３枚の写真（両病変を一緒に示
した写真１枚および各病変を示す写真）を撮影する。

下記の尺度を用いて患者のインタビューから写真を評価
する。

０＝無し。

！＝極小：時々衝動的にひっ掻く。

２＝中程度：頻繁に衝動的にひっ掻く。

３−重症：非常に頻繁に衝動的にひっ掻き、睡眠が妨げ
られ得る。

試験終了時に、治療に対する全体評価を下記基準に従い
行う。

一一掃−１００％消散。

一著しい改善＝ＬＰＳＩの少なくとも６６％減少、およ
び／またはプラーク面積の少なくとも６６％減少。

一中程度の改善−ＬＰＳＩの６５％ないし３３％の減少
、および／またはプラーク面積の６５％ないし３３％の
減少。

−２しい改善＝ＬＰＳ　Ｉの３２％未満減少、および／
またはプラーク面積の３２％未満減少。

−悪化−病気の再燃。

治療の成功は、病変が「−掃」されたかまたは「著しい
改善」を呈する場合として定義する。

また、医者および患者は、下記の基準に従い左側または
右側の薬物効果に関する優先性を示す。

・左側が明確に良好。

・左側が僅かに良好。

・差異は検出不可能。

・右側が僅かに良好。

・右側が明確に良好。

処置の終了時に効果を試験するため、基線から処置後第
４週までのスコアの変化に関してシクロスポリン処置側
およびブラセボ処置側間における１組の処置に対するウ
イルコキソンーサイン・ランク試験により、対象ＬＰＳ
　Ｉスコアおよび病変領域を比較する。

さらに別の比較も全て（他の時点における比較および効
果に関する残りのパラメーター）、それらに伴うｐ−値
も含め、試験経過の記録として採用する。

上記試験において、対象は、プラセボを投与した側と比
べて、シクロスポリン含有組成物が適用された側では、
乾せん病変の著しい改善、例えば紅斑、規模および皮膚
の厚さに関するＬＰＳ　Ｉスコアの著しい改善を呈する
。主観的改善もまた、プラセボ処置側の場合と比べたシ
クロスポリン処置側におけるかゆみの記録値の改善と一
緒に記録きれる。

また陽性結果は、下記基準の３項またはそれ以上により
診断された接触皮膚炎を呈する対象における並行設計試
験において得られる。

−かゆみ、 一典型的組織および分布：成人における屈曲性苔せん比
軟または線状、幼児および子供における顔面および伸筋
病変併発、 一慢性または慢性的にぶり返す皮膚炎、−アトピー（ぜ
ん息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）の個人的
または家族的病歴、上記事項に、乾燥症、魚鱗せん／手
掌線過多症／毛孔角化症、即時（Ｉ型）皮膚試験反応性
、高血清ＩｇＥ、発病の若年性（く５才）、皮膚感染症
［特に、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ
、　ａｕｒｅｕｓ）および単純性はう疹］／損傷された
細胞（介在）性免疫傾向、非特異釣手または足部皮膚炎
傾向、乳頭湿疹、口唇炎、反目性結膜炎、デニーーモル
ガン下眼かしゅうへき（ｉｎｆｒａｏｒｂｉｔａｌ　ｆ
ｏｌｄ）、円錐角膜、前嚢上白内障、眼か不明瞭、顔面
蒼白／顔面紅斑、白色ひこう疹、前頚部しゆうへき、発
汗時のそうよう、ウールおよび脂質溶媒に対する過敏症
、毛嚢周囲悪化、食物過敏症、環境的／感情的要因によ
り影響される経過および白色皮膚描記症／遅発白変（ｄ
ｅｌａｙｅｄ　ｂｌａｎｃｈ）を含む小さな特徴の中の
３項またはそれ以上を加える。試験期間は３週間であり
、かゆみ、紅斑、しん出、表皮剥離および苔せん化から
成るパラメーターに関してθ〜３の尺度で評価を行う。

上記実施例４．１〜４．９記載の１−１０％シクロスポ
リン含有局所製剤、例えば実施例４．７による５、０％
組成物もまた、アレルギー性接触皮膚炎および脱毛症の
処置において有効であることが判った。

前述したことから、この発明はまた、 Ｄ、治療を受けているかまたはこれを必要とする対象に
おけるシクロスポリンの投与方法またはシクロスポリン
治療の実施方法であって、前記対象に斜方晶形、特に非
溶媒和性斜方晶系シクロスポリン（例えば上記Ａ−Ａ７
のいずれか１項に記載されたＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−Ｉ［
［として）の有効量を投与することを含む方法 を提供するものである。

さらに具体的な態様においては、 Ｄｌ、治療を必要とする対象における免疫抑制または抗
炎症治療の実施方法であって、前記対象に斜方晶形、特
に非溶媒和性斜方晶系シクロスポリン（例えば上記Ａ−
Ａ’のいずれか１項に記載されたＣ　Ｙ　−Ａ／Ｘ　−
ＩＩＩとして）の有効量を投与することを含む方法 が提供される。

上記方法が適用され得る用途には、シクロスポリンの使
用、例えば移植拒絶の阻止に関して前述した疾患または
状態の処置、自己免疫またはリウマチ疾患の処置、免疫
系の望ましくない程度に高い応答を伴う他の疾患または
状態の処置、寄生虫感染症の処置、化学療法耐性の処置
、例えば抗腫よう性化学療法に対する腫よう耐性の撤回
並びに脱毛症の処置が含まれる。上記方法は、局所投与
による特に皮膚または目の病気または症状、例えば乾せ
ん、アトピー性または接触皮膚炎、角膜移植、結膜炎お
よびブドウ膜炎の処置並びに関節的投与によるリウマチ
様関節炎または関節の他の病気もしくは状態の処置に適
用され得る。

この発明は、別の態様において、 Ｅ、医薬用、例えば上記りまたはＤｌに関して前述した
病気または状態の処置において用いられる、例えば免疫
抑制または抗炎症剤として用いられる、非溶媒相性斜方
晶形シクロスポリン、例えばＣＹ−Ａ／Ｘ−ｌ１１（例
えば上記Ａ−Ａ’のいずれか１項記載のむの）、並びに Ｆ、上記８項記載の用途に供される医薬組成物の製造に
用いられる、斜方晶形シクロスポリン、例えばＣＹ−Ａ
／Ｘ−ｎｌ（例えば上記Ａ−Ａ’のいずれか１項記載の
もの） を提供する。

斜方晶系シクロスポリン、特にＣＹ　−Ａ／Ｘ　−■の
同定を助けるため、ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−ＩＩ［並びにこ
の明細書で前述した２形態ＣＹ−Ａ／Ｘ−１およびＣＹ
−Ａ／Ｘ−１１に関するＸ線粉末回折データを下記第１
〜３表に示す。添付の第４図は、第１〜３表のデータが
得られたＸ線粉末回折ダイヤグラムを表したものである
。この回折ダイヤグラムは、ギニアードウォルフ■カメ
ラを用い、ＣｕＫα放射（λ−１，５４２オングストロ
ーム）を用いて得られた。

第　　１　　表 ＣＹ−Ａ／Ｘ−１に関するＸ線ダイヤグラム第　　２　
　表 ＣＹ　−Ａ／Ｘ　−Ｉ＋に関するＸ線ダイヤグラ１１第
３表 ＣＹ　−Ａ／Ｘ−ＩＩ＋に関するＸ線ダイヤグラムＶＳ
−非常に強い Ｓ−強い Ｍ−中程度

【図面の簡単な説明】

第１、第２および第３図は、モルモットモデルを用いた
ＤＴＨ試験において、それぞれ市販品、実施例４．１の
製品および実施例４．５の製品を、ブラセボと比較した
グラフである。第４ａ図、第４ｂ図および第４ｃ図は、
この発明で用いる結晶の粉末回折を表わすＸ線写真であ
る。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
　弁理士　青　山　葆　ほか１名！わ　１こ＝ 第４１）　Ｆｇｌ Ｃｙ−Ａ／Ｘ−１１ 第２・・Ｋ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）非溶媒和斜方晶系シクロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓ
   ｐｏｒｉｎ）。
2. （２）ａ＝１２．７オングストローム、ｂ＝１５．７オ
   ングストローム、ｃ＝３６．３オングストローム、１非
   対称単位当たりの体積＝１８０４立方オングストローム
   である結晶格子を有する請求項１記載のシクロスポリン
   。
3. （３）下記Ｘ線回折特性を呈する請求項１記載のシクロ
   スポリン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＶＳ＝非常に強い。 Ｓ＝強い。 Ｍ＝中程度。
4. （４）他の形態のシクロスポリンを一切含まないか、ま
   たは実質的に含まない請求項１記載のシクロスポリン。
5. （５）純粋または実質的に純粋な形態である、請求項１
   記載のシクロスポリン。
6. （６）微粒子形態である、請求項１記載のシクロスポリ
   ン。
7. （７）構成粒子が＜２００μＭの平均粒子サイズを有す
   る、請求項６記載のシクロスポリン。
8. （８）構成粒子が０．５〜２００μＭの平均粒子サイズ
   を有する、請求項７記載のシクロスポリン。
9. （９）構成粒子が＜２５μＭの平均粒子サイズを有する
   、請求項６記載のシクロスポリン。
10. （１０）主として非粉砕結晶材料により構成されている
    か、または完全もしくは実質的に完全に構成されている
    、請求項１記載のシクロスポリン。
11. （１１）構成粒子が非粉砕微晶性材料により主として構
    成されているか、または完全もしくは実質的に完全に構
    成されている、請求項６記載のシクロスポリン。
12. （１２）無菌または実質的に無菌状態である、請求項１
    記載のシクロスポリン。
13. （１３）ａ）有効成分としての斜方晶系のシクロスポリ
    ンと共に、 ｂ）医薬的に許容し得る希釈剤または担体 を含有する医薬組成物。
14. （１４）シクロスポリンが前記組成物において、主とし
    てまたは完全もしくは実質的に完全に斜方晶系態で存在
    する、請求項１３記載の医薬組成物。
15. （１５）斜方晶系シクロスポリンを含む少なくとも１つ
    の区画または相を有し、前記結晶形態が前記区画または
    相全体に分布しているかまたは分布可能である、請求項
    １３記載の医薬組成物。
16. （１６）非溶媒和斜方晶系のシクロスポリンを含有する
    請求項１３記載の医薬組成物。
17. （１７）局所適用または注射もしくは注入による適用が
    可能な水分散性濃厚懸濁形態である、請求項１３記載の
    医薬組成物。
18. （１８）組成物の全重量に対して０．０５〜３０重量％
    のシクロスポリンを含有する、請求項１３記載の医薬組
    成物。
19. （１９）シクロスポリン治療を受けているかまたはそれ
    を必要とする対象におけるシクロスポリンの投与方法ま
    たはシクロスポリン治療の実施方法であって、斜方晶系
    シクロスポリンの有効量を対象に投与することを含む方
    法。
20. （２０）治療を必要とする対象における免疫抑制または
    抗炎症治療の実施方法であって、前記対象に斜方晶系シ
    クロスポリンの有効量を投与することを含む、請求項１
    ９記載の方法。
21. （２１）シクロスポリンが、非溶媒和性斜方晶系のシク
    ロスポリンである、請求項１９記載の方法。
22. （２２）投与が局所または注射によるものである、請求
    項１９記載の方法。
23. （２３）投与が局所的眼もしくは皮膚適用、または病変
    部内もしくは関節内注射によるものである、請求項１９
    記載の方法。