JPH07507764A

JPH07507764A - 新規な４−シンノリノン誘導体、その製造および治療での応用

Info

Publication number: JPH07507764A
Application number: JP5508210A
Authority: JP
Inventors: パトワゾー，ジャン−フランソワ; オータン，ジャン−マリー; モレル，ジャン−ルイ; ビッグ，ドゥニ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1991-11-04
Filing date: 1992-11-03
Publication date: 1995-08-31
Also published as: EP0613470B1; ATE132858T1; EP0613470A1; DE69207609D1; WO1993009098A1; FR2683221B1; FR2683221A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な４−シンノリノン誘導体、その製造および治療での応用ＰＩＥＲＲ，Ｅ　ＦＡＢＲＥ　ＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴ　Ｒｅ＋ｅｔ＋ｃｈ　Ｃｅｎｔｅ「で成し遂げられた本発明の主題は、新規な化合物、その製造法、および医薬としてのその応用である。

３−位における様々な官能性を有する４−シンノリノンが、文献に報告されている。

従って、カルボン酸およびそのエステルの幾つかは、抗菌性（米国特許出願第７９６５４６号明細書および第８８８．８８０号明細書）、または抗アレルギー性（英国特許出願第４９２８２／Ｔｏ号明細書および第３８４８３／７１号明細書）を有する。アミドは不安緩解または免疫制御特性を示す（欧州特許第２７７、７９１号および英国特許出願第Ｎ６３９／８５号明細書）。３−位にメチルスルフィニルまたはメチルスルホニル官能基があると、免疫刺激活性が得られる（米国特許第３．９３７．７０４号明細書）。

これらの化合物の合成について報告し、４−シンノリノンの様々な一般的製造法も報告した。

更に詳細には、本発明の主題は、一般式Ｉの化合物である。

Ａは酸素であるか、または基ＮＲ３であって、ここでＲ３自身は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１は、・水素または０１〜４アルキル基、・Ｃ１〜４フエニルアルキル基であり、芳香族核はハロゲン、０１〜３アルキル、０１〜３アルキルオキシまたはトリフルオロメチルなどの１もしくは２以上の基で置換されていてもよい、・アミノアルキル基（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なっていてもよく、水素または０１〜３アルキル基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンのような複素環を形成する）であり、Ｒ２は、・０２〜５アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、ｃ２〜５ヒドロキシアルキル、Ｃアルコキシ、０１〜４７１〜３ルキル基、・フェニルまたはＣアルキルフェニル基であり、１〜３芳香族核はハロゲン、Ｃアルキル、０１〜３アル１〜３キルオキシまたはトリフルオロメチルのような１もしくは２以上の基で置換していてもよく、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃアルキル、０１〜３１〜３アルキルオキシまたはトリフルオロメチルのような１もしくは２以上の基であるコ本発明のもう一つの主題は、下記の点を特徴とする一般式Ｉの化合物の製造法である。

一般式１１の１．４−ジヒドロ−４−シンノリノン−３−カルボン酸をアルコールＲ５０Ｈの存在下にて周囲温度で、ジフェニルホスホリルアジドで処理した後、５０℃〜アルコールの沸点の間の温度まで加熱して、イソシアネートを介して一般式１１１の化合物（式中、Ｒ２およびＸは前記で定義した通りであり、Ｒ５は線状または分岐した０１〜５アルキル基である）を形成させる。

化合物ＩＩ＋は、場合によっては誘導体Ｒ３ＹまたはＣ１〜２ジアルキルスルフエート（化合物ＩＶｂ　）で処理した後、酸加水分解を施して、一般式ＩＶｓまたはｌＶｂの化合物（式中、ＲＲ０、２、Ｒ３およびＸは前記で定義した通りであり、Ｙはハロゲンまたはメシレートのような不安定な基である）を得る。

式１１の４−シンノリノン−３−カルボン酸は、下記のような文献に記載の方法によって得ることができる。

Ｄ、Ｅ、　ＡＭＥＳ　ｅｌ　１＋、、Ｊ、Ｃｈｅａｌ、　Ｓｏｃ、、１９６４．　ｐ、５６５９−５６６３、Ｄ、Ｅ、ＡＭＥＳ　ｅｌ　！＋、、５ＹｎＩｂｅｓｉ＋、　１９８３．　Ｉｔ、５２−５３　。

あるいは、一般式Ｖの３−メチルスルホニル−４−シンノリノン（式中、ＸおよびＲ２は前記で定義した通りである）を水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような強塩基の存在下にてジメチルホルムアミド中でホルムアミドで処理した後、アルコール性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して、前記定義の構造ＩＹ！を有する化合物を得る。

文献記載の方法、特に米国特許第３．９３７．７０４号に記載の方法に従って、一般構造Ｖの化合物を得ることができる。

一般式１ｖの化合物は、アミンのアルキル化に用いる標準的方法、例えばハロゲン化アルキルで処理することによるなどの方法に従ってアルキル化することができる。

一般式用の化合物（Ｒ２＝Ｈ）は、・ギ酸中でホルムアルデヒドで処理した後、水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、対応するジメチル化した化合物Ｉ　Ｖ　ｃ　（Ｒ＝　Ｒ＝　ＣＨａ　）とし、・または無水媒質中、例えばモレキュラーシーブの存在下にてＤＭＦ中で無水塩化第一銅の存在下で亜硝酸第三ブチルのような亜硝酸アルキルで処理して、式ｖ１の化（式中、Ｒ２およびＸは前記で定義した通りである）を得ることができる。

式ｖ１の化合物をアミンＹｌ＋で処理して、一般式ＩＶｃの化合物を導き、・または塩酸媒質中で亜硝酸ナトリウムで処理して、一般式Ｖｌｌｌ！のヒドロキシル化誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記で定義した通りである）を得る。

一般式ＶｌｌＩ＋の化合物を誘導体ＲＩＹ　（但し、Ｙは前記で定義した通りである）で処理すると、化合物ＹＩＩＴ。

を生成する。

反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムなどの強塩基の存在下にて行うことができる。

反応は、ＴＨＦ−水酸化ナトリウムのような２相媒質中で、例えば塩化または臭化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒（ｐｂａ＋ｃ　ｔ＋！ｎ５ｉｅ＋　ｃｇｌｘｌｙ＋１　）の存在下にて有利に行うこともできる。

下記の例により、本発明を説明する。微量分析、並びにＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の構造を確認する。

例１３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン　１１．４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン−３−カルボン酸（１，０５ｇ、４．８ミリモル）を第三ブタノール（１０ｍ　ｌ）に懸濁したものに、トリエチルアミン０．７ｍｌおよびジフェニルホスホリルアジド２．６４ｇ　（９，６ミリモル）を加えた後、混合物を還流で６時間加熱する。溶媒を真空で留去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。

水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で留去した後、油状物（中間体、カルバミン酸第三ブチル）を得られ、これをトリフルオロ酢酸（１０ｍ　ｌ）に吸収させる。周囲温度で１時間撹拌し、真空で留去した後、残渣を重炭酸ナトリウムに吸収させ、塩化メチレンで抽出する。水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で留去した後、エチルエーテルで結晶化させて化合物１の０．６３ｇを得る（収率＝６８％）。融点＝１８２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：ｌ、３８ｐｐｍ、±、３Ｈ；３．６２ｐｐｍ、交換可能なピーク；４．２６ｐｐｍ。

ｑ、２Ｈ；７．１３ｐｐｍ、ｄｔ、ＩＨ；７．２２ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ；７．５１ｐｐｍ、ｄｔ。

１．４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−３−メチルアミノ− ４−シンノリノン　２例１と同様の方法で、第三ブタノール中で対応する酸からＤＰＰＡで処理することによって得られる１−メタトリフルオロメチルフェニル −１，４−ジヒドロ−３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シンノリノン（Ｉｇ、２．４６ミリモル）をＴＨＦ　（３０ｍ　ｌ）に懸濁させる。ＣＢＴＡ５０ｍｇ、６Ｎ水酸化ナトリウム］、、５ｍｌおよびヨウ化メチル０．３ｍｌを加える。周囲温度で６時間経過した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で留去して、粘稠な油状物を生じ、これをトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に吸収させる。周囲温度で１時間撹拌し、真空で蒸発させた後、残渣を重炭酸ナトリウムに吸収させ、濾過する。水で洗浄した後、生成物を酢酸エチルに吸収させ、シリカゲル（３０ｇ）上で濾過し、化合物λの０．６８ｇ（収率＝８７％）を得る。融点＝ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８　（酢酸エチル／ヘキサン、５Ｇ１５０）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：２．８６ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ；５．０６ｐｐｍ、交換可能なピーク、ＩＨ；７．０２〜７．７３ｐｐｍ、　複合ピーク、７Ｈ；８．２０ｐｐｍ。

３−アミノ−６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノン　３６０％水素化ナトリウム（１，８８ｇ、４７ミリモル）／ＤＭＦ（６０ｍｌ）の懸濁液にホルムアミド７．８ｍｌを滴下して加える。水素の発生が止んだならば直ちに１−エチル−６−クロロ−３−メチルスルホニル−１，４−ジヒドロ−４ −シンノリノン（９ｇ、３１ミリモル）を１００℃で２時間加熱撹拌を行いながら加える。真空下にてＤＭＦを留去した後、混合物をエタノール（１００ｍ　ｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に吸収させ、７０℃で１時間加熱する。

エタノールを留去し、残渣を水に吸収させ、クロロホルム（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、容積が３０ｍ１となるまで濃縮する。

シリカカラム上で精製し、クロロホルムで溶出する。各種の画分を蒸発乾燥すると、化合物ユが得られる（３．　５６　ｇ。

収率＝５１％）。融点；１８８℃。

ＴＬＣ＋Ｒｆ＝０．　２５　（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ　１０３ゝ／９０）。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．　４４　ｐｐｒｎ、±、３Ｈ；７．４０ｐｐｍ、ｄｄ、ＩＨ；８．２４ｐｐｍ、ｃｔ。

１．４−ジヒドロ−３−ジメチルアミノ−１−エチル−４−シンノリノン　４３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン（例１）（１，６２ｇ、８．３ミリモル）をギ酸（５５ｍｌ）に溶解したものに、バラホルムアルデヒド（２，５４ｇ、８５　ミリモル）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２，５２ｇ、４０ミリモル）を加える。周囲温度で１８時間撹拌した後、混合物を氷に投入し、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、塩化メチレンで抽出する。水で洗浄した後、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発させて、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製する。酢酸エチル／ヘキサン３Ｇ／　ＴＯ混合物で溶出し、乾燥後に、化合物ま（１，０２ｇ、収率＝４８％）が得られる。融点＝４２℃。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０／７０）　。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）　二　１．　４６ｐｐｍ、　ｔ、　３１．４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−３−β−モルホリノエチルアミノ−４−シンノリンａ）　０℃に保持したＤＭＦ溶液［ｓｉｃ］に、粉砕したモレキュラーシーブ（１，２ｇ）、亜硝酸第三ブチル（１，４ｇ）、無水塩化第一銅（０，８２ｇ）を連続して加え、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノン（例１と同様の方法で得たもの）（１，５４ｇ）をＤＭＦ　（７ｍｌ）に溶解したものを少しずつ加える。

０℃で３０分間撹拌した後、６０℃で１時間半撹拌した後、混合物を濾過し、真空下にて蒸発させる。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。

水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させた後、フラッシュカラム上で精製し、３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノンが得られる（１ｇ１収率＝６２％）。融点＝１９９℃ 。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７　（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ　１０／３ゝ９０）。

ｂ）　前記で得たクロロ化合物（０，９８ｇ、３ミリモル）を２−アミノ−４− エチルモルホリン（５，２ｍ　１．　２０　ミリモル）に溶解したものを、１００℃で３６時間加熱する。

真空下にて蒸発乾固した後、黄色油状物が得られ、これを水に吸収し、酢酸エチルで抽出する。水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発させた後、化合物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製する。酢酸エチルで溶出し、化合物旦が得られる（０．　４５　ｇ、収率＝３６％）。融点＝１２５℃。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８　（酢酸エチル）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：２．５７ｐｐｍ、±、４Ｈ；２．７１＋）Ｉ）ｍ、ｔ、２Ｈ；３．４６ｐｐｍ、ｔ、２Ｈ；３．７６ｐｐｍ、土、４Ｈ；６．Ｏ７ｐｐｍ、交換可能。

ＩＨ；７．１０〜７．８０ｐｐｍ、複合ピーク、７Ｈ；１．４−ジヒドロ−１− エチル−３−ヒドロキシ−４−（１，８０ｍ　ｌ　）に懸濁したものを氷冷する。酢酸（１００ｍｌ）と１２Ｎ塩酸（５，５ｍ　ｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム（２，０７ｇ、３０　ミリモル）を水（３０ｍｌ）に溶解したものを滴下して加える。０℃で１時間撹拌した後、６０℃で２時間撹拌し、混合物を冷却して、ジクロロメタンで抽出する。水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮した後、化合物見が得られ、これをエチルエーテル中で粉砕することによって結晶化させる（３ｇ１収率＝５３％）。（融点＝Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　＝　０　、　６　（ＣＨＣｌ　３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ９０／ｌ　Ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；　１．３３ｐｐｍ、ｔ、３Ｈ；４．３６ｐｐｍ、Ｑ、２Ｈ；７．３０ｐｐｍ、ｍ、ＩＨ；７．７２ｐｐｍ、ｄ、２Ｈ；８．１２ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ；１０．７ｔ３ｐｐｍ、ｓ、交換可能、ＩＩ］。

実施例７１．４−ジヒドロ−１−エチル−３−メトキシ−４−シンノリノン　７６Ｎ水酸化ナトリウム（６，６ｍ１）および塩化テト（１，９０ｇ）をＴＨＦ　（１００ｍ　ｌ）に懸濁したものに加える。次いで、硫酸ジメチル２．８３ｍ１を徐々に加え、周囲温度で４時間撹拌した後、真空下にて蒸発乾固させる。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。

水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィによって精製しくＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ＣＨＣｌ　１０／９Ｇで溶出）、化合物７３′　− が得られる（１．２２ｇ、収率＝６０％）。融点＝１１ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５　（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ　１０３ゝ／９０）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）：　１．４７　ｐｐｍ、土、３Ｈ；３．９５ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ；４．３５ｐｐｍ、ｑ、２Ｈ；７．２２ｐｐｍ、±、ＩＨ；７．３５ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ；７．６３ｐｐｍ、±、ＩＨ；８．３６ｐｐｍ、ｄ、ＬＨ。

下記の第１表に、合成した主要な生成物を纏める。

第１表第１表（続き）本発明の化合物について薬理試験を行０、ブロンコＩ）−ティック薬（ｂ＋ｏｎｃｈｏ１７１ｉｃ　ｔｇｅ＋ｌ）として意義があることを明らかになった。

この目的のため、下記の手順に従って各種の生成物によって誘発される収縮に対する化合物の拮抗薬作用について検討を行った。

４００ｇの雄性三色モルモットから気管の一部を輪切りして、３７℃の恒温にして酸素付加した７７１ｏｄｇ溶液を満たした絶縁器官タンクに設置した（約２．５Ｃｍ）。

各種のメゾイエイタ−によって誘発される等天性収縮を電位差記録計（Ｌｉｎ＋ｅｉ＋＋、　５ｓｌｂ、　ＦＲＧＩ　に接続されているＧｏｕｌｄ　Ｓｌｚｔｈｉｍ　ＵＣ２センサー（Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｃ、　Ｏｘｎ＊＋ｄ。

Ｃｚｌｉｌｏ＋ｏｉｚ、ＵＳＡ）またはＰｘｌｉｃ＋　Ｂｉｏｓｃｉｅｏｃｅ　ＵＦＩセンサーで記録する。実験の開始時に、気管の断片に１ｇの張力を加え、１時間放置する。

次のメゾイエイタ−濃度を用いる（一般に最大の収縮を誘発する濃度）：ヒスタミンニ塩酸塩、１０μｇ／ｍｌ、アセチルコリン塩化物、１μｇ　／　ｍ　ｌ　；ロイコトリエンＤ４カリウム塩、０．０５μｇ／ｍｌ；塩化カリウム、１８５０μｇ　／　ｍ　ｌ　ａ使用した薬剤の濃度で収縮が起き、メゾイエイタ−により５〜１５分後に最大になり、その後は一定水準に保たれる。一定濃度の検討を行う生成物をそれぞれの収縮に対して投与し、生成物を気管と５分間接触したままにする。この時間の経過後に、抑制が測゛定可能となる（収縮の振幅の変動率）。次に、気管を１５秒間洗浄し、約１０分間（基底のトーヌスまで戻るのに要する時間）放置した後、新たな収縮を誘発する。

水不溶性の生成物を０．１７８％（Ｖ／Ｖ）（最終槽濃度）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈する。

このＤＭＳＯ濃度は、検討を行った各種のメゾイエイタ−の濃度に対して何んら効果を生じない。

５０％抑制濃度（Ｉ　Ｃ５０）を、Ｂｌｉ＋＋　とＣ！目ｅ１によるモデル（ＢＬＩＳＳ　Ｃ，Ｉ、＊ｎｄ　ＣＡＴ置　ＭｃＫ、、ＢｉｏｌｏｇｉｃｚｌＡｌｌ！Ｆ　Ａｎｎ、　Ｒｅｙ、Ｐｈ７ｓｉｏ１．、５．４７９．　１９４３）に基づいたＳ　Ａ　Ｓ　（Ｓｌｉｔ口１ｉｃ！ｌ　Ａｎ！１ｙｓｉｓ　Ｓｙ＋ｌｅｍｌ　を用いて計算する。

本発明の幾つかの化合物について得られた結果を、例として第２表〜第５表に示す。

第２表塩化カリウムの効果の拮抗作用第３表ヒスタミンの効果の拮抗作用アセチルコリンの効果の拮抗作用第５表本発明の化合物は、慢性の閉塞性気管支肺炎（出目ａｃｔｉｖｅ　ｂ＋ｏｎｃｈｏｐｎｅｕｍｏ…ｈｉｅｓｌ、呼吸不全、気腫および心不全に関連した心血管病などの疾患を治療するのに用いることができるブロンコリーティック斉１（ｂ＋ｏｎｃｈｏｌｌｌｉｃ　Ｂｅｎｔ）である。

医薬組成物は、経口、直腸、非経口また（よ局所経由で投与するのに適当な形態、例えばカシェカプセル（ｖ山＋　ｃｘｐｓ山）　、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは液状溶液、飲用シロップまたは懸濁液、噴霧可能なエアゾールまたは溶液の形態とすること力（でき、適当な賦形剤を含む。

一日投与量は５０〜１０００ｍｇの範囲とすること力（できる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成６年５月６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．新規な化合物としての、一般式Ｉの４−シンノリノン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▲Ｉ［式中、Ａは酸素であるか、または基ＮＲ３であって、ここでＲ３自身は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ１は、・水素またはＣ１〜４アルキル基、・Ｃ１〜４フェニルアルキル基であり、芳香族核はハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシまたはトリフルオロメチルなどの１もしくは２以上の基で置換されていてもよい、・アミノアルキル基 ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ１〜３アルキル基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンのような複素環を形成する）であり、Ｒ２は、・Ｃ２〜５アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、Ｃ２〜５ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル基、・フェニルまたはＣ１〜３アルキルフェニル基であり、芳香族核はハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシまたはトリフルオロメチルのような１もしくは２以上の基で置換していてもよく、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシまたはトリフルオロメチルのような１もしくは２以上の基である］。
２．下記のものから選択されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物。３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−３−メチルアミノ−１−メタトリフルオロメチルフェニル− ４−シンノリノン、３−アミノ−６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ− ４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−３−ジメチルアミノ−１−エチル−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−３−β−モルホリノエチルァミノ−４−シンノリノン［ｓｉｃ］、１，４−ジヒドロ−１−エチル−３−ヒドロキシ−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−１−エチル−３−メトキシ−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−１−エチル−３−メチルアミノ−４−シンノリノン、３−ベンジルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−エチル−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６，７−メチレンジオキシ−４− シンノリノン、３−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４− シンノリノン、３−アミノ−６−ブロモ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−５−メチル−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−メチル−４−シンノリノン、１−アリル−３−アミノ−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−３−ジメチルアミノ−１−メタトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノン、１，４−ジヒドロ−３−エチルアミノ−１− メタトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノン、３−アリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−メチルトリフルオロメチルフェニル−４−シンノリノン、３ −ベンジルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルフェニル− ４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−３，４−ジメトキシ−１− フェニル−４−シンノリノン、３−アミノ−１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノン、３−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−メタトリフルオロメチルベンジル−４−シンノリノン、３−ベンジルオキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−シンノリノン。
３．１，４−ジヒドロ−４−シンノリノン−３−カルボン酸をアルコール中でジフェニルホスホリルアジドで処理した後、生成物を酸加水分解によって処理して、式Ｉの化合物（但し、Ａ＝ＮＲ３、Ｒ１およびＲ３＝Ｈ）を得ることを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
４．用いるアルコールが１〜５個の炭素原子を有する線状または分岐したアルコールである、請求の範囲第３項に記載の化合物の製造法。
５．アルコールが第三ブタノールである、請求の範囲第３項または第４項に記載の化合物の製造法。
６．反応を周囲温度とアルコールの沸点の間で行う、請求の範囲第３項、第４項および第５項のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
７．３−メチルスルホニル−４−シンノリノンを強塩基の存在下にてジメチルホルムアミド中でホルムアミドで処理した後、エタノール性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して、式Ｉの化合物（但し、Ａ＝ＮＲ３、およびＲ１＝Ｒ３＝Ｈ）を得る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
８．使用する塩基が水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである、請求の範囲第７項に記載の化合物の製造法。
９．３−アミノ−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノンをギ酸中でホルムアルデヒドで処理した後、水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、式Ｉ（但し、Ａ＝ＮＲ３、Ｒ３＝Ｒ１＝ＣＨ３）を得る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
１０．３−アミノ−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノンを無水媒質中で塩化第一銅の存在下にて亜硝酸アルキルで処理した後、アミン ▲数式、化学式、表等があります▲ で処理し、式Ｉの化合物（但し、Ａ＝ＮＲ３であり、Ｒ１は水素以外のものである）を得る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
１１．亜硝酸アルキルが亜硝酸第三ブチルであり、無水媒質がモレキュラーシーブの存在下でのジメチルホルムアミドである、請求の範囲第１０項に記載の化合物の製造法。
１２．３−アミノ−１，４−ジヒドロ−４−シンノリノンを塩酸媒質中で亜硝酸ナトリウムで処理して、式Ｉの化合物（但し、Ａ＝酸素、Ｒ１＝Ｈ）を得る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
１３．請求の範囲第１２項に記載の方法によって得ることができる１，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−シンノリノンを、誘導体Ｒ１Ｙ（但し、Ｒ１は前記で定義した通りであり、Ｙはハロゲンまたはメシレートのような移動し易い基である）で処理し、式Ｉの化合物（但し、Ｒ１は水素以外のものである）を得る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の製造法。
１４．反応を相転移触媒の存在下にて二相媒質中で行う、請求の範囲第１３項に記載の化合物の製造法。
１５．二相媒質が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水性相とＴＨＦまたはエチルエーテルのような有機相とからなる、請求の範囲第１３項または第１４項に記載の化合物の製造法。
１６．相転移触媒が塩化または臭化テトラブチルアンモニウムのような第四アンモニウム塩である、請求の範囲第１３項、第１４項および第１５項のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
１７．例えば慢性の閉塞性気管支肺炎、呼吸不全、気腫および心不全に関連した心血管病などの疾患の治療に有用な新規な医薬としての、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
１８．請求の範囲第１項または第２項に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として、不活性な製薬用賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする、医薬組成物。