JPH0768224B2 - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法Info
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- JPH0768224B2 JPH0768224B2 JP8897988A JP8897988A JPH0768224B2 JP H0768224 B2 JPH0768224 B2 JP H0768224B2 JP 8897988 A JP8897988 A JP 8897988A JP 8897988 A JP8897988 A JP 8897988A JP H0768224 B2 JPH0768224 B2 JP H0768224B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強力な選択性ロイコトリエン拮抗作用を有
し、喘息のようなアレルギー疾患の予防及び治療に有用
なベンズイミダゾール誘導体、その中間原料及びそれら
の製造方法に関する。
し、喘息のようなアレルギー疾患の予防及び治療に有用
なベンズイミダゾール誘導体、その中間原料及びそれら
の製造方法に関する。
アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系の代謝物である
ロイコトリエン類（ロイコトリエンC4，D4，E4）は、気
管支喘息等の即時型アレルギー疾患の主要な原因物質と
考えられているSRS−Ａ（slow reacting substance of
anaphylaxis）の構成成分である。
ロイコトリエン類（ロイコトリエンC4，D4，E4）は、気
管支喘息等の即時型アレルギー疾患の主要な原因物質と
考えられているSRS−Ａ（slow reacting substance of
anaphylaxis）の構成成分である。
従って、ロイコトリエン類に拮抗する薬物は、有用な抗
アレルギー剤として期待されるが、経口で有効な薬物は
少なく、現在までのところ実用化された例は報告されて
いない。
アレルギー剤として期待されるが、経口で有効な薬物は
少なく、現在までのところ実用化された例は報告されて
いない。
また本発明者らは、先に下記一般式 で表わされる化合物がロイコトリエン拮抗作用を有する
ことを見出し、特開昭61-186368号として開示した。
ことを見出し、特開昭61-186368号として開示した。
〔発明が解決しようとする問題点および問題点を解決す
るための手段〕 本発明者らは、更に鋭意研究を続けた結果、一般式
［Ｉ］で表わされる化合物が強力で選択的なロイコトリ
エン拮抗作用を有することを見出し、発明を完成した。
るための手段〕 本発明者らは、更に鋭意研究を続けた結果、一般式
［Ｉ］で表わされる化合物が強力で選択的なロイコトリ
エン拮抗作用を有することを見出し、発明を完成した。
［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を、R2は水素原子また
は炭素数１〜３の低級アルカノイル基を、R3は水素原
紙，炭素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３
の低級アルカノイル基を、Ｘは硫黄原子，スルフィニル
基，スルフォニル基，アミノ基またはメチレン基を、Ａ
は水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜12のアルキレン基，−（CH
R′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で表わされるベンズイミダゾール誘導体，その酸付加
塩，アルカリ塩及び水和物。
またはジメチルアミノプロピル基を、R2は水素原子また
は炭素数１〜３の低級アルカノイル基を、R3は水素原
紙，炭素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３
の低級アルカノイル基を、Ｘは硫黄原子，スルフィニル
基，スルフォニル基，アミノ基またはメチレン基を、Ａ
は水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜12のアルキレン基，−（CH
R′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で表わされるベンズイミダゾール誘導体，その酸付加
塩，アルカリ塩及び水和物。
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は以下
に述べる経路により製造することができる。
に述べる経路により製造することができる。
（１） 一般式［Ｉ］でＸが硫黄原子を表わし、R2が水
素原子を表わす化合物は、一般式［II］の化合物に一般
式［III］または一般式［III′］で表わされる化合物を
作用させることにより製造される。典型的には、一般式
［II］で表わされる化合物に、適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルフォキシド，アルコー
ル等の中で、例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水
酸化カリウム等の塩基の存在下に一般式［III］または
一般式［III′］で表わされる化合物を作用させること
により製造される。
素原子を表わす化合物は、一般式［II］の化合物に一般
式［III］または一般式［III′］で表わされる化合物を
作用させることにより製造される。典型的には、一般式
［II］で表わされる化合物に、適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルフォキシド，アルコー
ル等の中で、例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水
酸化カリウム等の塩基の存在下に一般式［III］または
一般式［III′］で表わされる化合物を作用させること
により製造される。
［式中、R1及びR3は前述の通りである。］ ［式中、ＡおよびＹは前述の通りであり、Ｚは脱離基を
表わす。］ （２） また、一般式［Ｉ］でＸがメチレン基を表わす
化合物は、一般式［IV］で表わされる化合物に一般式
［Ｖ］で表わされる化合物を作用させることにより製造
される。典型的には、一般式［IV］の化合物に適当な溶
媒、例えばエタノール，メタノール等の極性溶媒中、一
般式［Ｖ］の化合物を作用させた後、例えば水酸化カリ
ウム，水酸化ナトリウム等の塩基水溶液を加え、加熱撹
拌することにより製造される。
表わす。］ （２） また、一般式［Ｉ］でＸがメチレン基を表わす
化合物は、一般式［IV］で表わされる化合物に一般式
［Ｖ］で表わされる化合物を作用させることにより製造
される。典型的には、一般式［IV］の化合物に適当な溶
媒、例えばエタノール，メタノール等の極性溶媒中、一
般式［Ｖ］の化合物を作用させた後、例えば水酸化カリ
ウム，水酸化ナトリウム等の塩基水溶液を加え、加熱撹
拌することにより製造される。
［式中、R1は前述の通りである。］ ［式中、R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を表し、
R2,A及びＹは前述の通りである。］ （３） 一般式［Ｉ］でＸがスルフィニル基である化合
物は、一般式［Ｉ］でＸが硫黄原子である化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［Ｉ］
でＸが硫黄原子である化合物に、当量もしくは過剰の温
和な酸化剤、例えばｍ−クロル過安息香酸，過酸化水素
水等をそれぞれ適量な溶媒、例えば塩化メチレン，アル
コール等中で作用させることにより製造される。
R2,A及びＹは前述の通りである。］ （３） 一般式［Ｉ］でＸがスルフィニル基である化合
物は、一般式［Ｉ］でＸが硫黄原子である化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［Ｉ］
でＸが硫黄原子である化合物に、当量もしくは過剰の温
和な酸化剤、例えばｍ−クロル過安息香酸，過酸化水素
水等をそれぞれ適量な溶媒、例えば塩化メチレン，アル
コール等中で作用させることにより製造される。
（４） 一般式［Ｉ］でＸがスルフォニル基である化合
物は、一般式［Ｉ］でＸが硫黄原子である化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［Ｉ］
でＸが硫黄原子である化合物に、２倍量もしくはより過
剰の（３）と同様の温和な酸化剤を作用させることによ
り製造される。
物は、一般式［Ｉ］でＸが硫黄原子である化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［Ｉ］
でＸが硫黄原子である化合物に、２倍量もしくはより過
剰の（３）と同様の温和な酸化剤を作用させることによ
り製造される。
（５） 一般式［Ｉ］でR2が炭素数１〜３の低級アルカ
ノイル基である化合物は一般式［Ｉ］でR2が水素原子で
ある化合物はエステル化することにより製造される。典
型的には一般式［Ｉ］でR2が水素原子である化合物には
不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム
等中、過剰の塩基、例えばピリジン，トリエチルアミン
もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の存在下あるい
はピリジン中、アルカン酸誘導体、例えば酸塩化物もし
くは酸無水物を作用させることにより製造される。
ノイル基である化合物は一般式［Ｉ］でR2が水素原子で
ある化合物はエステル化することにより製造される。典
型的には一般式［Ｉ］でR2が水素原子である化合物には
不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム
等中、過剰の塩基、例えばピリジン，トリエチルアミン
もしくは４−ジメチルアミノピリジン等の存在下あるい
はピリジン中、アルカン酸誘導体、例えば酸塩化物もし
くは酸無水物を作用させることにより製造される。
［式中、R1，R2，R3,X,A及びＹは前述の通りである。］ 次に、一般式［Ｉ］で示される化合物は所望ならば、そ
の塩に常法に従って変換することができる。酸付加塩と
しては、例えば鉛酸，硫酸，燐酸等の無機酸との塩、メ
タンスルホン酸、乳酸，酢酸，クエン酸，酒石酸等の有
機酸との塩等が挙げられる。また、アルカリ塩としては
アルカリ金属、例えばナトリウム，カリウム等の塩が挙
げられる。
の塩に常法に従って変換することができる。酸付加塩と
しては、例えば鉛酸，硫酸，燐酸等の無機酸との塩、メ
タンスルホン酸、乳酸，酢酸，クエン酸，酒石酸等の有
機酸との塩等が挙げられる。また、アルカリ塩としては
アルカリ金属、例えばナトリウム，カリウム等の塩が挙
げられる。
また、一般式［Ｖ］で示される化合物も新規であり、一
般式［VI］で示される化合物より製造される。典型的に
は、一般式［VI］で示される化合物に適当な溶媒、例え
ばエーテル等、及びアルコールを加え、冷却下塩化水素
を作用させることにより製造される。
般式［VI］で示される化合物より製造される。典型的に
は、一般式［VI］で示される化合物に適当な溶媒、例え
ばエーテル等、及びアルコールを加え、冷却下塩化水素
を作用させることにより製造される。
［式中、R2，R4,A及びＹは前述の通りである。］ ［式中、R2,A及びＹは前述の通りである。］ 〔実施例〕 次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例に
よって本発明が限定されるものではない。
よって本発明が限定されるものではない。
実施例 １ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸の製法 ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸3.
25g（10.3mmol）,3−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロピルブロマイド2.00g
（10.3mmol）及び水酸化カリウム1.27g（22.6mmol）を
エタノール30mlに加え、４時間加熱還流した。反応液を
氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）で
分離精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶して
淡黄色粉末晶として目的物3.00gを得た。
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸の製法 ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸3.
25g（10.3mmol）,3−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロピルブロマイド2.00g
（10.3mmol）及び水酸化カリウム1.27g（22.6mmol）を
エタノール30mlに加え、４時間加熱還流した。反応液を
氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）で
分離精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶して
淡黄色粉末晶として目的物3.00gを得た。
収率68.0％，融点106〜108℃ 元素分析値（％）：C22H24N2O5Sとして 計算値（実測値）:C,61.67（61.76）:H,5.65（5.89）:
N,6.54（6.26） 実施例 ２ ２−［２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）エチルチオ］ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸の製法 ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）エチルブロマイド2.71g（9.00mmol）及び２
−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル2.00g（9.00mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解し、炭酸カリウム（無水）1.49g（10.78mmol）を
加え、80〜90℃で30分間撹拌した。反応液を氷水へ注
ぎ、濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出後水で洗浄、
無水芒硝乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝10:1）で
分離精製し、黄色油状物であるエステル体2.33gを得た
（収率58.5％）。このエステル体2.20g（4.97mmol）を1
N水酸化ナトリウム水溶液20mlに加え30分加熱還流し
た。反応液を氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出、水で洗浄後無水芒硝で乾燥して濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝10:1）で分離精製し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルより再結晶して無色粉末晶である目的物1.60
gを得た。
N,6.54（6.26） 実施例 ２ ２−［２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）エチルチオ］ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸の製法 ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）エチルブロマイド2.71g（9.00mmol）及び２
−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル2.00g（9.00mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解し、炭酸カリウム（無水）1.49g（10.78mmol）を
加え、80〜90℃で30分間撹拌した。反応液を氷水へ注
ぎ、濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出後水で洗浄、
無水芒硝乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝10:1）で
分離精製し、黄色油状物であるエステル体2.33gを得た
（収率58.5％）。このエステル体2.20g（4.97mmol）を1
N水酸化ナトリウム水溶液20mlに加え30分加熱還流し
た。反応液を氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出、水で洗浄後無水芒硝で乾燥して濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝10:1）で分離精製し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルより再結晶して無色粉末晶である目的物1.60
gを得た。
収率77.7％，融点108〜110℃ 元素分析値（％）：C21H22N2O5Sとして 計算値（実測値）:C,60.86（60.65）:H,5.35（5.35:N,
6.76（6.61） 実施例 ３ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ］ベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸の製法 実施例２と同様にして３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−1,2−エポキシプロ
パン1.91g（7.63mmol）及び２−メルカプトベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル1.70g（7.65mmol）よ
り黄色油状物であるエステル体2.10g（収率58.2％）を
得た。これを同様に加水分解することにより淡褐色粉末
晶である目的物870mgを得た。
6.76（6.61） 実施例 ３ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ］ベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸の製法 実施例２と同様にして３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−1,2−エポキシプロ
パン1.91g（7.63mmol）及び２−メルカプトベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル1.70g（7.65mmol）よ
り黄色油状物であるエステル体2.10g（収率58.2％）を
得た。これを同様に加水分解することにより淡褐色粉末
晶である目的物870mgを得た。
収率44.0％，融点133〜135℃ 元素分析値（％）：C22H24N2O6Sとして 計算値（実測値）:C,59.45（59.94）:H,5.44（5.60）:
N,6.30（6.23） 実施例 ４ ２−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.50g（3.50mmol），塩化メチレン50ml,
トリエチルアミン4ml,無水酢酸4ml,4−ジメチルアミノ
ピリジン100mgの混合物を最初氷冷後に室温にもどして
５時間撹拌した。反応液にメタノール4mlを加え、室温
で30分撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣を水洗後エタ
ノールに溶解し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノー
ル＝10:2:1）で分離精製し、ｎ−ヘキサン−クロロホル
ムより再結晶して黄色粉末晶である目的物970mgを得
た。
N,6.30（6.23） 実施例 ４ ２−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.50g（3.50mmol），塩化メチレン50ml,
トリエチルアミン4ml,無水酢酸4ml,4−ジメチルアミノ
ピリジン100mgの混合物を最初氷冷後に室温にもどして
５時間撹拌した。反応液にメタノール4mlを加え、室温
で30分撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣を水洗後エタ
ノールに溶解し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノー
ル＝10:2:1）で分離精製し、ｎ−ヘキサン−クロロホル
ムより再結晶して黄色粉末晶である目的物970mgを得
た。
収率58.2％，融点85〜87℃ 元素分析値（％）：C24H26N2O6S1/3H2Oとして 計算値（実測値）:C,60.49（60.64）:H,5.64（5.78）:
N,5.88（5.72） 実施例 ５ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフィニル］ベンズイミダ
ゾール−５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.00g（2.33mmol）を塩化メチレン30ml,
メタノール3mlの混合液に溶解し、０℃以下で冷却撹拌
しながらｍ−クロロ過安息香酸（80％）503mg（2.33mmo
l）を少量ずつ加えさらに同温で15分間撹拌した。反応
液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）
で分離精製しエタノール−水から再結晶して無色粉末晶
である目的物540mgを得た。
N,5.88（5.72） 実施例 ５ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフィニル］ベンズイミダ
ゾール−５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.00g（2.33mmol）を塩化メチレン30ml,
メタノール3mlの混合液に溶解し、０℃以下で冷却撹拌
しながらｍ−クロロ過安息香酸（80％）503mg（2.33mmo
l）を少量ずつ加えさらに同温で15分間撹拌した。反応
液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）
で分離精製しエタノール−水から再結晶して無色粉末晶
である目的物540mgを得た。
収率52.1％，融点173〜175℃ 元素分析値（％）：C22H24N2O6Sとして 計算値（実測値）:C,59.45（59.61）:H,5.44（5.46）:
N,6.30（6.30） 実施例 ６ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロピルスルホニル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.08g（2.52mmol）を塩化メチレン30ml,
メタノール3mlの混合液に溶解し、５〜10℃で撹拌しな
がらｍ−クロロ過安息香酸（80％）1.20g（5.56mmol）
を少しずつ加えさらに同温で15分間撹拌した。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）で分離精製
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無色粉末
晶である目的物890mgを得た。
N,6.30（6.30） 実施例 ６ ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロピルスルホニル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸の製法 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸1.08g（2.52mmol）を塩化メチレン30ml,
メタノール3mlの混合液に溶解し、５〜10℃で撹拌しな
がらｍ−クロロ過安息香酸（80％）1.20g（5.56mmol）
を少しずつ加えさらに同温で15分間撹拌した。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：酢酸エチル：メタノール＝10:2:1）で分離精製
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無色粉末
晶である目的物890mgを得た。
収率76.7％，融点212〜215℃（分解） 元素分析値（％）：C22H24N2O7Sとして 計算値（実測値）:C,57.38（57.50）:H,5.25（5.27）:
N,6.08（6.09） 実施例 ７〜31 実施例１〜６と同様にして表１に示した化合物（実施例
７〜31）を合成した。
N,6.08（6.09） 実施例 ７〜31 実施例１〜６と同様にして表１に示した化合物（実施例
７〜31）を合成した。
実施例 32 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタンイミド酸エチル塩酸塩の製法 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）バレロニトリル5.5g,エタノール0.95ml及び
エーテル30mlの混合液を寒剤（塩−氷）で冷却し塩化水
素を20分間０℃以下で吸収させた。同温度に30分間放置
後冷蔵庫内にて１晩放置した。溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテルを加え結晶化させ無色結晶として目的物4.0g
を得た。
ェノキシ）ペンタンイミド酸エチル塩酸塩の製法 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）バレロニトリル5.5g,エタノール0.95ml及び
エーテル30mlの混合液を寒剤（塩−氷）で冷却し塩化水
素を20分間０℃以下で吸収させた。同温度に30分間放置
後冷蔵庫内にて１晩放置した。溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテルを加え結晶化させ無色結晶として目的物4.0g
を得た。
収率75.0％，融点104〜105℃ 元素分析値（％）：C18H27NO4・HCl・1/2H2Oとして 計算値（実測値）:C,58.93（58.75）:H,7.97（7.75）:
N,3.82（4.02） 実施例 33〜35 実施例32と同様にして表２に示した化合物（実施例33〜
35）を合成した。
N,3.82（4.02） 実施例 33〜35 実施例32と同様にして表２に示した化合物（実施例33〜
35）を合成した。
実施例 36 ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）ブチル］ベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタンイミド酸エチル塩酸塩3.0g,3,4−ジ
アミノ安息香酸エチル1.4g及びエタノール40mlの混合物
を室温で１日撹拌した。水酸化ナトリウム1.6gを水30ml
に溶解し、上記反応液に加え、還流下40分間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、氷水で希釈し希塩酸を加え、酸
性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン・エタノール
＝9:1,シリカゲル）にて分離精製し、無晶形として目的
物2.0gを得た。
ピルフェノキシ）ブチル］ベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタンイミド酸エチル塩酸塩3.0g,3,4−ジ
アミノ安息香酸エチル1.4g及びエタノール40mlの混合物
を室温で１日撹拌した。水酸化ナトリウム1.6gを水30ml
に溶解し、上記反応液に加え、還流下40分間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、氷水で希釈し希塩酸を加え、酸
性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン・エタノール
＝9:1,シリカゲル）にて分離精製し、無晶形として目的
物2.0gを得た。
収率62.7％，融点98〜100℃ 元素分析値（％）：C23H26N2O5として 計算値（実測値）:C,67.30（67.14）:H,6.38（6.40）:
N,6.82（6.85） 実施例 37〜39 実施例36と同様にして表３に示した化合物（実施例37〜
39）を合成した。
N,6.82（6.85） 実施例 37〜39 実施例36と同様にして表３に示した化合物（実施例37〜
39）を合成した。
実施例 40 ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸 ｉ） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェニルチオ）ブチルブロマイド 1,4−ジブロモブタン32.9gをアセトン100mlに溶解し、
炭酸カリウム（無水）5.25g,ヨウ化カリウム1gを加え、
加熱還流下２′−ヒドロキシ−４′−メルカプト−３′
−プロピルアセトフェノン8.00gのアセトン溶液（20m
l）を１時間で滴下し、さらに２時間加熱還流した。不
溶物を別し、液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン）で分離精製し、黄色油
状物である目的物6.90g（52.6％）を得た。
ピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸 ｉ） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェニルチオ）ブチルブロマイド 1,4−ジブロモブタン32.9gをアセトン100mlに溶解し、
炭酸カリウム（無水）5.25g,ヨウ化カリウム1gを加え、
加熱還流下２′−ヒドロキシ−４′−メルカプト−３′
−プロピルアセトフェノン8.00gのアセトン溶液（20m
l）を１時間で滴下し、さらに２時間加熱還流した。不
溶物を別し、液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン）で分離精製し、黄色油
状物である目的物6.90g（52.6％）を得た。
NMRδＨ（CDCl3）0.99（3H,t,J＝7Hz,CH3CH2CH2−）,1.
62（2H,m,CH3CH2CH2−）,1.95（4H,m,BrCH2(CH2)2CH2S
−）,2.57（3H,s,−COCH3）,2.74（2H,t,J＝7Hz,CH3CH2
CH2−）,2.99（2H,t,J＝6Hz,BrCH2(CH2)2CH2S−）,3.43
（2H,t,J＝6Hz,BrCH2(CH2)2CH2−）,6.70（1H,d,J＝）9
Hz, 7.50（1H,d,J＝9Hz, 12.74（1H,s,−OH） ii） ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸エチル ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸エ
チル1.29gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
炭酸カリウム（無水）960mgを加え、60−70℃で30分間
撹拌した後、同温撹拌下４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェニルチオ）ブチルブロマイド
2.00gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液（10ml）を10分
間で滴下し、さらに同温で30分間撹拌した。反応液を氷
水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチ
ル＝10:1）で分離精製し、淡黄色油状物である目的物2.
53g（89.8％）を得た。
62（2H,m,CH3CH2CH2−）,1.95（4H,m,BrCH2(CH2)2CH2S
−）,2.57（3H,s,−COCH3）,2.74（2H,t,J＝7Hz,CH3CH2
CH2−）,2.99（2H,t,J＝6Hz,BrCH2(CH2)2CH2S−）,3.43
（2H,t,J＝6Hz,BrCH2(CH2)2CH2−）,6.70（1H,d,J＝）9
Hz, 7.50（1H,d,J＝9Hz, 12.74（1H,s,−OH） ii） ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸エチル ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸エ
チル1.29gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
炭酸カリウム（無水）960mgを加え、60−70℃で30分間
撹拌した後、同温撹拌下４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェニルチオ）ブチルブロマイド
2.00gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液（10ml）を10分
間で滴下し、さらに同温で30分間撹拌した。反応液を氷
水へ注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチ
ル＝10:1）で分離精製し、淡黄色油状物である目的物2.
53g（89.8％）を得た。
iii） ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダ
ゾール−５−カルボン酸 ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸エチル2.50gを1,4−ジオキサン30mlに溶
解し、水酸化ナトリウム1.03gの水溶液30mlを加え、60
℃で２時間撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出、無水芒硝で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール＝10:1）で分離精製し、黄色結晶
である目的物1.52g（64.5％）を得た。融点90−95℃、
元素分析：C23H26N2O4S2として、計算値（実測値）C,6
0.24（60.01）:H,5.71（5.86）:N,6.11（5.93） 〔発明の効果〕 本発明化合物は、モルモットの摘出回腸もしくは気管平
滑筋標本において強力なロイコトリエンD4拮抗作用を示
し、さらに特記すべきことに、本発明による化合物はロ
イコトリエンD4によるモルモット気管狭窄に対し、経口
投与により対照化合物に勝る著名な抑制効果を示した。
２−プロピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダ
ゾール−５−カルボン酸 ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェニルチオ）ブチルチオ］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸エチル2.50gを1,4−ジオキサン30mlに溶
解し、水酸化ナトリウム1.03gの水溶液30mlを加え、60
℃で２時間撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、濃塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出、無水芒硝で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール＝10:1）で分離精製し、黄色結晶
である目的物1.52g（64.5％）を得た。融点90−95℃、
元素分析：C23H26N2O4S2として、計算値（実測値）C,6
0.24（60.01）:H,5.71（5.86）:N,6.11（5.93） 〔発明の効果〕 本発明化合物は、モルモットの摘出回腸もしくは気管平
滑筋標本において強力なロイコトリエンD4拮抗作用を示
し、さらに特記すべきことに、本発明による化合物はロ
イコトリエンD4によるモルモット気管狭窄に対し、経口
投与により対照化合物に勝る著名な抑制効果を示した。
体重450gの雄性ハートレー（hartley）系モルモットを
ペントバルビタール・ナトリウム30mg/kg（腹腔内）で
麻酔し、気道内圧の変化をコンツェット−レスラー変法
（konzett−Ｒssler;J.Harvey et al.,J.Pharmacol.M
ethod.9,147-155,1983）に従って測定した。気道狭窄反
応は、ロイコトリエンD4（３μg/kg）を左外頸静脈に挿
入したカニューレより投与することにより惹起した。な
お、ロイコトリエンD4投与に先立ち、動物には、インド
メタシン（10mg/kg）及びプロプラノロール（1mg/kg）
を静脈内投与した。被検化合物は５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、ロイコトリエンD4投与２時間前に経口投与し
た。
ペントバルビタール・ナトリウム30mg/kg（腹腔内）で
麻酔し、気道内圧の変化をコンツェット−レスラー変法
（konzett−Ｒssler;J.Harvey et al.,J.Pharmacol.M
ethod.9,147-155,1983）に従って測定した。気道狭窄反
応は、ロイコトリエンD4（３μg/kg）を左外頸静脈に挿
入したカニューレより投与することにより惹起した。な
お、ロイコトリエンD4投与に先立ち、動物には、インド
メタシン（10mg/kg）及びプロプラノロール（1mg/kg）
を静脈内投与した。被検化合物は５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、ロイコトリエンD4投与２時間前に経口投与し
た。
実験結果を表４に示した。
表４に示したように、本発明化合物は、経口投与により
対照化合物と比較してより低用量で気道狭窄抑制効果を
示した。
対照化合物と比較してより低用量で気道狭窄抑制効果を
示した。
一方、代表的なロイコトリエン拮抗薬として知られてい
るFPL55712は経口投与で全く効果を示さないことは周知
である（P.Sheard et al.,Monogr.Allergy,244−248,S.
Karger,1977）。
るFPL55712は経口投与で全く効果を示さないことは周知
である（P.Sheard et al.,Monogr.Allergy,244−248,S.
Karger,1977）。
７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピキシ］−４−
オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩 以上の成績から明らかなように、本発明化合物はロイコ
トリエン類が原因である疾病、例えば気管支喘息，目，
鼻及び胃腸のアレルギー性疾患やアレルギー性皮膚炎、
さらには循環障害等の治療に有用である。
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピキシ］−４−
オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩 以上の成績から明らかなように、本発明化合物はロイコ
トリエン類が原因である疾病、例えば気管支喘息，目，
鼻及び胃腸のアレルギー性疾患やアレルギー性皮膚炎、
さらには循環障害等の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＦ ＡＣＤ
Claims (7)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を、R2は水素原子また
は炭素数１〜３の低級アルカノイル基を、R3は水素原
子，炭素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３
の低級アルカノイル基を、Ｘは硫黄原子，スルフィニル
基，スルフォニル基，アミノ基またはメチレン基を、Ａ
は水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜12のアルキレン基，−（CH
R′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で表わされるベンズイミダゾール誘導体，それらの酸付
加塩，アルカリ塩及び水和物。 - 【請求項２】一般式［II］ ［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を、R3は水素原子，炭
素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３の低級
アルカノイル基を表わす。］ で示される化合物に下記一般式［III］ または一般式［III′］ ［式中、Ａは水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１〜12のアルキレン
基，−（CHR′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、
Ｚは脱離基を表わす。］ で示される化合物を作用させることを特徴とする、一般
式［Ｉ］で、R2が水素原子を表わし、Ｘが硫黄原子を表
わす特許請求の範囲第１項記載の化合物，それらの酸付
加塩，アルカリ塩及び水和物の製造方法。 - 【請求項３】一般式［IV］ ［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を表わす。］ で示される化合物に下記一般式［Ｖ］ ［式中、R2は水素原子または炭素数１〜３の低級アルカ
ノイル基を、R4は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ａ
は水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜12のアルキレン基， −（CHR′）n−CR″＝CR″ −（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で示される化合物を作用させることを特徴とする、一般
式［Ｉ］で、R3が水素原子を表わし、Ｘがメチレン基を
表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物，それらの酸
付加塩，アルカリ塩及び水和物の製造方法。 - 【請求項４】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を、R2は水素原子また
は炭素数１〜３の低級アルカノイル基を、R3は水素原
子，炭素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３
の低級アルカノイル基を、Ａは水酸基または炭素数１〜
３の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜
12のアルキレン基， −（CHR′）n−CR″＝CR″ −（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を表わす。］ で、Ｘが硫黄原子であり、Ｙが酸素原子である化合物を
酸化することを特徴とする、一般式［Ｉ］で、Ｘがスル
フィニル基またはスルフォニル基で、Ｙが酸素原子を表
わす特許請求の範囲第１項記載の化合物，それらの酸付
加塩，アルカリ塩及び水和物の製造方法。 - 【請求項５】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子，炭素数１〜６の低級アルキル基
またはジメチルアミノプロピル基を、R3は水素原子，炭
素数１〜３の低級アルキル基または炭素数１〜３の低級
アルカノイル基を、Ｘは硫黄原子，スルフィニル基，ス
ルフォニル基，アミノ基またはメチレン基を、Ａは水酸
基または炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜12のアルキレン基， −（CHR′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で、R2が水素原子である化合物に酸塩化物もしくは酸無
水物を作用させることを特徴とする、一般式［Ｉ］で、
R2が炭素数１〜３の低級アルカノイル基を表わす特許請
求の範囲第１項記載の化合物，それらの酸付加塩，アル
カリ塩及び水和物の製造方法。 - 【請求項６】一般式［Ｖ］ ［式中、R2,A及びＹは前述の通りであり、R4は炭素数１
〜４の低級アルキル基を表わす。］ で示される化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項７】一般式［VI］ ［式中、Ａは水酸基または炭素数１〜３の低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１〜12のアルキレン
基，−（CHR′）n−CR″＝CR″−（CHR′）m−， （ここでＲ′,R″はそれぞれ独立して水素原子，炭素数
１〜３の低級アルキル基または水酸基を、n,mは０〜３
の整数を表わす）を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表
わす。］ で示される化合物にアルカノール性塩化水素を作用させ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第６項記載の一般
式［Ｖ］で示される化合物またはその酸付加塩の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8897988A JPH0768224B2 (ja) | 1987-04-20 | 1988-04-13 | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-96818 | 1987-04-20 | ||
| JP9681887 | 1987-04-20 | ||
| JP8897988A JPH0768224B2 (ja) | 1987-04-20 | 1988-04-13 | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456665A JPS6456665A (en) | 1989-03-03 |
| JPH0768224B2 true JPH0768224B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=26430296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8897988A Expired - Fee Related JPH0768224B2 (ja) | 1987-04-20 | 1988-04-13 | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0768224B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2333979T3 (es) * | 2004-11-22 | 2010-03-03 | Eli Lilly And Company | Potenciadores de los receptores del glutamato. |
-
1988
- 1988-04-13 JP JP8897988A patent/JPH0768224B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456665A (en) | 1989-03-03 |
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