JPH0769965A - テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法 - Google Patents
テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ホップからのビール苦味剤、テトラヒドロイ
ソアルファ酸類（ＴＨＩＡＡ）およびヘキサヒドロイソ
アルファ酸類（ＨＨＩＡＡ）を製造するための効果的な
方法を提供する。 【構成】 本発明は、イソアルファ酸、ジヒドロイソア
ルファ酸またはそれらの混合物を、ｐＨ約５−約１２で
反応不活性プロトン溶剤中において、これらの酸を還元
してテトラヒドロイソアルファ酸類，ヘキサヒドロイソ
アルファ酸類またはそれらの混合物を製造する方法；、
イソアルファ酸、ジヒドロイソアルファ酸またはそれら
の混合物を反応不活性−非プロトン溶剤中において、こ
れらの酸を還元してテトラヒドロイソアルファ酸類，ヘ
キサヒドロイソアルファ酸類またはそれらの混合物を製
造する方法である。
ソアルファ酸類（ＴＨＩＡＡ）およびヘキサヒドロイソ
アルファ酸類（ＨＨＩＡＡ）を製造するための効果的な
方法を提供する。 【構成】 本発明は、イソアルファ酸、ジヒドロイソア
ルファ酸またはそれらの混合物を、ｐＨ約５−約１２で
反応不活性プロトン溶剤中において、これらの酸を還元
してテトラヒドロイソアルファ酸類，ヘキサヒドロイソ
アルファ酸類またはそれらの混合物を製造する方法；、
イソアルファ酸、ジヒドロイソアルファ酸またはそれら
の混合物を反応不活性−非プロトン溶剤中において、こ
れらの酸を還元してテトラヒドロイソアルファ酸類，ヘ
キサヒドロイソアルファ酸類またはそれらの混合物を製
造する方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明が関与する分野は、ホップ
からビール苦味剤、すなわち、テトラヒドロイソアルフ
ァ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類を製造する
方法である。
からビール苦味剤、すなわち、テトラヒドロイソアルフ
ァ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類を製造する
方法である。
【０００２】
【従来の技術】ホップは何百年もの間ビールのさわやか
な苦味を付与する目的で使用されてきた。ホップの成分
の分析により、ホップから誘導される極めて重要な天然
の苦味化合物は一般にアルファ酸類（ヒュームロン類）
およびそれらの誘導体イソアルファ酸類（イソヒューム
ロン類）として知られる一群の異性体および同族体であ
ることが証明された。他の誘導体［たとえばジヒドロイ
ソアルファ酸類、テトラヒドロイソアルファ酸類（ＴＨ
ＩＡＡ、テトラヒドロイソヒュームロン類）およびヘキ
サヒドロイソアルファ酸類（ＨＨＩＡＡ、ヘキサヒドロ
イソヒュームロン類）］は商業的に製造される。
な苦味を付与する目的で使用されてきた。ホップの成分
の分析により、ホップから誘導される極めて重要な天然
の苦味化合物は一般にアルファ酸類（ヒュームロン類）
およびそれらの誘導体イソアルファ酸類（イソヒューム
ロン類）として知られる一群の異性体および同族体であ
ることが証明された。他の誘導体［たとえばジヒドロイ
ソアルファ酸類、テトラヒドロイソアルファ酸類（ＴＨ
ＩＡＡ、テトラヒドロイソヒュームロン類）およびヘキ
サヒドロイソアルファ酸類（ＨＨＩＡＡ、ヘキサヒドロ
イソヒュームロン類）］は商業的に製造される。
【０００３】通常の醸造法においては、ホップのコーン
をスイートワート（ｓｗｅｅｔ ｗｏｒｔ、麦汁）と共
に銅製釜内で約１−２時間煮沸し、次いでワートを濾過
し、放冷する。イソアルファ酸類はワートの煮沸中にア
ルファ酸類から異性化により形成される。しかし煮沸処
理中の異性化収率は低いので、有効化合物（アルファ酸
類およびベータ酸類）をホップから抽出し、これらを比
較的高い収率で目的のホップフレーバー（たとえばイソ
アルファ酸類、テトラヒドロイソアルファ酸類）に変換
する商業的方法が採用されている。商業的に製造された
ホップフレーバーは次いで、ワートの煮沸に不都合な影
響を与えないように、発酵後に添加される。
をスイートワート（ｓｗｅｅｔ ｗｏｒｔ、麦汁）と共
に銅製釜内で約１−２時間煮沸し、次いでワートを濾過
し、放冷する。イソアルファ酸類はワートの煮沸中にア
ルファ酸類から異性化により形成される。しかし煮沸処
理中の異性化収率は低いので、有効化合物（アルファ酸
類およびベータ酸類）をホップから抽出し、これらを比
較的高い収率で目的のホップフレーバー（たとえばイソ
アルファ酸類、テトラヒドロイソアルファ酸類）に変換
する商業的方法が採用されている。商業的に製造された
ホップフレーバーは次いで、ワートの煮沸に不都合な影
響を与えないように、発酵後に添加される。
【０００４】１商業的方法においては、アルファ酸類を
塩基性条件下で還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウ
ムにより、高い温度で異性化および還元してジヒドロイ
ソアルファ酸類となす。他の商業的方法においては、ア
ルファ酸類を塩基性条件下に高い温度で異性化してイソ
アルファ酸類となす。テトラヒドロイソアルファ酸類は
商業的にベータ酸類から多工程経路により製造され、ヘ
キサヒドロイソアルファ酸類は商業的にテトラヒドロイ
ソアルファ酸類の還元により製造される。
塩基性条件下で還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウ
ムにより、高い温度で異性化および還元してジヒドロイ
ソアルファ酸類となす。他の商業的方法においては、ア
ルファ酸類を塩基性条件下に高い温度で異性化してイソ
アルファ酸類となす。テトラヒドロイソアルファ酸類は
商業的にベータ酸類から多工程経路により製造され、ヘ
キサヒドロイソアルファ酸類は商業的にテトラヒドロイ
ソアルファ酸類の還元により製造される。
【０００５】さらに文献によれば、普通の同族イソアル
ファ酸類をｐＨ約３で水素化すると低収率のテトラヒド
ロイソアルファ酸が得られると教示される（ブラウン、
ハワードおよびタッチェル（Ｐ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．
Ａ．Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｂ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ）Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．５４５（１９５９））。同文献には、
酸化白金を用いて普通の同族イソアルファ酸類をｐＨ約
１０で水素化すると二重結合１個のみが水素化されたテ
トラヒドロイソアルファ酸が低収率で得られることが教
示される。この文献には、普通の同族イソアルファ酸類
をｐＨ約３で水素化すると脱酸素されたＴＨＩＡＡが得
られることも教示される。他の文献にはＴＨＩＡＡを炭
素上パラジウムによりメタノール中でｐＨ約３において
水素化することにより脱酸素生成物が得られることが教
示される（ビルンおよびショー（Ｅ．Ｂｙｒｎｅ，Ｓ．
Ｊ．Ｓｈａｗ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２８１
０（１９７１））。
ファ酸類をｐＨ約３で水素化すると低収率のテトラヒド
ロイソアルファ酸が得られると教示される（ブラウン、
ハワードおよびタッチェル（Ｐ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．
Ａ．Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｂ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ）Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．５４５（１９５９））。同文献には、
酸化白金を用いて普通の同族イソアルファ酸類をｐＨ約
１０で水素化すると二重結合１個のみが水素化されたテ
トラヒドロイソアルファ酸が低収率で得られることが教
示される。この文献には、普通の同族イソアルファ酸類
をｐＨ約３で水素化すると脱酸素されたＴＨＩＡＡが得
られることも教示される。他の文献にはＴＨＩＡＡを炭
素上パラジウムによりメタノール中でｐＨ約３において
水素化することにより脱酸素生成物が得られることが教
示される（ビルンおよびショー（Ｅ．Ｂｙｒｎｅ，Ｓ．
Ｊ．Ｓｈａｗ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２８１
０（１９７１））。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】アルファ酸類を目的の
ホップフレーバーに変換する各種の方法が知られている
が、この技術分野においては簡単で経費がかからず高収
率の方法が絶えず追求されている。
ホップフレーバーに変換する各種の方法が知られている
が、この技術分野においては簡単で経費がかからず高収
率の方法が絶えず追求されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、イソアルファ
酸、ジヒドロイソアルファ酸またはそれらの混合物を、
ｐＨ約５−約１２で反応不活性プロトン溶剤中におい
て、これらの酸を水素ガス媒体中貴金属触媒の存在下に
水素化してテトラヒドロイソアルファ酸（ＴＨＩＡＡ）
またはヘキサヒドロイソアルファ酸（ＨＨＩＡＡ）また
はそれらの混合物となすことよりなる方法に関する。
酸、ジヒドロイソアルファ酸またはそれらの混合物を、
ｐＨ約５−約１２で反応不活性プロトン溶剤中におい
て、これらの酸を水素ガス媒体中貴金属触媒の存在下に
水素化してテトラヒドロイソアルファ酸（ＴＨＩＡＡ）
またはヘキサヒドロイソアルファ酸（ＨＨＩＡＡ）また
はそれらの混合物となすことよりなる方法に関する。
【０００８】さらに本発明は、イソアルファ酸、ジヒド
ロイソアルファ酸またはそれらの混合物を反応不活性−
非プロトン溶剤中において、これらの酸を水素ガス媒体
中貴金属触媒の存在下に水素化してテトラヒドロイソア
ルファ酸（ＴＨＩＡＡ）またはヘキサヒドロイソアルフ
ァ酸（ＨＨＩＡＡ）またはそれらの混合物となすことよ
りなる方法に関する。
ロイソアルファ酸またはそれらの混合物を反応不活性−
非プロトン溶剤中において、これらの酸を水素ガス媒体
中貴金属触媒の存在下に水素化してテトラヒドロイソア
ルファ酸（ＴＨＩＡＡ）またはヘキサヒドロイソアルフ
ァ酸（ＨＨＩＡＡ）またはそれらの混合物となすことよ
りなる方法に関する。
【０００９】他の特色および利点は、詳細な説明および
特許請求の範囲の記載から明らかになるであろう。
特許請求の範囲の記載から明らかになるであろう。
【００１０】本発明方法の出発化合物であるイソアルフ
ァ酸類およびジヒドロイソアルファ酸類の前駆体は次式
のアルファ酸類である：
ァ酸類およびジヒドロイソアルファ酸類の前駆体は次式
のアルファ酸類である：
【化７】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルである）商業的方法においては、それらが種々の同
族体、立体異性体、光学異性体およびそれらの組み合わ
せとして存在するホップから誘導される。一般に主要な
同族体はＲがイソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−
ブチルのものである。アルファ酸類はホップから、破砕
したホップのコーンの有機成分を液体ＣＯ2により抽出
する方法によって分離される。次いでｐＨ約８−約８．
３における水抽出によリベータ酸類がアルファ酸類から
分離される。さらに、低収率ではあるがアルファ酸類の
合成法が、たとえばコリンズ、ジョン、シャノン（Ｅ．
Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｄ．Ｊｏｈｎ，Ｐ．Ｖ．Ｒ．Ｓｈ
ａｎｎｏｎ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ，９６（１９７５）に記載されている。
チルである）商業的方法においては、それらが種々の同
族体、立体異性体、光学異性体およびそれらの組み合わ
せとして存在するホップから誘導される。一般に主要な
同族体はＲがイソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−
ブチルのものである。アルファ酸類はホップから、破砕
したホップのコーンの有機成分を液体ＣＯ2により抽出
する方法によって分離される。次いでｐＨ約８−約８．
３における水抽出によリベータ酸類がアルファ酸類から
分離される。さらに、低収率ではあるがアルファ酸類の
合成法が、たとえばコリンズ、ジョン、シャノン（Ｅ．
Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｄ．Ｊｏｈｎ，Ｐ．Ｖ．Ｒ．Ｓｈ
ａｎｎｏｎ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ，９６（１９７５）に記載されている。
【００１１】本発明方法は次式の還元型イソアルファ酸
類、好ましくはテトラヒドロイソアルファ酸類（ＴＨＩ
ＡＡ）およびヘキサヒドロイソアルファ酸類（ＨＨＩＡ
Ａ）の製造に用いられる：
類、好ましくはテトラヒドロイソアルファ酸類（ＴＨＩ
ＡＡ）およびヘキサヒドロイソアルファ酸類（ＨＨＩＡ
Ａ）の製造に用いられる：
【化８】 式中、ＸはＣ＝Ｏ（ＴＨＩＡＡ）またはＣＨＯＨ（ＨＨ
ＩＡＡ）であり、Ｒはイソプロピル、イソブチルおよび
ｓｅｃ−ブチルである。
ＩＡＡ）であり、Ｒはイソプロピル、イソブチルおよび
ｓｅｃ−ブチルである。
【００１２】これらの化合物は前記アルファ酸類（これ
らはホップから抽出された時点では同族体、立体異性
体、光学異性体およびそれらの組み合わせとして存在す
る）から製造されるので、本発明方法により製造される
ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡＡは一般に前記アルファ酸類
の対応する同族体、立体異性体、光学異性体およびそれ
らの組み合わせとして存在する。
らはホップから抽出された時点では同族体、立体異性
体、光学異性体およびそれらの組み合わせとして存在す
る）から製造されるので、本発明方法により製造される
ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡＡは一般に前記アルファ酸類
の対応する同族体、立体異性体、光学異性体およびそれ
らの組み合わせとして存在する。
【００１３】アルファ酸類をＴＨＩＡＡに変換したい場
合、水素ガスを含む還元媒質を貴金属触媒の存在下に用
いる。アルファ酸類をＨＨＩＡＡに変換したい場合、水
素ガスを含む還元媒質（好ましくは貴金属触媒の存在下
に）および水素化物系還元剤を用いる。異性化および還
元が、実質的に同時に、すなわち同一の反応媒質中で起
こる。しかしその反応媒質中では異性化の方が還元より
先に起こると考えられる。
合、水素ガスを含む還元媒質を貴金属触媒の存在下に用
いる。アルファ酸類をＨＨＩＡＡに変換したい場合、水
素ガスを含む還元媒質（好ましくは貴金属触媒の存在下
に）および水素化物系還元剤を用いる。異性化および還
元が、実質的に同時に、すなわち同一の反応媒質中で起
こる。しかしその反応媒質中では異性化の方が還元より
先に起こると考えられる。
【００１４】好ましくは本方法は、必要に応じアルファ
酸溶液のｐＨを目的の範囲に調整し、かつ必要に応じ緩
衝剤、キレート化剤および還元剤（後記）を添加し、そ
してアルファ酸を高められた温度および圧力で、一般に
水素化触媒の存在下に水素で処理することよりなる。次
いで生成物を酸沈殿法により分離し、たとえばスチーム
ストリッピング法により精製する。これについては実施
例に詳述され、また同一出願人による出願中の〃ホップ
フレーバーからの発臭性不純物のスチームストリッピン
グ〃と題する明細書に記載されている。
酸溶液のｐＨを目的の範囲に調整し、かつ必要に応じ緩
衝剤、キレート化剤および還元剤（後記）を添加し、そ
してアルファ酸を高められた温度および圧力で、一般に
水素化触媒の存在下に水素で処理することよりなる。次
いで生成物を酸沈殿法により分離し、たとえばスチーム
ストリッピング法により精製する。これについては実施
例に詳述され、また同一出願人による出願中の〃ホップ
フレーバーからの発臭性不純物のスチームストリッピン
グ〃と題する明細書に記載されている。
【００１５】本発明の水素化にはいかなる水素ガス源も
使用しうる。しかし水素と、安全な反応不活性ガス、た
とえば窒素との混合物下で反応を行うこともできる。
使用しうる。しかし水素と、安全な反応不活性ガス、た
とえば窒素との混合物下で反応を行うこともできる。
【００１６】好ましく本方法には反応速度を高める水素
化触媒、たとえば貴金属触媒を用いる。パラジウムは他
の水素化触媒と対比して高い収率、良好な純度および短
い反応時間を与えることが認められたので、パラジウム
を用いることが特に好ましい。一般に触媒は微粉状支持
体材料上に配置される。好ましい支持体材料には微粉状
の炭素、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム
およびアルミナが含まれる。好適な炭素上パラジウム触
媒は当技術分野で周知である。
化触媒、たとえば貴金属触媒を用いる。パラジウムは他
の水素化触媒と対比して高い収率、良好な純度および短
い反応時間を与えることが認められたので、パラジウム
を用いることが特に好ましい。一般に触媒は微粉状支持
体材料上に配置される。好ましい支持体材料には微粉状
の炭素、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム
およびアルミナが含まれる。好適な炭素上パラジウム触
媒は当技術分野で周知である。
【００１７】アルファ酸溶液のｐＨは、同時異性化およ
び還元により目的の最終生成物が得られるようにすべき
である。好ましくはｐＨはアルファ酸が後記の溶剤系に
可溶なものである。アルファ酸の形（油、塩、など）に
応じてｐＨを調整する必要がある。これは常法により、
たとえば適宜な塩基（たとえばＫＯＨ）の添加により行
われる。ｐＨ約８−約１２であることが好ましい。ｐＨ
約８未満では異性化が不十分であり、一方ｐＨ約１２を
越えると側鎖の開裂が起こる可能性があるからである。
ｐＨ約１０−約１１が最良の結果を与えることが認めら
れた。
び還元により目的の最終生成物が得られるようにすべき
である。好ましくはｐＨはアルファ酸が後記の溶剤系に
可溶なものである。アルファ酸の形（油、塩、など）に
応じてｐＨを調整する必要がある。これは常法により、
たとえば適宜な塩基（たとえばＫＯＨ）の添加により行
われる。ｐＨ約８−約１２であることが好ましい。ｐＨ
約８未満では異性化が不十分であり、一方ｐＨ約１２を
越えると側鎖の開裂が起こる可能性があるからである。
ｐＨ約１０−約１１が最良の結果を与えることが認めら
れた。
【００１８】目的ｐＨ（上記）の維持を補助するのに十
分な量の緩衝剤を用いるのが有利である。一般に塩基系
緩衝剤、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウムを使用
しうる。
分な量の緩衝剤を用いるのが有利である。一般に塩基系
緩衝剤、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウムを使用
しうる。
【００１９】さらに、反応を促進するアルカリ土金属塩
を添加することが好ましい。アルカリ土金属塩の例には
塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが含まれ、その
うち塩化マグネシウムが特に有効であることが認められ
た。好ましくは、目的の異性化を達成するのに有効な量
のアルカリ土金属塩を使用する。しかし、たとえばマグ
ネシウムはヒドロイソアルファ酸類に保持される可能性
があるので、ホップ油の溶解性に不都合な影響を与えな
い量のアルカリ土金属塩（たとえば塩化マグネシウム）
を使用することが好ましい。添加量は一般にアルファ酸
類に対し約１−約５％である。
を添加することが好ましい。アルカリ土金属塩の例には
塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが含まれ、その
うち塩化マグネシウムが特に有効であることが認められ
た。好ましくは、目的の異性化を達成するのに有効な量
のアルカリ土金属塩を使用する。しかし、たとえばマグ
ネシウムはヒドロイソアルファ酸類に保持される可能性
があるので、ホップ油の溶解性に不都合な影響を与えな
い量のアルカリ土金属塩（たとえば塩化マグネシウム）
を使用することが好ましい。添加量は一般にアルファ酸
類に対し約１−約５％である。
【００２０】ホップ油、たとえばＨＨＩＡＡの製造に際
しては、非共役側鎖カルボニル基が同時に還元されてア
ルコール基となるのを減少させるために、この同時異性
化および還元反応に還元剤を添加することが好ましい
（ＴＨＩＡＡと対比）。還元剤、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムを用いることが
その反応性および特異性からみて特に好ましい。水素化
ホウ素ナトリウムは水酸化ナトリウムで安定化された水
溶液として市販されているため、特に有用である。一般
に目的生成物を得るのに有効な量の還元剤が用いられ
る。好ましくは約２−約３ヒドリド当量（ｈｙｄｒｉｄ
ｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の還元剤、たとえば水素化
ホウ素ナトリウムが用いられる。ヒドリド当量とは物質
の還元に有効な水素原子であると定義され、たとえば水
素化ホウ素ナトリウムは４ヒドリド当量である。
しては、非共役側鎖カルボニル基が同時に還元されてア
ルコール基となるのを減少させるために、この同時異性
化および還元反応に還元剤を添加することが好ましい
（ＴＨＩＡＡと対比）。還元剤、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムを用いることが
その反応性および特異性からみて特に好ましい。水素化
ホウ素ナトリウムは水酸化ナトリウムで安定化された水
溶液として市販されているため、特に有用である。一般
に目的生成物を得るのに有効な量の還元剤が用いられ
る。好ましくは約２−約３ヒドリド当量（ｈｙｄｒｉｄ
ｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の還元剤、たとえば水素化
ホウ素ナトリウムが用いられる。ヒドリド当量とは物質
の還元に有効な水素原子であると定義され、たとえば水
素化ホウ素ナトリウムは４ヒドリド当量である。
【００２１】一般に同時異性化および還元はほぼ大気圧
から約７ｋｇ／ｃｍ2（１００ｐｓｉｇ）以上（たとえ
ば１４１ｋｇ／ｃｍ2、２０００ｐｓｉｇ）までの圧力
で行われる。一般に圧力が高いほど反応速度は増大す
る。一般的な装置の制約のため、２．８−４．２ｋｇ／
ｃｍ2（約４０−約６０ｐｓｉｇ）の圧力で反応を行う
ことが好ましい。アルファ酸が溶解するいかなる温度も
採用しうるが（たとえば後記）、好ましくは温度は約５
０−約２００℃である。約５０℃未満ではアルファ酸が
溶解せず、約２００℃を越えると反応体が分解する可能
性があるからである。一般に反応時間は圧力、温度、反
応体濃度、触媒量などに応じて異なるが、３．５ｋｇ／
ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）、１００℃、２０重量％のアル
ファ酸、および２重量％の触媒という一般的な条件につ
いては、約４−約６時間の反応時間が普通である。
から約７ｋｇ／ｃｍ2（１００ｐｓｉｇ）以上（たとえ
ば１４１ｋｇ／ｃｍ2、２０００ｐｓｉｇ）までの圧力
で行われる。一般に圧力が高いほど反応速度は増大す
る。一般的な装置の制約のため、２．８−４．２ｋｇ／
ｃｍ2（約４０−約６０ｐｓｉｇ）の圧力で反応を行う
ことが好ましい。アルファ酸が溶解するいかなる温度も
採用しうるが（たとえば後記）、好ましくは温度は約５
０−約２００℃である。約５０℃未満ではアルファ酸が
溶解せず、約２００℃を越えると反応体が分解する可能
性があるからである。一般に反応時間は圧力、温度、反
応体濃度、触媒量などに応じて異なるが、３．５ｋｇ／
ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）、１００℃、２０重量％のアル
ファ酸、および２重量％の触媒という一般的な条件につ
いては、約４−約６時間の反応時間が普通である。
【００２２】目的の最終生成物を与える溶剤系はいずれ
も使用しうるが、一般に目的のｐＨを達成するのに十分
なほどプロトン性である系が用いられる。これが異性化
を促進するからである。好ましくはプロトン溶剤が用い
られる。プロトン溶剤系には水、水性アルコール類、ア
ルコール類および酢酸が含まれる。好ましくは溶剤系は
反応不活性である。ここおよび他の箇所で用いる〃反応
不活性溶剤〃という表現は、目的生成物の収率に不利な
影響を与える様式で出発原料、試薬、中間体または目的
生成物と相互作用することのない溶剤を意味する。
も使用しうるが、一般に目的のｐＨを達成するのに十分
なほどプロトン性である系が用いられる。これが異性化
を促進するからである。好ましくはプロトン溶剤が用い
られる。プロトン溶剤系には水、水性アルコール類、ア
ルコール類および酢酸が含まれる。好ましくは溶剤系は
反応不活性である。ここおよび他の箇所で用いる〃反応
不活性溶剤〃という表現は、目的生成物の収率に不利な
影響を与える様式で出発原料、試薬、中間体または目的
生成物と相互作用することのない溶剤を意味する。
【００２３】さらに非プロトン溶剤もプロトン溶剤と併
用しうる。これらには塩素化溶剤、たとえば塩化メチレ
ン、ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレン、およ
び炭化水素系溶剤、たとえばヘキサンが含まれる。一般
に反応は生産性および溶解性を促進するために約５−約
３０％のアルファ酸濃度で行われる。好ましくは反応は
約２０−約３０％のアルファ酸濃度で行われ、これによ
り生産性が高められる。
用しうる。これらには塩素化溶剤、たとえば塩化メチレ
ン、ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレン、およ
び炭化水素系溶剤、たとえばヘキサンが含まれる。一般
に反応は生産性および溶解性を促進するために約５−約
３０％のアルファ酸濃度で行われる。好ましくは反応は
約２０−約３０％のアルファ酸濃度で行われ、これによ
り生産性が高められる。
【００２４】上記方法により、温度、時間、触媒装入量
などを含めた種々の因子に応じて高収率の（たとえば９
０％以上）ＴＨＩＡＡが得られる。ＨＨＩＡＡの収率は
一般にこれより低い。
などを含めた種々の因子に応じて高収率の（たとえば９
０％以上）ＴＨＩＡＡが得られる。ＨＨＩＡＡの収率は
一般にこれより低い。
【００２５】
参考例１ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１０．５に調整した。ｐＨが１０．５を越えないように
注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、
１ｇの炭酸カリウムおよび１ｇの塩化マグネシウム・７
水化物を添加した。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶
液によりｐＨを１０．５に再調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加し、混合物をパルシェーカーにより
３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および１００℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、１００ｍｌ
のエタノールを添加し、触媒を濾別した。エタノールを
回転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの水を添加
し、混合物を振とうし、油を分離して１９．８ｇの物質
を得た。この物質はＨＰＬＣにより６５％ＴＨＩＡＡと
分析され、アルファ酸からの収率は８９％であった。次
いでこの物質を下記の方法によりスチームストリッピン
グした。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１０．５に調整した。ｐＨが１０．５を越えないように
注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、
１ｇの炭酸カリウムおよび１ｇの塩化マグネシウム・７
水化物を添加した。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶
液によりｐＨを１０．５に再調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加し、混合物をパルシェーカーにより
３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および１００℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、１００ｍｌ
のエタノールを添加し、触媒を濾別した。エタノールを
回転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの水を添加
し、混合物を振とうし、油を分離して１９．８ｇの物質
を得た。この物質はＨＰＬＣにより６５％ＴＨＩＡＡと
分析され、アルファ酸からの収率は８９％であった。次
いでこの物質を下記の方法によりスチームストリッピン
グした。
【００２６】顕著なエチルエステル臭をもつＴＨＩＡＡ
油の試料１０ｇを５０ｇの水に添加した。混合物を窒素
雰囲気下で撹拌しながら１００℃に加熱し、２０重量％
水酸化カリウム水溶液によりｐＨを徐々に１０．５とな
した。油がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、加熱を
還流状態にまで高め、混合物から水を留去した。あるい
は上記ＴＨＩＡＡ合成において回転蒸発によりエタノー
ルを除去したのち、加熱を還流状態に高め、この時点で
水蒸気蒸留を開始した。蒸留の進行に伴って溶液の容量
を一定に保つために新鮮な水を滴下ろうとから添加し
た。留出物の温度が１００℃に達した時点で、さらに５
０ｇの水を留去した。次いで混合物を冷却し、５０％硫
酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、この油
に５０ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、再度油を
分離した。生成物は１０ｇのＴＨＩＡＡ油であり、エチ
ルエステル型臭気は認められなかった。
油の試料１０ｇを５０ｇの水に添加した。混合物を窒素
雰囲気下で撹拌しながら１００℃に加熱し、２０重量％
水酸化カリウム水溶液によりｐＨを徐々に１０．５とな
した。油がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、加熱を
還流状態にまで高め、混合物から水を留去した。あるい
は上記ＴＨＩＡＡ合成において回転蒸発によりエタノー
ルを除去したのち、加熱を還流状態に高め、この時点で
水蒸気蒸留を開始した。蒸留の進行に伴って溶液の容量
を一定に保つために新鮮な水を滴下ろうとから添加し
た。留出物の温度が１００℃に達した時点で、さらに５
０ｇの水を留去した。次いで混合物を冷却し、５０％硫
酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、この油
に５０ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、再度油を
分離した。生成物は１０ｇのＴＨＩＡＡ油であり、エチ
ルエステル型臭気は認められなかった。
【００２７】参考例２ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
９に調整した。塩基化に際してｐＨが１０．５を越えな
いように注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定し
たのち、１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加し
た。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを
９に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加
し、混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化し
た。反応混合物を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添
加し、触媒を濾別した。エタノールを回転蒸発により除
去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し
た。油を分離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振
とうし、油を分離して２０ｇの物質を得た。この物質は
ＨＰＬＣにより５８％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ
酸からの収率は８０％であった。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
９に調整した。塩基化に際してｐＨが１０．５を越えな
いように注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定し
たのち、１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加し
た。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを
９に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加
し、混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化し
た。反応混合物を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添
加し、触媒を濾別した。エタノールを回転蒸発により除
去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し
た。油を分離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振
とうし、油を分離して２０ｇの物質を得た。この物質は
ＨＰＬＣにより５８％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ
酸からの収率は８０％であった。
【００２８】参考例３ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１１に調整した。ｐＨが１１を越えないように注意し
た。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの
塩化マグネシウム・７水化物および１ｇの炭酸カリウム
を添加した。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶液によ
りｐＨを１１に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウ
ムを添加し、混合物を３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ
ｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反応混合物
を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾
別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５
０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、
１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離
して１９ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより６
６％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は８
９％であった。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１１に調整した。ｐＨが１１を越えないように注意し
た。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの
塩化マグネシウム・７水化物および１ｇの炭酸カリウム
を添加した。撹拌後に２０％水酸化カリウム水溶液によ
りｐＨを１１に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウ
ムを添加し、混合物を３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ
ｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反応混合物
を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾
別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５
０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、
１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離
して１９ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより６
６％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は８
９％であった。
【００２９】参考例４ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１０．５に調整した。ｐＨが１０．５を越えないように
注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、
１ｇの炭酸カリウムを添加した。撹拌後に２０％水酸化
カリウム水溶液によりｐＨを１０．５に再調整し、２ｇ
の炭素上１０％パラジウムを添加し、混合物をパルシェ
ーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）およ
び１００℃で７時間、水素化した。反応混合物を冷却
し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾別し
た。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０％
硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１０
０ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離して
２０．１ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより５
７％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は７
９％であった。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、７５ｍｌの
水を添加し、２０％水酸化カリウム水溶液を窒素下に撹
拌および緩和な加熱を行いながら徐々に添加してｐＨを
１０．５に調整した。ｐＨが１０．５を越えないように
注意した。材料がすべて溶解し、ｐＨが安定したのち、
１ｇの炭酸カリウムを添加した。撹拌後に２０％水酸化
カリウム水溶液によりｐＨを１０．５に再調整し、２ｇ
の炭素上１０％パラジウムを添加し、混合物をパルシェ
ーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）およ
び１００℃で７時間、水素化した。反応混合物を冷却
し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾別し
た。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０％
硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１０
０ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離して
２０．１ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより５
７％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は７
９％であった。
【００３０】参考例５ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、３０ｍｌの
水および３５ｍｌのエタノールを添加し、２０％水酸化
カリウム水溶液を窒素下に撹拌および緩和な加熱を行い
ながら徐々に添加してｐＨを１０．５に調整した。ｐＨ
が１０．５を越えないように注意した。材料がすべて溶
解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの炭酸カリウムおよび
１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加した。撹拌後
に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを１０．５に
再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、混
合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０
ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反応
混合物を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触
媒を濾別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶
液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分
離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油
を分離して２１ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣに
より６１％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収
率は８９％であった。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、３０ｍｌの
水および３５ｍｌのエタノールを添加し、２０％水酸化
カリウム水溶液を窒素下に撹拌および緩和な加熱を行い
ながら徐々に添加してｐＨを１０．５に調整した。ｐＨ
が１０．５を越えないように注意した。材料がすべて溶
解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの炭酸カリウムおよび
１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加した。撹拌後
に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを１０．５に
再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、混
合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０
ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反応
混合物を冷却し、１００ｍｌのエタノールを添加し、触
媒を濾別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶
液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分
離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油
を分離して２１ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣに
より６１％ＴＨＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収
率は８９％であった。
【００３１】参考例６ １００ｇのアルファ酸水溶液試料−ｐＨ８、１４．４％
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、３０ｍｌの
水および３５ｍｌの塩化メチレンを添加し、２０％水酸
化カリウム水溶液を窒素下に撹拌および緩和な加熱を行
いながら徐々に添加してｐＨを１０．５に調整した。ｐ
Ｈが１０．５を越えないように注意した。材料がすべて
溶解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの炭酸カリウムおよ
び１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加した。撹拌
後に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを１０．５
に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、
混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５
０ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反
応混合物を冷却し、１００ｍｌの塩化メチレンを添加
し、触媒を濾別した。塩化メチレンを回転蒸発により除
去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し
た。油を分離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振
とうし、油を分離して１９．１ｇの物質を得た。この物
質はＨＰＬＣにより６７％ＴＨＩＡＡと分析され、アル
ファ酸からの収率は８９％であった。
のアルファ酸を含有、ＨＰＬＣ分析による−を５０％硫
酸でｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、３０ｍｌの
水および３５ｍｌの塩化メチレンを添加し、２０％水酸
化カリウム水溶液を窒素下に撹拌および緩和な加熱を行
いながら徐々に添加してｐＨを１０．５に調整した。ｐ
Ｈが１０．５を越えないように注意した。材料がすべて
溶解し、ｐＨが安定したのち、１ｇの炭酸カリウムおよ
び１ｇの塩化マグネシウム・７水化物を添加した。撹拌
後に２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨを１０．５
に再調整し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、
混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５
０ｐｓｉｇ）および１００℃で６時間、水素化した。反
応混合物を冷却し、１００ｍｌの塩化メチレンを添加
し、触媒を濾別した。塩化メチレンを回転蒸発により除
去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し
た。油を分離し、１００ｍｌの水を添加し、混合物を振
とうし、油を分離して１９．１ｇの物質を得た。この物
質はＨＰＬＣにより６７％ＴＨＩＡＡと分析され、アル
ファ酸からの収率は８９％であった。
【００３２】参考例７ ５０ｍｌのメタノール、１ｇの炭酸カリウム、１ｇの塩
化マグネシウム・７水化物、および２０ｍｌの水を、１
６．４％アルファ酸含有水溶液１００ｇに添加した。混
合物を２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨ１０．５
に調整し、次いで１４Ｍ水酸化ナトリウム中の１２％水
素化ホウ素ナトリウム溶液９．７ｇを添加した。次いで
２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、混合物を０．
７ｋｇ／ｃｍ2（１０ｐｓｉｇ）の水素と共にパルシェ
ーカーに装入し、１００℃に加熱した。フラスコ内の圧
力が増大するのに伴って、圧力が３．５ｋｇ／ｃｍ
2（５０ｐｓｉｇ）以下に留まるのを保証するためにこ
れを排気した。３時間後に２ｇの炭素上１０％パラジウ
ムを添加し、３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）およ
び１００℃で３時間、水素化を続けた。混合物を冷却
し、１００ｍｌのメタノールを添加し、触媒を濾別し
た。メタノールを回転蒸発により除去し、混合物を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離して２
３．６ｇの物質を得た。ＨＰＬＣによりＨＨＩＡＡが主
生成物であることが示された。
化マグネシウム・７水化物、および２０ｍｌの水を、１
６．４％アルファ酸含有水溶液１００ｇに添加した。混
合物を２０％水酸化カリウム水溶液によりｐＨ１０．５
に調整し、次いで１４Ｍ水酸化ナトリウム中の１２％水
素化ホウ素ナトリウム溶液９．７ｇを添加した。次いで
２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、混合物を０．
７ｋｇ／ｃｍ2（１０ｐｓｉｇ）の水素と共にパルシェ
ーカーに装入し、１００℃に加熱した。フラスコ内の圧
力が増大するのに伴って、圧力が３．５ｋｇ／ｃｍ
2（５０ｐｓｉｇ）以下に留まるのを保証するためにこ
れを排気した。３時間後に２ｇの炭素上１０％パラジウ
ムを添加し、３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）およ
び１００℃で３時間、水素化を続けた。混合物を冷却
し、１００ｍｌのメタノールを添加し、触媒を濾別し
た。メタノールを回転蒸発により除去し、混合物を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離して２
３．６ｇの物質を得た。ＨＰＬＣによりＨＨＩＡＡが主
生成物であることが示された。
【００３３】次いでこの物質を下記の方法によりスチー
ムストリッピングした。
ムストリッピングした。
【００３４】顕著なエチルエステル臭をもつＨＨＩＡＡ
油の試料１０ｇを５０ｇの水に添加し、ｐＨが約３とな
った。混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１００℃に
加熱し、混合物から水を留去した。蒸留の進行に伴って
溶液の容量を一定に保つために新鮮な水を滴下ろうとか
ら添加した。留出物の温度が１００℃に達した時点で、
さらに５０ｇの水を留去した。次いで混合物を冷却し、
油を分離し、５０ｍｌの水を添加し、混合物を振とう
し、再度油を分離した。生成物は１０ｇのＨＨＩＡＡ油
であり、エチルエステル型臭気は認められなかった。
油の試料１０ｇを５０ｇの水に添加し、ｐＨが約３とな
った。混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１００℃に
加熱し、混合物から水を留去した。蒸留の進行に伴って
溶液の容量を一定に保つために新鮮な水を滴下ろうとか
ら添加した。留出物の温度が１００℃に達した時点で、
さらに５０ｇの水を留去した。次いで混合物を冷却し、
油を分離し、５０ｍｌの水を添加し、混合物を振とう
し、再度油を分離した。生成物は１０ｇのＨＨＩＡＡ油
であり、エチルエステル型臭気は認められなかった。
【００３５】アルファ酸類からＴＨＩＡＡおよびＨＨＩ
ＡＡへの異性化および還元の別経路においては、アルフ
ァ酸類（上記）をまず異性化してイソアルファ酸類およ
びジヒドロイソアルファ酸類となす。イソアルファ酸類
は次式の構造をもつ：
ＡＡへの異性化および還元の別経路においては、アルフ
ァ酸類（上記）をまず異性化してイソアルファ酸類およ
びジヒドロイソアルファ酸類となす。イソアルファ酸類
は次式の構造をもつ：
【化９】 式中、Ｒはイソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブ
チルである。
チルである。
【００３６】ジヒドロイソアルファ酸類は次式の構造を
もつ：
もつ：
【化１０】 式中、Ｒはイソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブ
チルである。
チルである。
【００３７】一般に、ホップから誘導された場合、これ
らの化合物は同族体、立体異性体および光学異性体の混
合物として存在する。ホップ化合物からイソアルファ酸
類およびジヒドロイソアルファ酸類への変換は、たとえ
ば従来の技術の項に記載した既知の方法により実施しう
る。これらの異性化されたアルファ酸系ホップ油を、次
いで下記により還元して上記ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡ
Ａとなす。
らの化合物は同族体、立体異性体および光学異性体の混
合物として存在する。ホップ化合物からイソアルファ酸
類およびジヒドロイソアルファ酸類への変換は、たとえ
ば従来の技術の項に記載した既知の方法により実施しう
る。これらの異性化されたアルファ酸系ホップ油を、次
いで下記により還元して上記ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡ
Ａとなす。
【００３８】本発明の還元処理には上記水素を用いる。
さらに、上記水添触媒を用いることが好ましい。前記の
ように反応は安全な、反応不活性ガス（たとえば窒素）
の存在下で行われる。
さらに、上記水添触媒を用いることが好ましい。前記の
ように反応は安全な、反応不活性ガス（たとえば窒素）
の存在下で行われる。
【００３９】１工程異性化および還元については、ｐＨ
は出発原料が用いる溶液に可溶となるものが好ましい。
ｐＨは約５−約１２であることが好ましい。約５未満で
はホップ油が沈殿し、脱酸素が起こる可能性があり、約
１２を越えると側鎖の開裂が起こる可能性がある。約７
−約１１のｐＨが最良の結果を与えることが見出され
た。
は出発原料が用いる溶液に可溶となるものが好ましい。
ｐＨは約５−約１２であることが好ましい。約５未満で
はホップ油が沈殿し、脱酸素が起こる可能性があり、約
１２を越えると側鎖の開裂が起こる可能性がある。約７
−約１１のｐＨが最良の結果を与えることが見出され
た。
【００４０】一般に還元はプロトン溶剤系、たとえば水
または水性アルコール中で行われる。しかし油を溶解す
る各種の非プロトン溶剤、たとえば塩素化溶剤（たとえ
ば塩化メチレン）および炭化水素系溶剤も使用しうる。
前記のように、アルファ酸の形（油、塩、など）に応じ
てｐＨを調整する必要がある。これは常法により、たと
えば適宜な塩基（たとえばＫＯＨ）の添加により行われ
る。さらに、目的ｐＨの維持を補助するのに十分な量の
緩衝剤を用いるのが有利である。
または水性アルコール中で行われる。しかし油を溶解す
る各種の非プロトン溶剤、たとえば塩素化溶剤（たとえ
ば塩化メチレン）および炭化水素系溶剤も使用しうる。
前記のように、アルファ酸の形（油、塩、など）に応じ
てｐＨを調整する必要がある。これは常法により、たと
えば適宜な塩基（たとえばＫＯＨ）の添加により行われ
る。さらに、目的ｐＨの維持を補助するのに十分な量の
緩衝剤を用いるのが有利である。
【００４１】一般に、同時異性化および還元法に用いた
ものと同じ圧力および温度が採用される。しかし溶剤系
に応じて温度はこれより低くてもよい。ただし反応速度
は低下する。還元のみの反応時間は一般に同時異性化お
よび還元法の場合とほぼ同じである（たとえば約６−約
８時間）。さらに同時異性化および還元法に適用された
ものと同じ溶剤系パラメーターが別法の還元反応にも適
用される。
ものと同じ圧力および温度が採用される。しかし溶剤系
に応じて温度はこれより低くてもよい。ただし反応速度
は低下する。還元のみの反応時間は一般に同時異性化お
よび還元法の場合とほぼ同じである（たとえば約６−約
８時間）。さらに同時異性化および還元法に適用された
ものと同じ溶剤系パラメーターが別法の還元反応にも適
用される。
【００４２】還元後に、生成物は前記のように酸沈殿法
により分離され、スチームストリッピングにより精製さ
れる。
により分離され、スチームストリッピングにより精製さ
れる。
【００４３】一般に上記方法によりほぼ１００％に及ぶ
目的ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡＡが得られる。
目的ＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡＡが得られる。
【００４４】参考例８ ２ｇの炭素上１０％パラジウム試料を１００ｇのアルフ
ァ酸水溶液−ｐＨ１０、２０％のアルファ酸を含有、Ｈ
ＰＬＣ分析による−に添加した。混合物をパルシェーカ
ーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および１
００℃で６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、１
００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾別した。エタ
ノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によ
りｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの
水を添加し、混合物を振とうし、油を分離して３１．１
ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより６１％ＴＨ
ＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は９５％であ
った。
ァ酸水溶液−ｐＨ１０、２０％のアルファ酸を含有、Ｈ
ＰＬＣ分析による−に添加した。混合物をパルシェーカ
ーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および１
００℃で６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、１
００ｍｌのエタノールを添加し、触媒を濾別した。エタ
ノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によ
りｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの
水を添加し、混合物を振とうし、油を分離して３１．１
ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより６１％ＴＨ
ＩＡＡと分析され、アルファ酸からの収率は９５％であ
った。
【００４５】実施例１ ｐＨ１０のイソアルファ酸水溶液を５０％硫酸でｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを３に調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカーによ
り３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒を濾別
した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１
００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離し
て２７．８ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより
５５％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアルファ酸からの収
率は７６％であった。
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを３に調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカーによ
り３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒を濾別
した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化した。油を分離し、１
００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油を分離し
て２７．８ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬＣにより
５５％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアルファ酸からの収
率は７６％であった。
【００４６】実施例２ ｐＨ１０のイソアルファ酸水溶液を５０％硫酸でｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを７に調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカーによ
り３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒を濾別
した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離した。こ
の油に１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油
を分離して２８．８ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬ
Ｃにより６９％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアルファ酸
からの収率は９９％であった。
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを７に調整し、２ｇの炭素上１０
％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカーによ
り３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で
６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒を濾別
した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液を５０
％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離した。こ
の油に１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とうし、油
を分離して２８．８ｇの物質を得た。この物質はＨＰＬ
Ｃにより６９％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアルファ酸
からの収率は９９％であった。
【００４７】実施例３ ｐＨ１０のイソアルファ酸水溶液を５０％硫酸でｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを１０．０に調整し、２ｇの炭素
上１０％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカ
ーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３
０℃で６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒
を濾別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液
を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離し
た。この油に１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とう
し、油を分離して２８．８ｇの物質を得た。この物質は
ＨＰＬＣにより６６％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアル
ファ酸からの収率は９３％であった。
未満に酸性化した。油を分離し、エタノールおよび水の
２：１混合物１００ｍｌに溶解した。２０％水酸化カリ
ウム水溶液によりｐＨを１０．０に調整し、２ｇの炭素
上１０％パラジウムを添加した。混合物をパルシェーカ
ーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉｇ）および３
０℃で６時間、水素化した。反応混合物を冷却し、触媒
を濾別した。エタノールを回転蒸発により除去し、溶液
を５０％硫酸によりｐＨ２未満に酸性化し、油を分離し
た。この油に１００ｍｌの水を添加し、混合物を振とう
し、油を分離して２８．８ｇの物質を得た。この物質は
ＨＰＬＣにより６６％ＴＨＩＡＡと分析され、イソアル
ファ酸からの収率は９３％であった。
【００４８】実施例４ ｐＨ１０のイソアルファ酸水溶液を５０％硫酸でｐＨ２
未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加
し、混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で６時間、水素化した。
反応混合物を冷却し、触媒を濾別した。塩化メチレンを
回転蒸発により除去して２７．５ｇの物質を得た。この
物質はＨＰＬＣにより７３％ＴＨＩＡＡと分析され、イ
ソアルファ酸からの収率は１００％であった。
未満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、２ｇの炭素上１０％パラジウムを添加
し、混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および３０℃で６時間、水素化した。
反応混合物を冷却し、触媒を濾別した。塩化メチレンを
回転蒸発により除去して２７．５ｇの物質を得た。この
物質はＨＰＬＣにより７３％ＴＨＩＡＡと分析され、イ
ソアルファ酸からの収率は１００％であった。
【００４９】実施例５ １ｇの炭素上１０％パラジウム試料を、１００ｍｌのエ
タノール中１０ｇのジヒドロイソアルファ酸油に添加し
た。混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および２５℃で６時間、水素化した。
反応混合物を冷却し、触媒を濾別した。エタノールを回
転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未
満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの水を添加
し、混合物を振とうし、油を分離して１１．１ｇの物質
を得た。この物質はＨＰＬＣにより主としてＨＨＩＡＡ
であると分析された。
タノール中１０ｇのジヒドロイソアルファ酸油に添加し
た。混合物をパルシェーカーにより３．５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉｇ）および２５℃で６時間、水素化した。
反応混合物を冷却し、触媒を濾別した。エタノールを回
転蒸発により除去し、溶液を５０％硫酸によりｐＨ２未
満に酸性化した。油を分離し、１００ｍｌの水を添加
し、混合物を振とうし、油を分離して１１．１ｇの物質
を得た。この物質はＨＰＬＣにより主としてＨＨＩＡＡ
であると分析された。
【００５０】
【発明の効果】本発明はＴＨＩＡＡおよびＨＨＩＡＡを
製造するための有効かつ効果的な方法を提供することに
より、ビール製造の分野に著しく寄与する。本発明によ
り製造されるＴＨＩＡＡは高純度である。高収率の反応
様式であるため、副生物がより少なく、従って高純度で
ありかつビールなどの食品に用いるのに好適な材料が得
られる。
製造するための有効かつ効果的な方法を提供することに
より、ビール製造の分野に著しく寄与する。本発明によ
り製造されるＴＨＩＡＡは高純度である。高収率の反応
様式であるため、副生物がより少なく、従って高純度で
ありかつビールなどの食品に用いるのに好適な材料が得
られる。
【００５１】本発明は高収率、高純度のイソアルファ酸
還元法を提供する。この反応は意外にもプロトン溶剤中
でｐＨ約５−約１１において効果的に行われ、より低い
ｐＨでの先行技術の水素化法よりはるかに高い収率を与
える。同様に意外なことは、イソアルファ酸類をそれら
の酸型で（すなわちｐＨ調整せずに）非プロトン溶剤中
で水素化すると、卓越した収率のＴＨＩＡＡが得られる
ことである。
還元法を提供する。この反応は意外にもプロトン溶剤中
でｐＨ約５−約１１において効果的に行われ、より低い
ｐＨでの先行技術の水素化法よりはるかに高い収率を与
える。同様に意外なことは、イソアルファ酸類をそれら
の酸型で（すなわちｐＨ調整せずに）非プロトン溶剤中
で水素化すると、卓越した収率のＴＨＩＡＡが得られる
ことである。
【００５２】最後に、既知のＨＨＩＡＡ製造経路はＴＨ
ＩＡＡの還元によるもののみである。
ＩＡＡの還元によるもののみである。
【００５３】本発明はジヒドロイソアルファ酸からの効
果的な経路をも包含する。
果的な経路をも包含する。
【００５４】本発明はここに記載する特定の形態のみに
限定されるものではなく、特許請求の範囲に定められる
新規概念の精神および範囲から逸脱することなく種々の
変更および修正をなしうると解すべきである。
限定されるものではなく、特許請求の範囲に定められる
新規概念の精神および範囲から逸脱することなく種々の
変更および修正をなしうると解すべきである。
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルである）のイソアルファ酸、 式： 【化２】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルである）のジヒドロイソアルファ酸、またはそれら
の混合物を、ｐＨ約５−約１２で、水素ガスを含有する
反応不活性プロトン溶剤中において、貴金属触媒の存在
下に水素化することからなる、式： 【化３】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルであり、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨである）のテト
ラヒドロイソアルファ酸（上式中ＸはＣ＝Ｏ）またはヘ
キサヒドロイソアルファ酸（上式中ＸはＣＨＯＨ）ある
いはこれらの混合物の製造方法。 - 【請求項２】 上記酸類が、担持された貴金属触媒の存
在下に水溶液中で、ほぼ大気圧から約１４１ｋｇ／ｃｍ
2（２０００ｐｓｉｇ）の圧力および約５０−約２００
℃の温度において水素で処理することにより水素化され
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 式： 【化４】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルである）のイソアルファ酸、式： 【化５】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルである）のジヒドロイソアルファ酸、またはそれら
の混合物を、ｐＨ約５−約１２で、水素ガス含有する反
応不活性非プロトン溶剤中において、貴金属触媒の存在
下に水素化することからなる、式： 【化６】 （式中Ｒはイソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブ
チルであり、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨである）のテト
ラヒドロイソアルファ酸（上式中ＸはＣ＝Ｏ）またはヘ
キサヒドロイソアルファ酸（上式中ＸはＣＨＯＨ）ある
いはこれらの混合物の製造方法。 - 【請求項４】 酸類がほぼ大気圧から約１４１ｋｇ／ｃ
ｍ2（２０００ｐｓｉｇ）の圧力および約５０−約２０
０℃の温度において、塩素化溶剤および炭化水素系溶剤
よりなる群から選ばれる溶剤中で、パラジウムで処理す
ることにより水素化される、請求項３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/473,268 US5013571A (en) | 1990-01-31 | 1990-01-31 | Methods for making tetrahydroisoalpha and hexahydroisoalpha acids |
| US473268 | 1990-01-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3007885A Division JPH0737414B2 (ja) | 1990-01-31 | 1991-01-25 | テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0769965A true JPH0769965A (ja) | 1995-03-14 |
| JP2525133B2 JP2525133B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=23878861
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3007885A Expired - Lifetime JPH0737414B2 (ja) | 1990-01-31 | 1991-01-25 | テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法 |
| JP6154753A Expired - Lifetime JP2525133B2 (ja) | 1990-01-31 | 1994-07-06 | テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3007885A Expired - Lifetime JPH0737414B2 (ja) | 1990-01-31 | 1991-01-25 | テトラヒドロイソアルファ酸類およびヘキサヒドロイソアルファ酸類の製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013571A (ja) |
| EP (1) | EP0442621B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0737414B2 (ja) |
| AT (1) | ATE138097T1 (ja) |
| DE (1) | DE69119442T2 (ja) |
| DK (1) | DK0442621T3 (ja) |
| ES (1) | ES2087239T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020279T3 (ja) |
| IE (1) | IE73636B1 (ja) |
| MX (1) | MX169175B (ja) |
| PT (1) | PT96589B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5200227A (en) * | 1992-05-11 | 1993-04-06 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Stable aqueous solutions of tetrahydro and hexahydro iso-alpha acids |
| ATE170919T1 (de) * | 1992-06-04 | 1998-09-15 | Steiner Inc S S | Herstellung von isomerisiertem hopfenextrakt |
| US5370863A (en) * | 1992-12-16 | 1994-12-06 | Miller Brewing Company | Oral care compositions containing hop acids and method |
| US5296637A (en) * | 1992-12-31 | 1994-03-22 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Production of odor-free tetrahydroisohumulates from alpha acids via their tetrahydrohumulates and subsequent isomerization |
| CN1035993C (zh) * | 1994-01-15 | 1997-10-01 | 沈阳佳源国际医疗科技有限公司 | 由酒花浸膏制备四氢异葎草酮的方法 |
| US5583262A (en) * | 1994-11-10 | 1996-12-10 | Maye; John P. | Solid salts of hop acids |
| US5523489A (en) * | 1995-02-07 | 1996-06-04 | Miller Brewing Company | Preparation of tetrahydroisohumulones |
| US5600012A (en) * | 1995-04-06 | 1997-02-04 | John I. Haas, Inc. | Process for producing tetrahydroisoalpha acids |
| US6020019A (en) * | 1996-03-26 | 2000-02-01 | Miller Brewing Company | Hydrogenation of hop soft resins using CO2 |
| DE19620171A1 (de) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Nigu Chemie Gmbh | Verfahren zur katalytischen Hydrierung von Terpenoiden |
| US5965777A (en) * | 1996-10-29 | 1999-10-12 | Cultor Food Service, Inc. | Process to remove catalyst poisons from hop extracts |
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| US5874633A (en) * | 1996-10-30 | 1999-02-23 | Miller Brewing Company | Concentrated single phase aqueous solutions of tetrahydroiso-α-acids and methods of preparing the same |
| CN1058699C (zh) * | 1998-10-06 | 2000-11-22 | 新疆大学 | 以酒花浸膏为原料制备四氢异α酸的方法 |
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| US6583322B1 (en) | 2000-02-25 | 2003-06-24 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Dihydro and hexahydro isoalpha acids having a high ratio of trans to cis isomers, production thereof, and products containing the same |
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| DK1299521T3 (da) * | 2000-06-30 | 2006-07-10 | Steiner Inc S S | Forbedringer af öls bitterhed |
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| US7901714B2 (en) * | 2001-06-20 | 2011-03-08 | Metaproteomics, Llp | Treatment modalities for autoimmune diseases |
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| US8168234B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-05-01 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| US8206753B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
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