CZ397491A3 - Process for preparing cimetidine - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy polymorfu a cimetidinu v podstatě v krystalické formě.

Cimetidin (N-methy 1-N’ -iyan.o-N’ £2-(/5-methyl-4-imidazoly}-)methylamino)ethyl]-guanidin) je účinný antagonista histaminových receptorů a používá se již řadu let k léčbě duodenální a benigní žaludeční ulcerace, jícnové refluxni choroby a dalších potíží, kde je žádoucí snížení kyselosti žaludku, například při trvalých dispeptických ¹ potížích s ulceracemi i bez nich.

Dofeavadní stav techniky

Je obecně známo, že cimetidin vykazuje polymorfismus /B. Hegedus a S. GnrČrg, J.Pharm.Biomed.Anal. 1 985, 3, 303-1 3/í takže může* existovat v řadě různých krystalických forem.

V současné době byly popsány čtyři krystalické formy /dále uváděny jako polymorfy/ bezvodé-'ba^Zze' a tři polymorfy monohydrátu bůže. Bezvodé formy byly označeny jako polymorfy A-D, zatímco hydratované formy byly označeny jako polymorfy M1-M3·

Je známo, že¹ v podstatě všechny formy cimetidinu, které jaou dostupné na trhu obsahují polymorf A. Polymorf A lze připravit rekrystalizací. cimetidinu z bezvodého organického rozpouštědla, třeba izoprcpsnclu, jak je popsáno v

238. Tento postup je ve velké' míre reprodukovatelný a vzniklý cimetidin lze snadno filtrovat a má dobré vlastnosti pro zpracování .

Postup přípravy dalších polymorfů, jako je polymorf D /někdy označován také jako polymorf Z/, je rovněž popsán v GS 2,108,117A.

Na roždíΣ od polymorfů A a D, Kegedusem. popsané polymorfy 3 a C se vyznačují tim, že je obtížné s nimi pracovat pro jejich tixotropní vlastnosti ve vodném prostředí, pro které je těžké použít konvenční postupy separace jako je filtrace a centrifugace. Taková byla i zkušenost autorů tohoto vynálezu do doby, než připravili dále uvedený postup.

Podle Kegeduse a spol. lze polymorf B cimetidinu připravit pomalým zchlazením horkého.; /70-80°C/ vodního· roztoku obsahujícího 15' % hmotnostních cimetidinu. Na rozdíl od známého; postupu přípravy polymorfů A a D je tento postup hůře reprodukovatelný. Pravděpodobně je to způsobeno zřetelnou kritičností rychlosti chlazení a koncentrací. Bylo popsáno, že- polymorf C lze získat rychlým ochlazením horkého /50-60 C/ vodného roztoku © 5& hmotnostních, cimetidinu,, zatímco polymorf Ml lze získat litím horkého vodního- roztoku o hmotnostních cimetidinu do pětinásobného přebytku ledu. Nejasnost vnesl objev Prodic-Kojic a spol./Gazz. Chim. Italiana, 1 979, 1 09, 539/, kde prokázali, že pokud nechali horký roztok cimetidinu /poměr rozpuštěné látky 10 ml/g / vychladnout při pokojové teplotě, vznikne polymorf G, zatímco když se použije roztok, kde je poměr rozpuštěné látky 30 až 60 ml/g ochlazen při stejných posmínkách vznikne směa polymorfu Ml a polymorfu B. Je tedy pravděpodobné, že- problémy původních postupů při výrobě polymorfu B jsou přinejmenším zčásti způsobeny kontaminací póly-', morfu B jinými polymorfy, nejvíce polymorfem C.

I- .

r.

' -31

Podstata vynálezu

Proto, aby bylo možné vytvořit prostředek obsahující polymorf 3 cimetidinu, bylo nezbytné mít metoda pro přípravu polymorfu B cimetidinu, která by byla: reprodukovectelná, která by zajištovala vznik cimetidinu v žádaném stupni polymorfní čistoty a která uy byla dostatečně jednoduchá při zpracování.

Postup popsaný v tomto vynálezu má nejen, shora uvedené přednosti', ale umožňuje rychlý» a účinným způsobem připravit cimetidin 0 za pomoci standardního vybavení- Produkt je možné separovat za pomoci konvenčních technik jako je filtrace a centrifugace. Umožňuje to skutečnost, že polymorf B lze získat v podobě tekuté suspenze místo tixotropní směsi.

Bylo zjištěno, Že polymorf B. cimetidinu lze získat ve stavu vysoké polymorfní čistoty a v takové podobě, která vyka^ zuje dobrotu zpracovatelnost při precipítaci cimetidinu. z roztoku adičníclm osolí- a~ kyselinami ve· vodě obsahující 7-20% objemových. C, .alkoholu s přídavkem b^ze, kdy precipitace pro O

b.íhala při teplotě nad^; 15 C. Precipitace typicky probíhala při teplotě pod 55° G a obvykle kolem, pokojové teploty,, např. 20-30° C, nejlépe při teplotě 25-30° C$ Po přidání baze bylo možné přidat zárodečný krystal obsahující přibližně 100% pomoríu 3, aby byl podpořen krystalizační procesu

V případech, kdy vzniklo velmi malé množství cimetidinu C, nebylo dosaženo více- než 5% hmotnosti z celkové hmotnosti. Tento byl preměnen na polymorf 3 zráxiím suspenze. Suspenze obvykle zrála tak, že byla udržována při teplotě do 60° C, například v rozpětí 40-45°C. Suspenze byla udržována za těchto podmínek tak dlouho, dokud zkouška neukázala, že v podstatě všechen cimetidin je v podobě polymorfu 3. Při testování bylo získáno infračervené spektrum produktu a počítal se

- 4 poměr¹ výšky vrcholů absorpčních, pásem, kde žádoucí hodnoty byly. mezi 1 004 až 993 cm\ Koncentrace polymorfu C byla stanovena podle kalibrační křivky, která byla·· získána prolomením poměru vrcholů různých standardních směsí polymorfu C a polymorfu B. Spektrální charakteristika polymorfu B připraveného podle postupu v tomto vynálezu je uvedena⁷ v tabulce 1·

Polymorf 3 cimetidinu připravený podle postupu zde uvedeného má polymorfní Čistotu přinejmenším 90%, většinou nejméně 95%, ale nejčastěji je v nadbytku 98%.

Použité ^alkoholy jsou· metanol a izopropanól;. z nich vhodnější je izopropanol. Koncentrace alkoholu je mezi 8-15% objemovými a nejvhodnější je rozmezí 10% až 12.5%·

Adiční soli s kyselinami u cimetidinu jsou například acetát,. hydrochlorid, sulfát, maleát nebo fumarát. V zájmu snížení a zábrany hydrolýzy cimetidinu je žádoucí, aby adiční soli s kyselinami byly odvozeny ód karboxylové kyseliny a zvlášt vhodná jako adiční·sůl s kyselinou je acetát. Adiční soli s kyselinami mohou být tvořeny Ín šitu rozpuštěním cimetidinavé baze ve vodním roztoku odpovídající kyseliny, nebo může? být předběžně prostě rozpuštěn, ve vodní fázi.

Báze, jejíž přidání vede k precipitaci cimetidinové baze může^; být anorganická nebo organická baze. Mezi vhodné baze patří amonium hydroxid, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, monomethylamin a triethylamin. Zvlášt vhodný je amonium hydroxid. Obecně, je potřeba přidat dostatečné množství baze, tak aby bylo pH. upraveno na přibližně devět.

Příklady provedení vynálezu.

r ·- - - · ·*

- 5 Aí

Přiklaď 1

K suspenzi. 252 g cimetidinu formy A ve 2 Litrech vody a 250 ml lby 1^-5 za stálého míchání přidán roztok obsahující g kyseliny octové ve 125 ml vody. Směs byla'míchána a výs9·.

ledný roztok vyčištěn filtrací. K výslednému čirému roztoku bvl Oři r\nIrn-inir4 -ho-nl rrl-£ σα +?>aná n-f nriHtíri nn^fnk· nhfifthllií nf ΆΛ — - U ’ ” - i * — ~ — ----------- --------_v ml koncentrovaného· amouia / 27% objemových/⁷ ve i č. j lux vody ·

Precipitovaná směs byla míchána, zahřáta na 40-45 C a takto udržována při teplotě- po dobu asi 24 hodin. Průběžná zkouška ukázala, že pevná látka je všechna^forma B. Směs byla. zchlazena, produkt izolován filtraci a promyt vodou. Pevná látka byla sušena při 60θ C a byio získáno 240 g cimetidinu B o teolotě tévdní 142.5 - 144° C.

Příklad 2

Množství jednotlivých látek potřebných, k výrobě polymorfu B cimetidinu
Surové materiály:	cimetidin:	140.0 kg
	kyselina octová	33-3 kg
	amoniak /SG 0.88/	10.39 kg
	i zopropanol	140.00 litrů
	polymorf B cimetidinu zárodečné? krystaly	1(50.00 g

Cimetidin byl za třepání přidán do roztoku izopropanolu / 140 litrů/ ve vodě / 98 litrů/ až vznikla suspenze. Dále byl připraven roztok kyseliny octové /33*3 kg/ ve vodě /70 1/ a¹ přidán ke suspenzi cimetidinu v průběhu přibližně 15-20 minut, za sledované teploty 25-30 C. Po přidání kyseliny byla směs míchána jednu hodinu, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění. pH výsledného roztoku bylo kolem 5^9· Roztok byl odfiltrován do jiné nádoby.

- 6 Roztok: amonium hydroxidu byl· připraven přidáním amoniaku /SG Qj88/ /10.39 kg/ do filtrované vody / 70 1/. Výsledný roztok: amoni-ua hydroxidurbyl přidáván pomocí ponorná -trubice do víru míchaného roztoku, cimetidinu. v průběhu, asi 15-30 minut při teplotě mezi 25° a 30° C. Dále byl přidán zárodečný krystal aby eimetidin krystalizoval, v případě potřeby byla přidá vána voda / do 280.’ 1 po dávkách 140 1/do suspenze, když se stala příliš hustou. Produkt byl podroben infračervené..spektrální analýze s cílem stanovit poiymorfní čistotu a zvláště hladinu polymorfu C. Pokud nebyl polymorf C vůbec přítomen, krystalická suspenze byla chlazena, míchána jednu hodinu a pak izolována centrifugací· Pokud bylo přítomno detegovatelně množství polymorfu C, suspenze byla zahřáta na 40-45°C a udržována při této- teplotě po dobu asi 12-20 hodin nebo do té doby dokud nebylo přítomno, přijatelné množství polymorfu C.

Pak byla. suspenze chlazena, produkt isolován, jak bylo popsáno. shora.

Příklad 3

Podle postupu v příkladu 1, kde místo kyseliny octové je kyselina chlorovodíková, sírová, fumarová nebo maleová jako výchozí materiál pro vznik cimetidinových adiČnich solí v roztoku, kde je amoniak nanraien. mono-methylaminem a vznikne- polymorf B cimeVidinu.

Tabulka 1

Infračervená spektrální absobce· polymorfu 3 cimetidinu připraveného podle postupu uvedeného v příkladu 1 / spektrum bylo získáno z KSr hrudek/ /Hegedus a Gorog,,J. Pharm. Biomed. Anal., 1985, 3, 303-13 /

- Ί -1

AbsorpČnCpásma /gm /

3236	1192
3166		1 184
3076		1176
3040		1115
2997		1 noí 1 V
2947		1 066
2933		1030
2848		1 020
2174	3 · fc1 · γ S * Í *	1 004
1 ÁA4 1 Ν V **	,4 Ί a + ' « + 44 λλ 4 u uuxc 1. «. n íjí rň.A j j x r	nm ? / Jf
1587	ostrý; s.i.	966
1488		952
1452		855
1449		839
1429		816
1417		790
1374		769
1349		743
1306		716
1286		671
1270		653
1253		644
1236	Triplet; s.b.	628
1230	m.i.	423
1219

Triplet,

s.b. = ostré průby s.x. = silná intenzita'

m.i. - průměrná intenzita

= Z i ^; Σ í

PATENTOVÉ

T j—	3 3 > o
	O < C-
i	CD A, 3 *- — > m >-g < r-< m N -<

Claims (8)

1. NÁROKY

   J

   1. Způsob přípravy cimetidinu, vyznačující se tím, že prakticky všechen cimetidin je ve formě polymorfu B a je získán precipitací cimetidinu z roztoku adičních solí s kyselinami ve vodě s obsahem 7~20% objemových C| alkoholu a přidanou, baží a probíhající za teplotní 5°C2.? PhJ—
2. 2. J2Óefretp podle nároku 1, vyznačující se tím, ^1-4 alkohol je methanol nebo izopropanol.
3. 3. rostap podle nároku 2, vyznačující se tím, že C-|_4 alkohol ja izopropanol
4. 4- Přístup podle nároku. 1 sež. 3, vyznačující se tím, že alkohol je přítomen v koncentraci 8-15% obj emových.
5. 5· -Postup podle nároku 4, vyznačující se tím, že alkohol je přítomen, v koncentraci v rozmezí od 10 - 12.5 % objemových.

   —, λ
6. 6.

   se tím, chlorid, sulfát podle nároků 1 sž 5» vyznačující že adiční sůl s kyselinou je acetát, hydromaleát a fumarát.
7. 7.

   tím, rtrrp podle nároku 6,

   =. adiční sůl .t kvselihoi yznačující je karboxyláttím

   Ir. 3 H .

   ~rw. > t ť—
8. 8. Pootup podle nároku 7, vyznačují , že adiční sůl e kyselinou je acetát1