JPH0780772B2

JPH0780772B2 - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH0780772B2
Application number: JP5477989A
Authority: JP
Inventors: 広志黒田; 弘子塚原; 正人東
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-03-07
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1995-08-30
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: JPH02233617A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は，薬物としてエストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し，該薬物を経皮吸収により供給す
ることにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得
る経皮吸収製剤に関する。

（従来の技術）エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモンの
ひとつとして知られ，女性の更年期障害，月経異常など
に対する薬物として有効である。この薬物を経口投与す
ると，肝代謝率が高いため，肝臓の負担が大きく，かつ
代謝により薬物の体内利用率が著しく低下する。従っ
て，この薬物は，通常，注射による投与が行なわれてい
る。しかし，注射による投与を行なうと薬物の血中濃度
が一時的に上昇するものの，該血中濃度は長時間維持さ
れず，投与を頻繁に行なう必要が生じる。そのため，徐
放性製剤の使用が望まれており，例えば，経皮吸収型の
製剤が適当であると考えられる。しかし，皮膚は体内へ
の異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有するため，一般
に，皮膚を介して充分な量の薬物を投与するのが難し
い。そのため薬物含有貼付剤の面積を大きくしたり，経
皮吸収促進剤を含有させることが行なわれているが薬物
放出性は，いまだ充分であるとはいえない。

エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与す
るために，例えば，特開昭57−154122号公報には，多層
状の貼付剤が開示されている。この貼付剤は，支持体上
に，薬物増進剤含有層，拡散膜層および触圧接着剤層が
順次積層されてなる。薬物増進剤含有層は，エタノール
をヒドロキシプロピルセルロースなどによりゲル化した
ゲル状物中にエストラジオールを含有する薬物含有ゲル
で構成される。薬物とエタノールとは，共に拡散膜層お
よび触圧接着剤層を透過し皮膚を通して吸収される。エ
タノールの皮膚を通しての吸収速度は約100〜800mcg/hr
/cm²であり，従ってエタノールに溶解している薬物も皮
膚を通しての吸収が促進される。薬物放出性を，使用す
るエタノールの量などにより制御することが可能であ
る。しかし，このような貼付剤は多層構造であるため，
製造工程が複雑であり，かつ皮膚に貼付したときにその
厚みのために違和感を与える。揮発しやすいエタノール
を用いているため，保存中，あるいは貼付後にエタノー
ルが揮発し，薬物の放出能力が変化する欠点がある。エ
タノールは皮膚に対して刺激性を有するため，発赤など
の皮膚傷害を起こす可能性が大きい。さらに拡散膜層
（制御膜として機能する）が介在するため，エタノール
および薬物の放出性はいまだ充分であるとは言えず，満
足すべき薬効を得るためには，比較的大きな面積の貼付
剤を必要とする。

特開昭61−155321号公報には，支持体上にエストラジオ
ール含有粘着剤層が形成された貼付剤が開示され、該粘
着基剤は，ゴム，粘着性樹脂材料，およびガラクトマン
ナンなどの水中で膨潤することのてきるポリマーを主成
分とする。この貼付剤は，上記多層構造の貼付剤のよう
に嵩高くなることがなく，かつ所定の期間において比較
的安定して薬物を供給することを可能である。しかし，
薬物の全体としての放出性は，いまだ充分であるとはい
えない。

特開昭60−152413号公報には，経皮吸収促進剤としてメ
ントールを含有する経皮吸収製剤が開示されている。こ
の公報には，親油性基剤中に薬物として17β−エストラ
ジオール−３−ナトリウムを含有する製剤を用いると，
ヌードマウスによる皮膚テストで高い薬物透過性が達成
されたことが記載されている。しかし，この製剤は，メ
ントールを使用しているため，上記エタノールの場合と
同様に該メントールが揮発し，薬物の放出能力が変化す
る。さらに，メントールは，薬物が水溶性である場合に
のみ経皮吸収促進効果を示す。従って，エストラジオー
ルも上記のように塩の形でないとその効果が得られな
い。

特開昭61−17513号公報には，所定の割合（1:1〜1:5W/
W）のプロピレングリコールとグリセリンとの混合物；
および必要に応じて，薬物を0.5mg/mlの割合で溶解し，
かつ薬理的に許容され得る溶媒を含有する経皮吸収製剤
が開示されている。この製剤により，皮膚に対して穏和
な条件下で，薬物を比較的効果的に投与することが可能
となる。しかし，溶剤を使用するため，これが揮発し，
薬物の放出性が変化する。さらに，薬物の全体としての
放出性は，いまだ充分ではなく，満足すべき薬効を得る
には，比較的大きな面積の貼付剤を必要とする。

（発明が解決しようとする課題）本発明は，上記従来の問題を解決するものであり，その
目的とするところは，エストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，少
量もしくは小面積であっても充分な量の薬物が供給され
得る経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他の
目的は，上記優れた特性を有し，皮膚に傷害を与えるこ
とがなく，かつ単純な構造であるため製造の容易な経皮
吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明の経皮吸収製剤は，薬物および該薬物の吸収促進
剤を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって，該薬物が
エストラジオールおよび／またはそのエステルであり，
そして，該吸収促進剤が乳酸であり，そのことにより上
記目的が達成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成分は，エストラジオー
ルおよび／またはそのエステルであり，エステルの種類
としては，安息香酸エステル，吉草酸エステル，シピオ
ン酸エステル，プロピオン酸エステル等が挙げられる。
この薬物は，製剤中に８〜50重量％，好ましくは10〜14
重量％の割合で含有される。この割合は，軟膏剤，クリ
ーム製剤などては製剤全体に対する含有量を示し，例え
ば，テープ製剤やパップ剤などの貼付剤では，薬物含有
層（粘着剤層）に対する含有量を示す。後述の経皮吸収
促進剤の含有量についても同様である。薬物が過少であ
ると薬効が不充分であり，過剰であると該薬物が基剤中
で結晶化し，充分に放出されなくなる。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤は乳
酸であり，乳酸は製剤中に0.1〜30重量％，好ましくは
１〜25重量％，さらに好ましくは３〜７重量％の割合で
含有される。過少であると薬物の経皮吸収促進効果が得
られない。過剰であると基剤との相溶性が低下し，粘着
剤層に薬物を含有させたテープ製剤の場合には粘着物性
が低下する。

製剤中に，さらに他の経皮吸収促進剤として高級脂肪酸
エステルが含有されていてもよい。この高級脂肪酸エス
テルとしては，炭素数10〜18の高級脂肪酸と，炭素数１
〜20のアルコールとから得られる脂肪酸エステルが用い
られる。このような高級脂肪酸エステルを形成し得る炭
素数10〜18の脂肪酸としては，ミリスチン酸，パルミチ
ン酸，ラウリン酸，ステアリン酸，パルミトレイン酸，
オレイン酸，バクセン酸，リノール酸，リノレン酸など
がある。炭素数１〜20のアルコールとしては，メタノー
ル，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ブ
タノール，ヘキサノール，ペンタノール，ヘプタノー
ル，オクタノール，デカノール，セタノールなどがあ
る。高級脂肪酸エステルとしては，ミリスチン酸イソプ
ロピル，パルミチン酸イソプロピルなどが好適である。
高級脂肪酸エステルは，乳酸の経皮吸収促進効果を増強
する働きを有する。製剤がテープ製剤である場合には，
粘着基剤の粘着物性および製剤の貼付性を改善する。高
級脂肪酸エステルは，製剤中に30重量％以下，好ましく
は１〜25重量％，さらに好ましくは２〜10重量％の割合
で含有される。高級脂肪酸エステルが過剰であると基剤
中でエストラジオールが析出する。その結果，例えば，
テープ製剤おいては粘着性が低下する。

経皮吸収促進剤は，上記粘着基剤100重量部に対し，総
量で１〜100重量部の割合，好ましくは,5〜20重量部の
割合で含有される。

上記エストラジオールおよび／またはそのエステルと上
記吸収促進剤とを含有する本発明の経皮吸収製剤として
は，テープ製剤，パッチ剤，パップ剤，軟膏剤，クリー
ム製剤，リニメント剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は，支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり，特に限定されない。例えばアクリル系，ゴム
系，シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得，通
常，アクリル系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では，その粘着物性などから，特に，
炭素数４〜18の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸
とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，（メタ）ア
クリル酸ブチル，（メタ）アクリル酸イソブチル，（メ
タ）アクリル酸ヘキシル，（メタ）アクリル酸オクチ
ル，（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル，（メタ）
アクリル酸イソオクチル，（メタ）アクリル酸デシル，
（メタ）アクリル酸イソデシル，（メタ）アクリル酸ラ
ウリル，（メタ）アクリル酸ステアリルなどがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー，カ
ルボキシル基を有するモノマー，アミド基を有するモノ
マー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては,2−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は，アクリル酸，メタクリル酸などのα−β不飽和カル
ボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキ
ルエステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などが
ある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合
成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，ア
クリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアク
リルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブ
トキシメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリル
アミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アク
リルアミド，ダイアセトンアクリルアミド；ビニルピロ
リドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとして
は，ジメチルアミノアクリレートなどがある。

アクリル系粘着剤のうちでも２−エチルヘキシルアクリ
レート（EHA）45〜80モル％と,N−ビニル−２−ピロリ
ドン（VP）20〜55モル％とを含む共重合体，特にEHA55
〜70モル％とVP30〜45モル％とを含む共重合体が好適で
ある。このようなEHAとVPとを含む共重合体は，共重合
成分として，さらにEHA以外のアクリル酸エステルを35
モル％以下，好ましくは15モル％以下の割合で含有し得
る。ここで用いられるEHA以外のアクリル酸エステルと
しては，プロピル（メタ）アクリレート，ブチル（メ
タ）アクリレート，ヘキシル（メタ）アクリレート,2−
エチルブチル（メタ）アクリレート，ヘプチル（メタ）
アクリレート，オクチル（メタ）アクリレート，ノニル
（メタ）アクリレート，デシル（メタ）アクリレート，
ラウリル（メタ）アクリレートなどである。

上記アクリル系共重合体の凝集性を上げるために，多官
能性モノマーが，共重合体を形成する全モノマーの0.00
5〜0.5重量％の割合て含有されることが好ましい。多官
能性モノマーとしては，ジ（メタ）アクリレート，トリ
（メタ）アクリレート，およびテトラ（メタ）アクリレ
ートが挙げられ，それには，ヘキサメチレングリコール
ジメタクリレート，トリメチロールプロパントリメタク
リレートなどがある。

テープ製剤やパッチ剤，および後述のパップ剤の支持体
としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては，酢酸セルロー
ス，エチルセルロース，ポリエチレンテレフタレート
（PET），可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体，ナ
イロン，エチレン−酢酸ビニル共重合体，可塑化ポリ塩
化ビニル，ポリウレタン，ポリエチレン，ポリ塩化ビニ
リデン，アルミニウムなどがある。これらは，例えば，
単層のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネー
ト）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織
布や不織布として利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得
られる。粘着剤層を形成するには，溶剤塗工法，ホット
メルト塗工法，電子線硬化エマルジョン塗工法など種々
の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適に
用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには，例
えば，粘着剤を適当な溶媒で稀釈し，これに薬物，吸収
促進剤，さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混合
し，得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液
を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコ
ーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密
着させてもよい。このような剥離紙は，使用時まで貼付
剤の粘着剤層表面を保護するために用いられる。粘着剤
層の厚みも剤形や使用目的により異なるが，通常,30〜2
00μｍである。30μｍを下まわると必要量の薬物を含有
することができず，粘着性も不充分である。200μｍを
上まわると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充
分に拡散せず，薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物および吸収促進剤を含有
する薬物含有層が形成されている。通常，テープ製剤や
パッチ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚
表面へ固定される。パップ剤の基剤の主成分としては，
例えば，アルギン酸ナトリウム，ゼラチン，コーンスタ
ーチ，トラガントガムなどの天然ポリマー；メチルセル
ロース，ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシメチ
ルセルロースなどのセルロール系ポリマー；デキストリ
ン，カルボキシメチルデンプンなどのデンプン系ポリマ
ー；ポリビニルアルコール，ポリアクリル酸ナトリウ
ム，メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体，ポリ
ビニルエーテル，ポリビニルピロリドンなどの合成ポリ
マーが用いられる。

上記ポリマー，薬物および吸収促進剤を均一に混合し，
上記支持体表面に薬物含有層を形成して所望のパップ剤
が得られる。上記薬物含有層にはさらに，精製水；多価
アルコール（例えば，グリセリン，プロピレングリコー
ル）などの保湿剤；カオリン，ベントナイト，亜鉛華，
二酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；
老化防止剤などが含有されていてもよい。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤の主成分としてはミツロ
ウ，油脂，ラノリン，白色ワセリン，パラフィン，プラ
スチベース，高級脂肪酸，高級アルコール，乳化剤，マ
クロゴール，カルボキシビニルポリマーなどが用いられ
る。これら化合物に薬物と吸収促進剤とが混合されて軟
膏剤やクリーム製剤が得られる。混合時には，必要に応
じてクロタミトン，流動パラフィン，ミリスチン酸イソ
プロピル，セバシン酸ジエチルなどの脂溶性溶解剤；精
製水；エタノール，多価アルコール（例えばグリセリ
ン）などの水溶性溶解剤；安定化剤,pH調整剤などが添
加される。

（作用）本発明の製剤に含まれる吸収促進剤は，基剤中または皮
膚内において基剤または皮膚の物性を変化させ，その結
果，基剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化し，ある
いは，薬物の，基剤，皮膚角質層，表皮および真皮中で
の拡散速度が変化すると考えられる。そのため，該吸収
促進剤を含有させることにより，小さい面積で高い血中
濃度を長時間にわたって維持し得る製剤が得られる。例
えば，テープ製剤においては，小面積であっても充分な
薬効が得られる。本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対
する刺激性がなく安全性が高い。

そのため，皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じる
ことが回避される。本発明の製剤は，例えば，テープ製
剤においては，貼付される製剤が小面積であるため貼付
操作が容易でありかつ貼付時の異和感も少ない。粘着剤
層が単一の単純な構造であるため製造が容易であり，薄
い形状に調製し得る。このようなテープ製剤は，従来の
技術の項に開示されたエタノールを含有する貼付剤のよ
うに揮発成分を含有しないため，保存時に組成が変化す
ることなく，所定の品質が維持される。

（実施例）以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１アクリル酸２−エチルヘキシル（EHA）302.0g（65モル
％），ビニルピロリドン（VP）98.0g（35モル％）およ
びヘキサメチレングリコールジメタクリレート40.0mg
（全モノマーに対して0.02重量％）をセパラブルフラス
コに仕込み，酢酸エチル70.6gを加えて，モノマー濃度
を85重量％とした。この溶液を，窒素雰囲気下,60℃に
て加熱し，過酸化ラウロイル（重合開始剤）および酢酸
エチル少量ずつ添加し,32時間にわたり重合反応を行な
い，固型分35％である粘着剤の酢酸エチル溶液を得た。
得られたポリマーに17−β−エストラジオールおよび乳
酸のテトラヒドロフラン溶液を，固型分（ポリマー，エ
ストラジオールおよび乳酸の重量和）濃度が22重量％と
なるように，かつ，エストラジオールおよび乳酸の固形
分中の濃度がそれぞれ10.5重量％および２重量％となる
ように加えて，これをディゾルバーにて均一に混合し
た。同様にして，該乳酸の濃度がそれぞれ５重量％およ
び７重量％となるような溶液を調製した。厚さ38μｍの
ポリエチレンテレフタレート（PET）をシリコン処理し
た剥離紙上に，これらの溶液を，それぞれ乾燥後の厚み
が40μｍとなるように塗布後乾燥した。これに，厚さ38
μｍのPET支持体を貼り合わせて貼付剤を得た。本実施
例および後述の実施例２〜３および比較例１〜４で調製
された貼付剤の組成を表１に示す。

実施例２ EHA215.2g（45モル％）,VP129.7g（45モル％），デシル
メタクリレート55.1g（10モル％），およびトリメチロ
ールプロパントリアクリレート40.0mg（全モノマー中の
0.01重量％）を用い，実施例１と同様にしてポリマーを
得たこと以外は実施例１と同様である。

実施例３実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して,17β−
エストラジオール，乳酸およびミリスチン酸イソプロピ
ルを，溶液中の固形分（上記成分とポリマーとの合計に
相当する）量が25重量％となるように添加した。但し，
総固形分のうち17β−エストラジオールが10.5重量％，
乳酸が5.0重量％，そしてミリスチン酸イソプロピルが
2.0重量％の割合で含有されるように添加を行なった。
混合液をディゾルバーで均一に混合し，実施例１と同様
の方法で貼付剤を得た。別に，ミリスチン酸イソプロピ
ルの含有量が，上記2.0重量％に代えて５重量％および
７重量％となるような貼付剤をそれぞれ調製した。

比較例１実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して,17β−
エストラジオールを，溶液中の固形分（該17β−エスト
ラジオールとポリマーとの合計に相当する）量が25重量
％となるように，そして，該エストラジオールの固形分
中の濃度が10.5重量％となるように加え，ディゾルバー
にて均一に混合した。同様にして17β−エストラジオー
ルの濃度が12重量％および15重量％となるような溶液を
調製した。これらを用い，実施例１に準じて（但し，経
皮吸収促進剤を添加することなく）貼付剤の調製を行っ
た。

比較例２実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して,17β−
エストラジオールおよびミリスチン酸イソプロピルを，
溶液中の固形分（上記成分とポリマーとの合計に相当す
る）量が25重量％となるように添加した。但し，総固形
分のうち17β−エストラジオールが10.5重量％，そして
ミリスチン酸イソプロピルが3.0重量％の割合で含有さ
れるように添加を行なった。混合液をディゾルバーで均
一に混合し，実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。別
に，ミリスチン酸イソプロピルが,5重量％,7重量％およ
び10重量％となるような貼付剤をそれぞれ調製した。

比較例３ミリスチン酸イソプロピルの代わりにミリスチン酸を使
用したこと以外は，比較例２と同様である。

比較例４ミリスチン酸イソプロピルの代わりにグリチルレチン酸
を使用したこと以外は，比較例２と同様である。

実験例１実施例１〜3,および比較例２〜４の貼付剤のうち,17β
−エストラジオールの全量が10.5重量％であり，かつ経
皮吸収促進剤（乳酸，ミリスチン酸イソプロピル，ミリ
スチン酸またはグリチルレチン酸）が５重量％である貼
付剤（但し，実施例３では乳酸，ミリスチン酸イソプロ
ピルをそれぞれ５重量％含有するもの）を用い，比較例
１からは,17β−エストラジオール10.5重量％を含有す
るものを用いた。これらの貼付剤中の17β−エストラジ
オール量はそれぞれ4mg/10cm²である。別に，市販のエ
ストラジオール貼付剤として,Estraderm0.05（CIBA社
製；特開昭57−154122号公報に開示の貼付剤と同様の構
造を有する）を比較例５の貼付剤として使用した。

上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤，お
よび上記Estradermについてそのアルミ密封包装を開
き，それぞれ空気中で30日間保存した。保存後におい
て，いずれの貼付剤においても17β−エストラジオール
の結晶の析出は認められなかった。

これらの貼付剤を用い，皮膚を通しての薬物透過性試験
を行なった。第１図に示す拡散セル10を準備した。この
拡散セル10は，円筒有底状のレセプター槽１および円筒
有底状で底部に開口部21を有するドナー槽２とを有す
る。ドナー槽２はレセプター槽１の上方に,1対のＯリン
グ31および32を介して気密に，そして同心状に積み重ね
られている。レセプター槽１はその側部に側方へ突出す
るサンプリング口11を有する。Ｏリング31および32の間
には，試験に用いる皮膚４がはさまれ，ドナー槽２の開
口部21は，該皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄,6週齢）を頸椎脱臼により殺し，皮
膚を剥離し，その皮下脂肪組成を除去し，約5cm×5cmの
皮膚片を得た。これに上記貼付剤（10cm²）を貼付し，
上記拡散セル10の両Ｏリング31,32間にセットした。レ
セプター槽１には下記のレセプター液を満たし，攪拌子
12によりレセプター液の攪拌を行なった。

レセプター液調製法：蒸留水中にNaH₂PO₄５×10^-4M,NaH
₂PO₄２×10^-4M,NaCl1.5×10^-1Ｍおよびゲンタマイシン1
0ppmを含む緩衝液にNaOH水溶液を加えてpHを7.2に調整
し，これにポリエチレングリコール400を20重量％の割
合で配合し，これをレセプター液とする。

この拡散セル10全体を37℃に保持された恒温槽に入れ
た。試験開始後,1,3,6,18および24時間後に，それぞ
れ，サンプリング口11からレセプター液1mlを採取し，
新たなレセプター液1mlを補充した。採取したレセプタ
ー液の薬物濃度を測定し，薬物透過率を算出した。実験
サンプル数は３で行ない，平均値を算出した。その結果
を第２図に示す。

第２図から，本発明の貼付剤は各比較例の貼付剤に比べ
て皮膚を通しての17β−エストラジオールの透過性に優
れることがわかる。特に吸収促進剤としてさらに高級脂
肪酸エステルを含有する実施例３の貼付剤は，長時間に
わたり優れた薬物の放出性を示す。さらに，本発明の貼
付剤は，該貼付剤を密封するなど，特別の条件下で保存
しなくとも，優れた性能を維持し得ることが明らかであ
る。

実験例２実験例１で用いたのと同様の貼付剤（10cm²）を，それ
ぞれ３人の被験者（健常人，男性）の上腕部に貼付し,7
2時間後にこれを剥離して回収した。この貼付剤をメタ
ノールで抽出し,HPLCにより17β−エストラジオールの
濃度を測定した。比較例５の貼付剤については，剥離
後，細かく裁断してメタノールによる抽出を行なった。
薬物濃度から剥離後の貼付剤に残留する薬物を算出し，
貼付剤に当初含有される薬物との差を皮膚移行量とし
た。それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表２
に示す。

表２から，本発明の貼付剤は，同一面積，同一投与量で
ある場合に，比較例の各貼付剤に比べ，薬物の皮膚移行
量が極めて大きいことがわかる。

（発明の効果）本発明によれば，このように，エストラジオールおよび
／またはそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が
高く，小面積であっても充分な量の薬物が供給され得る
経皮吸収製剤が提供される。さらに，該薬物は，長時間
にわたり所定量ずつ放出されるという優れた効果も認め
られる。テープ製剤においては使用されている粘着基剤
は皮膚刺激性がなく発赤などの皮膚傷害も回避される。
本発明の製剤は，エストラジオールの徐放製剤として広
く利用され得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は，貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図，第２図は，本発明およ
び他の貼付剤に含まれるエストラジオールの皮膚透過性
を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物および該薬物の吸収促進剤を基剤中に
含有する経皮吸収製剤であって，該薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステル
であり，そして，該経皮吸収促進剤が乳酸である，経皮吸収製剤。
【請求項２】前記乳酸が,0.1〜30重量％の割合で含有さ
れる請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】さらに他の経皮吸収促進剤として，炭素数
10〜18の高級脂肪酸と炭素数１〜20のアルコールとから
得られる高級脂肪酸エステルが含有される請求項１に記
載の経皮吸収製剤。
【請求項４】経皮吸収促進剤の総量が，前記基剤100重
量部に対して１〜100重量部の割合である請求項３に記
載の経皮吸収製剤。
【請求項５】支持体の片面に前記薬物および前記吸収促
進剤を含有する粘着剤層が設けられたテープ製剤である
請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】前記粘着剤層の粘着基剤がアクリル系粘着
剤である請求項５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】前記アクリル系粘着剤が，炭素数４〜18の
アルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルの（共）重合体および／または炭素数４〜18のアルキ
ル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他
の官能性モノマーとの共重合体であり，該粘着剤中に
（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体が50
重量％以上の割合で含有される請求項６に記載の経皮吸
収製剤。