JPH0770056A - シクロヘキセン誘導体 - Google Patents

シクロヘキセン誘導体

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JPH0770056A
JPH0770056A JP6049251A JP4925194A JPH0770056A JP H0770056 A JPH0770056 A JP H0770056A JP 6049251 A JP6049251 A JP 6049251A JP 4925194 A JP4925194 A JP 4925194A JP H0770056 A JPH0770056 A JP H0770056A
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JP
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formula
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JP6049251A
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English (en)
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Russell John Thomas
ラッセル、ジョン、トマス
Stefano Biondi
ステファノ、ビヨンディ
Tino Rossi
ティノ、ロッシ
Stefania Anna Contini
ステファニア、アンナ、コンティーニ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline SpA
Original Assignee
Glaxo SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）で表される化合物ならびにその製造
方法。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、または窒素保護基を表す。） 【効果】 抗菌作用のある化合物の製造における中間体
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［発明の背景］産業上の利用分野 本発明は、抗菌作用を有する化合物の製造に有用な新規
なシクロヘキセン誘導体、およびその製造方法に関す
る。
【０００２】従来の技術 ヨーロッパ特許出願（ＥＰＡ）第０４１６９５３Ａ号お
よび第０４２２５９６Ａ２号には、新規な種類の三環系
抗菌性物質、およびそれらの製造方法が記載されてい
る。本発明は、この種の三環系抗菌性化合物の範疇にあ
る化合物を製造するのに特に有用な、新規な中間体に関
する。
【０００３】［発明の概要］本発明によれば、一般式
（Ｉ）の化合物：
【０００４】
【化５】 （ここで、Ｒ1 は水素原子、または窒素保護基を表す）
が提供される。
【０００５】［発明の具体的説明］式（Ｉ）の化合物に
は、不斉中心が二つある。一つはラクタム環の４位にあ
り、もう一つはシクロヘキセン環の３’位にある。それ
ぞれの不斉中心に対しては、Cahn、IngoldおよびPrelog
の法則（Experientia, 1956, 12, 81)に基づくＲおよび
Ｓと呼ばれる、二つの配置が可能である。式（Ｉ）の化
合物には、（４Ｒ），（３’Ｓ）異性体と（４Ｓ），
（３’Ｒ）異性体の両方、およびそれらのラセミ化合物
を含むそれらの混合物が含まれる。
【０００６】適当な窒素保護基Ｒ1 の例としては、トリ
（Ｃ1-6 アルキル）シリル（例えばトリメチルシリルや
ｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｃ1-4 アルキルチオ（例
えばメチルチオ）、Ｃ1-6 アルコキシメチル（例えばメ
トキシメチル）、置換されていてもよいベンジルオキシ
メチル（例えばベンジルオキシメチルやｐ−メトキシベ
ンジルオキシメチル）、およびＣ1-6 アルキルシリルオ
キシメチル、（例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）等が挙げられる。
【０００７】窒素保護基Ｒ1 がトリ（Ｃ1-6 アルキル）
シリル、例えばトリメチルシリル、または特にｔ−ブチ
ルジメチルシリルであるのが好ましい。
【０００８】式（Ｉ）の化合物として好ましいものは、
（４Ｒ），（３’Ｓ）異性体（Ｉａ）：
【０００９】
【化６】
【００１０】を少なくとも５０％、より好ましくは７０
％から１００％、例えば８５％から１００％含有するも
のである。
【００１１】式（Ｉａ）の化合物として好ましいものに
は、Ｒ1 が水素、あるいはトリ（Ｃ1-6 アルキル）シリ
ル基、例えばトリメチルシリル、または特にｔ−ブチル
ジメチルシリルであるものが含まれる。
【００１２】Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物の製造
は、アゼチジノン（ＩＩ）：
【００１３】
【化７】 （ここで、Ｒ2 はＣ1-4 アルキル、または置換されてい
てもよいフェニル基を表す）と、ボラン誘導体（ＩＩ
Ｉ）
【００１４】
【化８】 （ここで、Ｒ3 はそれぞれＣ6-10シクロアルキル基を表
すか、または二つのＲ3基が一緒になって１，５−シク
ロオクタジイル基を表す）との反応により行うことがで
きる。Ｒ3 がＣ6-10シクロアルキル基を表す場合、これ
は、例えばモノシクロアルキル基（例えばシクロヘキシ
ルや２−メチルシクロヘキシル）、またはビシクロアル
キル基（例えばイソピノカンフェニル）であってよい。
【００１５】この反応は、エーテル（例えばテトラヒド
ロフラン）、炭化水素（例えばトルエンやヘキサン）や
それらの混合物、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロ
メタン）、ハロベンゼン（例えばクロロベンゼン）、ま
たはアセトニトリルのような溶剤中で、チタンテトライ
ソプロポキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、
ジアルキル亜鉛（例えばジエチル亜鉛）、トリアルキル
アルミニウム（例えばトリエチルアルミニウム）、また
はアルキルボラン（例えばトリエチルボラン）のような
適当なルイス酸触媒の存在下でおこなわれる。
【００１６】この方法の好ましい態様においては、Ｒ3
が２−メチルシクロヘキシル基、または特にイソピノカ
ンフェニル基であるボラン誘導体（ＩＩＩ）を使用する
ことにより、一般式（Ｉａ）で表される（４Ｒ），
（３’Ｓ）異性体を少なくとも７０％含有する式（Ｉ）
の化合物が得られる。この態様において特に有用なルイ
ス酸触媒には、チタンテトライソプロポキシドやジエチ
ル亜鉛が含まれる。
【００１７】Ｒ1 が窒素保護基を表す式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の対応する化合物に、常
法により窒素保護基を導入することにより、例えばＲ1
Ｘ基（Ｘは離脱基、例えばハロゲンまたはメタンスルホ
ネート）と反応させることにより、製造できる。
【００１８】したがって、例えば、Ｒ1 がトリアルキル
シリル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 が水素である
式（Ｉ）の対応する化合物を、適当な塩基、例えばトリ
エチルアミンのような第三アミンの存在下で、適当なハ
ロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩化物と反応させ
ることにより製造できる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でおこなう
のが好ましい。
【００１９】Ｒ1 がアルキルチオ基を表す式（Ｉ）の化
合物は、Ｒ1 が水素を表す式（Ｉ）の対応する化合物
を、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドのような塩基の存在下で、適当なアルキルチオメタン
スルホネートと反応させることにより製造できる。
【００２０】アゼチジノン（ＩＩ）は公知の化合物であ
るか、または公知の化合物の製造方法に類似した方法に
より製造してもよい。
【００２１】上記の反応に使用するのに好ましいアゼチ
ジノンには、Ｒ2 がメチル、または特にフェニルである
式（ＩＩ）の化合物が含まれる。
【００２２】ボラン誘導体（ＩＩＩ）は、ボラン
（Ｒ3 ）2 ＢＨ（ＩＶ）とシクロヘキサジエンとを、炭
化水素、例えばヘキサン、またはエーテル、例えばテト
ラヒドロフランのような溶剤中で、−７８℃から＋３０
℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００２３】ボラン化合物（ＩＶ）は公知の化合物であ
るか、または公知の化合物の製造方法に類似した方法に
より製造してもよい。したがって、Ｒ3 がシクロアルキ
ル基であるボラン（ＩＶ）は、ボランジメチルスルフィ
ド錯体と、Ｒ3 に対応する適当なシクロアルケンとの反
応により製造できる。この反応は、エーテル、例えばテ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶剤
中でおこなうのが好ましい。
【００２４】上記の反応に使用するのに好ましいボラン
誘導体（ＩＩＩ）は、シクロアルケン１Ｓ−（−）−α
ピネンから得られるものである。上記の反応に使用する
のにより好ましいボラン誘導体（ＩＩＩ）は、２−メチ
ルシクロヘキセンから得られるものである。
【００２５】Ｒ1 が窒素保護基である式（Ｉａ）の化合
物は、ケトンＲ4 ＣＯＣＨ3 （Ｒ4はトリ（Ｃ1-4 アル
キル）シリルである）との反応により、式（Ｖ）の化合
物：
【００２６】
【化９】 （ここで、Ｒ4 はトリ（Ｃ1-4 アルキル）シリルであ
り、Ｒ1 は窒素保護基である）
【００２７】に転換することができる。この反応は、テ
トラヒドロフランのような溶剤中で、式（Ｉ）の化合物
をリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基で
処理し、次いでケトンＲ4 ＣＯＣＨ3 を添加し、さらに
その後にカリウムｔ−ブトキシドを添加することにより
おこなうことができる。
【００２８】Ｒ1 が水素原子である式（Ｖ）の化合物
は、Ｒ1 が窒素保護基である式（Ｖ）の対応する化合物
から、公知の常法によりこの窒素保護基を除去すること
により製造できる。したがって、例えばＲ1 がｔ−ブチ
ルジメチルシリル基である場合、これは、テトラヒドロ
フランのような溶剤中で、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムと氷酢酸とに反応させることにより選択的に除去す
ることができる。
【００２９】Ｒ1 が水素原子である式（Ｖ）の化合物
は、ＥＰＡ第０４１６９５３Ａ２号に記載されている方
法を用いて、公知の抗菌性物質に転換することができ
る。
【００３０】式（Ｉ）で表される新規化合物、特にその
（４Ｒ），（３’Ｓ）エナンチオマー（Ｉａ）を経て、
アゼチジノン（ＩＩ）から式（Ｖ）の化合物を製造する
ための上記の方法は、容易に入手可能な原料から良好な
収率で必要とされる異性体を生成することから公知の方
法に比べて有利である。
【００３１】本発明の更なる充分な理解のために、以下
に、説明のためにのみ実施例を示す。赤外スペクトル
は、赤外フーリエ変換分光計を用い、クロロホルム−二
溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（1 Ｈ−ＮＭＲ）
は４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフトは、内部基
準として用いたＭｅ4 Ｓｉから降順（ｄ）にｐｐｍの単
位で報告する。温度の単位はすべて℃である。Ｔｌｃ
は、シリカ板上の薄層クロマトグラフを指す。「乾燥さ
せた」とは、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた溶液を
いう。ｅ．ｅは、エナンチオマー過剰率を指す。
【００３２】［実施例］実施例１ （−）−エリトロ−（４Ｒ）−４−〔（３’Ｓ）−シク
ロヘキセン−３−イル〕−アゼチジン−２−オン 方法Ａ 窒素雰囲気下、０°でボランジメチルスルフィド錯体溶
液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、３ｍｌ）を攪拌しな
がら、これに（１Ｓ）−（−）−α−ピネン（８２％ｅ
ｅ、１２ｍｌ）を１５分かけて添加した。この混合物を
３時間攪拌した後、（１Ｓ）−（−）−α−ピネン（８
２％ｅｅ、１０ｍｌ）を１５分かけて添加し、攪拌をす
ぐに止めて、０°で１６時間放置した。上澄み液を除去
し、沈殿物を−１０°の無水テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）で二回洗浄した後、減圧下で乾燥させた。この固
体を、窒素雰囲気下、−２５°で無水テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、１，３−シクロヘキサジ
エン（７．５ｍｌ）を添加して、４０時間攪拌した。こ
の溶液に、−２５°で４−ベンゾイルオキシアゼチジン
−２−オン（１．９１ｇ）を添加し、得られた混合物に
チタンテトライソプロポキシド（４．５ｍｌ）を添加し
た。６時間後にチタンテトライソプロポキシド（１．５
ｍｌ）を添加し、１６時間攪拌した。混合物を、クエン
酸ナトリウム／クエン酸（１０％ｗ／ｗ）のｐＨ＝３の
緩衝液（４０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で二回抽出した。有機相を食塩水（２ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を
ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）に再溶解し、アセトニトリ
ル（２００ｍｌ）で抽出した。このアセトニトリル溶液
をｎ−ヘキサン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した後濃縮し
て、黄色の固体を得た。これを、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン７
０％と酢酸エチル３０％の混合液で溶離して精製し、標
題の化合物を無色の固体（９５０ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ： カラム： Chiralpak AS ２５ｘ０．４６ｃｍ；温度：２
３°；波長：２２０ｍｎ；移動相：エタノール７０％／
ｎ−ヘキサン３０％；流速：０．８ｍｌ／分；保持時
間：９．９分（面積％＝標題の化合物８４．９）、２
２．４（面積％＝（＋）−エナンチオマー１５．１）；
エナンチオマー過剰率：６９．７％
【００３３】方法Ｂ （−）−エリトロ−（４Ｒ）−４−〔（３’Ｓ）−シク
ロヘキセン−３−イル〕−アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、０°でボランジメチルスルフィド錯体溶
液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、３０ｍｌ）を攪拌し
ながら、これに（１Ｓ）−（−）−α−ピネン（９８％
ｅｅ、９．７ｍｌ）を１５分かけて添加した。この混合
物を３時間攪拌した後、（１Ｓ）−（−）−α−ピネン
（９８％ｅｅ、１０ｍｌ）を１５分かけて添加し、攪拌
をすぐに止め、０°で１６時間放置した。上澄み液を除
去して、沈殿物を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
で二回洗浄し、−１０°に冷却した後、減圧下で乾燥さ
せた。この固体を、窒素雰囲気下、２５°で無水テトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、（１Ｓ）−
（−）−α−ピネン（９８％ｅｅ、３ｍｌ）を添加し
た。１，３−シクロヘキサジエン（９．３ｍｌ）を添加
して、２０時間攪拌した。この反応溶液に、４−ベンゾ
イルオキシアゼチジン−２−オン（２．０ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−２５°で添加
し、次いでジエチル亜鉛（１．１Ｍトルエン溶液、４
９．１ｍｌ）を添加し、−２５°で５時間攪拌した。こ
の混合物を、クエン酸ナトリウム／クエン酸（１０％ｗ
／ｗ）のｐＨ＝３の緩衝液（４０ｍｌ）で処理し、酢酸
エチル（２００ｍｌ）で二回抽出した。有機相を食塩水
（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得
られた粗物質をｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）に再溶解
し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で抽出した。このア
セトニトリル溶液をｎ−ヘキサン（３ｘ５０ｍｌ）で抽
出し、濃縮して、標題の化合物を含有する黄色の固体を
得た。これを、シリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、シクロヘキサン７０％と酢酸エチル
３０％の混合液で溶離して精製し、標題の化合物を無色
の固体（９４０ｍｇ）として得た。 〔α〕Ｄ＝−１０３．６（ＣＨＣｌ3 ，ｃ＝１．０６
５） ＨＰＬＣ： カラム： Chiralpak AS ２５ｘ０．４６ｃｍ；温度：２
３°；波長：２２０ｍｎ；移動相：エタノール７０％／
ｎ−ヘキサン３０％；流速：０．８ｍｌ／分；保持時
間：９．９分（面積％＝標題の化合物９３．９）、２
２．４（面積％＝（＋）−エナンチオマー６．１）；エ
ナンチオマー過剰率：８７．８％
【００３４】実施例２ （±）−エリトロ−（４ＲＳ）−４−〔（３’ＲＳ）−
シクロヘキセン−３−イル〕−アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、室温で１，３−シクロヘキサジエン
（１．０５ｍｌ）をボラビシクロノナン溶液（０．５Ｍ
ヘキサン溶液、２０ｍｌ）に添加し、２４時間攪拌し
た。乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）を添加し、次
いで４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン（１．
５３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
添加した。その後、ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、
８ｍｌ）を添加し、３時間攪拌した。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸のｐＨ＝３の緩衝液（１００ｍｌ）を反応
混合物に添加し、２時間攪拌した。水性層を酢酸エチル
（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて飽和重炭酸
ナトリウム（１００ｍｌ）と食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシ
リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液（酢酸エチル
の量は１０％から４０％に増加）で溶離して、標題の化
合物を無色のオイル（４８５ｍｇ）として単離した。 ＩＲＶｍａｘ（ｃｍ-1）：３２５４（ＮＨ），１７５５
（Ｃ＝Ｏ−ラクタム）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：５．９９
（ｓブロード，１Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．５
２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄ
ｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．３２−
２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２
Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６２−
１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，１
Ｈ）
【００３５】実施例３ （±）−エリトロ−（４ＲＳ）−４−〔（３’ＲＳ）−
シクロヘキセン−３−イル〕−アゼチジン−２−オン 温度計と隔壁を取り付けた５００ｍｌの三つ口フラスコ
に、シクロヘキセン（２１ｍｌ）と乾燥ジエチルエーテ
ル（５０ｍｌ）を導入した。この溶液を攪拌しながら−
５°に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍテ
トラヒドロフラン溶液、５０ｍｌ）をゆっくり添加し
た。この反応混合物を４時間攪拌した後、さらに２時間
放置し、減圧下で濃縮した。白色の固体を、窒素雰囲気
下、室温で乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に懸濁
させ、１，３−シクロヘキサジエン（１０ｍｌ）を添加
して、１８時間攪拌した。この溶液に４−ベンゾイルオ
キシアゼチジン−２−オン（５．７４ｇ）を添加し、−
５０°に冷却した。ジエチル亜鉛（１．１Ｍトルエン溶
液、３０ｍｌ）を添加して４時間攪拌した後、室温に温
めた。さらに１時間経過した後、反応混合物を−７０°
に冷却し、氷酢酸（１０ｍｌ）を添加した。この反応混
合物を室温に戻した後、一晩攪拌した。酢酸エチル（３
００ｍｌ）を添加し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄して有機相を中和し、食塩水と無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル３０％とシクロヘキサン７０％の混合液
で溶離して、標題の化合物を無色のオイル（４．５３
ｇ）として単離した。
【００３６】実施例４ （４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−
〔（３’Ｓ）−シクロヘキセン−３−イル〕−アゼチジ
ン−２−オン 実施例１の化合物（３．３ｇ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（５０ｍｌ）に溶解し、これに、窒素雰囲気下、室
温で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．８ｇ）とトリ
エチルアミン（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を
２時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を
添加した。この溶液をクエン酸／クエン酸ナトリウムの
ｐＨ＝３緩衝液（２ｘ２００ｍｌ）、リン酸一カリウム
／リン酸二カリウムのｐＨ＝７緩衝液（１００ｍｌ）、
および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後乾燥させ、ろ過
し、減圧下で溶剤を除去した。得られた粗残渣をシリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル１０％とシクロヘキサン９０％の混合液で溶離
して、標題の化合物を無色のオイル（５．０ｇ）として
単離した。
【００３７】ＩＲＶｍａｘ（ｃｍ-1）：１７２４（Ｃ＝
Ｏ−ラクタム）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：５．９４−
５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．７４−５．６７（ｍ，１
Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１
Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１
Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−
１．７４（ｍ）、１．６２−１．４８（ｍ）、１．１４
−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．
２８（ｓ，３Ｈ）、０．２０（ｓ，１Ｈ）
【００３８】実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−
〔（３’Ｓ）−シクロヘキセン−３−イル〕−３−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン 冷却した（−７８°）したジイソプロピルアミン（０．
３８ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２Ｍヘキサン
溶液、１．３８ｍｌ）を滴下して、リチウムジイソプロ
ピルアミド溶液を調製した。得られた溶液を−７８°で
３０分間攪拌した。実施例４の化合物（６６０ｍｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を１０分かけ
て添加してさらに５分間攪拌した後、メチルｔ−ブチル
ジメチルシリルケトン（０．４４ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を
−７８°で１０分間攪拌した後、カリウムｔ−ブトキシ
ド（０．３１ｇ）のｔ−ブタノール（１．８ｍｌ）溶液
を１０分かけて添加した。反応混合物を１０分かけて０
°に温め、塩化アンモニウム飽和水溶液（４ｍｌ）を添
加して急冷した後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し
た。有機相を水（５ｍｌ）と食塩水（５ｍｌ）で洗浄し
た後、乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。キ
シレン（２０ｍｌ）を添加し、減圧下でこれを除去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、シクロヘキサン中に酢酸エチルを５％含む混合液で
溶離して（Ｒｆ＝０．２７）、標題の化合物を無色の固
体（８６７ｍｇ）として単離した。
【００３９】ｍ．ｐ．６２．５−６３．５° ＩＲＶｍａｘ（ｃｍ-1）：１７３２（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：５．８
（ｍ）、５．７（ｍ）、４．０２（ｍ）、３．５１
（ｔ）、２．７９（ｄｄ）、２．５（ｍ）、２．００
（ｍ）、１．８（ｍ）、１．２（ｍ）、１．２２
（ｄ）、０．９６（ｓ）、０．８８（ｓ）、０．２６
（ｓ）、０．２０（ｓ）、０．０７（ｓ）、０．０６
（ｓ）
【００４０】実施例６ （３Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３’Ｓ）−シクロヘキセン−
３−イル〕−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オン 実施例５の生成物（３４２ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液を攪拌しながら、これにフッ化テ
トラブチルアンモニウム溶液（氷酢酸（６２μｌ）を含
む１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．９２ｍｌ）を
添加した。１０分後、この溶液を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）
を添加した。相分離後、有機層を水（５ｍｌ）と食塩水
（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤
を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、シクロヘキサン中に酢酸エチルを２０％含
む混合液で溶離して（Ｒｆ＝０．２４）、標題の化合物
を無色の固体（１９４ｍｇ）として単離した。
【００４１】ＩＲＶｍａｘ（ｃｍ-1）：３４１６（Ｎ−
Ｈ）、１７５３（Ｃ＝Ｏ）、１６０３（Ｃ＝Ｃ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：５．８２
（ｍ）、５．８１（ｍ）、５．６０（ｄｄ）、４．１４
（ｍ）、３．４６（ｄｄ）、２．８５（ｍ）、２．２４
（ｍ）、２．００（ｍ）、１．８５−１．７０（ｍ）、
１．５４（ｍ）、１．２７（ｍ） ａＤ＝−４２．４（ＣＨＣｌ3 中でｃ＝１．１４）
フロントページの続き (72)発明者 ステファノ、ビヨンディ イタリー国ヴェローナ、ヴィア、ア、フレ ミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、 アツィオーニ内 (72)発明者 ティノ、ロッシ イタリー国ヴェローナ、ヴィア、ア、フレ ミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、 アツィオーニ内 (72)発明者 ステファニア、アンナ、コンティーニ イタリー国ヴェローナ、ヴィア、ア、フレ ミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、 アツィオーニ内

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物： 【化１】 （ここで、Ｒ1 は水素、または窒素保護基を表す。）
  2. 【請求項２】一般式（Ｉａ）の化合物。 【化２】 （ここで、Ｒ1 は請求項１で定義した意味を有する。）
  3. 【請求項３】Ｒ1 が水素、または、トリ（Ｃ1-6 アルキ
    ル）シリル、Ｃ1-4 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルコキシメ
    チル、場合によって置換されていてもよいベンジルオキ
    シメチルおよびＣ1-6 アルキルシリルオキシメチルから
    選ばれる窒素保護基を表す、請求項１または請求項２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】該窒素保護基Ｒ1 がトリ（Ｃ1-6 アルキ
    ル）シリルである、請求項１から３のいずれか一項に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】（−）エリトロ−（４Ｒ）−４〔（３’
    Ｓ）−シクロヘキセン−３−イル〕−アゼチジン−２−
    オン。
  6. 【請求項６】（４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
    −４−〔（３’Ｓ）−シクロヘキセン−３−イル〕−ア
    ゼチジン−２−オン。
  7. 【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法
    であって、 式（ＩＩ）のアゼチジノン： 【化３】 （ここで、Ｒ2 はＣ1-4 アルキル、または場合によって
    置換されていてもよいフェニルである）と、ボラン誘導
    体（ＩＩＩ）： 【化４】 （ここで、Ｒ3 はそれぞれＣ6-10シクロアルキル基を表
    すか、または二つのＲ3基が一緒になって１，５−シク
    ロオクタジイルを表す）とをルイス酸の存在下で反応さ
    せ、その後必要ならばまたは所望により、Ｒ1 が水素で
    ある式（Ｉ）の化合物を、Ｒ1 が窒素保護基である式
    （Ｉ）の化合物に転換することを含んでなる、方法。
  8. 【請求項８】Ｒ3 が２−メチルシクロヘキシル基、また
    はイソピノカンフェニル基を表す、請求項７に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】ルイス酸がチタンテトライソプロポキシ
    ド、またはジエチル亜鉛である、請求項７または８に記
    載の方法。
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