JPH07506829A - 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用発明の背 景 本発明はＮ−アリール環に結合する置換ジアジン部分を有するオキサゾリジノン 誘導体を開示する。該化合物はハ゛クチロイド属（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）お よびクロストリジウムＩＩ（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）のごとき嫌気性生物と同様 に多謝性のスタフィロコッカスＩｆ（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）およびスト レプトコッカス属Ｃ打ｎ里ゆε９垣）、およびマイコバ゛クテリウム・チニパー キ、ｏ−シス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およ びマイコバ゛クテリウム・アビウム（ｌｌｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ■剃りのごと き抗酸性微生物を含む、多（のヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤で ある。該化合物は特に有用である、なぜならエイズにかかりているヒトの感染の 原因であることが公知である後者の生物に対し有効であるからである。

情報開示の陳述 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３５４８号の出願では抗菌剤として有用な５°−インドリ ニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類、３−（融合した環で置換された ）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類、および３−（窒素置換の ）−フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類が開示されている。

種々のオキサゾリジノン類を開示している他の文献には、米国特許第４，８０１ ．６００号、米国特許第４．９２１．８６９号、グレゴリ−、ダブリュー・エイ （Ｇｒｅｇｏｒｙ、　ｆ、　Ａ、　）らの、ジャーナル−オブーメディシナル・ ケミスト！Ｊ　−（！、　Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩ６）、第３２巻、第１６７３頁〜第１６８１頁、（１９８９年）：グレ ゴリー、ダブリュー・エイ（Ｇｒｅｇｏｒｙ、　？、＾、）らの、ジャーナル・ オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｓ、　）、第３ ３巻、第２５６９頁〜第２５７８頁（１９９０年）；ワン、ン−（Ｗａｎｇ、Ｃ ，）らの、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第４５巻、第１３２３ 頁〜第１３２６頁（１９８９年）：およびブリッテリ（Ｂｒｊｔｔｅｌｌｉ）ら の、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（！、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ）、第３Ｓ巻、第１１５６頁（１９９２年）が含まれる。

欧州特許出願第３５２．７８１号ではフェニルおよびピリジル置換のフェニルオ キサゾリンノン類が開示されている。

欧州特許出願第３１６．５９４号では３−置換のスチリルオキサゾリジノン類が 開示されている。

欧州特許出願第３１２．０００号ではフェニルメチルおよびピリジニルメチル置 換のフェニルオキサゾリジノン類が開示されている。

発明の要約 一つのり様において本発明は、 構造式１　・ ｔ））　ＣＩ−ｉアルキルまたは一アリール、ｃ）ＯＨ−０−ＣＩ−Ｊル＋ル、 −〇−ビニル、　Ｏ−７ｘ　ニル、−Ｏ−Ｃ（０）　−Ｃ＋　−ａアルキル、− ０−Ｃ（０）−フェニル（フェニルはユないし３個（７）Ｆ、ＣＩ、−０ＣＨ， 、ＯＨ，ＮＨｇまたｌｔｃ、−、フルキルて置換できる）または−〇−Ｃ（０） 　ＯＣＨｓ、ｄ）　Ｓ　ＣＩ−ａアルキル、 ｅ）　Ｓｏ：　ＣＩ−ｓアルキル、−５Ｃｈ−Ｎ（Ｒす２（ここに、Ｒ１は、独 立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであって、該フェニルは工ない し３個のＦＳＣｌ、０ＣＨ１、ＯＨ−ＮＨ２、または−Ｃ３，４アルキルで置換 できる）、 ｆ）　Ｃ（０）−ＣＩ−ａアルキル、−Ｃ（０）　−０−Ｃ＋　−ｅアルキル、 −Ｃ（０）−Ｎ（Ｒ３）？、−〇（ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒす３、または−Ｃ （０）−ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ−Ｃ（Ｎ）（）−ＮＨ２、ここに（Ｒ’はアミノ酸側 鎖）、 ｇ）−ＮＣＲ’）２、−Ｎ（ＣＨｚ）−（：こに、ｍは２〜６であり、窒素原子 と環状構造を形成し、ここに、１個またはそれ以上の炭素原子はＳ、　Ｏ。

またはＮＲ１で置換しうる）、または、（ここ＋：、Ｒ５１ｔＯＨ，０ＣＨｓ、 ＣＨｔ　ＯＨ、ＣＨ２０ＣＨｓ、ＣＯ，ＣＨ＊またはＣ０２Ｃ２Ｈ３）、 ｈ）　Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＲ。

Ｎ　ＣＯ２ＣＨｓ　）　； 該Ｃ３，６アルキルは、それが言及される毎に１個またはそれ以上のＦ、ＣＩ、 Ｂｒ、Ｌ　ＯＲ’、Ｃ０２Ｒ’、ＣＮ５ＳＲ＋、あるいはＲ１（ここに、Ｒ１は 水素または０１−４アルキル）で置換されていてもよ（；ＸおよびＺは、独立し て、ＣＩ　−６アルキル％Ｃ３−１１シクロアルキルまたは水素、あるいはＸお よびＺはＣ，−８橋頭部位を形成し、好ましくはＸおよびＺは水素；Ｕ、　■、 およびＷは、独立して、ＣＩ−＠アルキル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、水素または１個ま たはそれ以上のＦ、ＣＩ、ＢｒもしくはＩで置換されたＣ１−＠アルキルであっ て、好ましくはＵおよびＶはＦであって、Ｗは水素である：Ｒは水素、ＣＩ−Ｕ アルキル、Ｃ１−１２７クロアルキル、Ｃ１−＠アルコキン、１個またはそれ以 上のＦＳＣｌ、ＢｒＳ　ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキル；そして、 ｑは包括的に０〜４を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される 塩である。

上記の式１において、Ｕおよび■はＦであって、Ｗは水素：あるいはＵはＦであ ってＶおよびＷは水素であることが好ましい。Ｙの好ましい形は、水素、メチル 、エチル、イソプロピル、ｔｃｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、ピリジル、 アセチル、ノフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、ベンゾイル、メトキンカ ルボニル、エトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２−ヒドロキ ノエトキシカルボニル、２−ペンシロキシエトキシカルボニル、２−メトキンエ トキノカルボニル、２．２．２−　トリフルオロエトキシカルボニル、シアノメ チル、２−シアノエチル、カルボメトキシメチル、２−カルボメトキシエチル、 ２−フルオロエトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｔｅｒｔ、１ａｒ ｙ−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、フェニルスルボニルまたはパラ− トルエンスルホニル、より好ましくは、メトキシカルボニルまたはシアノメチル よりなる群から選択される。他に好ましいのは、Ｒがメチル、水素、メトキシ、 またはＣＨＣｌ１であってｎが１である場合である。他に好ましいのは、式１の 化合物がオキサゾリジノン環の０５の位置にＳ−配置を持つ光学的に純粋なエナ ンチオマーであることである。

本発明の好ましい化合物は、 （ａ）　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オ キサシリノニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチ ルエステル、 （ｂ）　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オ キサシリノニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチ ルエステル、 （ｃ）　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オ キサゾリジニル）フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル、（ ｄ）Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェニルカルボニル）−１−ピペ ラジニル）フェニル）−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド：（ｅ） Ｎ−（（３−（４（３−フルオＩ：ｌ−４−（４−（２−シアノエチル）−１− ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）− アセトアミド： （ｆ）Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル ）カルボニル−１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル）メチル）−アセトアミド。

（ｇ）　Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（（フェニルカルボニル）− １−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル ）−アセトアミド： （ｈ）　４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソー３−オ キサゾリンニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の２− メトキシエチルエステル。

（ｉ）　４−［４［５（アセチルアミノ）メチルツー２−オキソ−３−オキサゾ リジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル；（ｊ） 　（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１，４−ンオキソペンチル）−１− ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル コメチル）−アセトアミド。

（ｋ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチル ）−１−ピペラジニルコフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ ル］アセトアミド、または、 （］）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキン エチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル ］メチル］アより好ましいのは、（ａ）　４−（４−（５−（（アセチルアミノ ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）− １−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル：および、 （ｉ）　４−［４−［５（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソー３−オキサ シリ／ニルコ−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンアセトニトリルである 。

もう１つの態様において、本発明は前記式１の化合物の有効量を、それを必要と する温血動物に投与することによる、該温血動物において微生物の感染を治療す る方法に指向される。好ましくは、化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 ／日の用量で投与される。より好ましくは、約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／ 日で投与される。

発明の詳細な記述 本発明は上記で定義したように構造式１のンアジニルオキサゾリンノン類を開示 する。これらの化合物はハ゛クチロイドｇ４（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）および クロストリジ゛ウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）ｒＲのごとき嫌気性生物と同様に 多謝性のスタフィロコッカス属（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）およびストレプ トコツカス属（畦猥匹四匹旦）、およびマイコバ゛クテリウム・チュバーキュロ ーンス（＠≧ρｒｉｕｓ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバ゛クテリ ウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ）のごとき抗酸性菌 を含む、多くのヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤である。

上の定義に関連し、ＣＩ−＠またはＣｌ−１！アルキルはメチル、エチル、プロ ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等とそれらの異性体である。

シクロアルキルはンクロブロビル、シクロブチル、シクロペンチル、ンクロヘキ シル等とそれらの異性体を形成する３〜１２の炭素原子のものである。

アルコキ／はメトキシ、エチロキシ、ブチロキシ等のごとき基を形成する酸素に 付加する１〜６の炭素のものである。さらにいくつかの例において、基はその化 合物のアルキルエステルとしての命名において名付けられる（メトキシカルボニ ルおよびメチルエステルのごとき）アルコキシカルボニルとして記述される。

アリールは所望により１個またはそれ以上のＦ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、Ｃ０ ２Ｒ’、ＣＮ５ＳＲ’、もＬ＜　はＲ’（：　こＩ：Ｒ’は水素ｔたｌＩＣ＋− ４アルキル）で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはナフチル基であ ると定義される。

医薬上許容される塩は本発明の化合物を投与するために有用な塩を意味し、塩酸 塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、 乳酸塩、メジラード、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ ン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマール酸塩等を含む。これらの 塩は水和された形であってもよい。

環Ａは大きさにおいて６〜８原子であってよく、大きい方の環はおのおの窒素原 子の間で２〜３の炭素原子を有することができ、例えば、以下のものがある。

大きい環の例において、環は下記の例に示されるように、二環系を形成するよう に架橋することができる。

環への大きさが６原子である場合、環は所望により以下の例に示されるようにＸ またはＺの位置においてアルキル基、シクロアルキル基、フルオロ基、もしくは 架橋アルキル基で置換されていてもよい。

上２の例に加えて、下記に示される他の二環系もまたもう一つの例として供さ１ Ｂは、ＩＦ喚されていないものに加え、フッ素、塩素、臭素の７リーズの中の１ 個またはそれ以上のノ釦ゲン原子で置換し得る。それゆえ、］′ＪＩＢ上のし４ 、■、およびＷ基は、独立して、種々の１換パターンにおいて水素原子またはＩ ＼ロゲン原子で置換しうるであろう。

環へ上の窒素原子上のＹ基は、商業的に入手できる試薬から標準的な合成法（後 述する）によって導入できるであろう。好ましくは、Ｙは水素、メチル、エチル 、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、ピリジル、アセチル 、ジフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル 、エトキノカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキ ンカルボニル、２−ペンゾロキンエトキンカルボニル、２−メトキシエトキシカ ルボニル、２．２．２−）リフルオロエトキシカルボニル、シアノメチル、２− ／アノエチル、カルボメトキシメチル、２−カルボメトキシエチル、２−フルオ ロエトキシカルボニル、ペンジルオキシ力ルポニル、ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブトキ ンカルボニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはバラ−トルエンス ルホニル、より好ましくは、エトキノカルボニルまたはシアノメチルよりなる群 から構成される装 置換基は好ましくはメチルであるが、水素、メトキシ、またはＣＨＣＩ　１であ ってもよい。

最も好ましい一連の化合物は、オキサゾリジノン環の０５の位置に（Ｓ）−配置 を持つ光学的に純粋なエナンチオマーとして調製されるであろう。

光学的に純粋な物質は、多数の不斉合成法のうちの一つ、または別法として例え ば中間体アミン１２（実施例１に述べられスキーム１に示されたように）からの 塩を酒石酸ジベンゾイルまたは１０−カンフルスルホン酸のごとき適当な光学活 性な酸と共に選択的に結晶化させ、続いて塩で処理して光学的に純粋なアミンを 得ることによって、ラセミ混合物の分割により得ることができるであろう。

光学的に純粋な物質の′Ａ製のためのもう一つのルートはスキーム中に述べられ るものとは異なったルートをとるであろう。ハーヴ二一とカウフマン（ｌｌｅｒ ｖｅｈａｎｄムａｕｆｆｍａｎｎ）の条件下（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９７１年、第８０９巻）、商業的に 入手可能な（Ｒ）−酪酸グリンジルで商業的に入手可能な３−フルオロフェニル イソシアネートを処理することによりオキサゾリジノン環の５の位置に必須の（ Ｓ）−配置を有する光学的に純粋な形の対応するオキサゾリジノンが得られるで あろう。メタノール中で炭酸カリウムもしくはメタノール中のナトリウムメトキ ンドによる処理による酪酸基の除去により、対応するアルコールが得られ、これ を１ｌｆｆｉ方法によってメンラードとして誘導体化し、続いてアジ化すトリウ ムで置換してアンドメチルオキサゾリンノンが得られる。

該アットを水素化により還元し、次いで、得られたアミンを無水酢酸とピリジン での処理によってア／ル化して、鍵となる光学活性なアセデルアミノメチルオキ サゾリジノンが得られろであろう。アセデルアミノメチルオキサゾリジノンが掌 中にあれば、ピペラジン部分の推敲が必要であろう。フルオロオキザゾリンノン 誘導体の二１・０化は、オキサゾ１，１　、）　、／ソ環の窒素原子のバラの位 置に、また環フ５．累原子のオルトの位置に二１・０基を圧倒的に与え続けるで あろう。ニトロ基の水素化による還元により、対応するアニリン誘導体が得られ 、これを還流ノブライム中の炭酸カリウノ、存在下で塩酸ビス（２−クロロエチ ル）アミンで処理して、光学活性なビベラノン誘導体Ｎ−（（３−（４−（３− フルオロ−４−（１−ピベラ、ニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル）メチル）−アセトアミド（２２）が得られ、これはこの開示のいくつか の実施例を調製するのに用いることができる。

これらの化合物は非経口および経口投与の双方にて、ヒトおよび他の温血動物に おける＠生物感染の治療に有用である。式１の化合物、４−（４−（５−（（ア セチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロ フェニル）−１−ヒ°ベランンカルボン酸のメチルエステル（５−（アセチルア ミノ）メチルゴー２−オキソ−３−オキサジノノニル］−２−フルオロフェニル ］−１−ピペラジ：／アセトニトリルが最も活性があり、それゆえ好ましい。こ れらは環．へがピペラジン部分である一般式１の例である。

本発明の医薬組成物は、本発明の式１の化合物を固体または液体の医薬上許容さ れる担体と、所望により、欅準および慣習的な方法を行う医薬上許容されるア／ ユバ／トおよび賦形剤とを組み合わせることにより調製できる。固体形態の組成 物（叡散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および生薬を含む 。固体の担体は希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠 剤崩壊剤、およびカプセル化剤とし、ても機能し得る少なくとも一つの基質とな り１する。不活性な固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロ ース系物質、低融点ワックス、カカオバター等を含む。液体形態の組成物は溶液 、ｖ濁液および乳剤を含む。例えば、水または水−プロピレングリコールまたは 水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液が提供され、所 望により適当な通常の着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を含有させる 二ともできる。

好ましくは、医薬組成物は、常法を用いて、有効成分、すなわち本発明の式１の 化合物の有効量または適量を含む単位用量形にて提供される。

有効成分、すなわち本発明の式１の化合物の医薬組成物およびその単位用量形中 の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力、所望の濃度に応じて広範囲で変 更または：Ａ整できる。一般的に、有効成分の量は組成物重量の０．５％〜９０ ％の間で変化する。

混血動物における細菌の感染を治療し、またはそれと戦うための治療上の使用に おいて、当該化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効な治療を受けている 動物において、有効成分の濃度、すなわち量または血中１度を実現し、また維持 する用量にて、経口的および／または非経口的に投与される。一般的に、有効成 分の用量のそのような抗菌的有効量は約０．１〜約１００の範囲であり、より好 ましくは約３　０〜約５０ｒｒ＋ｇ／ｋｇ体重／日であろう。用量は患者の要求 、治療されるべき細菌感染の重症度、用いるべき個々の化合物に応じて変化し得 ることが理解されるべきである。また、投与すべき初回用量が、急速に望む血中 レベルを達成するためには、上方レベルを越えて増加するか、あるいは初回用量 が最適値より少な（なり得るであろうこと、また個々の状況に応じて一連の治療 の間に日用量が漸次増加し得ることが理解されるべきである。望むなら、日用量 は連続投与用量に、例えば−日あたり２〜４回に割することもできる。

本発明の弐１の化合物は非経口的に、すなわち注射、例えば静脈内注射あるいは 他の非経口的投与経路より投与される。非経口投与用医薬組成物は、一般的に、 例えば、注射用水および約３．５〜６のｐＨを持つ適当な緩衝された等張溶液を 供給する緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解した可溶性塩（酸付加 塩または塩基の塩）としての式１の化合物の医薬上許容量を含むであろう。

適当な緩衝剤は、例えば２．３の代表的な緩衝剤を除くオルＩ・リン酸三ナトリ ウム塩、重炭酵ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（ ＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンと名付けられるものを含む。式１の化 合物１念、一般的に、約１ｍｇ／ｍ１〜約４００ｍｇ／ｍｌ溶液の範囲の、医薬 上許容される注射可能な濃度を供給するのに十分な量の担体中に溶解されるであ ろう。

１得られた液体の医薬組成物は上述の抗菌的に有効な用量の量を得るように投与 されるてあろう。本発明の式１の化合物は、有利には、固体および液体形態で経 口的に投与される。

抗菌活性は不ズミの分析方法を用いインビボで試験した。雌マウス群（各１８〜 ２０グラムの６匹のマウス）に、使用前に溶解し、４％の醸造用酵母を含む脳と 心臓の浸出液中（スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ））あるいは脳と心臓の浸出液中（ストレプトコッカス種（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ））に懸濁した細菌を腹膜組織内 に注射した。薬剤につき６つの用量のレベルにおける抗菌処理は、経口挿管法あ るいは皮下経路のいずれかにより、感染後１時間および５時間後に投与した。生 存は６日間毎日観察された。死亡率の比に基づ＜ＥＤ、。値はプロビット分析を 用いて計算した。本発明化合物を対照としてよく知られた抗菌剤と比較した。デ ータを表１に示す。

轟１ 実施例１＋　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）−・２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸 のメチルエステル（２３）； 実施例３・　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサシリノニル）フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル ；実施例５：　Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−（２−シアノエ チル）−１＝ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリンニル ）メチル）−アセトアミド： 実施例６・　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサゾリンニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の ２−ヒドロキシエチルエステル。

実施例７：　Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（（フェニルカルボニル ）−１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メ チル）−アセトアミド。

実施例１０：　（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１，４−ジオキソペン チル）−１−ピペラジニルクー３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキ サシリノニルコメチル）−アセトアミド； 実施例３６：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキ シエチル）−１−ピペラジニルコフェニル］−２−オキソ−５−オキサシリノニ ルコメチル）アセトアミド；および 実施例３７：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ノフルオロー４−［４−（２− メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル］メチル］アセトアミド。

４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサシリ ンニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステ ル（２３）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ −３−オキサゾリンニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン 酸のエチルエステル（２４）の合成の一般的方法を各々実施例１および２に記載 し、後記スキーム１および２に構造を示す。（使用する化合物は、単純にするた め、化学名に続いてのスキームからの数字の表示により明らかにする。）商業的 に入手可能なジフルオロニトロベンゼン（２）を過剰のピペラジンで処理して置 換生成物３を得る。

４を与えるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として保護した後、 ギ酸アンモニウム−Ｐｄ／Ｃ試薬系によりニトロ基を還元してアニリン誘導体５ を得る。５の保護によりベンジルオキ７カルポニル（ＣＢＺ）誘導体６が得られ 、これを示したようにアリル化して生成物７を得る。ケリーとファンリーネン（ Ｋｅｌｌｙａｎｄ　ｌ’ａｎＲｈｅｃｎｅｎ）による、テトラヘドロン・レター ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１９７３巻（１９７６年） の方法を用い、７のオスミル化によりジオール８が得られ、これを還流アセトニ トリル中炭酸カリウム中で処理することにより環化してオキサゾリンノン９を得 た。古典的条件下での９のメシル化によりメンラード１０が得られ、これはアジ 化ナトリウムで順調に置換されてアジド１１を得た。水素化によるアジド１１の Ｐｄ／Ｃ上における還元によりアミン１２が得られ、これを無水酢酸とピリジン で系内にてア／ル化することにより、Ｂｏｃで保護されたオキサゾリジノン中間 体４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾ リジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の１．１−ツ メチルエチルエステル（２１）を得た。

トリフルオロ酢酸での脱保護によりＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（ １−ビベラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル ）−アセトアミド（２２）のアナログ調製のための鍵となる中間体を得た。好ま 【バは、ノヨソテンーバウマン条件（炭酸水素ナトリウム／アセトン−水）下で のクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルのいずれかによる処理により、各々 、　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエ ステル（２３）または４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オ キソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカル ボン酸のエチルエステル（２４）を得た。

上記で説明し、実施例１に述べる経路は本発明化合物全てを調製するのに用いる ことができるが、より有効でない経路をＮ−（（２−オキソ−３−（４−（４− （（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−５−オキサゾリジ ニル）メチルアセトアミド（２０）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル−１−ピペラジンカ ルボン酸のメチルエステル（１９）のごとき他の本発明化合物に導く中間体を調 製するために用いることもできる。例えば、スキーム１のジオール８につき記載 したのと同じ方法でピベラノンおよびバラ−フルオロニトロベンゼンから調製さ れるジオール１３を、当量の塩化メシルあるいは塩化トンルで処理して、変換さ れなかった出発物質、および二！換の物質と共に、−置換の物質１４を得る。メ ジラード１４ａまたはトシラート１４ｂをクロマトグラフィーにより単離したの ち、いずれかの物質をアシ化ナトリウムで処理することによりアジドアルコール １５を得た。

塩基による１５の処理により環化を行って、オキサゾリジノン１６が得られ、こ れは順番に、実施例１に述べたごと（ワン−ポット還元−アシル化法によりアセ トアミド誘導体１７に変換できる。示したごとく、１７の加溶媒脱保護により、 Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−５−オキサ ゾリジニル）メチル）−アセトアミド（１８）が得られ、これを次いでアシル化 し、二種のフッ素化されていないアナログ、４−（４−（５−（（アセチルアミ ノ）メチル）−２＝オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル）−１−ピペラジ ンカルボン酸のメチルエステル（１９）およびＮ−（（２−オキソ−３−（４− （４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−５−オキサゾ リジニル）メチル）−アセトアミド（２０）を得る。

４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリ ジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステ ル（２３）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ −３−オキサゾリンニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン 酸のエチルエステル（２４）の調製は、単純に、ピペラジンを他の環状アミンに 、２を他のニトロベンゼン誘導体に置換するか、あるいは他のアシル化またはア ルキル化剤でＮ　−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル） ）フェニル）−２−オキソ−５−オキサシリノニル）メチル）−アセトアミド（ ２２Ｘまたはそのアナログ）を処理することによって行うことができる。

実施例１：　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサシリノニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の メチルエステル（２３） （ａ）１−（２−フルオロ−４−二トロフェニル）ピペラジン（３）の調製。

１５０ｍ１アセトニトリル中の１２．０ｇ（７５，４２ミリモル）の３．４−ジ フルオロニトロベンゼンの溶液を１６．２４ｇ（１８８，６ミリモル）のピペラ ジンで処理し、次いで還流下３時間加温し、た。溶液を室温まで冷却し、減圧Ｔ ｉｎ縮【。

た。残渣を２００ｍ１の水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した 。

合した有＠層を水（２００ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ ）で抽出し１、次いでＮａ２５Ｏ，で乾燥した。溶液を減圧下１１１ｍして、オ レ、・ジ色の油が得られ、これを４５０ｇの２３０〜４００メツシユシリカゲル 上、最小極性の′　フラクションが溶出するまで最初ジクロロメタンで、次いで 溶出を２％（Ｖ／Ｖ）メタノール−クロロホルムで続け、次いで１０％（Ｖ／Ｖ ）メタノール−クロロホルムで行うクロマトグラフィーに付した。これらの方法 により１３．８３ｇ（８１％）の所望のピペラジン誘導体３が得られた。融点６ ８．５〜７１℃（ｂ）　１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキノカルボニル）−４−（ ２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（４）の調製・ １．１０ｍ１テトラヒドロフラン中の１２．０　ｇ（５３，２９ミリモル）のニ トロ誘導体３の溶液を、１１０ｍ１テトラヒドロフラン中のジーｔｅｒｔ−プチ ルジカルボネ−１−１４，５３ｇ（６６，６１ミリモル）の溶液により滴下処理 した。添加後、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧上濃縮し、残渣を２ ３０〜４００メツ／ユノリ力ゲル４５０ｇ上で、ヘキサン中２０％（Ｖ／Ｖ）酢 酸エチル、ヘキサン中３０％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル、最後にヘキサン中５０％（ Ｖ／Ｖ）酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付した。これらの方法によ り１６．６　ｇ（９６％）のＢＯＣ誘導体４を黄色固体として得た。融点１５１ 〜１５３．５℃（ｃ）　１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキノカルボニル）−４−（ ２−フルオロ−４−アミノフェニル）ピペラジン（５）の調製・ ３０ｍ１メタノール中の１．７３　ｇ（５，３２ミリモル）のニトロ化合物４の 溶液、２０ｍ１テトラヒドロフランおよび１０ｍ１酢酸エチルをギ酸アンモニウ ム１．６８ｇ（２６，３９ミリモル）および炭素上の２００ｍｇの１０％パラジ ウムで処理した。気体の発生が直ちに明らかとなり、約３０分後に静まった。混 合物を一晩撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで 洗浄した。濾液を減圧上濃縮し、５Ｑｍｌ酢酸エチルに溶解し、水（２Ｘ３０ｍ ｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍ　ｌ　）で抽出した。Ｎ　ａ　ｔ 　Ｓ　Ｏを上で乾燥し、減圧上濃縮して１．６ｇ（約１００％）のアミン５を、 次のステップで使用するのに十分に純粋な茶色固体として得た。

（ｄ）　１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキンカルボニル）−４−（２−フルオロ− ４−ベンジルオキ／カルボニルアミノ）ピペラジン（６）の調製：２５　ｍ　ｌ テトラヒドロフラン中のアミン５．１．５７　ｇ（５，３２ミリモル）およびツ メチルアニリン８０６ｍｇ（０，８４ｍ　ｌ　、６．６５ミリモル）の溶液を一 ２０℃においてクロロギ酸ベンノル１．０ｇ（０，８４ｍ１．５．８５ミリモル ）で滴下処理した。溶液を一２０℃において３０分間撹拌し、次いで室温まで加 温した。

ｉｆｆ合物を１２５ｍ１の酢酸エチルで希釈し、水（２Ｘ５０ｍｌ）および飽和 塩化ナトリウム溶液（５０ミリ）で抽出した。Ｎ　ａ！　Ｓ　Ｏ４士で乾燥し、 減圧上濃縮（３，て不均一な物質が得られ、これ毛７・リカゲルに吸着させ、２ ３０〜４００メッシュンリ力ゲルの１１５ｇ上で、１８％（Ｖ／Ｖ）ヘキサン中 酢酸エチル、次いで２５％ぐ〜・′ｖ）ヘキサン中酢酸エチル、およびｆｉｔ［ に３０％（Ｖ、／Ｖ）ヘキサン中酢酵工千ルで溶出するクロマトグラフィーに付 した。これらの方法によりＣＢＺ誘導体６の１、．１５ｇ（５０％）を白色固体 として得た。融点１５０〜１５３℃（ｅ）　１．−（ｔ　ｅ　ｒ　Ｉ−ブトキノ カルボニル）〜４−（２−フルオロ−４−ペンジルオキシカルボニルアリルアミ ノ）ピペラジン（７）の調製１０．２ｍｌｍメンメチルホルムアミド中ＢＺ誘導 体６の１．１５ｇ（２，６８ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム７７ｍｇ（ ６０九油中１２９ｍｇ、３．２１ミリモル）で部分的に処理していき、次いで室 温で２０分間撹拌し、ｔ、：。溶液を３５６ｍｇ（０，２６ｍ１．２．９５ミリ モル）の臭化アリルで処理し、次いで室温で１８時間撹拌した。溶液を慎重に７ ５ｍ１の水で処理し７、ノエチルエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）て抽出した。合し た有機層を飽和塩化ナトリウム溶０．（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ、ＳＯ４上 で乾燥した。減圧上濃縮して不均一な物質が得られ、これを／クロロメタンに溶 解しＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。減圧上濃縮して琥珀電油が得られ、こ れを６０ｇの２３０〜４００メソツユシリカゲル上、２５％（〜・／′ｖ）へキ サン中酢酸工千ルで溶出するクロマトグラフィーに付した。これらの方法により アリル誘導体７の１．１２ｇ（９０％）を油として得た。

（ｆ）　１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキノカルボニル）−４−［２−フルオロ− ４−ベンジルオキ７カルボニル（２，３−′）ヒドロキシプロプ−１−イル）ア ミノフェニル］ピペラ／ン（８）の調製。

２１ｍ１アセトン中の２．１８　ｇ（４，６４ミリモル）のアリル化合物７およ び３．２６ｇ（２７８６ミリモノいのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと６． ４ミリの水をｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の２．５％（Ｗ／Ｖ）四酸化オスミ ウム溶液５ｍｌにより処理した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液 を０℃に冷却（７，２５ミリの飽和ＮａＨ３Ｏ３溶液を添加し、０℃で１５分間 撹拌し、次いて２時間で室温に加温した。混合物を５０ｍ１の水および５０ｍ１ の飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、次いて酢酸エチル（５Ｘ１００ｍｌ）で抽 出した。合した有ｖ＆層をＮａ２ＳＯ４，、ｌで乾燥し、減圧上濃縮して茶色部 が得られた。この物質を１５０ｇの２３０〜４００メッシュシリカゲル上、１０ ％（Ｖ／Ｖ）クロロホルム中メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した 。これらの方法により２、０　ｇ（８６％）のジオール８をオフホワイトの吸湿 性の堅い発泡体として得ｔこ。

（ｇ）３−［３−フルオロ−４−（４−４ｅｒｔ−〕゛トトキシカルホ゛ニルピ ペラジン−イル）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（ ９）の調製 ２０ｍ１アセトニトリル中の２．０　ｇ（４，０１ミリモル）のジオール８の溶 液をｉ、１ｇ（８，０２Ｅリモル）の炭酸カリウムで処理し、次いで還流下３時 間加温した。Ｉ＠液を冷却し、減圧上濃縮した。残渣を１００ｍ１の酢酸エチル に溶解し、得られた溶液を水（２ｘ５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（ ５０ミリ）で抽出した。Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＋上で乾燥し、減圧上濃縮して油が 得られ、８０ｇの２３０〜４００メツ／ユ／リカゲル上、２０％（ｖ／Ｖ）のジ クロロメタン中アセトンで溶出するクロマトグラフィーに付した。これらの方法 により、１．６ｇ（１００％）のオキサゾリジノン９を白色固体として得た。融 点１４４〜１４６．５℃（ｈ）３−［３−フルオロ−４−（４−１ｅｒｔ−ブト キン力ルポニルビペラノン−１−イル）フェニル］−５−メタンスルホニルオキ −ツメチル−ノン（１０）の調製・ ３　８ｍ１ンクロロメタン中の３　７　５ｍｇ（０．　９　５ミリモル）のオキ サゾリンノ／９および１４４ｍｇ（０．２０ミリ、１．４２ミリモル）のトリエ チルアミン溶液を０℃において１３０ｍｇ（０．０９ミリ、１．１４ミリモル） の塩化メタンスルホニルで滴下処理し、次いで０℃で１時間撹拌した。溶液を３ ０ｍ１ジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液（２５ｍｌ）で抽出した。Ｎａｔｓｏｓ上で乾燥し、減圧上濃縮して４ ４０ｍｇ（９８％）のメジラード１０を次のステップにおける使用において十分 純粋な白色固体として得た。

（ｉ）３−［３−フルオロ−４−（４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキンカルボニルピ ペラジン−１−イル）フェニル］−５−アンドメチル−２−オキサゾリジノン（ １１）の調製 ２２ｍ１アセトン中の４４Ｑｍｇ（０，９３ミリモル）のメジラード１０を、６ ゜４ｍｌの水中の６０４ｍｇ（９，２９ミリモル）のアジ化ナトリウムで処理し た。

混合物を還流下１８時間加温した。混合物を冷却し、６１ＴＩＩの水中の６００ ｍｇのアジ化ナトリウム溶液を添加し、次いで還流下さらに１８時間加温した。

混合物を冷却し、１２ｍ１水中の１．２ｇのアジ化ナトリウム溶液を添加し、次 いで還流下２４時間加温した。混合物を冷却し６０ｍ１の水で希釈し１．酢酸エ チル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合した有機層を１００ｍ１の飽和塩化ナトリ ウム溶液て抽出しＮａ、ＳＯ２上で乾燥した。減圧上濃縮し、３５８ｍｇ（９２ ％）のアット１１を白色固体として得た、融点１３０．５℃〜１３２．５℃、次 のステップでの使用に十分純粋であった。

（ｊ）３−（３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルピペラジ ン−１−イル）フェニル）−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン（１２） および３−　［３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルピペラジン −１−イル）フェニル）−５−アセチルアミノメチル−２−オキサゾリジノン（ ２１）の調製 ２００ｍ１酢酸エチル中の１．４２　ｇ（３，３８ミリモル）のアジド１１の溶 液を炭素上の４００ｍｇの１０％０％パランラム理し、次いで大気圧下で４８時 間水素化した。得られた１２の酢酸エチル溶液を１．３４ｇ（１，３７ｍＬ１６ ．９ミリモル）のビリノンと８７０ｍｇ（０，８０ｍ１，８．５ミリモル）の無 水酢酸で処理し、次いで室温で４８時間撹拌した。溶液を１．３７ｍＩピリン゛ ンと領８ｍｌ無水酢酸で処理し、室温でさらに４８時間撹拌した。溶液をセライ トを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（４Ｘ５０ｍ ｌ）、１．０ＭＣｕ　Ｓ　Ｏ４溶液（５０ｍ　ｌ　）、次いで水（５０ｍｌ）で 洗浄した。ＮａｔｓＯ４上で乾燥し、減圧上濃縮して発泡体が得られ、これをジ クロロメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム溶液と１時間撹拌した。混合物を ジクロロメタンで抽出し、合した有機層をＮ　ａ　２　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、減 圧上濃縮し、琥珀色油が得られ、これを７４ｇの２３０〜４００メツシユンリカ ゲル上、２％（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン中メタノール、次いで５％（Ｖ／Ｖ）ジ クロロメタン中メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付しこ。これらの方 法により１．１９ｇ（８１％）の３−（３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキン カルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−アセチルアミノメチル−２ −オキサゾリジノン（２１）を堅いオフホワイトの発泡体として得た。融点１６ ２〜１６４℃ （ｋ）Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニ ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド（２２）の 調製二〇℃において４０ｍ１ジクロロメタン中の１．１９　ｇ（２，７３ミリモ ル）のＢＯＣ誘導体３−（３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルピ ペラジン−１−イル）フェニル）−５−アセチルアミノメチル−２−オキサゾリ ジノン（２１）の溶液を１５ｍ１のトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を０℃に おいて３０分間撹拌し、室温まで加温し、この時点で反応は完結した。溶液を減 圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。

水層を酢酸エチルて抽出し、生成物の大部分が水層に残っていることが明らかと なった。水層を５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ１４に調整した。

酢酸エチルによる抽出に次いでＮ　ａ　２　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、減圧上濃縮し て１７９ｍｇの琥珀色油が得られた。この物質を２ｍｍプレート上、１０％（Ｖ ／Ｖ）クロロホルム中メタノール、次いで１５％（Ｖ／Ｖ）クロロホルム中メタ ノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法により、１２ ５ｍｇ（７９％）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニ ル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミ ド（２２）をオフホワイトの堅い発泡体として得（＋）４−（４−（５−（（ア セチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロ フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル（２３）の調製・ １．５ｍｌアセトン中の１２０ｍｇ（０，３６ミリモル）のＮ−（（３−（４− （３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル）メチル）−アセトアミド溶液および６０ｍｇ（０，７１ミリモ ル）の固体の炭酸水素ナトリウムおよび０．７ｍｌの水を０℃において３７ｍｇ （３０μＬ、０．３９ミリモル）のクロロギ酸メチルで処理した。溶液を０℃に おいて１時間撹拌し、次いで２０ｍ１の水で希釈した。混合物を３Ｑｍｌ酢酸エ チルで抽出し有機層を水（２Ｘ１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ ｍｌ）で抽出した。溶液を次いでＮ　ａ　２Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、減圧上濃縮し ９５ｍｇの粗生成物が得られ・　た。この物質を、２ｍｍプレートを用い、３３ ％（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン中のアセトン、次いで５０％（Ｖ／Ｖ）ジクロロメ タン中アセトンで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法によ り８１ｍｇ（５７％）の４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２− オキソ−３−オキサゾリンニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカ ルボン酸のメチルエステル（２３）を白色固体として得た。融点１７７〜１７９ ℃ 実施例２１　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の エチルエステル（２４） 実施例１、ステップａ　−ｋと同じ方法を行った。次いで２ｍｌアセトン中の１ ００ｍｇ（０，３０ミリモル）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１ −ビペラ／ニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル） −アセトアミド（２３Ｘ上記のステップにの生成物）および５０ｍｇ（０，５９ ミリモル）の固体の炭酸水素ナトリウムおよび１ｍｌの水を０℃において３５ｍ ｇ（３１μｍ、０３３ミリモル）のクロロギ酸エチルで処理した。溶液を０℃で ２時間攪拌し、次いで室温まで１８時間で加温した。溶液を３０ｍ１の水で希釈 し、４０ｍ１の酢酸エチルで抽出した。有機層を３０ｍ１の水および３０ｍ１の 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＜上で乾燥し、減 圧上濃縮して白色固体が得られた。この物質を２ｍｍプレート上、２％（Ｖ／Ｖ ）クロロホルム中メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これ らの方法により７０ｍｇ（５８％）の４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メ チル）−２−オキソ−３−オキサゾリンニル）−２−フルオロフェニル）−１− ピペラジンカルボン酸のエチルエステル（２４）を白色固体として得た。融点２ ２４〜２２６℃実施例３：　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）− ２−オキソ−３−オキサシリノニル）フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の メチルエステル出発物質３．４−ジフルオロニトロベンゼン（２）を４−フルオ ロニトロベンゼンに置換し、実施例１の方法に従い該化合物を調製した。

実施例４：　Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェニルカルボニル）− １−ピペラジニル）フェニル）−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミ ド出発物質３．４−′）フルオロベンゼン（２）を４−フルオロニトロベンゼン に置換し、実施例２の方法に従い該化合物をｒＡ製した。

実施例５：　Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−（２−／アノエチ ル）−１＝ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル） メチル）−アセトアミド ５ｍｌメタノール中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）のＮ−（（３−（４−（３ −フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル）メチル）−アセトアミド（２２Ｘ実施例１、第に部）を１３ｍｇ（ １７μ！、０２５ミリモル）のアクリロニトリルで処理し、次いで還流下３時間 加温した。

溶液を冷却し、減圧下灘縮した。残渣を４ｍｍプレート上、５％（Ｖ／Ｖ）クロ ロホルム中メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これらの方 法により、８４ｍｇ（９７％）の所望のニトリル、Ｎ−（（３−（４−（３−フ ルオロ−４−（４−（２−ンアノエチル）−１−ピペラジニル））フェニル）− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミドを白色固体として 得た。融点１２５〜１３０℃ 実施例５：　４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の ２−ヒドロキシエチルエステル ３ｍｌアセトン中の２０８ｍｇ（０，２５ミリモル）のＮ−（（３−（４−（３ −フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル）メチル）−アセトアミド（２２Ｘ実施例１、第に部）と２ｍｌの水 を２１ｍｇ（０，２５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで冷却し て０℃とした。混合物を２ｍｌアセトン中の５４ｍｇ（０，２５ミリモル）のク ロロギ酸２−ペンジルオキシエチルの溶液で処理した。溶液を２２時間かけ室温 まで加温し、次いで３０ｍ１酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ３０ｍｌ）および飽 和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍ　ｌ　）で抽出した。溶液をＮａ、ＳＯ４上 で乾燥し、減圧下濃縮し白色固体が得られた。この物質を４ｍｍプレート上２０ ％（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン中アセトンで溶出する円形クロマトグラフィーに付 した。これらの方法により、１１３ｍｇ（約１００％）の、クロロギ酸と４−（ ４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル ）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の２−ヒドロキシエチ ルエステルを白色固体として得た。融点１２１〜１２３℃　５ｍｌメタノール中 のこの物質の溶液を炭素上の３５ｍｇの１０％パラジウムで処理し、次いで１大 気圧で１時間水素添加分解した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキ をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、白色固体が得られた。この物質 を２ｍｍプレート上、５％（Ｖ／リクロロホルム中メタノールで、次いで１０％ （Ｖ／Ｖ）クロロホルム中メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付し た。これらの方法により７６ｍｇ（８２％）のクロロキ酸ヒドロキシエチルと４ −（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジ ニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の２−ヒドロキシ エチルエステルを白色固体として得た。融点２０３〜２０６℃ 実施例７：　Ｎ−（（３−’（４−（３−フルオロ−４−（（フェニルカルボニ ル）−１＝ピペランニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メ チル）−アセトアミド 出発物質クロロギ酸メチルを塩化ベンゾイルに置換し、実施例１の方法に従い、 該化合物を１００ｍｇ（０，２９７ミリモル）のＮ−（（３−（４−（３−フル オロ−４−（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジ ニル）メチル）−アセトアミド（２２Ｘ実施例１、第に部）から調製した。これ らの方法により７３ｍｇ（５６％）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４− （（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミドを細かい白い粒子として得た。融 点１８４〜１８７℃実施例８：　４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル ］−２−オキソー３−オキサシリノニル］−２−フルオロフェニルゴー１−ピペ ラジンカルボン酸の２−メトキンエチルエステル ４ｍｌアセトン中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）のピペラジン誘導体２２の溶 液および２ｍｌ水を２１ｍｇ（０，２５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処理 し、次いで冷却して０℃にし、０．５ｍｌテトラヒドロフラン中の３５ｍｇ（０ ，２５ミリモル）クロロギ酸２−メトキシエチル溶液を添加した。混合物を室温 まで２２時間で加温した。混合物を３０ｍ１酢酸エチルで希釈し、水（３×２０ ｍ１）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で抽出した。合した水層 を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をＮ　ａ　２　Ｓ　ＯＪ 上で乾燥し、減圧下濃縮して白色固体が得られた。この物質を４ｍｍプレート上 、２０％（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン中アセトンで最初に、次いで３０％（Ｖ／Ｖ ）ジクロロメタン中アセトンで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これ らの方法により、９２ｍｇ（９６％）の所望の化合物を白色固体として得た。

実施例９：　４−［４−［５−（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソー３− オキサシリンニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル ４ｍｌアセトン中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）のピペラジン誘導体２２の溶 液および２ｍｌの水を２１ｍｇ（０，２５Ｅリモル）の炭酸水素ナトリウムによ り処理し、次いで冷却により０℃とした。混合物を２２６ｍｇ（１９０μｌ　、 ３．０ミリモル）の新たに蒸留したクロロアセトニトリルで処理し、室温まで６ ０時間で加温した。溶液を３５ｍ１酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ２０ｍｌ）お よび飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で抽出した。合した水層を酢酸エ チル（３×２０ｍ１）て抽出し、合した有機層をＮａ、ＳＯ，上で乾燥し、減圧 下濃縮して白色固体が得られた。この物質を４ｍｍプレート上、５％（Ｖ／Ｖ） クロロホルム中メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これら の方法により８０ｍｇ（９６％）の所望のニトリルを輝く白色固体として得た。

実施例１０：　（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１，４−ジオキソペン チル）−１−ビベラノニル］−３−フルオロフェニル〕−２−オキソ−５−オキ サシリノニルコメチル）アセトアミド（Ｙ＝ＭｅＣｏ（ＣＨ２）２ＣＯ−１一つ のＦ１ラセミ）上記の実施例１（ｋ）の化合物（０，１０４ｇ）を２ｍｌピリジ ン中の０．０４１ｇのレブリン酸、０．０８３ｇの１−エチル−３−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルホンイミド、および０．００５ｇのＮ、Ｎ−ジメチル アミノピリジンで処理し、混合物を２０℃で２日間撹拌した。塩化メチレンを用 いた水性抽出仕上げ処理により、０．１３９ｇの残渣が得られた。これを７リカ ゲル上、５％（ν／Ｖ）酢酸エチル中メタノールで溶出する中圧液体クロマトグ ラフィーを用いて精製し、０．１１８ｇの白色固体が得られた。融点１４８〜１ ５０℃実施例１１：　Ｎ−［［３−［４−［４−（１，４−ジオキソペンチル） −１−ピペラジニル］−３，５−ノフル才ロフェニル］−２−オキソ−５−オキ サシリノニルコメチル）アセトアミド、（Ｓ）−（Ｙ＝上記と同じ、二つのフッ 素、光学活性）ピペラジンＵ−９９４７２のトリフルオロ酢酸塩から出発し、実 施例１０を調製するための上記の方法と同じ一般的な方法を用い、直接以下のよ うに調製される、中圧液体クロマトグラフィー後０．２９１ｇの塩が得られ、次 いで調製用薄りクロマトグラフィー（１０００μｍ１２０％アセトン／塩化メチ レン、Ｖ／Ｖ）により０．１０３ｇの発泡する白色固体が得られた。融点５２〜 ５６℃実施例１２：　（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（１−オキソ− ６−オキサ−７−フェニル）へブチル］−１−ビベラジニルコ−３−フルオロフ ェニルツー２−オキシー５−オキサシリノニルコメチル）アセトアミド（Ｙ＝Ｐ ｈＣＨｚＯ（ＣＨｚ）ｉｃＯ−） ５−ベンジロキシ吉草ｒｌＩ（０，０７４ｇ）をレブリン酸に置き換える以外は 上記の実施例１０の一般的な方法に従い、上記の実施例１にの化合物０．１０１ ｇから中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％メタノール）の後０， １３０ｇの標題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィー　Ｒｆ＝０．２４ （酢酸エチル中１０％メタノール、ｖ／ｖ） 実施例１３、　（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４，−（１−オキソ−５−ヒ ドロキシペンチル）−１−ピペラノニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキ ソ−５−オキサシリノニルコメチル）アセトアミド（Ｙ＝ＨＯ（ＣＨ２）ｓＣＯ ）。

実施例１２の化合物（６６ｍｇ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、フラスコを真 空に引き、窒素で三回満たした。混合物に０．０３４ｇのパラジウム黒を添加し 、フラスコを真空に引き、風船からの水素て三回満たした。混合物を水素存在下 ３時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発 させた。この残渣をクロロホルムでトリチュレートし、白色固体が沈澱し、これ を集めて標題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィー　Ｒｆ＝Ｏ１０７（ 酢酸エチル中１０％メタノール、ｖ／ｖ）、融点１７１〜１７２℃実施例１４： 　Ｎ−Ｃ［３−［３，５−ノフルオロー４−［４−［５−Ｒ，Ｓ−メチル−［（ １，３−ジオキサ−２−オキソ）ンクロベンチル］１１−１−ピペラジニル］フ ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルコアセトアミド、−（５ ９ＸＹ＝環状炭酸塩、オキサゾリジノンにおいて光学活性だが環状炭酸塩におい てラセミ化合物、二つのフッ素） 一つのＢＯＣ−ピペラジンに二つのフッ素がついている光学活性化合物（０，０ ９４ｇ）を０℃において５０分間、１．５ｍｌ塩化メチレン中１．０ｍｌのトリ フルオロ酢酸で処理し、次いで２０℃まで加温し、揮発性物質を減圧上除去し、 赤色油が得られた（Ｕ−９９４７２のトリフルオロ酢酸）。これにアセトニトリ ル中の０．０３６　ｇの炭酸クロロメチルエチレンおよび０．０６９ｇの炭酸カ リウムを添加し、混合物を還流下１日加熱した。混合物を濾過し減圧下濃縮して 黄色油が得られた。残渣を７リカゲル上の中圧液体クロマトグラフィー（塩化メ チレン中５％〜１０％メタノール（〜・／Ｖ）のグラジェント溶出）により精製 し、次いで調製用７Ｎ＃１クロマトグラフィー（塩化メチレン９７％メタノール ）に付し０．０２２ｇを白色固体として得た。融点１０６〜１１１℃実施例１５ ：　Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（１−オキソ−２−メトキ シエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチルコアセトアミド、（Ｓ）−（Ｙ＝ＭｅＯＣＨ＊ＣＯ−光学活性、二つ のフッ素） ３ｍｌ塩化メチレン中のピペラジンのトリフルオロ酢酸塩（０，１９２ｇ）の溶 液と１．０ｍｌのトリエチルアミンに、０℃において窒素存在下０．０７１ｇの 塩化メトキンアセチルを添加した。混合物を０℃において撹拌し、次いで塩化メ チレンを用いる水抽出により後処理した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、５〜 １０ｍ１に濃縮して冷却し、固体を集め酢酸エチルから再結晶して４４ｍｇの白 色固体が得られた。融点２３９〜２４１℃実施例１６：　（＋／−）−Ｎ−［［ ３−［４−［４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−２−アミノ−１−オキソ−エ チル）−１−ピペラジニル］］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル〕メチル］アセトアミド（Ｙ＝ＰｈＣＨ。

０２ＣＮＨＣＨ２ＣＯ−ラセミ体、一つのフッ素）実施例１ｋ（０，１１５ｇ） の化合物に４ｍｌテトラヒドロフラン中の０．０８５ｇのＮ−カルポベンンルオ キシグリジンおよび２ｍｌ水を添加し、次いで３Ｎ塩酸を添加することによりｐ Ｈを約４に調整し、０．２０３ｇの１−エチル−３−（３−ツメチルアミノプロ ピル）カルボジイミドを添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで０． １０１．ｇのＮ−カルボベンジルオキシグリノンおよび０．２２５ｇの１−エチ ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加し、２Ｎ水駿化 ナトリウムを添加することによりｐＨを３から４と５の間まで調整し、混合物を 一晩撹袢した。酢酸エチルにより抽出する水性仕上げ処理の後、有機層を濃縮Ｉ ２残渣を、塩化メチレンとメタノールから濃縮して精製し、次いでメタノールで トリチュレートし、０．０４２ｍｇの白色固体が得られた。

融へ１８９〜１９１℃ 実施例１７．　（Ｓ）−Ｎ−［［３−Ｉ４−［４−（ンアノメチル）−１−ビベ ラジニルコー３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルコメ チル−アセトアミド：（Ｕ−９７６６５） 下記のステップは該発明の一つのＦで置換された生成物の調製を説明する。

（ａ）　（Ｓ）−４−［４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オ キサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の１． １−ジメチルエチルエステル（２）ニ ー７８℃において２４０ｍ１テトラヒドロフラン中の７．５　ｇ（１７，５ミリ モル）のＣＢＺ誘導体１の溶液を、約３分間にわたり１２．０ｍ１（１，６Ｍ、 １９．２５ミリモル）のヘキサン中ｎ−ブチルリチウムで滴下処理した。溶液を 一７８℃において３０分間撹拌し、次いで２．７８ｇ（２，７３ｍ１．１９．２ ５ミリモル）のニードな酪酸Ｒ−（−）−グリシジルを、約５分間にわたり滴下 し、次いで溶液を０℃まで加温し、次いで最後に１８時間で室温にした。混合物 をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有 機層をＮａ！Ｓ０４上で乾燥し減圧上濃縮して粘着性残渣が得られた。該物質を いくらかヘキサンを添加した熱酢酸エチルから再結晶し、６．４　ｇ（９３％） の所望の化合物が得られた。融点１３０．５〜１３３℃ （ｂ）（Ｓ）−４−［４−［５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２−オキ ソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボ ン酸の１．１−ジメチルエチルエステル（３）。

０℃において３２ｍ１のジクロロメタン中の２．８８ｇ（７，２８ミリモル）の アルコール２の溶液を１．２９ｇ（１，７７ｍ１．１２．７ミリモル）のトリエ チルアミンにより処理し、次いで１．０４ｇ（０，７０ｍ１．９．１０ミリモル ）の塩化メタンスルホニルを添加した。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いでジ クロロメタンで希釈し水て抽出した。溶液をＮａ、ＳＯ，上で乾燥し減圧下濃縮 し、３．４　ｇ（９８％）のメツラード３を明るいピンク色の固体として得（高 分解能質量分析計：Ｃ！６Ｈ２ｓＦＮｓＣｈＳとして　計算値：４７３．１６３ ２、実測値＋４７３．１６３１）、次のステップにおける使用に十分純粋であっ た。

（ｃ）　（Ｓ）−４−［４−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル３−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の１．１− ’）メチルエチルエステル（４） ４００ｍｌのツメチルホルムアミド中の１６．８　ｇ（３５，５ミリモル）のメ ンラード３の溶液を１１．５ｇ（１７７，５ミリモル）のアジ化すｌ・リウムで 処理し、次いで６０℃で１６時間加温した。溶液を酢酸エチルで希釈し水で抽出 した。有機層ｉＮａ　２　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し減圧上濃縮して１４．９ｇ（１０ ０％）のアジド４を明るい黄色の固体として得た。融点１０１〜１０４℃、さら に使用するのに十分純粋であった。

（ｄ）（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチルツー２−オキソ− ３−オキ４ナゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン 酸の１．１−７メチルエチルエステル（５）： ２０００ｍ１ｉ￥酸エヂル中の１４．９２ｇ（３５，５ミリモル）のアジド４の 溶液を炭素上の２ｇの１０％０％パランラム理し、次いで１気圧で２４時間水素 化した。フラスコに窒素を流し、次いて１４．０ｇ（１，４，４ｍｌ、１７７． ５ミリモル）のビリノンと９．１ｇ（８，４ｍ１．．８８．８ミリモル）の無水 酢酸を連続して添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでセライトを通 し濾過した。濾液を水とＩＮ硫酸第二銅溶液で抽出し、乾燥し減圧上濃縮して茶 褐色の固体が得られた。この物質を／す力ゲルクロマトグラフイーにより精製し 、１２．７　ｇ（８２％）の生成物５を粉状白色固体として得た。融点１５３〜 １５９℃（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−４−（１−ピペラ ジニル）］］フェニル−−２−オキソー５−オキサシリノニル］メチル］アセト アミド。

０℃において３５ｍ１のトリフルオロ酢酸を５．０ｇ（１１，４６ミリモル）の ＢＯＣ−誘導体で処理し、１時間かけて室温まで加温した。溶液を減圧上濃縮し て残渣が得られ、これを水に溶解し、１２５ｍ１のＡＧＩ−Ｉ８（ＯＨ−型）イ オン交換樹脂と共に２５時間撹拌した。該樹脂を濾過により除去し、水で洗浄し 、合した濾液を凍結乾燥して２．７　ｇ（６９％）の所望の標題の化合物を白色 のふわふわした固体として得た。融点７３〜７６℃（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−［［３− ［４−［４−（ンアノメチル）−１−ビベランニル］−３−フル才口フェニル］ −２−オキソ−５−オキサジノンニルコメチル−アセトアミド ２４２ｒｒ＋ｌアセトン中の２．４２　ｇ（７，２Ｅリモル）の上記の化合物（ ｅ）の溶液および７４ｍ１の水を０℃まで冷却し、１．２０ｇ（１４，４ミリモ ル）の炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで２６．２ｇ（２２，０ｍｌ、領３５ モル）のクロロアセトニトリルを添加した。溶液を次いで室温まで３６時間で加 温した。混合物を酢酸エチルで希釈し水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し た。Ｎａ！Ｓｏ、上で乾燥し減圧上濃縮してオフホワイトの固体が得られ、これ をメタノール−クロロホルム溶媒系で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで 精製した。これらの方法により２．２　ｇ（８２％）の標準の化合物をふわふわ した白色固体として得た。

融点１６６〜１６７℃ 実施例１８：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（ンアノメチル）−１−ピペ ラジニルツー３，５−ジフルオロフＪニル］−２−オキソ−５−オキサシリノニ ルコメチル−アセトアミド・ ノフルオロビベラジン誘導体（（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５〜：、５フルオロ −４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］ メチル−アセトアミド）を、モノフルオロ誘導体実施例１７（ｅ）に置換し、実 施例１７の調製のための方法により標題の化合物を白色の粉として得た。融点１ ５０〜１５４℃ 実施例１９・　（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−シアノエチル）−１− ピペラジニル１−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル ］メチル］−アセトアミド ５ｍｌメタノール中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）の実施例１７（ｅ）のラセ ミ体の溶液を１．３ｍｇ（１７１１１，０，２５ミリモル）のアクリロニトリル で処理し、次いで還流下３時間加温した。溶液を減圧上濃縮した。残渣をクロロ ホルム中５％（Ｖ／Ｖ）メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した 。これらの方法により８４ｍｇ（９７％）の標題の化合物を白色固体として得た 。融点１２５〜１３０℃ 実施例２０：　（±）−Ｎ−［［３−［４−４４−（２−シアノ−２−プロピル ）−１−ビペラジニルコー３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ リジニルコメチル−アセトアミド： １ｍｌ乾燥アセトニトリル中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）のラセミ体の実施 例１７（ｅ）の溶液を、ｓｍｇｃｏ、０３ミリモル）無水塩化亜鉛、２６ｍｇ（ ３３μ１．０．４５ミリモル）乾燥アセトンおよび４４ｍｇ（５９μｍ、０．４ ５ミリモル）トリメチルンリルンアニドで連続して処理した。溶液を還流下１８ 時間加温シ２、次いで酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。、Ｎａ１ＳＯａ上で 乾燥し、４減圧下ａｌｌ！シて茶褐色の固体が得られ、これを、ジクロロメタン 中５％（Ｖ／Ｖ）メタノールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これ らの方法により３６ｍｇ（４０％）の標題の化合物を白色固体として得た。融点 １３９〜１４３℃実施例２１＋　（Ｓ）　−Ｎ−［［３［４−［４−（４−／ア ノテトラヒドロビランー４−イル−）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェ ニル］−２−オキソ−５−オキサジノンニルコメチル−アセトアミド：２ｍｌ乾 燥アセトニトリル中の５Ｑｍｇ（０，１５ミリモル）の実施例１７（ｅ）の溶液 を３ｍｇ（０，０２ミリモル）無水塩化亜鉛、３０ｍｇ（２８μ＋、領３０ミリ モル）テトラヒドロピラン−４−オン、および２９ｍｇ（４０μＬ０．３０ミリ モル）のトリメチルンリルンアニドで連続して処理した。この溶液を還流下３０ 時間加温し、次いで酢酸エチルで希釈し水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し 、減圧上濃縮して明るい黄色固体が得られた。この物質をメタノール−ジクロロ メタン溶媒系で溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法により ２４ｍｇ（３６％）の標題の化合物を白色固体として得た。融点１３４〜１３７ ℃ 実施例２２．（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−ホルミル−１− ピペラジニル）フェニルコー２−オキソー５−オキサゾリジニルコメチル］−ア セトアミド ４ｍｌテトラヒドロフラン中の０．２５０　ｇ（０，２６７ミリモル）のラセミ 体の実施例１７（ｅ）の溶液および２ｍｌ水をｌ１ｍｇ（９μｌ、０．２４３ミ リモル）のギ酸で処理し、０．ＩＮ希塩酸を用いてｐＨ４，５に調整した。混合 物に次いで直ちに室温で撹拌しながら１ｍｌ水中の１５３ｍｇ（０，８０ミリモ ル）の塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを 添加し２Ｎ水駿化ナトリウムおよび０．ＩＮ塩酸を用いｐＨを４．５に調整した 。約１時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌しながらさらにカルボジイミド（１ ００ｍｇ、０．５３ミリモル）およびギ酸（３０ｍｇ、０．８０ミリモル）を添 加した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾 燥し、減圧上濃縮して白色固体が得られた。この物質を、メタノール−塩化メチ レン系で溶出するンリヵゲルクロマトグラフィーに付し、０．０９４　ｇ（９７ ％）の標題の化合物を白色固体として得た。融点１９０〜１９３．５℃ 実施例２３：　（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２− オキソー３−オキサゾリジン）］−］２−フルオロフェニル］−１−ピペラジン カルボンのメチルエステル。

２２ｍ１アセトン中の実施例１７（ｅ）の溶液および１１ｍ１の水を、１５０ｍ ｇ（１，８０ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処理し、０℃まで冷却し次いで ０．１７０ｇ（０，１４ｍ１．１．８０ミリモル）のクロロギ酸メチルを添加し た。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し水および飽和塩化ナトリウム溶液で 抽出した。Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、減圧上濃縮して白色固体が得られ 、これをアセトン−塩化メチレン系で溶出するノリカゲルクロマトグラフィーで 精製した。これらの方法により０．４９４　ｇ（７７％）の標題の化合物を白色 固体として得た。融点１７９５〜１８２℃ 実施例２４：　（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２− オキソー３−オキサゾリジン）］−］２．６−ジフルオロフェニル］−１ピペラ ジンカルボン酸のメチルエステル。

／フル才口ピペラノン７を実施例１７（ｅ）に！き換え、実施例２３の調製方法 に従い標題の化合物を白色の粉として得た。融点１７５〜１７８℃実施例２５： 　（±）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−４−〔（フェニルカルボニル） −１−ピペラジニル］〕フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルコメチ ル〕−アセトアミド 実施例２３の！ｌｉ製方決方法り、（ラセミ体実施例１７（ｅ）を用いて）塩化 ベンゾイルをクロロギ酸メチルに置換し、標題の化合物を白色の粉として得る。

融点１８４〜１８７℃ 実施例２６．　（±）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチルコー２− オキソー３−オキサゾリジン）ツー２−フルオロフエニルコー１−ピペラジンカ ルボン酸の２−メトキンエチルエステル。

４ｍｌアセトン中の７５ｍｇ（０，２２ミリモル）のモノフルオロピペラジン誘 導体である実施例２５の溶液および２ミリの水を２１ｍｇ（０，２５ミリモル） の炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで０℃まで冷却した。溶液を領５ｍｌテト ラテトラヒドロピラン中ｍｇ（０，２５ミリモル）のクロロギ酸２−メトキノエ チルて処理した。溶液を次いて室温まで２２時間で加塩した。溶液を酢酸エチル で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽 出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧上濃縮して白色固体が得られた 。この物質を、３０％（Ｖ／Ｖ）アセトン−ジクロロメタンで溶出する円形クロ マトグラフィーに付した。これらの方法により９２ｍｇ（９６％）の標題の化合 物を白色固体として得た。融１点１６６〜１６７℃実施例２７：　（Ｓ）−４− ［４−［５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ〜３−オキサジノ／ン ）］−］２．６−ンフルオロフエニル］−１ピペラジンカルボン酸の２−メトキ ノエチルエステル： 実施例２Ｇの調製法に従い、ノフルオロビペラジン７を実施例１７（ｅ）に置き 換え、標題の化合物を白色固体として得た。融点１５４．５〜１５６℃実施例２ ８　（±）　−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチルツー２−オキソ− ３−オキサゾリニル−２−フルオロフェニルジ−１−ピペラジンｈルポン酸の２ −（フェニルメトキ／）エチルエステル３ｍｌアセトン中の２０８ｍｇ（０，２ ５ミリモル）の実施例２５の溶液および２ミリの水を２１ｍｇ（０２５ミリモル ）の炭酸水素ナトリウムで処理し、次いて０℃まで冷却した。混合物を２ｍｌア セトン中の５４ｍｇ（０，２５ミリモル）のクロロギ酸２−（フェニルメトキシ ）エチルの溶液で処理した。溶液を室温まで２２時間で加温し、次いで酢酸エチ ルで希釈し水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。Ｎａ、ｓｏ４で乾 燥し、減圧上濃縮して白色固体が得られ、これをジクロロメタン中２０％（Ｖ　 ／　Ｖ　）アセトンで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法 により１１３ｍｇ（１００％）の標題の化合物を白色固体として得た。融点１２ １〜１２３℃ 実施例２９・　（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチルツー２− オキソ−３−オキサゾリニル−２，６−ノフルオロフエニル］−１−ピペランン ヵルポン酸の２−（フェニルメトキン）エチルエステル。

実施例２８の調製方法に従い、ノフルオロビペラジン７を実施例１７（ｅ）に置 き換え、標題の化合物を白色固体として得た。融点１０８〜１１０℃実施例３０ 　（±）−４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチルコーク−オキソ−３− オキサゾリニル−２，６−ジフルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の ２−ヒドロキシエチルエステル： ５ｍｌメタノール中の１１３ｍｇの実施例２８の溶液を３５ｍｇの炭素上の１０ ％パラジウムで処理し、次いで大気圧下１時間水素化した。混合物をセライトを 通し濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧上濃縮し、白色固 体が得られた。この物質をメタノール／クロロホルム溶媒系で溶出する円形クロ マトグラフィーで精製した。これらの方法により７６ｍｇ（８２％）の標題の化 合物を白色固体として得た。融点２０３〜２０６℃実施例３１：　［５−（Ｒ） ］−Ｎ−［Ｃ３−［３，５−ノフルオロ−４−［４−［（テトラヒドロ−２−フ ラニル）カルボニル］−１−ピペラジニルコフェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリンニル］メチル］−アセトアミド：４ｍｌテトラヒドロフラン中の１００ ｍｇ（０，２８ミリモル）のジフルオロビペラ／ン誘導体（（Ｓ）−Ｎ−［［３ −［３，５−ノフルオロー４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー ５−オキサシリノニル］メチル−アセトアミド）および１４４ｍｇ（１，２５ミ リモル）の（Ｒ）−２−テトラヒドロフラノイックアノットの溶液および２ｍｌ の水を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを４５にＥ１ｍ整した。この 溶液を２ｍｌの水中の３２４ｍｇ（１，６９ミリモル）の塩＃１１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの溶液で処理した。この溶液 を次いで室温で１．５時間撹拌しつつ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加するこ とによりｐＨを４６に保った。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

合した有機層をＮａ２５Ｏｎで乾燥し、減圧下濃縮して茶褐色固体が得られ、こ れをメタノール／ジクロロメタン溶媒系で溶出する円形クロマトグラフィーに付 した。これらの方法により１０６ｍｇ（８３％）の標題の化合物のアミドを白色 固体として得た。融点１９８〜２００℃実施例３２・　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［ ３，５−ジフルオロ−４−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルツー１−ビ ペラノニル］フエニル］−２−オキソ−５−オキサシリ／ニルコメチル］アセト アミド 以下に本発明のジフルオロ中間体を調製する工程を示す。

（ａ）　２＝６　’−’フルオロー４−二トロベンゼン（トリフルオロメタン） スルポン酸。

２．６−ジフルオロ−４−二トロフェノール（３１，５５ｇ、１８０．１９ミリ モル）を塩化メチレン（３００ｍ　ｌ　）とピリジン（２９，１５ｍ１．３６０ ．３８ミリモル）と合した。得られたスラリーを水浴中ｏ℃まで冷却し、次いで ４５分間にわたり無水トリフルオロメタンスルホン酸（３１，８ｍｌ、１８９． ２ミリモル）で４５分間滴下処理した。反応物を０℃において２時間撹拌し、次 いて冷蔵庫（５℃）で−晩保存した。薄層クロマトグラフィー（１５％酢酸エチ ル／ヘキサン、ＵＶ短波長）により反応が完結したことを決定した。反応混合物 を減圧下４縮し、次いで水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）で処 理した。この混合物にさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて分液漏斗に移し 、洗浄液が酸性になるまでＩＮ塩酸で洗浄した（２Ｘ１．００ｍ１）。水層を酢 酸エチル（２Ｘ２００ｍｌ）て逆抽出した。合した酢酸エチル抽出物を合し、次 いで１Ｎ塩酸（４ｏＯｍｌ）で再度、ブラインで一度洗浄した。有機層を無水Ｎ ａ２ｓｏ４で乾燥し、濾過し次いで、！縮して５４．０９２ｇの赤−命色油が得 られた。油はＮＭＲにより純粋であったが、それを他の二回のランからの粗生成 物と合し、５％酢酸エチルによりシリカゲル（５５０ｇ）を充填したものの上で クロマトグラフィーに付した。各５％酢酸エチルおよび１０％酢酸エチルの２１ で溶出し、９５％の最終的収率で標題の化合物が淡黄電油として得られ、これの 高分解能質量分析によりＣ，８２Ｆ２ＮＯ５Ｓとしての（Ｍ’）＋７１値は３０ ６．９５７４、実測値は３０６．９５９０であった。

（ｂ）　１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル’）−４−（２，６−ジフ ルオロ−４−二トロフェニル）ピペラジン。

軟燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７５ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−４ −二トロベンゼン（トリフルオロメタン）スルホン酸塩（５５ｇ、１７９ミリモ ル）の溶液を１−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）ピペラジン（４５，７１ｇ １２５０ミリモル）で処理した。得られた明るい黄色の溶液にＮ、Ｎ−ノイソブ ロピルエチルアミン（４７ｍｌ、２６９ミリモル）を添加した際オレンジ色に変 わった。反応物を窒素雰囲気下、還流下１５時間加熱した。薄層クロマトグラフ ィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ短波長）により反応が完結したことが 決定された。

反応混合物を乾燥するまで濃縮し、精製のため他の反応の粗生成物と合した。粗 物質を熱塩化メチレン（４２０ｍｌ；生成物に無関係な固体のいくらかは不溶で あった）に溶解し、次いで三本の別れたカラム（塩化メチレンで７５０ｇのシリ カゲルを充填し、１８０ｍ１物質をのせ、各に１〜５％酢酸エチル／塩化メチレ ン１１で溶出する二本のカラム、塩化メチレンで２５０ｇのシリカゲルを充填し 、６０ｍ１の化合物をのせ、２５および５％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出 する一本のカラム）のクロマトグラフィーに付し、８７％の収率の標題の化合物 がオレンジ色固体として得られ、これの高分解能質量分析によりＣｌ５Ｈ１９Ｆ ２Ｎ３０４としての（Ｍ゛）の計算値は３４３．１３４３であり、実測値は３４ ３．１３５８であった。

（ｃ）１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキノカルボニル）−４−Ｅ２．６−ジフルオ ロ−４−（ベンノルオキ／カルボニル）アミノフェニルコピペラジン。

１−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−二ト ロフｊニル）ピペラジン（４４，７ｇ、１３０ミリモル）を２１フラスコ中、２ ０％テトラヒドロフラジ／メタノール（６００ｍｌ）中に溶解した。ギ酸アンモ ニウム（４１ｇ、６５１ミリモル）を少１ずつ添加し、次いで水浴中で冷却しな がら１０％バラ、ラム−炭素（１，１２ｇ、２．５重量％）を添加した。添加の 完結後水浴を除去した。、フラスコはわずかに暖かくなり、黄色い色が消えた。

１．５時間のうちに反応が完結したことが薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸 エチル／ヘキサ７、ＵＶ短波長）により判明した。反応混合物をセライトを通し て濾過した（濾過ケーキを５００ｍ１メタノールで洗浄する）。濾液を減圧下濃 縮して固体が得ら第１、これを１１酢酸エチルおよび５００ｍ１水で処理した。

相分離し、次いて有機層を再び＋（５００ｍ　ｌ　）で洗浄し、一度ブライン（ ５００ｍｌ）で洗浄した。水性部分をさらなる酢酸エチル（２Ｘ３００ｍｌ）で 逆抽出した。合した有機抽出物４無＋さ、ａｌｓＯｔｆて乾燥し、濾過し、ａ縮 して黄色固体（４０，８ｇ）が得らｔｌ、これを直ちに乾燥Ｎ　、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶解し、窒素存在下−２０℃まで冷却した（氷 ／メタノール浴）。溶液をＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２０，６ｍｌ、１６３ミ リモル）で処理し、次いでクロロギ酸ベンノル（２１，５ｍｌ、１４３Ｅリモル ）を滴下した。氷浴を一晩かけ消散させた。反応は、薄層クロマトグラフィー（ ３０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ短波長）により完結したことを決定された。

混合物を完全に濃縮し黄色油とし、１１酢酸エチルに溶解（７、水（５００ｍｌ ）およびブライン（５００ｍ　ｌ　）で洗浄した。水性部分をさら′；る酢酸エ チル（２Ｘ３００ｍｌ）て逆抽出した。合した有機抽出物を無水＼ａ、ＳＯ，上 で乾燥し濾過し、ｌ！縮して黄色固体が得られた。粗製物質を熱酢酸工千ル　ヘ キサンから再結晶し、３９．１１ｇ（６７％）の標題の化合物を融点１７１〜１ ７２℃の淡黄色結晶性固体として得た。

（ｄ）［３Ｃ３，５＊フルオｒ：ｊ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカ ルボニル）−１−ピベラノニルコフェニルコー２−オキソ−５−オキサシリノニ ル］メタノール １−（ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニル）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（ベ ンノルオキ／カルボニル）アミノフェニルコピペラジン（１４，０５ｇ、３１ミ リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に溶解し、次いで一７８℃ まで冷却した（ドライアイス／アセトン）。反応を次いでローブチルリチウム（ ２１，６ｒｒ＋ｌ、３５ミリモル）で２５分間にわたり滴下処理した。反応を一 ７８℃で３０分間撹拌し次いで７分間にわたり（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジル （４，８９ｍ１３５ミリモルを滴下した。反応を一７８℃でさらに１５分間保ち 次いで浴を除去し、反応を一晩かけてゆっくり室温まで暖めた。反応は薄層クロ マトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム、ＵＶ短波長）により完結した ことが判明した。反応混合物を５００ｍ１塩化メチレンで希釈し次いで水（３Ｘ ３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）の双方で洗浄した。水性部分をさら なる塩化メチレン（３Ｘ４００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機抽出物をＮ　ａ 　ｍ　Ｓ　Ｏｈ上で乾燥し、濾過し濃縮してクリーム状黄色固体が得られた。粗 製固体を熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶により精製し１１．０６３ｇ（８５ ％）の標題の化合物を融点１６４〜１６６℃の白色固体として得た。

（ｅ）　［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキ ンカルボニル）＝１−ピペラジニル］フェニルコー２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］−パラ−トルエンスルホン酸 （３−［３，５−ノフルオロー４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニ ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メ タノール（２４，２ｇ、５９ミリモル）をピリジン（１１０ｍｌ）に溶解し、次 いで０℃まで冷却した（水浴）。新たに再結晶した塩化バラ−トルエンスルホニ ル（１３，４ｇ、７０ミリモル）を添加し窒素雰囲気下Ｏ℃で２５時間撹拌した 。次いでフラスコに栓をし冷蔵直中（５℃）で−晩保存した。反応混合物を淡い ピンク色のスラリーとした。薄層クロマトグラフィーによりまだいくらかアルコ ールが残っていることが示された。反応混合物を攪拌を促進するためさらなる塩 化パラ−トルエンスルホニル（１，１２ｇ、５．８５ミリモル）、触媒としての ４−（ジメチルアミノ）ピリジン、および２０ｍ１の乾燥塩化メチレンで処理し た。０℃で４時間おいた後、薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／クロロ ホルム、ＵＶ短波長）により反応が完結した二とが判明した。混合物に７５０ｍ １の氷水を添加し、沈澱した生成物を吸引濾過により単離し、水（１１）および エーテル（５００ｍｌ）の双方で洗浄した。減圧下乾燥し、２９．９２１ｇ（９ ０％）の標題の化合物を融点１５０．５〜１５１．５℃の白色固体として得た。

（Ｖ）　［［３−［３，５−ジフルオＣｌ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブト キシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル〕メチル］メタンスルホン酸。

［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニ ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メ タノール（３゜８３１　ｇ、９．２７ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍｌ）中 に溶解し、０℃まで冷却し、窒素存在下トリエチルアミン（１，７４ｇ、２．４ ｍｌ、１７．２２ミリモル）で処理した。塩化メタンスルホニル（１，４８ｇ、 １ｍｌ、１２．９２ミリモル）を１分間かけてゆっくり添加した。０．５時間後 薄層クロマトグラフィー分析（２０％アセトン／塩化メチレン）により反応が完 結したことが示された。反応混合物を塩化メチレン（２００ｍ　ｌ　）で希釈し 、水（３Ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　 Ｏ４上で乾燥し、濾過し、減圧上濃縮して標題の化合物を、高分解能質量分析で Ｃ１゜ＨｚｔＦ２ＮｓＯｔＳとしての（Ｍつの計算値が４９１．１５３８であっ て、実測値が４９１．１５４３であるオフホワイトの固体として得た。

（ｇ）　［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキ シカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］ア／ド。

［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボ ニル）−１−ビベラノニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリンニル］ メチル］−パラ−トルエンスルホン酸（２９，６６１ｇ、５２ミリモル）を乾燥 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）に溶解し、次いで室温において固 体のアジ化ナトリウム（１０，１９ｇ、１５６ミリモル）で処理した。反応を３ 時間かけて６０℃まで加熱し、次いで窒素雰囲気下−晩室温まで冷却した。薄層 クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン、２回のラン、ＵＶ短波長） により反応が完結したことが判明した。反応混合物を減圧上濃縮してクリーム色 固体が得られた。この粗生成物を６００ｍ１の酢酸エチルに溶解し、次いで水（ ２Ｘ５００ｍｌ）とブライン（５００ｍｊ）の双方で洗浄した。水性画分をさら に酢酸エチル（２Ｘ４００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機抽出物をＮａ１ＳＯ ａ上で乾燥し、濾過し、減圧上濃縮して２２．４１　ｇ（９１％）の標題の化合 物を融点１１５〜１１７℃の淡黄色固体として得た。

実質的に同一の条件を用い、対応するメンラードが同じアジドに変換された。

（ｈ）　Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブ トキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキシー５−オキサ ゾリジニル］メチル］アセトアミド。

Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカ ルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］アット（２２，４ｇ、５１ミリモル）をＩＩ酢酸エチルに溶解して ３回窒素で脱気した。次いで１０％パラジウム−炭素（４，４８ｇ、重量にして ２０％）を添加し溶液を３回脱気しく窒素で）、次いで水素（風船）で大気を置 換した。３時間後、薄層クロマトグラフィ＝（２０％メタノール／クロロホルム 、ＬＩＶ短波長）により反応が完結したことが示された。この時点でピリジン（ ８，２６ｍ１，１０２ミリモル）を添加し、次いで無水酢酸（９，６４ｍ１．１ ０２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完結した ことが薄層クロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム、ＵＶ短波長 ）により判明した。反応混合物をセライトを通し濾過しく濾過ケーキは５００ｍ １酢酸エチルで洗浄した）、濾液を約６００ｍ１まで濃縮し、水（２Ｘ５ＱＯｍ ｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。水性画分をさらに酢酸エチル（ ２ｘ５００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４ 上で乾燥し、濾過し濃縮して黄色固体が得られた。

粗生成物の熱クロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により１９．１６７　ｇ （８３％）の標題の化合物を融点１７７〜１７９℃の白色固体として得た。

（ｉ）　Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニ ル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。

Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカ ルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチルコアセトアミド（１，ＯＯｇ、２．２０ミリモル）を塩化メチレン（ ６ｍｌ）に溶解し水浴で０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添 加し、冷却浴を除去し、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。反応混合 物を次いで減圧上濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液をバ イオラッド（Ｂｉ。

Ｒａｄ）のＡＣ−１−Ｘ８イオン交換謝脂（１２ｍＩ：ＯＨ−型、中性になるま で水で洗浄する）に添加し、さらに水（５ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌 した。

混合物を次いで濾過し、樹脂をさらに水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。水性の濾液 を凍結乾燥し、０．５９９　ｇ（７２％）の標題の化合物を融点１０８〜１１２ ℃（分解する）の白色固体として得た。

（ｊ）　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−７フルオロー４−［４−［２−（１− ピペリジニル）エチル３−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサソ゛リン゛二ルコメチルコアセトアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）　−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ −４−（］−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニルコ メチル］アセトアミド（０，２００ｇ、０．５６５ミリモル）、１−（２−クロ ロエチル）ピペリジンモノ塩酸塩（０，１２５ｇ、０．６７８ミリモル）および 炭酸カリウム（０，４７８ｇ、３．３９ミリモル）の混合物を還流下１．５時間 加熱した。反応混合物を室温まて冷却し、減圧上濃縮した。残渣をジクロロメタ ンでトリチコレートし、固体を！ｆｌＬで除き、濾液を減圧濃縮してオフホワイ トの固体（０，２４８ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲル（５ｇ）上、５％ 次いで１０％メタノール／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、 適当な画分を濃縮後、０．１３７　ｇ（５２に）の標題の化合物を融点１９８〜 ２００℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例３３：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−［２−（１− ピペリジニル）エチルロー１−ピペラジニルコフエニルコ−２−オキソ−５−オ キサゾリジニルコメチル］アセトアミド アセトニトリル（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオ０−４−（ １−ビベラ／ニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］ アセトアミド（０，２００ｇ、０．５９５ミリモル）、１−（２−クロロエチル ）ピペリジンモノ塩酸塩（０，１３１ｇ、０１７１４ミリモル）および炭酸カリ ウム（０，４９３ｇ。

３５７ミリモル）の混合物を還流下１．０時間加熱した。反応混合物を室温まで 冷却し、減圧上濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体を濾 過して除き、濾液を減圧上濃縮して粗生成物（０，３０８ｇ）が得られた。この 粗製物質を／リカゲル（５ｇ）上、５％次いで１０％メタノール／クロロホルム で溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な画分を濃縮し、０．１９２　ｇ（ ７２％）の標題の化合物を融点１６９〜１７０℃のオフホワイトの固体として得 た。

実施例３４：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−［２−＜４− モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチルコアセトアミド。

アセトニトリル（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオ０−４−（ １−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル］ アセトアミド（０，２００ｇ、０．５９５ミリモル）、４−（２−クロロエチル ）モルホリン塩酸塩（０，１３３ｇ、０．７１４ミリモル）および炭酸カリウム （０，４９３ｇ、３．５７ミリモル）の混合物を還流下１００時間加熱した。反 応混合物を室温まで冷却し、減圧上濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュ レートし、固体を濾過して除き、濾液を減圧上濃縮してこはく色ゴム（０，２０ １ｇ）が得られた。この粗製物質をシリカゲル（５ｇ）上、５％次いで１０％メ タノール／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な画分を濃 縮後、０．１２９ｇ（４８％）の標題の化合物を融点１５０〜１５１．５℃のオ フホワイト固体として得た。

実施例３５・　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−［２−（ジエチルアミノ）エ チル］−１−ピベランニル］−３−フルオロフェニル〕−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル〕メチルコアセトアミド アセトニトリル（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオ０−４−（ １−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサシリノニル］メチル］ アセトアミド（０，２００ｇ、０．５９５ミリモル）、塩化２−ジエチルアミノ エチル（０，１２３ｇ、０．７１４ミリモル）および炭酸カリウム（０，４９３ ｇ、３．５７ミリモル）の混合物を還流下１．０時間加熱した。反応混合物を室 温まで冷却し減圧上濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体 を濾過で除き、濾液を減圧上濃縮してオフホワイトのゴム質固体（０，２４１ｇ ）が得られた。粗製物質をシリカゲル（５ｇ）上、５％次いで１０％メタノール ／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な両分を濃縮して０ ．１５９ｇ（６１％）の標題の化合物を、融点１３１〜１３３℃のオフホワイト 固体として得た。

実施例３６：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキ ンエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］アセトアミド。

アセトニトリル（２５ｍ　ｌ　）中の、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ− ４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メ チル］アセトアミド（０，４５０ｇ、１．３４ミリモル）、２−クロロエチルメ チルエーテル（１，２２０ｍ１．１３．４０ミリモル）および炭酸カリウム（１ ，１１０ｇ、８．０４ミリモル）の混合物を還流のため２４時間加熱した。反応 混合物を室温まで冷却し減圧上濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレー トシ、固体を濾過により除き、濾液を減圧上濃縮して黄色の発泡性固体（０，３ ２６ｇ）が得られた。この粗製物質をシリカゲル（２５ｇ）上、１％、３％、次 いで５％メタノール／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当 な画分を濃縮後、０．２９６ｇ（５６％）の標題の化合物を融点１４４．５〜１ ４６℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例３７：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（２− メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル］メチル］アセトアミド。

ンクＣ１四メタ：ｚ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−シフ／Ｌ／ オ０−４−［４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキンカルボニル）−１−ピペラジニル ］フェニル］−２−オキソ−５−オキサシリノニル］メチルコアセトアミド（０ ，２００ｇ、０．４４１ミリモル）の溶液を室温にて１時間トリフルオロ酢酸（ ４ｍｌ）で処理した。反応混合物を減圧上濃縮し、得られた残渣を２−クロロエ チルメチルエーテル（４０３μＬ１４４１ミリモル）、炭酸カリウム（０，７３ ０ｇ、５．２８ミリモル）、およびアセトニトリル（９ｍｌ）と合し、混合物を 還流のため１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧上濃縮した。

残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体を濾過により除き、濾液を減圧 上濃縮して粗生成物が得られた。この粗製物質をシリカゲル（１０ｇ）上、１％ 、３％、次いで５％メタノール／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに 付し、適当な画分を濃縮後、領０９７ｇ（５３％）の標題の化合物を融点１６２ 〜１６４℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例ａｓ：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロ キシプロピル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］アセトアミド。

アセトニトリル（１２ミリ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオ０−４−（ １−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル］メチル〕 アセトアミド（０，２００ｇ、０．５９５ミリモル）、３−クロロ−１−プロパ ツール（２９９μ＋、３．５７ミリモル）、および炭酸カリウム（０，４９３ｇ 、３．５７ミリモル）の混合物を還流するため７時間加熱した。反応混合物を室 温まで冷却し、減圧上濃縮した。粗製物質を１０％メタノール／クロロホルムに 溶解し、シリカゲル（２ｇ）に吸収させた。シリカゲル（１０ｇ）上、１％、３ ％、次いで６％メタノール／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーにより 、適当な分画を濃縮後、０．０９６ｇ（４１％）の標題の化合物を融点１５４〜 １５５．５℃の白色固体として得た。

実施例３９：　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサ ゾリンニル］メチル］アセトアミド。

ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，ｓ−９フルオ０−４ −［４−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル〕メチル］アセトアミド（０，４００ｇ、０ ．８８１ミリモル）の溶液を室温にて１時間トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理 した。反応混合物を減圧上濃縮して、得られた琥珀色ソロツブを２−クロロエタ ノール（３５４μ＋、５．２７ミリモル）、炭酸カリウム（０，７３０ｇ、５． ２７ミリモル）、およびアセトニトリル（２０ミリ）と合し、該混合物を還流下 ２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧上濃縮した。粗生成物を シリカゲル（１０ｇ）上、１％、３％、次いで６％メタノール／クロロホルムで 溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な分画を濃縮後、０．０６７ｇ（１９ ％）の標題の化合物を融点１７２〜１７４℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例４０・　（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−［３−（４− モルホリニル）−１−オキソブロビルコー１−ピペラノニル〕フェニル〕−２− オキソ−５−オキサゾリンニル］メチル］アセトアミド。

還流エタノール中、モルホリンとアクリル酸エチル（３当量）の縮合によって調 製された３−（４−モルホリニル）プロピオン酸（０，６００ｇ、２．１１ミリ モル）を、次いで蒸留し、鹸化しくＩＮ水性水酸化ナトリウム、テトラヒドロフ ラン、還流）、中和（ＩＮ塩酸）し、凍結乾燥し、１，３−シンクロへキノルカ ルボジイミト’（０，４３４ｇ、２．１１ミリモル）、４−（ジメチルアミノ） ビリノン（１３ｍｇ。

０１１ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ−Ｅ［３−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジ ニル）フェニル］−２−オキソー５−オキサゾリジニル〕メチルコアセトアミド （０３５４ｇ、１．０５ミリモル）、および１：１テトラヒドロフラン／ジクロ ロメタン（５０ミリ）と室温にて合した。３日後沈澱した１、３−ンシクロヘキ シルウレアを除去するため反応混合物を濾過し、濾液を減圧上濃縮した。粗生成 物をシリカゲル（２０ｇ）上、１〜６％メタノール／クロロホルムのグラジェン トで溶出するクロマトグラフィーに付し、０．４４６　ｇ（９５％）の標題の化 合物を、融点２０９〜２１０℃の白色固体として得た。

スキーム１ スキーム１（続き） スキーム２ 、　ｌＡ＋Ｉ　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＬＩＳ　９３１０３５７０国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、Ｎｏ、　ＮＺ、　 ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　バーバカイン、マイケル・ロバートアメリカ合衆国ミシガン州 ４９００１、カラマズー、マイルズ・アベニュー１２１６番（７２）発明者　ガ ミル、ロナルド・ビイアメリカ合衆国ミシガン州４９００２、ポーテイジ、プレ ザントビュー・ドライブ６７０牛番（７２）発明者　パテル、マーエスト°ブイ アメリカ合衆国ミシガン州４９００９、カラマズー、メープル・リーフ・アベニ ュー６３６７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは ａ）−水素、 ｂ）−Ｃ１−６アルキルまたは−アリール、ｃ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキ ル、−Ｏ−ビニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニルは１〜３個のＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、 ＮＨ２，または Ｃ１−４アルキルで置換し得る）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ｄ）− Ｓ−Ｃ１−６アルキル、 ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（ここに、Ｒ３は、 独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであって、該フェニルは１〜 ３個のＦ、Ｃ１、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−４アルキルで置換し得る ）、 ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ （Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ３）２、または−Ｃ（ Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、（ここにＲ４はアミノ酸側鎖） 、 ｇ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（ＣＨ２）ｍ、（ここに、ｍは２〜６であって窒素原 子と環状構造を形成し、ここに、１個またはそれ以上の炭素原子はＳ、Ｏ、また はＮＲ３で置換し得る）、または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ５はＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、 ＣＯ２Ｈ３またはＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、 ｈ）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＲ、 ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここに、Ｒ６はＣＨ３または水素）、 ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここに、Ｒ７はＣＨ２またはＣ（Ｏ） であってＲ８は−Ｈまたは＝Ｏ）、ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼ｌ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ここに、ｐは１または２）、ｍ）▲数式、 化学式、表等があります▼ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここに、Ｒ ７はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣ２Ｈ５、ＮＣＨ Ｏ、ＮＣＯＣＣＨ３またはＮＣＯ２ＣＨ３）；ここに、該Ｃ１−６アルキルは、 それが言及される毎に一個またはそれ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＣＯ ２Ｒ１、ＣＮ、ＳＲ１、またはＲ１（ここに、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキ ル）で置換されていてもよく；ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ ３−１２シクロアルキルまたは水素、あるいはＸおよびＺはＣ０−３架橋部位を 形成し、好ましくはＸおよびＺは水素； Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、水素、また は一個またはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩで置換されたＣ１−６アルキ ルであって、好ましくはＵおよびＶはＦであってＷは水素；Ｒは水素、Ｃ１−１ ２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、一個またはそれ 以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨで置換されたＣ１−６アルキル：そして ｑは包括的に０−４を意味する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ２．ＸおよびＺが水素である請求項１記載の化合物。 ３．ＵおよびＶがＦであってＷが水素である請求項１記載の化合物。 ４．ＵがＦであってＶおよびＷが水素である請求項１記載の化合物。 ５．Ｙが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジフェ ニル、ピリジル、アセチル、ジフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、ベンゾ イル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニ ル、２−ヒドロキシエトキシカルボニル、２−ベンゾロキシエトキシカルボニル 、２−メトキシエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボ ニル、シアノメチル、２−シアノエチル、カルボメトキシメチル、２−カルボメ トキシエチル、２−フルオロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニ ルもしくはパラ−トルエンスルホニルよりなる群から選択される請求項１記載の 化合物。 ６．Ｙがメトキシカルボニルまたはシアノメチルである請求項４記載の化合物。 ７．Ｒがメチル、Ｈ、メトキシ、またはＣＨＣｌ２である請求項１記載の化合物 。 ８．オキサゾリジノン環のＣ５においてＳ−配置を持つ光学的に純粋なエナンチ オマーである請求項１記載の化合物。 ９．ｎが１である請求項１記載の化合物。 １０．（ａ）４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の メチルエステル； （ｂ）４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキ サゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチル エステル； （ｃ）４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキ サゾリジニル）フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル；（ｄ ）Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラ ジニル）フェニル）−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド；（ｅ） Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−（２−シアノエチル）−１−ピ ペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−ア セトアミド； （ｆ）Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル ）カルボニル−１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル）メチル）−アセトアミド； （ｇ）Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（（フェニルカルボニル）−１ −ピペラジニル））フエニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル） −アセトアミド； （ｈ）４−〔４−［５−（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル〕−２−フルオロフェニル〕−１−ピペラジンカルボン酸の２−メト キシエチルエステル； （ｉ）４−［４−［５−（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル；（ｊ ）（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１，４−ジオキソペンチル）−１− ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル ］メチル）−アセトアミド； （ｋ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシエチル ）−１−ピペラジニル］フェニル〕−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ ル］アセトアミド；または （１）（Ｓ）−Ｎ−［３−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシエ チル）−１−ピペラジニル］フェニル〕−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］ メチル］アセトァミド； である請求項１記載の化合物。 １１．請求項１記載の式１の化合物の有効量を、それを必要とする温血動物に投 与することを特徴とする温血動物における微生物の感染を治療する方法。 １２．該化合物を約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する請求項 １１記載の方法。 １３．該化合物を約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する請求項１ ２記載の方法。