JPH0764833B2 - １―アリール―１―ヒドロキシ―１―置換―３―（４―置換―１―ピペラジニル）―２―プロパノン - Google Patents

１―アリール―１―ヒドロキシ―１―置換―３―（４―置換―１―ピペラジニル）―２―プロパノン

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JPH0764833B2
JPH0764833B2 JP2321328A JP32132890A JPH0764833B2 JP H0764833 B2 JPH0764833 B2 JP H0764833B2 JP 2321328 A JP2321328 A JP 2321328A JP 32132890 A JP32132890 A JP 32132890A JP H0764833 B2 JPH0764833 B2 JP H0764833B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、強力な抗ムスカリン活性を有する１−アリー
ル−１−ヒドロキシ−１−置換−３−（４−置換−１−
ピペラジル）−２−プロパノン、前記化合物を含む薬剤
組成物に関する。
［従来の技術］ 神経因性膀胱障害（neurogenic bladder disorder）は
排尿調節の低下を伴う障害と定義される。主な症状は頻
尿、尿閉または失禁である。
神経因性膀胱の範疇にはいる障害には２つのタイプがあ
る。第一の上部運動ニューロン障害は緊張過度の状態で
ある膀胱の緊張亢進および反射亢進への導き、頻尿と失
禁の症状を引き起こす。第二の障害である下部運動ニュ
ーロン障害は膀胱の緊張低下および反射低下を伴い、よ
り重症の場合には膀胱筋の完全拡張および無緊張を起こ
す。従ってこれは弛緩状態である。この状態での主な症
状は尿閉（排尿反射が失われることによる）と失禁（膀
胱が“漏る”、すなわち一杯になってあふれ出るときに
起こる）である。
弛緩した、または緊張が低下した膀胱は比較的治療しや
すい状態である。治療のねらいは膀胱頸や尿道の収縮を
避けつつ膀胱の収縮を起こさせることである。一般に、
副交感神経作動性化合物（コリン作動薬）が膀胱平滑筋
上の興奮性ムスカリン性受容体を刺激するために使用さ
れる。このクラスで最も広く用いられている化合物はム
スカリン性受容体作動薬のベタネコールである。これは
アルファーアドレナリン拮抗薬のフェノキシベンザミン
（膀胱頸筋の交感神経刺激を妨げる）と組み合わせて投
与される。また、ベタネコールは時々骨格筋受容体拮抗
薬のバクロフェンと併用される。しかしながら、一般に
泌尿器科医や内科医は緊張低下膀胱の薬物治療から遠ざ
かって、断続的カテーテル法の物理的操作を行う方を選
択する。
大多数の神経因性膀胱患者は、通常治療するのが比較的
難しい緊張過度または緊張亢進の状態にある。この場
合，臨床医の通常のねらいは反射亢進および緊張亢進の
状態を緊張低下の状態へ変えて、重大問題の失禁を治療
することである。この状態が緊張低下状態に変わったと
き、それは断続的カテーテル法によって直ちに管理され
る。緊張亢進状態から緊張低下状態へ完全に変えること
ができず、依然として毎時間排尿しなければならないと
感ずる患者が相当数存在する。これらの患者に対して
は、抗コリン作動薬（ムスカリン性受容体拮抗薬）によ
る長期治療が必要である。目下最適の薬物はオキシブチ
ニンであり、これはメタンテリンやプロパンテリンのよ
うな従来の抗コリン作動性治療よりも優れていると考え
られる。
本発明化合物は作用持続期間が長い強力な抗ムスカリン
作動薬である。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、 R1はC1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル（ここで置
換基はピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモル
ホリンまたはC3〜C7シクロアルキル基であり、前記C1−
C12アルキル基は飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖
である）、C3−C9シクロアルキル、低級アルキルで置換
されたC4−C9シクロアルキル、または炭素原子数７〜12
を有する２〜３個の環のポリシクロアルキルであり； R2は水素、フェニルまたは（ハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、メチレンジオキ
シまたはトリフルオロメチルで単一または多重置換され
た、好ましくは単一または二重置換された）フェニル、
飽和または不飽和の直鎖、分枝鎖または環状であって、
場合によりヒドロキシ、低級アルコキシまたはアセトキ
シアルキル（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を
有する）、チエニル、ピロリル、ピリジル、フラニル、
フェニルまたは（ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ニトロ、メチレンジオキシまたはト
リフルオロメチルで単一または多重置換された、好まし
くは単一または二重置換された）フェニルで置換されて
いてもよい低級アルキルであり；そして Phはフェニルまたは（ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルでパラ置換された）
フェニルである］ で表される化合物に関する。
本明細書中で用いる低級アルキルおよび低級アルコキシ
は１〜６個の炭素原子をもつ基を表す。
本発明はさらに、前記化合物の薬学的に許容しうる塩、
有効量の前記化合物を含む薬剤組成物に関する。
本発明は、前に説明した式の１−アリール−１−ヒドロ
キシ−１−置換−３−（４−置換−１−ピペラジニル）
−２−プロパノンに関する。好適な本発明化合物はR1が
炭素原子数３〜６のシクロアルキル、最も好ましくはシ
クロヘキシルまたはシクロブチルであり；R2が低級アル
キル、ベンジル、パラ置換ベンジルまたはシンナミル、
最も好ましくはベンジルであり；そしてPhがフェニルま
たはパラ−フルオロフェニルであるものである。最適な
化合物は１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−
プロパノンである。その他の好適な化合物にはPhがフェ
ニルであり、（ｉ）R1がシクロヘキシルで、R2がメチル
であるもの、または（ii）R1がシクロブチルで、R2が４
−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたはシンナミ
ルであるものが含まれる。
本発明化合物の塩には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩のような酸塩が含ま
れる。他の薬学的に許容しうる塩も本発明に含まれ、同
様に各化合物の種々の可能な水和物も含まれる。当分野
で習熟した者には理解されるように、本発明化合物はｄ
またはｌ光学異性体、並びにそれらのラセミ混合物とし
て存在しうる。さらに、R1が置換シクロアルキルまたは
ポリシクロアルキルである化合物のいくつかは光学異性
体に分割できるジアステレオ異性体として存在しうる。
光学異性体の分割は、例えば酒石酸、ショウノウ−10−
スルホン酸、O,O−ジベンゾイル酒石酸、O,O−ジ（ｐ−
トルオイル）酒石酸、メンチルオキシ酢酸、ショウノウ
酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、Ｎ−アセチルト
リプトファンのような光学活性酸との塩を適当な溶媒か
ら分別結晶することにより達成できる。また、それらは
立体選択的合成により、あるいはキラル支持体または誘
導体を使用するクロマトグラフィー技術により製造でき
る。特許請求の範囲で特に指定しない限り、本発明化合
物は、それが分割されていようと混合物であろうと、す
べての異性体を含むものとする。
本発明化合物は製剤分野で習熟した者によく知られた多
種多様の薬学的製剤として投与される。非経口投与のた
めに、本化合物は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、他の慣
用添加剤を含むことができる水性注射溶液として調製さ
れる。用時調製の注射溶液は本発明化合物と、希釈剤、
分散剤、界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含みうる無
菌丸剤、顆粒剤または錠剤からつくることができる。
経口投与の場合には、本発明化合物の微粉末または顆粒
が希釈剤、分散剤または界面活性剤を用いて製剤化さ
れ、そして水溶液、シロップ剤、カプセル剤、カシェ
剤、非水性懸濁剤または乳剤として調製される。乾燥形
態では、任意成分の結合剤や滑沢剤が存在していてもよ
い。本組成物はさらに香味剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘
剤、乳化剤、および他の製剤学的に許容しうる添加剤を
含むことができる。経口投与用の顆粒剤や錠剤はコーテ
ィングを施してもよい。一般に、本発明組成物は製剤学
的に許容しうる担体中に薬学的に有効な量で本発明化合
物を含有する。
本化合物は抗ムスカリン作動薬として有用である；より
詳細には、それらは気管支拡張薬、鎮痙薬、抗分泌薬と
して有用であり、抗潰瘍活性を有し、そして神経因性膀
胱障害患者の治療に使用される。本化合物は薬学的に有
効な量で投与される。１日の投与量は一般に５〜100mg/
日、好ましくは10〜40mg/日の範囲であるだろう。作用
持続期間が長いために、本化合物は従来の抗ムスカリン
作動薬（特に神経因性膀胱障害の治療に使用されたも
の）よりも少ない回数で投与される。
本発明化合物は、適当に置換されたフェニルケトン誘導
体とリチウムアセチリドとを縮合させて中間体アセチレ
ン性化合物を製造し、これをオキシメルクリ化してメチ
ルケトンを得ることにより製造できる。このケトンは順
次臭素化され、必要なピペラジン誘導体によりアミノ化
される。より詳細には、次の合成経路が採用される： 以下の実施例（温度は℃で表され、NMRシグナルは内部
標準としてMe4Siを使ってppmで表される）は本発明を例
示するものである。
［実施例］ 実施例１ １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ン 頂部撹拌機と均圧滴下漏斗を取り付けた５リットル丸底
フラスコの中に塩化チオニル1460ml（20.0mole）を入れ
た。この溶液にシクロブタンカルボン酸1910ml（20mol
e）を４時間にわたって滴下した。滴下の間中反応容器
は氷−塩浴中で冷した。この混合物を室温で一晩撹拌
し、その後５時間還流した。次にこの混合物を大気圧下
で蒸留して塩化シクロブタンカルボニル2260.2gを得
た；沸点130〜135℃。
頂部撹拌機と均圧滴下漏斗を取り付けた５リットル丸底
フラスコの中にベンゼン1500mlと無水塩化アルミニウム
1150g（8.65mole）を入れた。この反応容器を氷−塩浴
中で冷した。この混合物に十分注意しながら塩化シクロ
ブタンカルボニル920g（7.7mole）を1.5時間にわたって
滴下した。滴下後冷却浴を取り除き、一晩混合物を室温
へ温め、その後慎重に氷上に注いだ。相を分離し、水相
は酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和炭
酸水素ナトリウムで３回、水で３回、ブラインで１回洗
った。この溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下で除去した。残留物を蒸留してフェニルシクロ
ブチルケトン1126gを得た；沸点97〜102℃/0.1mmHg。NM
R（CDCl3）1.8−2.6（m,6H）,4.0（q,1H）,7.4−7.6
（m,3H）,7.8−8.0（m,2H）;1R（薄膜）2950,1675,145
0,1350,1225,960および700cm-1。
ジメチルスルホキシド900ml中のリチウムアセチリドエ
チレンジアミン錯体180.6g（1.96mole）の溶液に、ジメ
チルスルホキシド250ml中のシクロブチルフェニルケト
ン282.5g（1.76mole）の溶液を滴下した。この混合物を
一晩撹拌し、その後氷2kg上に注ぎ、室温へ温めた。混
合物はエーテル500mlずつで４回抽出した。有機相を合
わせ、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を蒸留して１−シクロブチ
ル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロピン259.
9gを得た。
酢酸1500mlと無水酢酸150ml中の１−シクロブチル−１
−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロパン259.9g（1.
4mole）の溶液に酢酸第二水銀445.2g（1.4mole）を加え
た。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を塩化
メチレン1.5lで希釈し、これにセライト1.5lとアセトア
ミド115gを加えた。24時間撹拌後、混合物はセライト床
を通して濾過した。固体残留物を塩化メチレン500mlず
つで４回洗った。有機相を合わせ、水で３回、飽和炭酸
水素ナトリウムで３回洗った。溶媒は減圧下で除去し
た。残留物をメタノール1200mlに溶かし、水酸化カリウ
ム102g（1.54mole）を加えた。この混合物を２時間還流
し、室温へ冷却した。混合物は水1500mlで希釈し、エー
テル500mlで４回抽出した。有機相を合わせ、水で３回
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をbulb-to-bulbで蒸留して１−シクロ
ブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロパノ
ン224.5gを得た；浴温度110℃;NMR（CDCl3）1.7−2.2
（m,6H）,2.0（s,3H）,3.5（m,1H）,4.7（s,1H）,7.2−
7.5（m,5H）;1R（薄膜）3460,2940,1710,1360,1140,76
0,700cm-1。
還流冷却器と頂部撹拌機を取り付けた５リットル丸底フ
ラスコの中にテトラヒドロフラン3l中の１−シクロブチ
ル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロパノン27
6.3g（1.35mole）の溶液を入れた。この溶液にピロリド
ンハイドロトリブロマイド903g（1.82mole）を加えた。
この混合物は24時間還流し、その後室温へ冷却した。こ
れを水4lとエーテル4lとに分配した。有機相を分離し、
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で３回、ブラインで１回洗
った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去し
た。残留物をヘキサンから結晶化させて３−ブロモ−１
−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−
プロパノン195gを得た；融点79〜80℃;NMR（CDCl3）1.8
−2.2（m,6H）,3.4−3.6（m,1H）,3.9−4.1（m,2H）,7.
2−7.7（m,5H）;IR（KBr）3471,2946,1725,627cm-1。
エーテル100ml中の１−フェニルピペラジン3.64g（0.02
mole）の溶液に３−ブロモ−１−シクロブチル−１−ヒ
ドロキシ−１−フェニル−２−プロパノン5.66g（0.02m
ole）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をブライン
中の水酸化ナトリウムの10％溶液100mlに注ぎ、エーテ
ル100mlで３回抽出した。有機相を合わせ、水で２回、
ブラインで１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下で除去した。残留物をエタノール50mlに溶
かし、この混合物にエーテル中の塩化水素の1.0M溶液50
mlを加えた。この混合物を冷却し、生成した固体を集め
た。これをエーテルで洗い、100℃で真空乾燥して白色
粉末3.53gを得た；融点180〜182℃;NMR（DMSO−d6）1.5
−2.2（m,6H）,3.2−3.5（m,7H）,3.7（t,2H）,4.5−4.
8（m,2H）,6.8−7.5（m,10H）;IR（KBr）3298,2951,253
2,1720,1447,704cm-1；元素分析 計算値（C23H28N2O2
・2HClとして）:C,63.19;H,6.91;N,6.40 実測値:C,63.
08;H,6.93;N,6.34。
実施例２ １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ン二塩酸塩 ジメチルスルホキシド2l中のリチウムアセチリドエチレ
ンジアミン錯体368g（3.99mole）の溶液に、ジメチルス
ルホキシド2l中のシクロヘキシルフェニルケトン500g
（2.66mole）の溶液を２時間かけて滴下した。この反応
混合物を室温で一晩撹拌し、その後水2l上に注ぎ、エー
テル1lずつで３回抽出した。有機相を合わせ、水で３
回、10％塩酸水溶液で２回、水で１回、最後にブライン
で洗った。この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をbulb-to-bulb、
浴温度85〜90℃−0.1mmHgで蒸留して１−シクロヘキシ
ル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロピン478.
3gを得た。
酢酸1500mlと無水酢酸150ml中の１−シクロヘキシル−
１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−プロピン204.8g
（0.95mole）の溶液に酢酸第二水銀305g（0.95mole）を
加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、その後頂部撹拌
機を備えた３リットル丸底フラスコの中に注入した。こ
れにアセトアミド86g（1.18mole）とセライト1lを加え
た。一晩撹拌後、混合物は大型のセライト床を通して濾
過した。濾液は水で３回、５％水酸化ナトリウム水溶液
で２回、ブラインで１回洗った。有機相を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物は
メタノール1250ml中の水酸化カリウム76g（1.14mole）
の溶液に溶かし、４時間還流加熱した；この溶液は冷却
して氷上に注いだ。この混合物を塩化メチレンで４回抽
出した。有機相を合わせ、水で４回、ブラインで１回洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除
去した。残留物をbulb-to-bulb（浴温度100℃/0.1mmH
g）で蒸留して１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−プロパノン189gを得た;NMR（CDC
l3）1.1−1.4（m,6H）,1.5−1.9（m,4H）,2.1（s,3H）,
2.4（m,1H）,4.5（s,1H）,7.2−7.6（m,5H）;IR（薄
膜）3450,2925,2850,1710,1490,1447,1360cm-1。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−
２−プロパノン2.83g（12.2mmole）を乾燥テトラヒドロ
フラン（THF）50mlに加えた。この溶液を撹拌し、乾燥T
HF125ml中のピロリドンヒドロトリブロマイド6.08g（1
2.3mmole）の溶液を２時間かけて滴下した。４時間還流
後、反応混合物を冷却した。エーテルを加え、この溶液
を水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を
蒸発乾固させると、橙色の油が得られた。この生成物は
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ
ン／酢酸エチル99:1その後95:5）で精製して３−ブロモ
−１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−１−フェニル
−２−プロパノン1.44g（37.7％）を得た。NMR（CDC
l3）1.0−2.0（m,10H）,2.4（m,1H）,3.5（s,1H）,4.1
（s,1H）,7.2−7.6（m,5H）。
エーテル50ml中の３−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−シ
クロヘキシル−１−フェニル−２−プロパノン2.4g（7.
7mmole）の溶液に４−メチルピペラジン2.85g（23.4mol
e）を加えた。この溶液を室温で18時間撹拌し、その後
ブラインで２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ、２％トリエチルアミンを含むクロロ
ホルムで溶離）で精製して橙色の油2.38gを得た。これ
は常法に従ってその塩酸塩に変換し、１−シクロヘキシ
ル−１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１−フェニル−２−プロパノン二塩酸塩を得
た。NMR（DMSO−d6）0.9−1.9（m,10H）,2.5（s,1H）,
2.9（s,3H）,3.1−3.6（m,8H）,4.4（bs,2H）,4.6（bs,
1H）,7.2−7.6（m,5H）;IR（KBr）3425,3263,1725,1448
cm-1；元素分析 計算値（C20H32H2O2Cl2として）:C,5
9.55;H,8.00;N,6.94;Cl,17.58 実測値:C,59.56;H,8.0
4;N,6.91;Cl,17.68。
実施例３ ２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピペリジノ−４−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−ブタノン二
塩酸塩 ジメチルスルホキシド750ml中のリチウムアセチリドエ
チレンジアミン錯体92g（1.0mole）の溶液に、ジメチル
スルホキシド500ml中の２−ピペリジノアセトフェノン1
75g（0.86mole）の溶液を２時間かけて滴下した。この
反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後水2lに注ぎ、1l
ずつのエーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で
３回、10％塩酸水溶液で２回、水で１回、最後にブライ
ンで洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下で除去し、残留物を蒸留して２−ヒドロキシ−２−
フェニル−１−ピペリジノ−３−ブチンを得た。
酢酸500mlと無水酢酸50ml中の２−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−１−ピペリジノ−３−ブチン114.5g（0.5mol
e）の溶液に酢酸第二水銀160g（0.5mole）を加えた。こ
の反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後頂部撹拌機を
備えた１リットル丸底フラスコの中に注入し、塩化メチ
レン500mlで希釈した。これにアセトアミド86g（1.18mo
le）とセライト1lを加えた。一晩撹拌後、混合物は大型
のセライト床を通して濾過した。濾液は水で３回、５％
水酸化ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗っ
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で除去した。残留物はメタノール750ml中の水酸化
カリウム35g（0.57mole）の溶液に溶かし、４時間還流
加熱した；この溶液は冷却して氷上に注いだ。この混合
物を塩化メチレンで４回抽出した。有機相を合わせ、水
で４回、ブラインで１回洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を蒸留して２
−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピペリジノ−３−ブ
タノンを得た。
２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピペリジノ−３−
ブタノン2.47g（10mmole）を乾燥テトラヒドロフラン
（THF）50mlに加えた。この溶液を撹拌し、乾燥THF100m
l中のピロリドンヒドロトリブロマイド5g（10mmole）の
溶液を２時間かけて滴下した。４時間還流後、反応混合
物を冷却した。エーテルを加え、この溶液を水で２回洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去
し、この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製して４−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−フェニル
−１−ピペリジノ−３−ブタノンを得た。
エーテル35ml中の４−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−１−ピペリジノ−３−ブタノン1.63g（5mmol
e）の溶液に４−ベンジルピペラジン1.76g（5mmole）を
加えた。この溶液を室温で18時間撹拌し、ブラインで２
回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製して２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピ
ペリジノ−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−
３−ブタノンを得た。これは常法に従ってその二塩酸塩
に転換した。
実施例４ 適当な１−置換−３−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−２−プロパノンと適当な置換ピラジンを使って
実施例２および３の方法により以下の化合物を製造し
た： １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノン
二塩酸塩、融点191〜193℃（エタノール−エーテルから
再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−シクロ
ブチル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロ
パノン二塩酸塩、融点231〜233℃（エタノール−エーテ
ルから再結晶）； １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−フェ
ニル−２−プロパノン二塩酸塩、融点164〜166℃（エタ
ノール−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−フェニ
ル−２−プロパノン二塩酸塩、融点197〜199℃（エタノ
ール−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（４−
ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル
−２−プロパノン二塩酸塩、融点134〜136℃（エタノー
ル−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−プロパ
ルギル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロ
パノン二塩酸塩、融点197〜199℃（エタノールから再結
晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−アリル
−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノン
二塩酸塩、融点180〜182℃； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ン二塩酸塩、融点180〜182℃； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニ
ル−２−プロパノン二塩酸塩、融点198〜200℃（エタノ
ールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２−
エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニ
ル−２−プロパノン二塩酸塩、融点198〜200℃（エタノ
ールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−３
−ピペラジニル−２−プロパノン二塩酸塩、融点167〜1
69℃（エタノールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ン二塩酸塩、融点214〜216℃（エタノールから再結
晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−ベンズ
ヒドリル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プ
ロパノン二塩酸塩、融点187〜189℃（エタノールから再
結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−エチル
−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノン
二塩酸塩、融点182〜184℃（エタノールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）１−フェニル−２−プロパノン
二塩酸塩、融点187〜189℃（エタノールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−シクロ
ブチル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロ
パノン二塩酸塩、融点189〜191℃（エタノールから再結
晶）； １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパ
ノン二塩酸塩、融点201〜203℃（エタノール−エーテル
から再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（３−
ブテニル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル−２−
プロパノン二塩酸塩、融点191〜193℃（メタノール−エ
ーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２−
メチル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル］−１−
フェニル−２−プロパノン二塩酸塩、融点193〜195℃
（メタノール−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（３−
メチル−２−ブテニル）−１−ピペラジニル］−１−フ
ェニル−２−プロパノン二塩酸塩、融点191〜193℃（メ
タノール−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（４−
クロロベンジル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル
−２−プロパノン二塩酸塩、融点220〜222℃（エタノー
ル−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（４−
メチルベンジル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル
−２−プロパノン二塩酸塩、融点208〜210℃（エタノー
ル−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（４−
ニトロベンジル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル
−２−プロパノン二塩酸塩、融点211〜213℃（メタノー
ル−エーテルから再結晶）； １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（４−アリ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ン二塩酸塩、融点191〜192℃（エタノール−エーテルか
ら再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−シンナ
ミル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパ
ノン二塩酸塩、融点210〜212℃（メタノールから再結
晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノン
二塩酸塩、融点191〜193℃（エタノールから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−（４−フルフ
リル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパ
ノン二塩酸塩、融点181〜183℃（エタノール−エーテル
から再結晶）； １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（４−プロ
パルギル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プ
ロパノン二塩酸塩、融点198〜200℃（エタノール−エー
テルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（3,4
−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジニル］−
１−フェニル−２−プロパノン二塩酸塩、融点208〜209
℃（エタノール−エーテルから再結晶）； １−シクロブチル−１−ヒドロキシ−３−［４−（２−
チエニルメチル）−１−ピペラジニル］−１−フェニル
−２−プロパノン二塩酸塩、融点196〜198℃（エタノー
ル−エーテルから再結晶）。
実施例５ 本発明化合物はそれらの抗ムスカリン活性を調べるため
に試験した。摘出したモルモット膀胱排尿筋小片の収縮
を誘導する能力とモルモット膀胱内圧測定試験における
効力の両方が調べられた。
抗ムスカリンプロトコール 目的 このプロトコールは腸（回腸）の縦長平滑筋と膀胱排尿
筋に存在するシナプス後部ムスカリンコリン作動性受容
体で拮抗物質活性を有する化合物を同定するためにデザ
インされた。
試験用膀胱の調製； 白色モルモット（雄）は断頭または頸椎脱臼により死滅
させる。腹腔を開き、膀胱尖を軽くつまみ、そっと伸ば
し、脂肪を微小鉗子で持ち上げて、出来るだけ膀胱表面
に接近して先端が鋭利でないはさみを使ってその場で切
り離す。組織は修飾クレープス液（133mM NaCl、1.3mM
NaH3PO4、16.3mM NaHCO3、4.7mM KCl、0.6mM MgSO4・７
H2Ｏ、2.5mM CaCl2・２H2Ｏ、7.7mMデキストロース）を
含むラテックス底のペトリ皿の中におき、頸部より上を
切断する。膀胱は平らな袋に折りたたみ、２つの横切開
により開き、折りたたまれた膀胱を広げ、長さ2cmで幅1
cm程度の長方形の組織片をつくる。この組織片を静かに
伸ばし、ペトリ皿の底にピンで固定する。粘膜（たるん
だ表面ピンク層として見える）の分離は、粘膜と筋肉層
の間に微小切開ばさみの刃を慎重に差し込み、鉗子でひ
っぱりながら刃を静かにすべらせて２層を引き裂くこと
により、一端で開始される。通常、粘膜は下にある筋肉
を切ったり裂いたりせずにきれいに取り除くことができ
る。粘膜の除去は調製物への酸素供給を促進するため
に、また投与した薬物を筋肉薄片の両側に接近しやすく
するために行う必要があると考えられる（Ambache and
Zar,J.Physiol.210:671,1970）。組織片は必要に応じて
へりを切り落とし、縦方向に切断して４つの小片とす
る。
これらの小片は５−０絹縫合糸でしばり、その後95％O2
/5％CO2を吹き込んだクレープス液（液温35℃）を含む1
0mlの水ジャケット付きガラス組織浴につるす。縫合糸
はそれぞれの組織をフィジオグラフに連結した等尺性収
縮力置換変換器（GrassまたはGould）に接続する。各調
製物は0.5gの静止張力のもとでつりさげ、36分間平衡化
させる。この期間中、浴をからにして、12分ごとに加温
クレープス緩衝液10mlを満たす。この期間の最後に、そ
れぞれの筋肉小片は10μＭカルバコールを浴に加えるこ
とにより状態調整される。この薬物は各組織と１〜２分
間接触させておき、その後速やかに加温クレープス緩衝
液10mlで４回洗って除去する。調製物は実験で使用する
前にさらに12分間回復させる。
作動液の調製； カルバコールは食塩水に溶解して２×10-2Ｍの原液濃度
とする。この原液から食塩水または水により連続希釈物
（1:10）をつくる。希望する浴濃度を得るために、これ
らの溶液の適量を10ml組織浴に累積的に添加する。
試験化合物の調製； 水または食塩水に溶ける化合物はこれらの溶媒に溶解し
て２×10-2または２×10-3Ｍの原液濃度とする。水や食
塩水単独に溶けない化合物の場合には、少量の1N HClま
たはNaOH、もしくは95％エタノールを加えてもよい。こ
の原液から食塩水または水により連続希釈物（1:10）を
つくる。水性溶媒に溶けない化合物はジメチルスルホキ
シド（DMSO）に溶解して２×10-2Ｍの原液とする。この
原液から水により連続希釈物（1:10）をつくる。その
後、希望する浴濃度を得るために、適量を浴に添加す
る。
実験 10ml組織浴に適量のカルバコール溶液を累積的に加え
て、浴中のカルバコールの濃度を段階的に増加させる。
それぞれの濃度段階で組織を等尺的に収縮させる。先行
する収縮が一定の値に達した後だけ次の濃度を加える。
次の濃度段階がそれ以上の収縮増加を起こさない場合
は、最大効果が得られたと仮定する。その後組織は速や
かに加温タイロード液10mlで４回洗い、12分間回復させ
る（Van Rossum et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.143:24
0,1963および143:299,1963）。拮抗物質の存在下でのカ
ルバコール応答の拮抗作用は、組織を作動薬に５分間さ
らした後で累積的添加法を繰り返すことにより測定され
る。
同一調製物において、３または４種類の異なる濃度の拮
抗物質が試験される。応答は拮抗物質の不在下でカルバ
コールにより誘発された最大収縮に対して表される。デ
ータはBuxco Data Loggerにより集め、拮抗物質のKb値
を得るためにBranch Technology社のソフトウェアパッ
ケージを使って分析する。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロパノ
ンの場合には、25.9±5.3nMのKb値が得られた。その他
の試験化合物の結果は表１に示してある。
in vivoモルモット膀胱内圧測定モデルによる作用持続
期間の実験 序論 より完全なモデル系を使って試験化合物を評価するため
に、膀胱の自然な遅充満（slow filling）によく似た方
法が採用される。遅充満膀胱内圧測定図（CMG）は膀胱
機能障害を評価するために臨床的に使用されている（Ou
slander,J.et al.,J.Urol.137:68-71（1987））。
この臨床CMGは、膀胱が液体で満たされ、空になり、再
び満たされるように膀胱にカテーテルを挿入し、同時に
内部膀胱圧（Pves）を測定することにより作成される。
充満速度は反射系の応答を変えることができる（Coolsa
et,B.,Neurourol.Urodyn.4:263-273（1985）ので、遅い
速度が選ばれる。これにより膀胱は感覚系が通常の衝動
と排尿反射パターンを開始する前に最大容量／圧力に達
することが可能である。本発明者らは、試験化合物の静
脈投与後に膀胱の反復充満により試験化合物の作用持続
期間を測定するために、この臨床試験の変法を用いる。
限界圧以上のピーク圧は試験化合物により抑制できる作
用の尺度であり、麻酔したモルモットによるこの実験に
おいて効力および作用持続期間を調べるために使用され
る。
方法 動物： 雌モルモット（350〜500g、Charles River Laboratorie
sからの異系交配種、起源:Crl:（HA）BR Hartley、V.A.
F.として飼育・維持した）はRalston Purina Guinea Pi
g Chow♯5025と水道水を自由に与え、20℃±１℃、RH40
〜50％、12時間の明／暗サイクルで小さなグループ（＜
５）に分けて飼育した。
麻酔： 150mg/mlのウレタン水溶液として調製したウレタン（Si
gma社から入手、♯U-2500、1.5g/kg、腹腔内）注射液
は、１回で投与すると過剰投与の恐れがあるために、約
30分の間隔をおいて80％＋20％の分割用量で与える。こ
れは補助物質なしで３時間またはそれ以上の間安定した
麻酔レベルを維持する。
動物の準備： 麻酔の誘導後、動物はあとで行う大腿静脈露出および注
射のために内側大腿部付近の毛をそっておく。それらは
体温を維持するために加温した小動物用ボードの上に仰
向けに載せる。遠位先端の近くに数個の横穴をもつPE−
100チューブから作った食塩水の入った尿カテーテルを
尿道から膀胱の中に入れる。この系に空気が入らないよ
うに注意し、またカテーテルの先端は１滴の鉱油を塗っ
て滑らかにしておく。カテーテルは一連の三方止めコッ
クを使って圧変換器（Statham/Gould Model P-50）、シ
リンジポンプ（Harvard Model 2274）および充満後膀胱
を空にするための出口に接続する。膀胱は下腹に穏やか
な手技や圧をかけつつ、開いた出口で穏やかなシリンジ
吸引を行うことにより空にされる。その後膀胱は食塩水
２〜3mlで洗い流し、再び空にされる。尿道口は巾着縫
合糸（4-0Dermalonまたは絹糸、3/8-円切断針、例えばP
-3、を使用）でカテーテルのまわりをシールする。シリ
ンジポンプは生理食塩水を室温で約0.4ml/分で送るため
に配置され、その際出口を閉じて、充填中の膀胱内圧を
測定するために変換器を開いておく。変換器は水のカラ
ムを使ってそれぞれの実験の前に平衡化し、較正してお
く。大部分の動物では、０〜5.0kPa（０〜51cmH2Ｏに等
しい）の全規模範囲が最も有用である。いくつかの場合
には、ピーク収縮圧が5kPaを越えることが予想され、０
〜10kPa規模への迅速な変換がピーク応答を検出するた
めに必要となる。チャートレコーダー（Gould＝Model24
00S）は0.10mm/秒のチャート速度でPvesを記録する。
薬物の準備： 試験薬物および基準化合物は通常生理食塩水に溶かした
溶液として調製し、希望の濃度で化合物を溶解するため
に必要に応じて酸性化または塩基性化する。薬物は約0.
5〜0.8mlの容量で所定のmg/kg（遊離塩基として計算）
用量を静脈投与される。作用持続期間を試験するための
希望の用量の選択は予備実験（以下の範例で漸増用量の
測定を用いることにより用量−応答データを得る）に基
づいている。一般に、抑制測定の場合は、十分なシグナ
ル低下が観測されるがそのシグナルが試験系のノイズに
よって消失または遮蔽されないようにID70−ID80が選択
される。
測定範例： 膀胱を５〜10分間空にして“休ませた”後、食塩水の注
入を開始する。充満が起こるときPvesを測定する。大部
分の動物では、この最初の対照充満操作において強い収
縮が起こる時点は３〜15分以内（おおよその膀胱容量1.
2〜6ml）に到達するであろう。これが認められてピーク
圧¨が低下したら、上記のように膀胱を空にし、５分の
休止期間を開始する。対照充満は再現性のあるベースラ
イン対照組を確立するために一定の休止期間を用いて少
なくとも３回繰り返す。薬物処理前の最後の３回の充満
の有効平均が反復対照充満操作の目的である。
一部の動物では、認識できる収縮応答がはっきりせず、
かつ／また膀胱が伸展性でないと思われる（膀胱内圧は
容量が増すにつれて連続的に速やかに上昇する）。収縮
応答が20分以内（約8mlの容量）に現れなかったり、連
続上昇Pvesが2.5〜3kPaを越えたりしたら、膀胱を空に
して５分の休止期間を開始する。ほとんどすべての動物
は２回または３回の充満操作の後で典型的な対照応答を
出し始めるであろう。
チャートの記録から次の測定値を採用する： PvesB＝充満操作の開始時点でのベースライン圧 PvesT＝観測される収縮応答が始まるときの限界圧 PvesM＝収縮応答中の絶対最大Pves PvesP＝PvesM−PvesT:限界圧を越えるピーク圧 時間＝PvesTに気づくまでの注入時間（膀胱の容量は実
際のデリバリ−速度×時間であり、腎臓からの排出を無
視する） 最後の対照充満を行った後、大腿静脈を露出して、一定
の５分間休止期間の中間点で試験薬物を静脈投与する。
充満操作は繰り返し行って、試験薬物投与後の時間に対
する記録パラメーターの変化を観測する。限界圧を越え
るピーク圧（PvesP）は試験化合物の作用持続期間中の
収縮強さの抑制の尺度として使用される。
分析： 上記パラメーターの測定値は表にまとめ、対照測定値
（通常は最後の３回の対照充満）は平均をとって処理後
の結果との比較に使用する。その後PvesP（および他の
パラメーター）は対照からの変化百分率に変換され： （（結果／対照平均）×100）−100 そして薬物投与からの時間に対してプロットされる。
各動物はそれ自体の対照として役立ち、そして動物間に
は通常のばらつきが存在するので、このパラメーターは
その後最大応答（すなわち最大低下）を100％として正
規化され、その結果対照の最大低下は今や観測された低
下の100％と定義される。それ故に時間に対するすべて
の測定値は観測された最大低下と関係している。
正規化した応答を使って、薬物投与からの時間に対する
この測定のプロットが得られる。それぞれの動物につい
てプロットが調べられ、正規化パラメーターの回復匂配
を求めるために回帰線がプロットされる（従って匂配は
％／分で表される）。極端に末尾のデータは、匂配基準
の有意性を使って、適宜に除かれる。これは匂配がゼロ
と有意に異なるように始まりかつ応答回復曲線のどちら
かの端に先の点を含む点を選択する。その後回帰線を検
算する。回復パラメーターの半減期はもとの切片を無視
して次のように表される： T1/2＝50/匂配（分） 半減期の測定は正規分布しないことが知られているの
で、幾何平均（G.M.）および値の範囲が他の処理との比
較のためにそれぞれの薬物処理または用量について報告
される。その後、薬物処理間の有意性の通常のテスト
は、回復曲線の回帰パラメーターまたはT1/2について計
算した値に対するスチューデント式ｔテストを使って行
うことができる。ID50は最大抑制PvesP収縮強さパラメ
ーターの50％をもたらす化合物の計算用量である。
結果： １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１−フェニル−２−プロパノ
ンは、PvesP収縮強さパラメーターの対照レベルに対し
て回復のT1/2値を求めるために、この動物実験で試験し
た。作用持続期間を試験するために選択した用量は予備
実験からのID70−ID80の概算値に基づいており、この測
定パラメーターについての等価用量と関係がある。この
化合物のT1/2は216±18分であった。他の試験化合物に
ついての結果は表１に示してある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1はC1−C12アルキル（前記アルキルは飽和または不飽
    和の直鎖または分枝鎖であって、モノ置換されているか
    または置換されておらず、前記置換基はピペリジン、ピ
    ロリジン、モルホリン、チオモルホリンまたは炭素原子
    数３〜７のシクロアルキルから選ばれる）、炭素原子数
    ３〜９のシクロアルキル、低級アルキル置換基を有する
    炭素原子数４〜９のシクロアルキル、または炭素原子数
    ７〜12を有する２〜３個の環のポリシクロアルキルであ
    り； R2は水素、フェニルまたは（ハロゲン、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、メチレンジオキ
    シまたはトリフルオロメチルで単一または多重置換され
    た）フェニル、低級アルキル（前記アルキルは飽和また
    は不飽和の直鎖、分枝鎖または環状であって、置換され
    ているかまたは置換されておらず、前記置換基はチエニ
    ル、ピロリル、ピリジル、フラニル、ヒドロキシ、アル
    キル基が１〜３個の炭素原子をを有する低級アルコキシ
    またはアセトキシアルキル、フェニルまたは（ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ニト
    ロ、メチレンジオキシまたはトリフルオロメチルで置換
    された）フェニルから選ばれる）であり；そして Phはフェニルまたは（ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはトリフルオロメチルでパラ置換された）
    フェニルである〕 で表される化合物またはその薬学的に許容しうる酸塩。
  2. 【請求項２】R1は炭素原子数３〜６のシクロアルキルで
    あり、R2は低級アルキル、ベンジル、置換ベンジルまた
    はシンナミルであり、そしてPhはフェニルまたはパラ−
    フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1はシクロヘキシルまたはシクロブチルで
    あり、Phはフェニルであり、そしてR2はメチル、ベンジ
    ルまたはパラ置換ベンジルである、請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Phはフェニルであり、R1はシクロヘキシル
    であり、そしてR2はメチルである、請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Phはフェニルであり、R1はシクロブチルで
    あり、そしてR2はベンジルである、請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Phはフェニルであり、R1はシクロブチルで
    あり、そしてR2は４−クロロベンジルである、請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Phはフェニルであり、R1はシクロブチルで
    あり、そしてR2は４−メチルベンジルである、請求項１
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】Phはフェニルであり、R1はシクロブチルで
    あり、そしてR2はシンナミルである、請求項１記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物
    及びそのための薬剤学的に許容しうる担体を含有する神
    経因性膀胱障害治療用の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】薬学的に有効な量の請求項５記載の化合
    物及びそのための薬剤学的に許容しうる担体を含有する
    神経因性膀胱障害治療用の薬剤組成物。
JP2321328A 1988-04-28 1990-11-27 １―アリール―１―ヒドロキシ―１―置換―３―（４―置換―１―ピペラジニル）―２―プロパノン Expired - Lifetime JPH0764833B2 (ja)

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