JPH0759560B2 - １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は農薬の製造中間体、すなわち殺菌剤および除草
剤の中間体として有用である。例えば、1,3−ジアルキ
ルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、農園芸用殺
菌剤として優れた幅広い植物病害防除効果を有し、特に
各種作物の疫病、べと病に対しては予防的にもまた病害
に感染した後の治療的にも優れた防除効果を示す一般式
（IV） （式中、R¹はC₁〜C₄のアルキル基またはハロアルキル基
を示し、R²はメチル化またはエチル基を示し、R³は２−
フリル基またはブテニル基を示す）で表されるアシルア
ミノアセトニトリル類の製造中間体として特に有用であ
る。（特願昭62−85653（特開昭63−45264号公報参照）
および特願昭62−93303号（特開昭63−146875号公報参
照）） 〔従来の技術〕 1,3−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの
製造方法については、オーストラリアン ジャーナル
オブ ケミストリー（Aust.J.Chem.）第36巻、135〜147
ページ（1983）により３（５）−メチルピラゾール−４
−カルボン酸エステルとヨウ化メチルをアルコール中、
金属アルコラート存在下反応させ、1,3−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボン酸エステルと1,5−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボン酸エステルの1/1混合物を得たと
報告されている。本発明者らは、上記記載の合成条件に
従って反応を行った結果、1,3−ジメチルピラゾール−
４−カルボン酸エステルと1,5−ジメチルピラゾール−
４−カルボン酸エステルを生成比4/6の混合物で得た。
この方法では目的とする1,3−ジメチルピラゾール−４
−カルボン酸エステルの生成比が悪く、高価なアルキル
化剤、金属アルコラート等を用いるため、製造コストが
高くなる問題点が挙げられる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、農園芸用殺菌剤として優れた幅広い植物病害
防除効果を有し、特に各種作物の疫病、べと病に対して
は予防的にもまた病害に感染した後の治療的にも優れた
防除効果を示す前記一般式（IV）で表されるアシルアミ
ノアセトニトリル類の製造中間体として特に有用である
1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル
の製造法について前記問題点を解決し、位置選択性良く
製造する方法を提供する事を課題とする。

〔問題点を解決するための手段および作用〕

前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アルキル化剤
としてジアルキル硫酸を用いることにより位置選択性良
く1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステ
ルが得られる事を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式（II）： （式中、R¹はC₁〜C₄のアルキル基またはハロアルキル基
を示し、Ｒは低級アルキル基を示す） で表される３（５）−アルキルピラゾール−４−カルボ
ン酸エステルと一般式（III） （R²）₂SO₄ （III） （式中、R²はメチル基またはエチル基を示す） で表されるジアルキル硫酸を塩基の存在下、反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、R¹はC₁〜C₄のアルキル基またはハロアルキル基
を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、R²はメチル基また
はエチル基を示す） で表される1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボン
酸エステルの製造方法である。

本発明に係る製造方法により製造される1,3−ジアルキ
ルピラゾール−４−カルボン酸エステルは、R¹およびR²
が共にメチル基である場合以外の化合物は新規化合物で
あり、農園芸用殺菌剤として優れた幅広い植物病害防除
効果を有し、特に各種作物の疫病、べと病に対しては予
防的にも、治療的にも優れた防除効果を示す前記一般式
（IV）で表されるアシルアミノアセトニトリル類の製造
中間体として特に有用である。

本発明に係る製造方法は反応式（Ａ）に示された経路に
より行われる。

以下に本発明の製造法について詳しく説明する。

出発物質である３（５）−アルキルピラゾール−４−カ
ルボン酸エステルは、オーストラリアン ジャーナル
オブ ケミストリー（Aust.J.Chem.）第36巻、135〜147
ページ（1983）に記載された方法及び薬学雑誌Vol.79,8
38ページに記載された方法、すなわち次式に従いβ−ケ
ト酸エステルから製造する事が出来る。

本発明の方法に係る反応は、一般式（II）で表される３
（５）−アルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル
類と塩基を加え、撹拌下に一般式（III）で表されるジ
アルキル硫酸類を加えて行う。反応は塩基が無くても進
行するが、塩基が存在すると極めて容易に進行し、1,3
−ジアルキル体の生成比率も向上する。反応は解放又は
密閉された反応容器のどちらでも行い得る。反応温度は
０℃〜150℃、望ましくは10〜60℃である。塩基として
はアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の酸化物、水
酸化物およひ炭酸塩、有機アミン類を意味し、具体的に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、酸化マグネシウム、酸化カウシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ピリジンな
どが挙げられる。これら塩基は液体もしくは固体の状態
で使用する事が出来る。好ましくは水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミンが望ましい。その使用量は一般
式（II）で表される３（５）−アルキルピラゾール−４
−カルボン酸エステル類１モルに対し1.5〜10モルであ
り、好ましくは2.0〜3.0モルである。2.0モル以下であ
れば収率が低下する。また3.0モル以上の場合は何ら収
率の低下等に影響しないが、3.0モル以下が工業的には
望ましい。本発明において使用されるアルキル化剤はジ
エチル硫酸またはジメチル硫酸である。その使用量は一
般式（II）で表される３（５）−アルキルピラゾール−
４−カルボン酸エステル類１モルに対し1.0モル以上で
あるが、収率および経済性等から2.0〜5.0モルが好まし
い。

本発明において使用される溶媒は、芳香族炭化水素類、
エーテル類、ケトン類、極性溶媒、アルコール類、エス
テル類が挙げられる。好ましいのはエーテル類、例えば
テトラヒドロフラン、極性溶媒、例えばジメチルホルム
アミドである。本発明において相間移動触媒を用いると
反応速度に良い結果を与える場合がある。使用される相
間移動触媒は、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム
塩、クラウンエーテル類である。これら相間移動触媒は
液体もしくは固体状態でも使用する事が出来る。反応終
了後は蒸留、再結晶又はカラムクロマトグラフィーによ
って容易に精製する事が出来る。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明
する。

実施例１ 1,3−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの合
成（化合物番号−１） テトラヒドロフラン20mlにトリエチルアミン1.8g（0.01
78モル）と３（５）−メチルピラゾール−４−カルボン
酸エチル1.37g（0.0089モル）を溶解させる。撹拌下に
室温下にジメチル硫酸2.24g（0.0178モル）を滴下し
た。その後60℃に昇温し、同温度で４時間撹拌して反応
を終了した。反応物を室温迄冷却し、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
した。ヘキサン−酢酸エチル系より溶出し所望の1,3−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを1.24gを
得た。収率83.0％ 油状 実施例２ １−エチル−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸メ
チルの合成（化合物番号−２） テトラヒドロフラン20mlに水酸化カリウム1.31g（0.020
モル）と３（５）−メチルピラゾール−４−カルボン酸
エチル1.54g（0.01モル）を加えた。氷浴で10℃に冷却
し、撹拌下にジエチル硫酸3.08g（0.02モル）を滴下し
た。その後60℃に昇温し、同温度で４時間撹拌して反応
を終了した。反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し
た。残渣と水50ml、酢酸エチル30mlを加え抽出、水層を
更に酢酸エチル30mlで２回抽出し、有機層を合わせて飽
和食塩水で洗浄、次に芒硝で乾燥した後、減圧下蒸留し
て溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル系で溶出
し、所望の１−エチル−３−メチルピラゾール−４−カ
ルボン酸メチル1.44gを得た。収率79.2％ 油状 実施例３ １−メチル−２−ｎ−プロピル−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチルの合成（化合物番号−４） テトラヒドロフラン20mlに水酸化カリウム1.31g（0.020
モル）と３（５）−ｎ−プロピル−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチル1.82g（0.01モル）、トリエチルベンジ
ルアンモニウムブロマイド0.2gを加えた。氷浴で10℃に
冷却し、撹拌下にジメチル硫酸2.52g（0.02モル）を滴
下した。その後40℃に昇温し同温度で２時間撹拌して反
応を終了した。反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し
た。残渣と水50ml、酢酸エチル30mlを加え抽出し、水層
を更に酢酸エチル30mlで２回抽出し、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄、次に芒硝で乾燥した後、減圧下蒸留
して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル系で溶出
し、所望の１−メチル−２−ｎ−プロピル−ピラゾール
−４−カルボン酸メチル1.51gを得た。収率77.4％ 油状 本発明に係る製造方法により実施例と同様にして製造さ
れる1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エス
テル類の代表例を物性値とともに表−１に示す。

本発明に係る製造方法により製造される1,3−ジアルキ
ルピラゾール−４−カルボン酸エステル類を原料として
製造される農園芸用殺菌剤として有用な一般式（IV）で
表されるアシルアミノアセトニトリル類は次式に従い合
成される。

以下に本発明方法により製造される1,3−ジアルキルピ
ラゾール−４−カルボン酸エステル類から誘導される一
般式（IV）で表されるアシルアミノアセトニトリル類の
代表例を参考例により示す。

参考例１ ２−エトキシメチレンアセト酢酸エチルの合成 アセト酢酸エチルエステル13.0g（0.1モル）と無水酢酸
30gとオルトギ酸エチル17.8g（0.12モルの混合物を120
〜130℃に昇温する。同温度で３〜４時間撹拌した後、
軽沸点物を除去しながら120〜110℃で３時間撹拌を行い
反応を終了した。反応物を減圧蒸留し140〜141℃/14〜1
5mmHgの留分15.4gを得た。収率83％ 油状 参考例２ ３（５）−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの
合成 ２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル17.0g（0.091モ
ル）とエタノール50mlの混合物の氷冷下内温20℃以下で
抱水ヒドラジン4.6g（0.1モル）を滴下した。発熱がお
さまったところで80℃に昇温した。同温度で４時間撹拌
し反応を終了した。反応物を減圧下濃縮し残渣に飽和食
塩水100mlを加え、酢酸エチル50mlで３回抽出した。有
機層を合わせ芒硝で乾燥した後、減圧下蒸留して溶媒を
除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し
た。ベンゼン−酢酸エチル系より溶出し、所望の３
（５）−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル13.2
gを得た。収率93.8％ 油状 参考例３ α−（1,3−ジメチルピラゾール−４−イルカルボニル
アミノ）−（２−フリル）アセトニトリルの合成（化合
物番号−ａ） 塩化アンモニウム8.3g、シアン化ナトリウム5.0gを水50
mlに溶解し、これにエチルエーテル15ml、28％アンモニ
ア水8ml、トリエチルベンジルアンモニウムプロミド1.0
gを加えた。氷浴にて５℃に冷却し、撹拌下に２−フリ
ルアルデヒド8.0gを滴下し、さらに同温度で25時間撹拌
した。反応終了後、エーテル層を分液し、水層を三度エ
ーテルで抽出した後エーテル層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。エーテル層を減圧下に濃縮し、残渣に酢
酸エチルエステル100mlを加え０〜５℃に冷却した。次
いでトリエチルアミン4.2gを加えた後、撹拌下に1,3−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド3.9gを徐
々に加えた。滴下後、さらに２時間室温で撹拌を続け
た。水50mlを加え、析出したトリエチルアミン塩酸塩を
溶解した。酢酸エチル層を分液し、水洗、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチル層を減圧下蒸留して溶媒を除
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
り精製した。ヘキサン−酢酸エチル系より溶出し、所望
α−（1,3−ジメチルピラゾール−４−イルカルボニル
アミノ）−（２−フリル）アセトニトリル3.9gを得た。

収率65.0％／酸クロリド m.p.121.5〜122.5℃ 以下同様にして合成される一般式（IV）で表されるアシ
ルアミノアセトニトリル類の代表例を表−２に示す。

次に本発明方法により製造される化合物から誘導される
一般式（IV）で表される化合物の農園芸用殺菌剤として
の効力を試験例によって説明する。

なお、試験例において以下の化合物を対照として用い
た。

対照化合物 A:2−ベンゾイルアミノペンタンニトリル B:4−（2,4−ジクロロベンゾイル）−５−ベンゾイル）
−５−ベンゾイルメトキシ−1,3−ジメチルピラゾール
〔ピラゾキシン〕 C:ジンクエチレンビス（ジチオカーバメート）〔ジネ
ブ〕 D:テトラクロロイソフタロニトリル〔TPN〕 対照化合物Ａは、ユスタス リービッヒ アンナーレン
デル ヘミー（Justus Liebigs Ann.Chem.）、1972、
764,69〜93ページに記載の化合物であり、対照化合物Ｂ
は水田用除草剤として市販の化合物。対照化合物Ｃおよ
びＤはジャガイモ疫病、キュウリべと病等の防除剤とし
て市販の薬剤である。

本試験例で用いた製剤処方は以下の通りである。

製剤例１ 水和剤 化合物（Ｉ）:50部、リグニンスルホン酸ナトリウム:10
部、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム５部、ホ
ワイトカーボン:10部およびケイソウ土:25部を混合粉砕
し、水和剤100部を得た。

試験例１ ジャガイモ疫病防除試験（予防効果） 温室内でポットに育成したジャガイモ（品種：男爵、草
丈25cm程度）に所定温度の薬剤（供試化合物を前記製剤
例１の方法に準じて水和剤を調製し、これを水で所定温
度に希釈したもの）をスプレーガン（1.0kg/cm²）を使
用して３鉢当たり50ml散布し風乾した。予めジャガイモ
切片上にて７日間培養したジャガイモ疫病菌より遊走子
浮遊液を調製した。この浮遊液を薬剤散布したジャガイ
モ植物体上に噴霧接種し、被検植物を17〜19℃、湿度95
％以上で６日間保った後、病班の形成程度を調査した。

各葉ごとに病班面積割合を観察評価し発病度指数を求
め、それぞれの区について次式により罹病度を求めた。

なお評価基準は次のとうりである。

発病程度指数 0:病班面積割合 ０％ 〃 １ 〃 １〜５％ 〃 ２ 〃 ６〜25％ 〃 ３ 〃 26〜50％ 〃 ４ 〃 51％以上 n₀:発病程度指数０の葉数 n₁: 〃 １ 〃 n₂: 〃 ２ 〃 n₃: 〃 ３ 〃 n₄: 〃 ４ 〃 Ｎ＝n₀＋n₁＋n₂＋n₃＋n₄ 結果を表−３に示した。

試験例２ ジャガイモ疫病防除試験（治療効果） 温室内でポットに育成したジャガイモ（品種：男爵、草
丈25cm程度）に予めジャガイモ切片上にて７日間培養し
たジャガイモ疫病菌より遊走子浮遊液を調製し、噴霧接
種した。20時間17〜19℃に保ったのち、所定温度の薬剤
（供試化合物を前記製剤例１の方法に準じて水和剤を調
製し、これを水で所定温度に希釈したもの）をスプレー
ガン（1.0kg/cm²）を使用して３鉢当たり50ml散布し風
乾した。再び17〜19℃、湿度95％以上に５日間保った
後、病班の形成程度を調査した。

評価基準および罹病度表示方法は試験例１に示したとお
りである。結果を表−４に示した。

〔発明の効果〕 本発明に係る1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボ
ン酸エステルの製造方法は、位置異性体が多量に副生
し、収率も低いという従来法の欠点を克服し、位置選択
的にしかも高収率で目的物をを合成することを可能とす
る。

また、本発明に係る製造方法により製造される1,3−ジ
アルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの誘導体
は、殺菌剤及び除草剤、特に農園芸用殺菌剤として優れ
た幅広い防除効果を有するアシルアミノアセトニトリル
類の製造中間体として特に有用であり、本発明は産業上
極めて有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（II） （式中、R¹はC₁〜C₄のアルキル基またはハロアルキル基
   を示し、Ｒは低級アルキル基を示す） で表される３（５）−アルキルピラゾール−４−カルボ
   ン酸エステルと一般式（III） （R²）₂SO₄ （III） （式中、R²はメチル基またはエチル基を示す） で表されるジアルキル硫酸を塩基の存在下、反応させる
   ことを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、R¹はC₁〜C₄のアルキル基またはハロアルキル基
   を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、R²はメチル基また
   はエチル基を示す） で表される1,3−ジアルキルピラゾール−４−カルボン
   酸エステルの製造方法。