JPH0764729B2 - イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH0764729B2
JPH0764729B2 JP567086A JP567086A JPH0764729B2 JP H0764729 B2 JPH0764729 B2 JP H0764729B2 JP 567086 A JP567086 A JP 567086A JP 567086 A JP567086 A JP 567086A JP H0764729 B2 JPH0764729 B2 JP H0764729B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
imidazolidinetrione
nmr
kbr
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP567086A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6214A (ja
Inventor
和治 家永
耕 中村
章 石井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP567086A priority Critical patent/JPH0764729B2/ja
Publication of JPS6214A publication Critical patent/JPS6214A/ja
Publication of JPH0764729B2 publication Critical patent/JPH0764729B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血糖低下作用及び脂質低下作用を有するイミダ
ゾリジントリオン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩
を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
（従来の技術） 血中の糖やトリグリセライド、コレステロール、リン脂
質、遊離脂肪酸等の脂質の異常な増加やアンバランスな
どにより種々の病的状態をきたす。即ち、糖尿病は糖尿
病性昏睡の素地となるアシドーシスや網膜症、腎症等の
細小血管症、脂質代謝異常等をおこすほか、動脈硬化を
促進する。
また、高脂質血症は動脈硬化形成の直接の原因となるば
かりでなく、虚血性心疾患等の諸症状を呈し、しばしば
糖尿病の合併症として誘因される。
現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及び
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシドーシス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。
一方、糖尿病治療薬として著名なインシュリン製剤は、
現在のところ注射剤としてのみ使用可能なものであるか
ら、その適用時における煩雑さ、不便さは患者にとって
大きな負担となっている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、糖尿病及び／又は高脂血症とそれに伴って起
こる疾患の治療あるいは予防に有用で、且つ副作用が少
なく安全性の高い経口可能な医薬組成物を提供すること
を目的とする。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは前記の問題点を解決すべく、有効でより安
全で且つ経口投与可能な血糖低下作用及び脂質低下作用
を有する化合物を探究するうち、本発明イミダゾリジン
トリオン誘導体が優れた血糖低下作用、即ち投与時に過
度の血糖低下を起こさず異常に上昇した血糖値を正常域
に戻す作用を有し、さらに優れた脂質低下作用を有し、
しかも安全性の高いものであることを見出し本発明を完
成した。
本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾリジント
リオン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくと
も一種を有効成分として含有する医薬組成物である。
〔式中、R1、R2はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
アルキル基、シクロアルキル基或いは （式中、R3、R4はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を表す）を表す。〕 上記一般式（Ｉ）においてR1及びR2はそれぞれ同一若し
くは異なって水素、アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至20
のアルキル基、シクロアルキル基、好ましくはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数１乃至
８のシクロアルキル基或いは （式中、R3、R4はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を表す）を表す。但し、R1とR2の何れか一方が の場合は、残りの一方は水素が好ましい。
R3及びR4はそれぞれ同一若しくは異なって水素、弗素、
塩素、臭素等のハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、
ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖
又は分枝状の炭素数１乃至４の低級アルキル基、又は、
低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至４の低級アルコキシ基を表する。
本発明のイミダゾリジントリオン誘導体は新規物質だけ
でなく公知物質を含むが、該化合物が血糖低下作用又は
脂質低下作用を有するとの報告はされていない。
本発明化合物のうち、特に好ましい化合物は以下の通り
である。
・イミダゾリジントリオン ・１−メチルイミダソリジントリオン ・１−エチルイミダゾリジントリオン ・１−ｎ−ブチルイミダゾリジントリオン ・１−ｉ−ブチルイミダゾリジントリオン ・１−ｔ−ブチルイミダゾリジントリオン ・１−ｎ−ヘキシルイミダゾリジントリオン ・１−（1,3−ジメチルブチル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−ｎ−デシルイミダゾリジントリオン ・１−シクロペンチルイミダゾリジントリオン ・１−シクロヘキシルイミダゾリジントリオン ・1,3−ジメチルイミダゾリジントリオン ・１−シクロペンチル−３−エチルイミダゾリジントリ
オン ・1,3−ジシクロヘキシルイミダゾリジントリオン ・１−ベンジルイミダゾリジントリオン ・１−（２−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（３−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（２−クロロベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（４−クロロベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（４−ブロモベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（３−ニトロベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（２−メチルベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（３−メチルベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（４−メチルベンジル）イミダゾリジントリオン ・１−（２−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（３−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオ
ン ・１−（3,4−ジメトキシベンジル）イミダゾリジント
リオン ・１−（3,4−ジクロロベンジル）イミダゾリジントリ
オン 本発明イミダゾリジントリオン誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含
し、例えば、無機塩としてナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、バリウム等の
アルカリ土類金属、その他アルミニウム等の金属及びア
ンモニウムとの塩が挙げられる。又、有機アミンとの塩
であってもよい。
更に、本発明イミダゾリジントリオン誘導体は、その金
属錯化合物の形であってもよく、例えば、亜鉛、鉄等と
の錯化合物が挙げられる。
これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明イミダゾリジントリオン誘導体より製造でき、
或いは相互に変換することができる。
又、本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれを
も包含する。
本発明のイミダゾリジントリオン誘導体は一般的な方法
〔例えば、米沢ら、日本化学雑誌、89巻、８号、62−64
（1968）又はPatton T.L.,J.Org.Chem.,Vol.32,No.2,38
3−388（1967）等〕により製造することができる。
以下に製造方法の一例を示す。
（１）反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばテトラヒ
ドロフラン中、オキサリルクロリドとＮ−アルキル尿
素、Ｎ−シクロアルキル尿素、Ｎ−ベンジル尿素、Ｎ−
ハロゲンノベンジル尿素、Ｎ−ニトロベンジル尿素、Ｎ
−アルキルベンジル尿素、Ｎ−アルコキシベンジル尿素
等のＮ−置換尿素とを、氷冷下乃至室温で撹拌するか、
或いは、反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばアミ
ン、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基の存在下、
シュウ酸ジエチルと上記のＮ−置換尿素を、室温で又は
適宜加熱しながら撹拌することにより、目的とする本発
明イミダゾリジントリオン誘導体を得ることができる。
（２）本発明化合物は、上記（１）項の製造方法の他
に、非置換、Ｉ−アルキル置換又は１−シクロアルキル
置換のイミダゾリジントリオンに、ハロゲン化アルキル
を用いた、通常のＮ−アルキル化反応によっても合成す
ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフイー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
IR、NMR、UV、マススペクトル（MS）等により同定を行
った。
前述の製造法により、以下の本発明イミダゾリジントリ
オン誘導体を製造することができる。尚、イミダゾリジ
ントリオン（化合物１）は市販されている。
（実施例） １−メチルイミダゾリジントリオン（化合物２） 融点:153−155℃ IR（KBr）:3210,1790,1740,1718,1460cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.92（s,3H）,11.98（brs,1H） MS（m/s）:128（M+）,100,56,44 １−エチルイミダゾリジントリオン（化合物３） 融点:123−125℃ IR（KBr）:3200,2960,1810,1785,1720,1060cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.13（t,3H,J＝7Hz）,3.47（q,2
H,j＝7Hz）,11.96（brs,1H） MS（m/s）:142（M+）,71,56,43 １−ｎ−ブチルイミダゾリジントリオン（化合物４） 融点:97−99℃ IR（KBr）:3200,2950,1800,1785,1718,1445cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.88（t,3H,J＝7Hz）,1.29（qt,
2H,J1＝7Hz,J2＝7Hz）,1.52（tt,2H,J1＝7Hz,J2＝7H
z）,3.43（t,2H,J＝7Hz）,11.97（brs,1H） MS（m/z）:170（M+）,128,115,99,70,56,41 １−ｉ−ブチルイミダゾリジントリオン（化合物５） 融点:145−147℃ IR（KBr）:3170,2950,2860,1800,1730,1710cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.85（d,6H,J＝6.4Hz）,1.90
（m,1H）,3.23（d,2H,J＝6.8Hz）,11.98（s,1H） MS（m/z）:170（M+）,128,115,56,43,42,27 １−ｔ−ブチルイミダゾリジントリオン（化合物６） 融点:121−124℃ IR（KBr）:3170,1798,1701,1366,1322cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.51（s,9H）,11.84（brs,1H） MS（m/z）:170（M+）,155,114,84,57,41 １−ｎ−ヘキシルイミダゾリジントリオン（化合物７） 融点:99−101℃ IR（KBr）:3200,2950,2920,2850,1810,1790,1720cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.85（t,3H,J＝6.8Hz）,1.24
（s,6H）,1.50（tt,2H,J1＝6.8Hz,J2＝6.8Hz）,3.40
（t,2H,J＝6.8Hz）,11.95（s,1H） MS（m/z）:198（M+）,128,116,115,84,56,55,43,41,27 １−（1,3−ジメチルブチル）イミダゾリジントリオン
（化合物８） 融点:61−65℃ IR（KBr）:3300,2950,2860,1800,1720cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.82（d,3H,J＝6.4Hz）,0.83
（d,3H,J＝6.4Hz）,1.29（d,3H,J＝6.8Hz）,1.36（m,1
H）,1.51（m,1H）,1.83（m,1H）,4.12（m,1H）,11.94
（s,1H） MS（m/z）:198（M+）,183,141,116,115,84,83,70,69,5
7,43,41,27 １−ｎ−デシルイミダゾリジントリオン（化合物９） 融点:110−112℃ IR（KBr）:3200,2950,2920,2850,1820,1790,1730,1710c
m-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.84（t,3H,J＝7.2Hz）,1.23
（s,14H）,1.51（m,2H）,3.40（t,2H,J＝7.2Hz）,11.95
（s,1H） MS（m/z）:254（M+）,142,128,116,83,69,55,43,41,27 １−シクロペンチルイミダゾリジントリオン（化合物1
0） 融点:98−100℃ IR（KBr）:3540,3250,2945,2700,1760,1725,1420,1100c
m-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.4−1.6（m,2H）,1.6−2.0（m,
6H）,4.34（tt,1H,J1＝7.4Hz,J2＝7.4Hz）,11.9（brs,1
H） MS（m/z）:182（M+）,141,116,67,41 １−シクロヘキシルイミダゾリジントリオン（化合物1
1） 融点:190−191℃ IR（KBr）:3180,2920,1795,1730,1410cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.0−1.4（m,4H）,1.5−2.0（m,
6H）,3.7−3.9（m,1H）,11.93（brs,1H） MS（m/z）:196（M+）,128,116,82,67,55,41 1,3−ジメチルイミダゾリジントリオン（化合物12） 融点:152−153℃ IR（KBr）:2940,1760,1730,1705,1468,1300cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.97（s,6H） MS（m/z）:142（M+）,114,86,70,58 １−シクロペンチル−３−エチルイミダゾリジントリオ
ン（化合物13） 融点:54−56℃ IR（KBr）:2940,2855,1770,1715,1418,1120,558cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.12（t,3H,J＝7.4Hz）,1.4−1.
6（m,2H）,1.6−2.0（m,6H）,3.48（q,2H,J＝7.4Hz）,
4.37（tt,1H,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz） MS（m/z）:210（M+）,144,115,68,41 1,3−ジシクロフキシルイミダゾリジントリオン（化合
物14） 融点:176−178℃ IR（KBr）:2925,2850,1760,1728,1410,758cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.0−1.2（m,2H）,1.2−1.4（m,
4H）,1.4−2.0（m,14H）,3.81（tt,2H,J1＝3.7Hz,J2＝1
2.5Hz） MS（m/z）:278（M+）,197,115,83,67,55,41 １−ベンジルイミダゾリジントリオン（化合物15） 融点:169−170℃ IR（KBr）:3430,3200,1790,1735 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.62（s,2H）,7.24−7.33（m,5
H）,12.08（s,1H） MS（m/z）:204（M+）,176,147,133,91,77,65,51 １−（２−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物16） 融点:196−197℃ IR（KBr）:3430,3200,3070,1795,1730,1590 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.66（s,2H）,7.14−7.46（m,4
H）,12.11（s,1H） MS（m/z）:222（M+）,165,151,123,109,83,70,63,51,5
0,43 １−（３−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物17） 融点:166−167℃ IR（KBr）:3430,3200,1790,1735,1590 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.65（s,2H）,7.07−7.40（m,4
H）,12.08（s,1H） MS（m/z）:222（M+）,165,151,122,109,83,70,63,51,5
0,43 １−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物18） 融点:182−183℃ IR（KBr）:3440,3200,3070,1790,1730,1600 NMR（DMOS−d6）：δ＝4.61（s,2H）,7.12−7.40（m,4
H）,12.06（s,1H） MS（m/z）:222（M+）,165,151,122,109,95,83,70,63,5
1,50,43 １−（２−クロロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物19） 融点:192−193℃ IR（KBr）:3180,3100,1780,1730 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.68（s,2H）,7.28−7.50（m,4
H）,12.17（s,1H） MS（m/z）:238（M+）,203,167,132,125,89,77,70,63,5
1,50,43 １−（４−クロロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物20） 融点:177−178℃ IR（KBr）:3240,3075,1780,1730 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.62（s,2H）,7.35−7.40（m,4
H）,12.08（s,1H） MS（m/z）:238（M+）,181,167,132,125,89,77,70,63,5
1,50,43 １−（４−ブロモベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物21） 融点:192−193℃ IR（KBr）:3430,3130,3050,1795,1720 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.60（s,2H）,7.52（dt,2H,J1＝
2.0Hz,J2＝8.4Hz）,7.30（dt,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4H
z）,12,07（s,1H） MS（m/z）:282（M+）,225,211,169,132,90,77,70,63,5
1,50,43 １−（３−ニトロベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物22） 融点:139−140℃ IR（KBr）:3430,3230,1790,1730,1535 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.78（s,2H）,7.63（t,1H,J＝8.
0Hz）,7.82（d,1H,J＝8.0Hz）,8.13−8.14（m,1H）,8.2
4（t,1H,J＝2.0Hz）,12.08（s,1H） MS（m/z）:249（M+）,232,178,161,136,132,12,89,77,7
0,63,51,50,43 １−（４−ニトロベンジル）イミダゾリジンソリオン
（化合物23） 融点:202−204℃ IR（KBr）:3440,3230,1780,1730,1515 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.78（s,2H）,7.65（d,2H,J＝8.
8Hz）,8.18（dt,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz）,12.12（s,1
H） MS（m/z）:249（M+）,219,178,132,106,89,78,77,70,6
3,51,50 １−（２−メチルベンジル）イミダオリジントリオン
（化合物24） 融点:195−196℃ IR（KBr）:3430,3170,3080,1770,1730 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.32（s,3H）,4.56（s,2H）,7.1
0−7.27（m,4H）,12.09（s,1H） MS（m/z）:218（M+）,147,104,91,77,65,51,43 １−（３−メチルベンジル）イミダゾリジトリオン（化
合物25） 融点:149−150℃ IR（KBr）:3220,1780,1760,1725,1600 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.27（s,3H）,4.58（s,2H）,707
−7.22（m,4H）,12.07（s,1H） MS（m/z）:218（M+）,147,132,105,91,77,65,51,43 １−（４−メチルベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物26） 融点:177−178℃ IR（KBr）:3450,3180,1800,1725 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.26（s,3H）,4.57（s,2H）,7.1
2（d,2H,J＝8.0Hz）,7.20（d,2H,J＝8.0Hz）,12.07（s,
1H） MS（m/z）:218（M+）,161,147,132,105,91,77,65,51 １−（２−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物27） 融点:171−172℃ IR（KBr）:3430,3200,1805,1790,1720,1600 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.80（s,3H）,4.57（s,2H）,6.8
7（dt,1H,J1＝0.8Hz,J2＝7.6Hz）,6.99（d,1H,J＝8.0H
z）,7.23−7.28（m,2H） MS（m/z）:234（M+）,163,148,134,121,91,77,65,51,43 １−（３−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物28） 融点:142−143℃ IR（KBr）:3210,2940,1790＝1735,1595 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.72（s,3H）,4.59（s,2H）,6.8
2−7.25（m,4H）,12.07（s,1H） MS（m/z）:234（M+）,167,148,121,91,77,65,51,43 １−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジントリオン
（化合物29） 融点:172−173℃ IR（KBr）:3430,3190,2850,1790,1730,1585 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.72（s,3H）,4.55（s,2H）,687
（dt,2H,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz）,7.25（dt,2H,J1＝2.4H
z,J2＝8.8Hz）,12.05（s,1H） MS（m/z）:234（M+）,177,163,148,121,91,77,65,51,43 １−（3,4−ジメトキシベンジル）イミダゾリジントリ
オン（化合物30） 融点:171−174℃ IR（KBr）:3420,3250,2950,2840,1780,1740,1590 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.71（s,3H）,3.72（s,3H）,4.5
4（s,2H）,6.82−6.89（m,3H）,12.03（s,1H） MS（m/z）:264（M+）,234,178,151,121,107,91,77,65,5
1 １−（3,4−ジクロロベンジル）イミダゾリジントリオ
ン（化合物31） 融点:172−173℃ IR（KBr）:3430,3200,1790,1735 NMR（DMSO−d6）：δ＝4.64（s,2H）,7.35（dd,1H,J1＝
2.0Hz,J28.0Hz）,7.59（d,1H,J＝8.0Hz）,7.66（d,1H,J
＝2.0Hz）,12.06（s,1H） MS（m/s）:272（M+）,215,201,166,159,123,89,70,43 （作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）急性毒性 20時間絶食させた一群４乃至６匹のddY系雄性マウス
（体重19g前後）を用いて、0.5％CMC−Na水溶液にて懸
濁した被検薬を経口投投与後、７日間の死亡数より致死
量を求めた。
結果の一例を第１表に示す。
（２）血糖低下作用 体重200g前後のウイスター系雄性ラットを一群７乃至８
匹として用いた。ラットは18時間絶食後被検薬の血糖低
下作用をドゥリンらの方法〔Dulin,W.L.et al.,Proc.So
c.Expl.Med.,vol.107,245（1961）〕を改変して測定し
た。即ち、ラットの絶食による血糖値の低下を防ぐため
にラット背部皮膚に20％ブドウ糖水溶液0.5ml/100gを皮
下投与し、その直後に0.5％CMC−Na水溶液にて懸濁した
被検薬を経口投与した。２時間後ペントバルビタール麻
酔下で開腹し、腹部大静脈より採血した。血液を30分間
放置して完全に凝固させた後、遠心分離して血清を採取
した。得られた血清を用いてムタロターゼGOD法〔Trind
er,Ann.Clin.Biochem.,vol.6,24（1979）〕により血糖
値を測定した。結果の一例を第２表及び第３表に示す。
尚、コントロールとの有意差を求め、＊印を付した。
〔＊:p＜0.05,＊＊:p＜0.01,＊＊＊:p＜0.001〕 （３）脂質低下作用 一群８匹のウイスター系雄性ラット（体重185g前後）を
18乃至20時間絶食後、0.5％CMC−Na水溶液にて懸濁した
被検薬を経口投与した。２時間後上記（２）と同様に採
血し、血清を採取した。得られた血清を用いてGPO−ｐ
−クロルフェノール発色法〔Richard W.Spayd et al.,C
lin.Chem.,24,No.8,1343（1978）〕によりトリグリセラ
イド（TG）を、Acyl CoA Synthetase−Acyl CoA Oxidas
e法〔Shimizu S.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,
91,108（1979）〕により遊離脂肪酸（FFA）を、酵素法
〔Charles C.Allain et al.,Clin.Chem.,20,No.4,470
（1974）〕により全コレステロール（Ｔ−Chol）を、ま
た酵素法〔Takayama M.et al.,Clinica Chimica Acta,7
9,93（1977）〕によりリン脂質（PL）をそれぞれ測定し
た。
結果の一例を第４乃至７表に示す。
（発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、本発明イミダ
ソリジントリオン誘導体は優れた血糖低下作用を示すと
ともに、トリグリセライド、遊離脂肪酸、コレステロー
ル、リン脂質等の血中脂質を有意に低下させる。
本発明化合物の血糖低下作用は血糖値を過度に低下させ
ることのないものである。即ち、第１表における化合物
２の投与量と血糖低下率の関係からも明らかなように、
投与量を増大した場合においても、トルブタミドの如く
血糖値を過度に低下させることなく常に正常域に維持す
る優れた特徴を有し、異常な高血糖状態を改善する薬剤
として有用性の高いものである。
従って、糖尿病の治療は勿論のことそれに伴って引き起
こされる各種の疾患、例えば糖尿病性動脈硬化症、糖尿
病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性
細小血管症等の血管障害等の治療あるいは予防に極めて
有用な薬剤である。本発明化合物は前述のようにインシ
ュリンとは異なる特徴を有する血糖低下剤であるため、
特にインシュリン非依存型糖尿病（タイプII糖尿病）に
効果的である。
又、本発明化合物は優れた脂質低下作用も有し、 動脈硬化症、ネフローゼ、高血圧症、糖尿病、肥満その
他各種疾患に伴う高脂血症の治療並びに予防にも有用で
ある。
糖尿病によるグルコース代謝異常やリポタンパクリパー
ゼ活性の低下によって血中脂質の増加が誘因されるた
め、糖尿病と高脂血症はしばしば合併する傾向がある。
従って、血糖低下作用及び脂質低下作用を合わせ有する
本発明化合物はこのような合併症の治療に特に有用であ
る。
本発明化合物は低毒性で副作用も少なく経口投与可能な
ため、安全に長期的な使用ができ、特に慢性的な疾患を
治療するのに有利である。
本発明イミダゾリジトリオン誘導体は、適当な医薬用の
担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることがで
き、通常の方法によって製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又はエアゾールの剤形
に処方することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤剤、緩衝剤、保存剤、香料
等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセ
ル剤とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤例えばカカオ油等の油
脂性基剤、乳剤性基剤、又はマクロゴール等の水溶性基
剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することができ
る。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等を用いて溶液若しくは懸濁液とすることができる。
この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いらている添加剤を
加えてもよい。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明
化合物は、ネプライザー又はアトマイザーのような非加
圧型の剤形にしてもよい。
点眼剤として製剤化するには、滅菌精製水、生理食塩水
等の水性溶剤又は注射用非水性溶剤を用いて、溶液若し
くは懸濁液とすることができる。
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製剤化することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1,000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至10分の１程度の用量レベルのものが好
ましい。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。
処方例1.（錠剤）成 分 １錠当り（mg） 本発明化合物 100 乳 糖 130 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計 280mg 処方例2.（カプセル剤）成 分 １カプセル当り（mg） 本発明化合物 50 乳 糖 250 計 300mg 処方例3.（注射剤）成 分 １アンプル当り（mg） 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 1ml 処方剤4.（坐剤）成 分 １単位当り（mg） 本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計 2000mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石井 章 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内 (56)参考文献 特開 昭55−143975（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83560（ＪＰ，Ａ) 米国特許3439033（ＵＳ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるイミダゾリジント
    リオン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくと
    も一種を有効成分として含有する血糖低下剤。 〔式中、R1、R2はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
    アルキル基、シクロアルキル基或いは （式中、R3、R4はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
    ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキ
    シ基を表す）を表す。〕
JP567086A 1985-02-06 1986-01-13 イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0764729B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP567086A JPH0764729B2 (ja) 1985-02-06 1986-01-13 イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60-22559 1985-02-06
JP2255985 1985-02-06
JP567086A JPH0764729B2 (ja) 1985-02-06 1986-01-13 イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6309498A Division JP2599106B2 (ja) 1994-11-17 1994-11-17 イミダゾリジントリオン誘導体を含有する脂質低下剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6214A JPS6214A (ja) 1987-01-06
JPH0764729B2 true JPH0764729B2 (ja) 1995-07-12

Family

ID=26339645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP567086A Expired - Lifetime JPH0764729B2 (ja) 1985-02-06 1986-01-13 イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0764729B2 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2678499B2 (ja) * 1989-08-09 1997-11-17 日本臓器製薬 株式会社 尿毒症毒素低下剤
US6197806B1 (en) 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
JPH10182460A (ja) * 1996-12-27 1998-07-07 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ３−デオキシグルコソン生成阻害剤
AU754989B2 (en) 1998-11-16 2002-11-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. A therapeutic agent for intractable vasculitis
JP3586173B2 (ja) * 1999-05-25 2004-11-10 株式会社ユース・テクノコーポレーション 血糖値上昇抑制のための揮散用液状組成物、その組成物の揮散器およびその利用
JP4711523B2 (ja) * 2001-02-13 2011-06-29 日本臓器製薬株式会社 低アルブミン血症改善剤
JP6229742B2 (ja) 2016-02-16 2017-11-15 第一精工株式会社 雌端子及び雌端子の製造方法
BE1024129B1 (fr) * 2016-04-21 2017-11-20 Safran Aero Boosters S.A. Système de manutention
EP3639821B1 (en) 2017-06-13 2024-08-28 National Cancer Center Carcinogenesis inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3439033A (en) 1964-06-10 1969-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh Benzene-sulfonyl ureas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3439033A (en) 1964-06-10 1969-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh Benzene-sulfonyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6214A (ja) 1987-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0163965B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzeimittel
CA2288122C (en) Neuropeptide y receptor antagonist
US20200009112A1 (en) Methods and compositions for modulating hormone levels
PL117551B1 (en) Process for preparing novel,optically active phenethanoloaminesaminov
JP2005162612A (ja) アシルスルホンアミド誘導体
JPH0764729B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物
US4103012A (en) Indolizine derivatives, pharmaceutical compositions and methods containing same
HU196991B (en) Process for producing quinoline derivative and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, as well as pharmaceuticals comprising same
DE68912843T2 (de) Parabansäure-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit.
DE69505484T2 (de) 2-substituierte Benzothiazol-Derivate als Mittel zur Behandlung von Komplikationen in Zusammenhang mit Diabetes
EP0125636B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzneimittel
EP0194226B1 (en) A pharmaceutical composition containing an imidazolidinetrione derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
US4769370A (en) (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4025649A (en) Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same
JPH0536436B2 (ja)
JP2599106B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体を含有する脂質低下剤
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
SU1551245A3 (ru) Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей
JP2000119272A (ja) 新規７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPH0660152B2 (ja) 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
EP0285323B1 (en) Antiarrhythmic agents
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
CA2069404A1 (en) Use of optically pure s(-) atenolol for the treatment of cardiovascular disorders
JP2000509726A (ja) 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸