JPH0769858A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚色素沈着症の予防及び改善効果に優れた
メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるラブダ−８（１
７），１３−ジエン−１５−オルを、皮膚外用剤全量に
対して０．０００１〜１０重量％配合する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はメラニン産生抑制剤及び
皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防止す
るメラニン産生抑制剤、及び色白効果に優れた皮膚外用
剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、中高年令
層の肌の悩みの一つになっている。一般に、メラニンは
色素細胞の中で生合成された酵素チロシナーゼの働きに
よって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノン
に変化し、ついで５、６−ジヒドロキシインドール等の
中間体を経て生成されるものと考えられている。

【０００３】したがって、皮膚の色黒を防止、改善する
ためには、メラニン生成過程を阻害すること、あるいは
すでに生成したメラニンを淡色漂白することが考えられ
る。このような考えに基づいて、従来から種々の美白成
分が提案されてきた。例えば、チロシナーゼ活性を阻害
してメラニン生成を抑制するものとして、グルタチオン
に代表される硫黄化合物やヒドロキノンが挙げられる。
又、生成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、
過酸化水素やビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分解に
よる着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルに
おける効果、効能は、いまだ不十分であった。又、ヒド
ロキノンについては、強い色白作用を有する一方、非可
逆的白班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題があ
る。

【０００５】このように、従来から用いられている成分
は、効果、効能、安定性、安全性の点において、真に実
用的に満足できるものではない。本発明はかかる実状に
鑑みてなされたものであって、メラニン産生抑制作用、
及び充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有し、か
つ、安定性、安全性を有する皮膚外用剤を提供すること
を課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表されるラブダ−８（１７），１３−ジエン−
１５−オルが、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強
力な抑制効果を有することを見出し、さらにこの化合物
を基剤中に一定濃度以上で配合させたときに、皮膚に対
する優れた色白効果を発現することを見出し、本発明に
至った。

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表
されるラブダ−８（１７），１３−ジエン−１５−オル
からなるメラニン産生抑制剤である。

【０００８】

【化２】 また本発明は、前記メラニン産生抑制剤を、全量に対し
て０．０００１〜１０重量％含有することを特徴とする
皮膚外用剤を提供する。

【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１０】＜１＞メラニン産生抑制剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
されるラブダ−８（１７），１３−ジエン−１５−オル
（以下、「本発明の化合物」ともいう）からなる。本発
明の化合物は、ｃ，ｚ異性体が存在するが、双方とも本
発明のメラニン産生抑制剤に使用することができる。

【００１１】本発明の化合物は、マヌール（ラブダ−８
（１７），１４−ジエン−１３−オル）から合成するこ
とができる。以下に、その合成方法の一例を説明する。
マヌールをジクロロメタンに添加し、クロロクロム酸ピ
リジニウム触媒存在下で、室温、窒素気流下で２４時間
反応させ、その後、エーテルで希釈して濾過した後、ジ
クロロメタンを蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラ
フィーで反応物を分画単離し、アルデヒド体を得る。次
に、このアルデヒド体をイソプロピルアルコール中で水
酸化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによりラブ
ダ−８（１７），１３−ジエン−１５−オルが得られ
る。尚、原料としてのマヌールは市販されているので、
それを使用してもよい。

【００１２】＜２＞皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤には、上記メラニン産生抑制剤の１
種又は２種（ｃ異性体及びｚ異性体）を、外用剤全量に
対し好ましくは０．０００１〜１０重量％、さらに好ま
しくは０．０１〜１０重量％の範囲で配合する。皮膚外
用剤の内でも、特に日焼によるシミ、ソバカス、色黒の
憎悪の予防改善を目的としたものでは、配合量は、０.
０１重量％以上が有効量として使用できるものである。

【００１３】配合量が０．０００１重量％より少ない
と、メラニン生成抑制作用に基づく効果が低下し、また
１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちになる
ので、上記範囲で配合することが好ましい。

【００１４】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性
剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整
剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎
症剤などの薬剤を配合する事ができる。

【００１５】また、ラブダ−８（１７），１３−ジエン
−１５−オル以外の美白成分を配合してもよく、例え
ば、パンテテイン−ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ
酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸マグネシウ
ム塩、アルブチン、コージ酸、リノール酸、リノール酸
メチル等が挙げられる。

【００１６】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限はな
く、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００１７】

【作用】以下に、本発明に用いるラブダ−８（１７），
１３−ジエン−１５−オルの作用を、実験例に基づいて
説明する。尚、以下の実験例及び実施例で使用したラブ
ダ−８（１７），１３−ジエン−１５−オルは、前記の
ようにして得た。

【００１８】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用 プラスチック培養フラスコ（７５cm²)に５×１０⁴個の
Ｂ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むイ
ーグルＭＥＭ培地を用い、５％二酸化炭素存在下、３７
℃で培養した。２日後、ラブダ−８（１７），１３−ジ
エン−１５−オルを、培地中の濃度で０、５、１０、１
５、２０μＭになるように添加し、さらに４日間培養し
た。

【００１９】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝食
塩水（ＰＢＳ）で洗滌後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有
培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁
液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞を
ＰＢＳで１回洗滌した後、一定量のＰＢＳを加え、細胞
をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液の一定量をと
り、コールターカウンターにて細胞数を計測した。ま
た、残りの懸濁液を、再度遠心分離し、沈渣の白色度を
目視観察した。その結果を下記の基準により表１に示
す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わりに
溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００とした
ときの細胞数（％）を表す。

【００２０】− ：溶媒対照と同等 ＋ ：溶媒対照よりわずかに白色化 ＋＋：溶媒対照に比べて明らかに白色化

【００２１】

【表１】 その後、さらに沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加え加熱
溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠心分離し
た。得られた上清の４００ｎｍにおける吸光度を測定
し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線よりメラ
ニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の細胞あた
りの量として求めた。その結果を表２に示す。

【００２２】尚、表中の抑制率は、下記式により求め
た。

【００２３】抑制率（％）＝（コントロールでのメラニ
ン量−テスト試料でのメラニン量）×１００／（コント
ロールでのメラニン量）

【００２４】

【表２】 これらの結果から明らかなように、ラブダ−８（１
７），１３−ジエン−１５−オルは、溶媒対照（コント
ロール）に比し、色素細胞を白色化する作用を有し、さ
らに色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制する作用を
有することが示された。

【００２５】（２）紫外線による色素沈着抑制作用 茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェーバーで除毛、剃毛し、この部位を１．５×１．５ｃ
ｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、この
布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００２６】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコール／エ
タノール（３：１）を溶媒として所定量のラブダ−８
（１７），１３−ジエン−１５−オルを溶解した試料溶
液０．０２ｍｌを１日１回、計２０日間連続塗布した。
また、前記溶媒のみを対照として同様に実験を行った。
実験開始２１日目に処置部の色素沈着の程度を下記の判
定基準に従い、肉眼観察により判定した。結果を平均値
として表３に示す。

【００２７】０ ： 色素沈着なし ０．５ ： 境界不明瞭な微弱な色素沈着 １ ： 境界明瞭な弱度の色素沈着 ２ ： 境界明瞭な中等度の色素沈着 ３ ： 境界明瞭な強度の色素沈着

【００２８】

【表３】 表３に示したように、ラブダ−８（１７），１３−ジエ
ン−１５−オルは、皮膚に塗布した場合、０．５％濃度
で紫外線によるメラニン産生を明らかに抑制した。

【００２９】以上に示したように、本発明に用いるラブ
ダ−８（１７），１３−ジエン−１５−オルは、メラニ
ン産生を抑制する作用、色素の沈着を抑制する作用を有
する。その結果、これを皮膚外用剤基剤中に一定割合以
上配合したものは、皮膚に対する格段に優れた色白効果
をもたらし、シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局
所性色素沈着症、並びにアジソン氏病などの全身性色素
沈着症の改善・治療用に利用できる。しかも、安全性に
も優れるため長期連用使用が可能である。

【００３０】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、以
下の実施例中の配合量は重量部である。

【００３１】

【実施例１】本発明の皮膚外用剤の実施例として、水中
油型クリームを説明する。 （製法）表４Ａ、Ｂの各成分を混合し、８０℃に加熱す
る。これらを加えて撹拌乳化し、その後冷却する。

【００３２】

【表４】

【００３３】（色素沈着改善効果の実使用テスト）上記
で得られたクリームと比較品のクリーム（実施例のクリ
ームにおいてラブダ−８（１７），１３−ジエン−１５
−オルを水に置き換えたもの）とを、統計的に同等な４
０名の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ケ月連
用させ、色素沈着改善効果を評価した。その結果を表５
に示す。

【００３４】

【表５】 この結果から明らかなように、ラブダ−８（１７），１
３−ジエン−１５−オルを含む本発明品は、ラブダ−８
（１７），１３−ジエン−１５−オルを含有しない比較
品に対し、格段に有効な色素沈着改善効果を有すること
が示された。尚、本発明品塗布部位において、皮膚に好
ましくない反応は全く観察されなかった。

【００３５】

【実施例２】次に、乳液における実施例を説明する。表
６Ａ及びＢの成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解す
る。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳化を行い、ホモミ
キサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃ま
で冷却する。

【００３６】

【表６】

【００３７】

【実施例３】本発明の実施例として、化粧水を説明する
表７Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂ
の各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可
溶化する。

【００３８】

【表７】

【００３９】

【実施例４】化粧水について、他の実施例を説明する表
８Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂの
各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可溶
化する。

【００４０】

【表８】

【００４１】

【実施例５】さらに、パック料における実施例を説明す
る。表９Ａの成分を室温にて分散溶解する。これにＢの
成分を加えて均一に溶解する。

【００４２】

【表９】

【００４３】

【発明の効果】本発明により、色白効果に優れ、かつ、
安定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用
剤を提供することができる。

【００４４】本発明の皮膚外用剤は、シミ、ソバカス、
日焼けによる色黒等の局所性色素沈着症、並びにアジソ
ン氏病などの全身性色素沈着症の予防、改善、治療用に
利用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横山 由紀子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 金丸 晶子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるラブダ−８
   （１７），１３−ジエン−１５−オルからなるメラニン
   産生抑制剤。 【化１】
2. 【請求項２】 請求項１記載のメラニン産生抑制剤を、
   全量に対して０．０００１〜１０重量％含有することを
   特徴とする皮膚外用剤。