JPH0780880B2 - 置換ピロール - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換ピロールに関する。よりと
くに、本発明は、一般式

【０００２】

【化３】

【０００３】式中、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を
形成し、そしてＲ²は水素であるか、あるいはＲ¹および
Ｒ²は一緒になって結合を形成し、そしてＲ³は水素であ
り、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、ハ
ロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルキルチオまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ⁸は水
素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｘは−Ｎ
（Ｒ⁹）−または−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−であり、こ
こでＲ⁹、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹の各々は水素、アルキル、ア
ラルキルまたはアルカノイルであり、ｍは０〜２であ
り、そしてｎは１〜３であり、ただしｍおよびｎの合計
は１〜３であり、ｐは０〜４であり、そしてｑは０〜４
であり、ただしＸが−Ｎ（Ｒ⁹）−であるとき、ｐおよ
びｑの合計は２〜４であり、Ｘが−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、
Ｒ¹¹）−でありかつＲ¹およびＲ²が一緒になって結合を
形成するとき、ｐおよびｑの合計は１〜５であり、Ｘが
−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−でありかつＲ¹およびＲ³が一
緒になって結合を形成するとき、ｐおよびｑの合計は０
〜４であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ⁹）−であり、Ｒ¹およびＲ³
が一緒になって結合を形成しかつｍが０であるとき、ｐ
は１〜４である、の化合物、ならびに式Ｉの酸性化合物
と塩基との製剤学的に許容されうる塩および式Ｉの塩基
性化合物と酸との製剤学的に許容されうる塩に関する。

【０００４】本発明の目的は、式Ｉの化合物および前述
の塩それ自体および治療学的に活性な物質としての前記
化合物；前記化合物および塩の調製方法および前記方法
において有用な新規な中間体；前記化合物および塩を含
有する薬物およびこれらの薬物の調製方法；および炎症
性、免疫学的、腫瘍学、気管支肺、皮膚科学または心臓
血管の疾患の抑制または予防において、あるいはぜん
息、エイズまたは糖尿病の合併症の処置のために、ある
いは毛の成長の刺激のための、あるいは炎症性、免疫学
的、腫瘍学、気管支肺、皮膚科学または心臓血管の疾患
に対する薬物、あるいはぜん息、エイズまたは糖尿病の
合併症に対する薬物、あるいは毛の成長の刺激のための
薬物を調製するための、前記化合物および塩の使用に関
する。

【０００５】ここで使用するとき、用語「アルキル」
は、単独でまたは組み合わせで、直鎖状もしくは分枝鎖
状の最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する
アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ルなどを意味する。用語「アルコキシ」は、単独でまた
は組み合わせで、酸素原子を経て結合した上に定義した
アルキル基を意味し、アルコキシ基の例は、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトキシなどを意味する。ハロアルキル基は１または
２以上のハロゲン原子を有することができ、このような
基の例はクロロメチル、トリフルオロメチルなどであ
る。用語「アルカノイル」は、単独でまたは組み合わせ
で、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する
アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどを意
味する。用語「アラルキル」は、単独でまたは組み合わ
せで、１つの水素原子が上に定義したフェニル基により
置換された、上に定義したアルキル基であり、前記フェ
ニル基は１または２以上の置換基、例えば、ハロゲン、
アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシにより置換さ
れていてもよく、アラルキル基の例は、ベンジル、ｐ−
クロロベンジル、ｐ−トリル、２−フェニルエチルなど
である。

【０００６】を意味する。アロイルアミノ基のアロイル
部分は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンなどにより置
換されていてもよい芳香族カルボン酸から誘導され、例
えば、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−メトキシベン
ゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどである。用語
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。

【０００７】式Ｉの化合物がキラル炭素原子を含有する
とき、それらはラセミ体または光学的に活性な形態で存
在することができる。本発明はその範囲内にラセミ体化
合物ばかりでなく、かつまた光学的活性な異性体を包含
する。

【０００８】式Ｉの化合物の１つの好ましいクラスは、
Ｒ¹およびＲ³が一緒になって結合を形成し、そしてＲ²
が水素であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ⁹）−であり、そしてｍ、
ｎ、ｐおよびｑの各々が１であるものからなる。式Ｉの
化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ¹およびＲ²が一緒に
なって結合を形成し、そしてＲ³が水素であり、Ｘが−
Ｎ（Ｒ⁹）−であり、ｍ、ｎおよびｑが１であり、そし
てｐが２であるものからなる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷
の各々は好ましくは水素である。Ｒ⁸はアルキル、こと
にメチルである。Ｒ⁹は好ましくは水素、アルキルこと
に水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ
¹¹の各々は水素であるか、あるいは各々はアルキル、こ
とにメチルである。

【０００９】式Ｉの化合物の他の興味あるクラスは、各
記号が次の意味を有するものからなる： （ｉ）Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を形成し、そし
てＲ²は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であり、そして
ｍ、ｎおよびｑは１であり、そしてｐは３である； （ｉｉ）Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を形成し、そ
してＲ²は水素であり、Ｘは−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−
であり、そしてｍおよびｎの各々は０であり、そしてｐ
およびｑの各々は０であるか、あるいはｍおよびｑの各
々は０であり、ｎは２であり、そしてｐは３である； （ｉｉｉ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になって結合を形成し、
そしてＲ³は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であり、そ
してｍ、ｎおよびｑは１であり、そしてｐは３である；
そして （ｉｖ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になって結合を形成し、そ
してＲ³は水素であり、Ｘは−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−
であり、そしてｍおよびｑの各々は０であり、ｐは３で
あり、そしてｑは０であるか、あるいはｍ、ｎおよびｐ
の各々は１であり、そしてｑは０である。

【００１０】上の式Ｉのことに好ましい化合物は、次の
通りである：３−［６，７，８，９−テトラヒドロスピ
ロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−８，３’−ピロ
リジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、シス−３
−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン、およびトランス−３−［２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン。

【００１１】本発明により提供される方法に従い、式Ｉ
の化合物、ならびに式Ｉの酸性化合物と塩基との製剤学
的に許容されうる塩および式Ｉの塩基性化合物と酸との
製剤学的に許容されうる塩は、 （ａ）一般式

【００１２】

【化４】

【００１３】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ
⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記の意味を有し、そし
てＸ’は−Ｎ（Ｒ⁹’）−または−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰’、Ｒ
¹¹’）−であり、ここでＲ⁹’、Ｒ¹⁰’およびＲ¹¹’の
各々は水素、アルキル、アラルキル、アルカノイル、ア
ルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで
ある、の化合物を圧力下にアンモニアとあるいはヘキサ
メチルジシラザンおよびメタノールと反応させそして、
必要に応じて、反応生成物中にアルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニル基を切り放すか、あるいは （ｂ）Ｒ⁸が水素である、式Ｉの化合物を調製するため
に、Ｒ⁸がベンジルである、式Ｉの化合物を脱ベンジル
し、そして （ｃ）必要に応じて、式Ｉの酸性化合物を塩基との製剤
学的に許容されうる塩に転化するか、あるいは式Ｉの塩
基性化合物を酸との製剤学的に許容されうる塩に転化す
る、ことによって調製される。

【００１４】式ＩＩの出発物質中のＲ⁹’、Ｒ¹⁰’およ
びＲ¹¹’として存在することができるアルコキシカルボ
ニルまたはアラロキシカルボニル基は、それぞれ、ｔ−
ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル基である。

【００１５】この方法の実施態様（ａ）に従う圧力下の
式ＩＩの化合物とアンモニアとの反応は、便利には、水
性アンモニア、好ましくは３３％の水性アンモニアを使
用して、水混和性不活性有機溶媒、例えば、ＤＭＦ（ジ
メチルホルムアミド）の存在下に実施する。この反応は
好ましくは高温において、例えば、約１００℃〜約１５
０℃の範囲の温度において実施する。

【００１６】この方法の実施態様（ａ）に従う式ＩＩの
化合物とヘキサメチルジシラザンおよびメタノールとの
反応は、好ましくは、ＤＭＦ中でほぼ室温において、あ
るいはアセトニトリル中で室温〜約８２℃において実施
する。しかしながら、この反応は、また、ハロゲン化炭
化水素，例えば、クロロホルム、四塩化炭素またはクロ
ロベンゼン、または芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン中で高温、例えば、約４０
℃〜１１０℃において実施することができる。

【００１７】反応生成物中に存在することができるアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルの切り
放しは、それ自体既知の方法に従い実施することができ
る。例えば、例えば、切り放しは、鉱酸、例えば、塩酸
を使用して不活性有機溶媒、例えば、エーテル、例え
ば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはジオキサン、
アルカノール、例えば、メタノールまたはエタノール、
またはハロゲン化、例えば、塩素化炭化水素、例えば、
塩化メチレンなど中で、あるいはトリフルオロ酢酸を使
用して実施することができる。切り放しは適当な約０℃
〜室温において実施する。

【００１８】Ｒ⁸が水素である式（Ｉ）の化合物を生成
する、この方法の実施態様（ｂ）に従う、Ｒ⁸がベンジ
ルである式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル反応は、それ自
体既知の方法に従い実施することができる。こうして、
脱ベンジル反応は、水素を使用して適当な触媒、例え
ば、担体物質上に担持することができるパラジウム触
媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下に、不活性有機
溶媒、例えば、アルカノール、例えば、メタノールまた
はエタノール中で、便利には周囲温度において大気圧下
に実施することができる。

【００１９】この方法の実施態様（ｃ）に従う式Ｉの酸
性化合物の製剤学的に許容されうる塩への転化は、それ
自体既知の方法に従い適当な塩基で処理することによっ
て実施することができる。適当な塩は無機塩基、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などから
ばかりでなく、かつまた有機塩基、例えば、エチレンジ
アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンな
どから誘導されるものである。この方法の実施態様
（ｃ）に従う式Ｉの塩基性化合物の製剤学的に許容され
うる塩への転化は、それ自体既知の方法に従い適当な酸
で処理することによって実施することができる。適当な
塩は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
などからばかりでなく、かつまた有機酸、例えば、酢
酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導される
ものである。

【００２０】この方法の実施態様（ａ）において出発物
質として使用する式ＩＩの化合物は、新規であり、そし
てまた、本発明の目的である。それらは、例えば、一般
式

【００２１】

【化５】

【００２２】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ、ｎ、ｐ、ｑお
よびＸ’は上に記載の意味を有する、の化合物を、塩化
オキサリルと反応させ、そして一般式

【００２３】

【化６】

【００２４】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ、ｎ、ｐ、ｑお
よびＸ’は上に記載の意味を有する、の生ずる化合物
を、一般式

【００２５】

【化７】

【００２６】式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は上
に記載の意味を有する、の化合物と反応させそして、必
要に応じて、反応生成物中に存在するアルコキシカルボ
ニルまたはアラルコキシカルボニル基を切り放すことに
よって調製することができる。

【００２７】式ＩＩＩの化合物と塩化オキサリルとの反
応は、便利には、不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化
脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの中で、
約−７８℃〜反応混合物の還流温度において、好ましく
は−７８℃〜約０℃において実施する。

【００２８】式ＩＶの化合物と式（Ｖ）の化合物との反
応は、好ましくは酸結合剤、便利には第三アミン、例え
ば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、
ジイソブチルエチルアミンの存在下に、不活性有機溶
媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、ジク
ロロメタンなど中で、ほぼ室温において実施する。好ま
しい手順において、式ＩＶの化合物はその場で式Ｖの化
合物と反応させる。

【００２９】反応生成物中に存在することができるアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基の任
意の切り放しは、この方法の実施態様（ａ）に従い得ら
れた反応生成物からのこれらの基に関して前に記載した
のと同一の方法において実施することができる。

【００３０】アルコキシカルボニルまたはアラルコキシ
カルボニル基の切り放し後の任意のアルキル化、アラル
キル化またはアルカノイル化は、それ自体既知の方法に
従い実施することができる。適当には、アルキル化また
はアラルキル化は、還元的アルキル化または還元的アラ
ルキル化により実施する。

【００３１】前述の式ＩＩＩおよび式Ｖの化合物は、既
知の化合物であるか、あるいは既知の化合物に対して類
似する方法で調製することができる既知の化合物の類似
体である。さらに、下の実施例は式ＩＩＩの化合物の調
製を包含する詳細な情報を含む。

【００３２】式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に有
用な塩類は、タンパク質のキナーゼ阻害因子である；そ
れらは細胞のプロセス、例えば、細胞の増殖および分泌
を阻害し、そして炎症性疾患、例えば、関節炎、免疫の
病気、乾癬、接触性皮膚炎の抑制および予防において、
器官の移植においておよびまた腫瘍学において使用する
ことができる。それらはヒトの免疫欠損ウイルスまたは
エプスタイン−バールウイルスによる細胞の感染を阻害
し、こうしてエイズおよび感染性単核球症の処置におい
て有用である。本発明の化合物および塩は、また、平滑
筋の収縮を阻害し、したがって心臓血管および気管支肺
の疾患に対して使用することができる。さらに、それら
はまたぜん息の治療において有用である。本発明の化合
物および塩は、また、血小板の凝集を阻害し、そして血
栓症の抑制または予防において使用することができる。
さらに、それらは活性化された好中球から仲介体の解放
を阻害し、したがって虚血性損傷を、例えば、心臓また
は脳において、抑制するために使用することができる。
再び、それらはグルコースのレベルの増加により誘発さ
れる神経毒性を阻害し、そして糖尿病の合併症の処置の
ために有用である。最後に、本発明の化合物および塩
は、毛の成長を刺激し、したがってはげを予防または抑
制するために使用することができる。

【００３３】タンパク質のキナーゼＣを阻害する本発明
の化合物の活性は、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）
１９（１９７９）１２１８に記載されている試験管内手
順により実証することができる。

【００３４】下表中のＩＣ₅₀値は、［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ
からの³²Ｐのヒストンの中のタンパク質のキナーゼ誘発
の組み込みを５０％だけ減少する試験化合物の濃度であ
る。

【００３５】

【表１】 式Ｉの化合物ならびにそれらの前述の塩類は、薬物とし
て、例えば、製薬学的調製物の形態で使用できる。製薬
学的調製物は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖
剤、硬質および軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳
濁液または懸濁液の形態で投与することができる。しか
しながら、それらは、また、直腸内に、例えば、坐薬の
形態で、あるいは非経口的に、例えば、筋肉内に、ある
いは静脈内に、例えば、注射溶液の形態で実施すること
ができる。

【００３６】製剤学的調製物を調製するために、式Ｉの
化合物ならびにそれらの前述の塩類は、治療学的に不活
性な、無機または有機の担体で配合することができる。
ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、被
覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤ためのこの
ような担体として使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤
のために適当な担体は、例えば、植物性油、ワックス、
脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。活性
物質の性質に依存して、担体は不必要であるが、軟質ゼ
ラチンの場合において一般に必要である。溶液およびシ
ロップ剤の調製に適当な担体は、例えば、水、ポリロー
ル、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注
射溶液のために適当な担体は、例えば、水、アルコー
ル、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐
薬に適当な担体は、例えば、天然油および硬化油、ワッ
クス、半液体または液体のポリオールなどである。

【００３７】製薬学的調製物は、また、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含有す
ることができる。式Ｉの化合物またはそれらの上に定義
した塩類および治療学的に不活性の担体を含有する薬
物、ならびにこのような薬物を調製する方法は、また、
本発明の目的である。この方法は、式Ｉの化合物または
それらの上に定義した塩類を治療学的に不活性の担体お
よび、必要に応じて、１または２以上の他の治療学的に
活性な物質と一緒に、製剤学的形態にすることからな
る。

【００３８】前述したように、式Ｉの化合物またはそれ
らの上に定義した塩類は、病気、ことに炎症性、免疫学
的、腫瘍学、気管支肺、皮膚科学または心臓血管の疾患
の抑制または予防において、あるいはぜん息、エイズま
たは糖尿病の合併症の処置のために、あるいは毛の成長
の刺激のために使用することができる。投与量は広い限
界内で変化することができるが、もちろん、各特定の場
合における個々の要求に適合させる。一般に、大人への
経口的投与の場合において、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの
一日量は適当であるが、ちょうど上に記載した上限は、
必要とするとき、越えることができる。１日量は単一の
投与量としてまたは分割した投与量で投与することがで
きる。

【００３９】

【実施例】実施例１ （Ａ）４．０９ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンおよび０．４１ｇのメタノールを、２５
ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１．４０ｇの３−［１’−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−７，９−ジヒドロスピロ［ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−８（６Ｈ），３’−ピロ
リジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液に添加し、そし
て１６時間撹拌した。この混合物を１００ｍｌの水中に
注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン／メタノール（９：１）で溶離した後、８２０ｍ
ｇの３−［１’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７，９
−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−
８（６Ｈ），３’−ピロリジン］−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオンが得られた。

【００４０】（Ｂ）１００ｍｇのジクロロメタン中の７
８０ｍｇの（Ａ）の生成物の溶液を５ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸で０℃において処理し、そしてこの混合物を２時
間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／
メタノール／酢酸／水（６０：１８：２：３）で溶離し
た。１４５ｍｇの３−［６，７，８，９−テトラヒドロ
スピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−８，３’−
ピロリジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−ピロール−２，５−ジオントリフルオロ
アセテート、融点１７７−１８０℃、が得られた。

【００４１】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）１．３ｇの水素化ナトリウムを、２００ｍｌのＤ
ＭＦ中の１２．８５ｇのエチル６．７−ジヒドロ−９−
ヒドロキシピリド［１，２−ａ］インドール−８−カル
ボキシレートの撹拌した氷冷溶液に、０５時間かけて添
加し、そしてこの混合物をさらに０．５時間撹拌した。
５０ｍｌのＤＭＦ中の９．２ｇのエチルブロモアセテー
トの溶液を冷却した混合物に滴々添加した。室温におい
てさらに３時間後、この混合物を１．５ｌの水中に注
ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル
抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、１
６．３ｇのエチル８−（エトキシカルボニル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソピリド［１，２
−ａ］インドール−８−アセテートが得られた。

【００４２】（ｉｉ）１００ｍｌのエタノール中の４．
２ｇの（ｉ）の生成物の溶液を水中のラネー−ニッケル
の懸濁液で処理し、そしてこの混合物を４時間還流加熱
した。冷却した混合物を濾過し、そして残留物を酢酸エ
チルで洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥し、そして溶媒
を減圧下に除去すると、３．０ｇのエチル８−（エトキ
シカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドール−８−アセテートが得られ
た。

【００４３】（ｉｉｉ）３．０ｇの（ｉｉ）の生成物を
１００ｍｌのエタノール中の１．４ｇの水酸化ナトリウ
ムの溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下に２時間
撹拌した。冷却した混合物を濾過し、そして残留物を１
００ｍｌの水中に溶解し、そして２モルの塩酸で酸性化
した。生ずる沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。１．７ｇの８−カルボキシ−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−酢酸が
得られた。

【００４４】（ｉｖ）１００ｍｇの８−カルボキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］イ
ンドール−８−酢酸および６９ｍｇの酢酸アンモニウム
の混合物を２００℃に１時間加熱した。冷却し、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メ
タノール（９：１）で溶離した後、６４ｍｇの７，９−
ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−８
（６Ｈ），３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンが
得られた。

【００４５】（ｖ）１０ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの
７，９−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］インド
ール−８（６Ｈ），３’−ピロリジン］−２’，５’−
ジオンの溶液を、２０ｍｌのＴＨＦ中の１５２ｍｇの水
素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴々添加した。添
加の完結後、この混合物を２０時間還流加熱した。２０
ｍｌの水を冷却した混合物に添加し、そして生ずる混合
物をジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。６２ｍｇの
７，９−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］インド
ール−８（６Ｈ），３’−ピロリジン］が得られた。

【００４６】（ｖｉ）２０ｍｌのジクロロメタン中の６
８０ｍｇの７，９−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−
ａ］インドール−８（６Ｈ），３’−ピロリジン］の溶
液を、２５ｍｌのジクロロメタン中の６６０ｍｇのジｔ
−ブチルジカーボネートおよび３００ｍｇのトリエチル
アミンの氷冷溶液に滴々添加した。添加の完結後、この
混合物を１６時間撹拌し、そして順次に希塩酸、水性飽
和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を
乾燥し、そして濃縮すると、ガムが得られ、これは、粉
砕すると、７１１ｍｇの１’−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−７，９−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］
インドール−８（６Ｈ），３’−ピロリジン］が得られ
た。

【００４７】（ｖｉｉ）３００ｍｇの塩化オキサリル
を、５０ｍｌのジクロロメタン中の７００ｍｇの（ｖ
ｉ）の溶液を０℃において滴々添加した。４時間後、溶
媒を減圧下に除去し、そして残留物を５０ｍｌのジクロ
ロメタン中に溶解した。この溶液を５０ｍｌのジクロロ
メタン中の４５０ｍｇの１−メチルインドール−３−酢
酸および５４０ｍｇのトリエチルアミンの溶液に滴々添
加した。４８時間後、この混合物を濃縮し、そして残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン／メタノール（９５：５）で溶離した。３７０ｍ
ｇの３−［１’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７，９
−ジヒドロスピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−
８（６Ｈ），３’−ピロリジン］−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオ
ンが得られた。

【００４８】実施例２ （Ａ）１．０８ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンおよび０．１１ｇのメタノールを、１０
ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３８０ｍｇの３−［１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−７’，９’−ジヒドロスピロ［ピ
ペリジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］
インドール］−１０’−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液に添加
し、そして１６時間撹拌し、そしてこの混合物を５０ｍ
ｌの水中に注いだ。生ずる混合物をジクロロメタンで抽
出し、そして抽出液をを塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール
（９：１）で溶離した後、２２０ｍｇの３−［１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−７’，９’−ジヒドロスピロ
［ピペリジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−
ａ］インドール］−１０’−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
が得られた。

【００４９】（Ｂ）実施例１（Ｂ）に記載する方法に類
似する方法において、１５０ｍｇの実施例２（Ａ）の生
成物および１ｍｌのトリフルオロ酢酸から、２５ｍｇの
３−［７’，９’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，
８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドール］−
１０’−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセテート、
融点１７２℃、が得られた。

【００５０】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）５ｇのエチル６．７−ジヒドロ−９−ヒドロキシ
ピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレー
ト、１．８５ｇのメチルアクリレートおよび２５０ｍｇ
の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの混合物を
２５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、この溶液を一
夜撹拌し、２０ｍｌの２モルの塩酸を含有する５００ｍ
ｌの水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出する。
エーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し
た。６．３３ｇのメチル８−（エトキシカルボニル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソピリド
［１，２−ａ］インドール−８−プロピオネートが得ら
れた。

【００５１】（ｉｉ）４．０ｇの（ｉ）の生成物を１０
０ｍｌのエタノール中に溶解し、そして水中のラネー−
ニッケルの懸濁液で処理した。４時間還流加熱した後、
この混合物を冷却し、濾過し、そして残留物を酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出
液を洗浄し、し、そして洗液を乾燥し、そして濃縮し
た。３．３ｇのメチル８−（エトキシカルボニル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ピリド［１，２−
ａ］インドール−８−プロピオネートが得られた。 （ｉｉｉ）３．２ｇの（ｉｉ）の生成物を１００ｍｌの
エタノール中の１．５５ｇの水酸化ナトリウムの溶液に
添加し、そしてこの混合物を還流下に２時間撹拌した。
冷却した混合物を濾過し、そして残留物を１００ｍｌの
水中に溶解し、そして２モルの塩酸で酸性化した。生ず
る沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。２．２
ｇの８−カルボキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａ］インドール−８−プロピオン酸が得
られた。

【００５２】（ｉｖ）２．２ｇｎｏ（ｉｉｉ）の生成物
および１．４４ｇの酢酸アンモニウムを２００℃に３時
間加熱し、冷却し、シリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離し
た後、６１０ｍｇの７’，９’−ジヒドロスピロ［ピペ
リジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］イ
ンドール］−２，６−ジオンが得られた。

【００５３】（ｖ）１０ｍｌのＴＨＦ中の６１０ｍｇの
（ｉｖ）の生成物の溶液を、２０ｍｌのＴＨＦ中の０．
８６５ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴々
添加した。添加の完結後、この混合物を２０時間還流加
熱した。２０ｍｌの水を冷却した混合物にゆっくり添加
し、そして生ずる混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして
濃縮した。４５６ｍｇの７’，９’−ジヒドロスピロ
［ピペリジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−
ａ］インドール］が得られた。

【００５４】（ｖｉ）２５ｍｌのジクロロメタン中の４
５６ｍｇの（ｖ）の生成物を、２５ｍｌのジクロロメタ
ン中の４１５ｍｇのジｔ−ブチルジカーボネートおよび
１９２ｍｇのトリエチルアミンの氷冷溶液に滴々添加し
た。添加の完結後、この混合物を１６時間撹拌し、そし
て順次に希塩酸、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液および
水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮すると、ガ
ムが得られ、これは、粉砕すると、６１１ｍｇの１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−７’，９’−ジヒドロス
ピロ［ピペリジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，
２−ａ］インドール］が得られた。

【００５５】（ｖｉｉ）２５１ｍｇの塩化オキサリル
を、５０ｍｌのジクロロメタン中の６１１ｍｇの（ｖ
ｉ）の溶液を０℃において滴々添加した。４時間後、溶
媒を減圧下に除去し、そして残留物を５０ｍｌのジクロ
ロメタン中に溶解した。生ずる溶液を５０ｍｌのジクロ
ロメタン中の３７４ｍｇの１−メチルインドール−３−
酢酸および４５４ｍｇのトリエチルアミンの溶液に滴々
添加した。４８時間後、この混合物を濃縮し、そして残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）で溶離した。３９４
ｍｇの３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７’，
９’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，８’（６’
Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドール］−１０’−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
２，５−ジオンが得られた。

【００５６】実施例３ （Ａ）５ｍｌのＤＭＦおよび５ｍｌの３３％の水性アン
モニア中の１５０ｍｇのシス−３−［２−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−８’，９’−ジヒドロスピロ［シク
ロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−
ａ］インドール］−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液を、密
閉した容器内で１００℃に１時間加熱した。冷却した混
合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。樹脂を酢酸エチル／
ｎ−ヘキサンからの残留物を結晶化すると、１２０ｍｇ
のシス−３−［２−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−
８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，
７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドール］−
１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、融点２２５−２２８
℃、が得られた。

【００５７】（Ｂ）１１０ｍｇの（Ａ）の生成物を２５
ｍｌの酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液中に溶解し
た。生ずる溶液を室温において１８時間放置し、そして
形成する固体を濾過すると、８０ｍｇのシス−３−［２
−アミノ−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパ
ン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インド
ール］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点
２８８−２８９℃（分解）、が得られた。

【００５８】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した：（ｉ）７２０ｍｇの鉱油中の水素化ナトリウム
の６０％の懸濁液および３．９６ｇのトリメチルスルホ
キソニウムイオダイドを６０ｍｌのＤＭＳＯ（ジメチル
スルホキシド）中に溶解した。この混合物を室温におい
て窒素雰囲気下に４５分間撹拌した。１５ｍｌのＤＭＳ
Ｏ中の２．８ｇの８，９−ジヒドロピリド［１，２−
ａ］インドール−７（６Ｈ）−オンの溶液を添加し、そ
して得られた溶液を０．５時間撹拌した。この混合物を
３００ｍｌの水中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下に
蒸発させると、２．６ｇの固体が得られた。試料をｎ−
ヘキサンで粉砕すると、８’，９’−ジヒドロスピロ
［オキシラン−２，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−
ａ］インドール］、融点１０４−１０７℃、が得られ
た。

【００５９】（ｉｉ）１２０ｍｌのジメトキシエタン中
の６．２７ｇのトリエチルホスホノアセテートの撹拌し
た溶液を、室温において窒素雰囲気下に、１．１２ｇの
鉱油中の水酸化ナトリウムの６０％の懸濁液で処理し
た。１５分後、得られた溶液を２０ｍｌのジメトキシエ
タン中の２．８ｇの（ｉ）の生成物の溶液で処理した。
次いで、この混合物を２０時間還流加熱した。冷却した
混合物を３００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に注
ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せると、ｙｕが得られ、これをシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
（１：３）で溶離した。２．０５ｇのエチル８’，９’
−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’（６’
Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドール］−２−カルボ
キシレートが得られた。

【００６０】（ｉｉｉ）９０ｍｌのエタノール中の２．
０ｇの（ｉｉ）の生成物の溶液を、１０ｍｌの水中の
１．１２ｇの水酸化カリウムの溶液で処理した。得られ
た溶液を６時間撹拌し、次いで２モルの塩酸中に注ぎ、
そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する
と、１．７４ｇの８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロ
プロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］
インドール］−２−カルボン酸が得られた。

【００６１】（ｉｖ）２５ｍｌのアセトンおよび１ｍｌ
の水中の１．１６ｇの（ｉｉｉ）の生成物を氷／塩浴中
で冷却した。次いで、５８６ｍｇのトリエチルアミンお
よび６７８ｇのエチルクロロホルメートを添加し、そし
て生ずる溶液を０．５時間撹拌した。次いで、４０６ｍ
ｇのアジ化ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を０
℃において１時間撹拌した。アセトンを蒸発により除去
し、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ｎ
−ヘキサン（１：２）で溶離すると、９８０ｍｇの油が
得られた。この油を２５ｍｌのトルエン中で１００℃に
２時間加熱した。溶媒を蒸発により除去すると、８００
ｍｇの８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドー
ル］−２−イルイソシアネートが得られた。

【００６２】（ｖ）５０ｍｌのジオキサン中の８００ｍ
ｇの（ｉｖ）のイソシアネートの溶液を５ｍｌの塩酸と
ともに６０℃に２時間し、次いで１時間還流加熱した。
溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を酢酸エチルと２
モルの水酸化ナトリウム溶液との間に分配した。有機抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。得られ
た油をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、
メタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶離し、３
４５ｍｇのシス−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロ
プロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］
インドール］−２−アミンおよび９０ｍｇのトランス−
８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，
７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドール］−
２−アミンが得られた。

【００６３】（ｖｉ）３０ｍｌのジクロロメタン中の３
７０ｍｇの（ｖ）の生成物の溶液を、０℃において窒素
雰囲気下に、２２５ｍｇのトリエチルアミンおよび４１
５ｍｇのジｔ−ブチルジカーボネートで処理した。得ら
れた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで室温において１
８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離した。
生成物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化す
ると、３３０ｍｇのｔ−ブチルシス−８’，９’−ジヒ
ドロスピロ［シクロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピ
リド［１，２−ａ］インドール］−２−イルカルバメー
ト、融点１１４−１１６℃、が得られた。

【００６４】（ｖｉｉ）１５２ｍｇの塩化オキサリルを
窒素雰囲気下に３０ｍｌのジエチルエーテル中の３１０
ｍｇの（ｖｉ）の生成物の溶液に添加した。１５分後、
溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を３０ｍｌのジク
ロロメタン中に溶解した。２２７ｍｇの１−メチル−３
−インドリル酢酸および２４０ｍｇのトリエチルアミン
をこの溶液に添加し、そして得られた溶液を７２時間撹
拌した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離した。酢酸エチルから
結晶化すると、１６０ｍｇのシス−３−［２−（ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−８’，９’−ジヒドロスピロ
［シクロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，
２−ａ］インドル］−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン、融点２１
０−２１３℃、が得られた。

【００６５】実施例４ （Ａ）５ｍｌのＤＭＦおよび５ｍｌの３３％の水性アン
モニア中の９０ｍｇのトランス−３−［２−（ｔ−ブト
キシホルムアミド）−８’，９’−ジヒドロスピロ［シ
クロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−
ａ］インドル］−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液を、密閉
した容器中で１００℃に１時間加熱した。冷却した混合
物を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
から結晶化すると、７０ｍｇのトランス−３−［２−
（ｔ−ブトキシホルムアミド）−８’，９’−ジヒドロ
スピロ［シクロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド
［１，２−ａ］インドル］−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、融点２５０−２５２℃、が得られた。

【００６６】（Ｂ）６５ｍｇの（Ａ）の生成物を、２５
ｍｌの酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液中に溶解し
た。生ずる溶液を室温において１８時間放置し、そして
形成した固体を濾過すると、４５ｍｇのトランス−３−
［２−アミノ−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプ
ロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］イ
ンドル］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩がオ
レンジ色の固体、融点２６０−２６４℃（分解）、得ら
れた。

【００６７】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）２５ｍｌのジクロロメタン中の１８０ｍｇのトラ
ンス−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−
１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インド−
ル］−２−アミン［実施例３（ｖ）に記載するように調
製した］の溶液を、０℃において窒素雰囲気下に、１１
０ｍｇのトリエチルアミンおよび２３０ｍｇのジｔ−ブ
チルジカーボネートで処理した。得られた溶液を０℃に
おいて３時間撹拌し、次いで室温において３時間撹拌し
た。溶媒を蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離した。生成物をジエ
チルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、１９０
ｍｇのｔ−ブチルトランス−８’，９’−ジヒドロスピ
ロ［シクロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド
［１，２−ａ］インドル］−２−イルカルバメート、融
点１５４−１５６℃、が得られた。

【００６８】（ｉｉ）９０ｍｇの塩化オキサリルを、窒
素雰囲気下に、２０ｍｌのジエチルエーテル中の１８０
ｍｇの（ｉ）の生成物の溶液に添加した。１５分間撹拌
した後、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を２０ｍ
ｌのジクロロメタン中に溶解した。１３２ｍｇの１−メ
チル−３−インドリル酢酸および１４２ｍｇのトリエチ
ルアミンを添加し、そして得られた溶液を７２時間撹拌
した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離した。酢酸エチルから結
晶化すると、１００ｍｇのトランス−３−［２−（ｔ−
ブトキシホルムアミド）−８’，９’−ジヒドロスピロ
［シクロプロパン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，
２−ａ］インドル］−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン、融点１８
７−１９３℃、が得られた。

【００６９】実施例５ （Ａ）６ｍｌのＤＭＦおよび６ｍｌの３３％の水性アン
モニアの７００ｍｇのシス−３−［２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液
を、密閉した容器中の２．５時間１００℃に加熱した。
この混合物を放冷し、そして形成した固体を濾過し、そ
して乾燥すると、４００ｍｇのシス−３−［２−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−２，３，３ａ，４，１１，１１
ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，
５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、融点１７３−１７５℃、が得られた。

【００７０】（Ｂ）１５ｍｌのジクロロメタン中の４０
０ｍｇの（Ａ）の生成物の撹拌した溶液を３ｍｌのトリ
フルオロ酢酸で処理した。０．５時間後、溶媒を減圧下
に除去し、そして残留物を１０ｍｌのメタノールで粉砕
すると、２７０ｍｇのシス−３−［２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセテート、融
点２６８−２６９℃、が得られた。

【００７１】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）２００ｍｌのＴＨＦ中のホウ水素化リチウムの２
モルの溶液を、窒素雰囲気下に、６００ｍｌのＴＨＦ中
の１００ｇのメチル１−ベンジル−５−オキソ−３−ピ
ロリジンカルボキシレートの撹拌した溶液に滴々添加し
た。３時間後、この混合物を１０℃に冷却し、そして２
００ｍｌの５０％の水性酢酸で処理した。溶媒を減圧下
に除去し、そして残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸
ナトリウム溶液との間に分配した。有機抽出液を蒸発乾
固すると、９２ｇの１−ベンジル−４−（４−ヒドロキ
シメチル）−２−ピロリジノンが得られた。これを２０
０ｍｌのピリジン中に溶解し、そしてこの溶液を９５ｇ
のｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理した。得ら
れた溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を
ジクロロメタンと２モルの塩酸との間に分配した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物
をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、
１１５ｇの１−ベンジル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）−２−ピロリジノン、融点８３−８４℃、が
得られた。

【００７２】（ｉｉ）３５０ｍｌのＤＭＦ中の６６．２
ｇのエチルインドール−２−カルボキシレートの溶液
を、８０ｍｌのＤＭＦ中の１２ｇの水素化ナトリウム
（鉱油中の８０％の分散液）の懸濁液に添加した。窒素
雰囲気下に０．５時間撹拌した後、得られた溶液を５０
０ｍｌのＤＭＦ中の１１５ｇの１−ベンジル−４−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）−２−ピロリジノンの溶
液で処理した。添加の完結後、この混合物を６０℃に
０．７５時間加熱し、次いで７０℃に１時間加熱した。
得られた溶液を氷浴中で冷却し、そして水および２モル
の塩酸で処理した。１５分間撹拌した後、形成した沈澱
を濾過し、そして乾燥すると、９６．２ｇのエチル１−
［（１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジニル）メ
チル］−２−インドールカルボキシレート、融点９３−
９４℃、が得られた。

【００７３】（ｉｉｉ）４００ｍｌのＴＨＦ中の９５ｇ
の（ｉｉ）の生成物の溶液を、窒素雰囲気下に、１５０
０ｍｌのＴＨＦ中の３０．３ｇのカリウムｔ−ブトキシ
ドの撹拌した溶液に添加した。この混合物を１．５時間
撹拌し、次いで１０℃に冷却し、そして３００ｍｌの１
モルの塩酸で処理した。形成した沈澱を濾過し、乾燥
し、そして濾液を濃縮してさらに沈澱を得た。この沈澱
を濾過し、乾燥し、そして最初に得られた沈澱と一緒に
すると、合計５４．６ｇの２−ベンジル−３，３ａ，
４，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール−１，
１２（２Ｈ）−ジオン、融点２２８−２２９℃、が得ら
れた。

【００７４】（ｉｖ）ラネー−ニッケルを６００ｍｌの
エタノールおよび３００ｍｌの水中の１２ｇの（ｉｉ
ｉ）の生成物の懸濁液を添加した。この混合物を３．２
５時間還流加熱し、冷却し、そしてデカンテーションし
た。エタノールを減圧下に除去し、そして残留物を酢酸
エチルで抽出した。触媒を３００ｍｌの酢酸エチルで洗
浄し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
形成した沈澱を濾過すると、５．４ｇの２−ベンジル−
２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］
インドル−１−オン、融点１２１−１２３℃、が得られ
た。

【００７５】（ｖ）１５０ｍｌのＴＨＦ中の１０ｇの
（ｉｖ）の生成物の溶液を、窒素雰囲気下に０℃におい
て、６０ｍｌのＴＨＦ中のボランの撹拌した１モルの溶
液に添加した。生ずる溶液を１．５時間還流加熱し、冷
却し、３０ｍｌのメタノールおよび１５ｍｌの５モルの
水酸化ナトリウム溶液で処理し、引き続いて１．５時間
加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を
ジクロロメタンと水との間に分配した。有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発乾固すると、８ｇのシス−２−ベンジル−２，３，
３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド−
ル、融点９１−９３℃、が得られた。

【００７６】（ｖｉ）５００ｍｌのメタノール中の２
３．５ｇの（ｖ）の生成物の溶液を、１２ｇの炭素担持
パラジウムおよび２４ｇのアンモニウムホルメートに添
加した。この混合物を窒素雰囲気下に２．５時間加熱還
流した。冷却した混合物を濾過し、そして濾過残留物を
メタノールで洗浄した。濾液および洗液を蒸発させ、そ
して残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。水
性相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を乾燥し、
そして蒸発させると、１６．９ｇのシス−２，３，３
ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド−
ルが得られた。

【００７７】（ｖｉｉ）５００ｍｌのジクロロメタン中
の（ｖｉ）の生成物の撹拌した溶液を、０℃において窒
素雰囲気下に、１８．６ｇのジｔ−ブチルジカーボネー
トおよび８．７ｇのトリエチルアミンで処理した。得ら
れた溶液を１８時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し、そし
て溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ジク
ロロメタンから結晶化すると、１５．２ｇのシス−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，３ａ，４，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド−ル、融点
１４３−１４４℃、が得られた。

【００７８】（ｖｉｉｉ）１．９５ｇの塩化オキサリル
を、０℃において窒素雰囲気下に、１５０ｍｌのジクロ
ロメタン中の４．９ｇの（ｖｉｉ）の生成物の溶液に添
加した。１５分後、溶媒を減圧下に除去し、そして残留
物を１５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。２．９
７ｇの１−メチル−３−インドリル酢酸および６．５ｍ
ｌのトリエチルアミンをこの溶液に０℃において添加し
た。次いで、この混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸
発により除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）で溶離すると、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶化後、２．１ｇのシス−３−［２−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン、
融点２０９℃、が得られた。

【００７９】実施例６ ６ｍｌのＤＭＦおよび５ｍｌの３３％の水性アンモニア
中の１２０ｍｇのシス−［２，３，３ａ，４，１１，１
１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオンアセテートの溶液を、密閉した
容器中で３時間１２０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除
去し、そして残留物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウ
ム溶液との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、そ
して酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理した。得
られた沈澱を濾過し、そして乾燥すると、８０ｍｇのシ
ス−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン塩酸塩、融点３０８−３１０℃、が得られた。

【００８０】出発物質として使用したフランジオンアセ
テートは次のようにして調製した： （ｉ）２００ｍｌのジクロロメタン中の２ｇのシス−３
−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，３ａ，
４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオン［実施例５（ｖｉｉｉ）に記載
するように調製した］の撹拌した溶液を、３０ｍｌのト
リフルオロ酢酸で処理した。０．５時間後、溶媒を減圧
下に除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸／水（９０：１８：３：２）で溶離した。溶媒を反応
性すると、４．５ｇのシス−３−［２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
２，５−ジオントリフルオロアセテート、融点１９９−
２０１℃、が得られた。

【００８１】（ｉｉ）２８．５ｇのシアノホウ水素化ナ
トリウムを、３３ｍｌのアセトニトリル中の２５０ｍｇ
の（ｉ）の生成物および６７．５ｍｇの４０％の水性ホ
ルムアルデヒドの撹拌した溶液に添加した。０．５時間
後、溶媒を蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）で溶離
した。蒸発させると、１４０ｍｇのシス−３−［２，
３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，
２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）フラン−２，５−ジオンアセテートが
得られた。この固体の試料を酢酸エチル中の塩化水素の
飽和溶液とともに撹拌し、そして生ずる沈澱を濾過し、
そして乾燥すると、シス−［２，３，３ａ，４，１１，
１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオン塩酸塩、融点１８３−１８６
℃、が得られた。

【００８２】実施例７ ３０ｍｌのメタノール中の２００ｍｇのシス−３−
［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−
ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−２，５−ジオントリフルオロアセ
テート［実施例６（ｉ）に記載するように調製した］お
よび７６０ｍｇのベンズアルデヒドの溶液を、水素雰囲
気下に２０ｍｇの１０％の炭素担持パラジウムとともに
震盪した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶離すると、油
が得られ、これを４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。得られ
た溶液を２．５ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンで処理し、次いで２５０ｇのメタノール
で処理し、そしてこの混合物を室温において４日間撹拌
した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留物を酢酸エ
チルと重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相
を乾燥し、濃縮し、次いで酢酸エチル中の塩化水素の飽
和溶液で処理すると、沈澱が得られ、これを濾過し、そ
して乾燥した。こうして、６０ｍｇのシス−３−［２−
ベンジル−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン塩酸塩、融点２２８−２３２℃、が得られた。

【００８３】実施例８ １５ｍｌの酢酸中の２００ｍｇのシス−３−［２，３，
３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオントリフルオロアセテート［実施
例６（ｉ）に記載するように調製した］の撹拌した懸濁
液を、１００ｍｇのアセトンで処理した。５分後、３８
ｍｇのホウ水素化ナトリウムを添加した。次いで、この
混合物を５０℃に１０分間加熱した。さらに２００ｍｇ
のアセトンおよび５０ｍｇのホウ水素化ナトリウムを添
加し、そしてこの混合物を５０℃に１．５時間加熱し
た。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジク
ロロメタン（１：９）で溶離した。得られた油を５ｍｌ
のＤＭＦ中に溶解し、そして得られた溶液を２．５ｇの
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンで、
次いで２５０ｍｇのメタノールで処理し、そして室温に
おいて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そ
して残留物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配した。有機抽出液を乾燥し、そして濃縮し
た。次いで、０．５ｍｌの酢酸エチル中の塩化水素の飽
和溶液を添加して沈澱が得られ、これを濾過し、そして
乾燥した。こうして、８０ｍｇのシス−３−［２−イソ
プロピル−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン塩酸塩、融点３１８−３２０℃、が得られた。

【００８４】実施例９ ４０ｍｌの酢酸中の２００ｍｇのシス−３−［２，３，
３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオントリフルオロアセテート［実施
例６（ｉ）に記載するように調製した］の撹拌した懸濁
液を、５５℃に加熱した。次いで、６７ｍｇのホウ水素
化ナトリウムを添加し、そして得られた溶液を５５℃に
１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノール／ジクロロメタン（１：９）で溶離した。得られ
た油を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして得られた溶液
を１ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラ
ザンで、次いで１００ｍｇのメタノールで処理した。こ
の混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去
し、そして残留物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム
溶液との間に分配した。有機抽出液を乾燥し、そして濃
縮し、そして酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理
した。得られた沈澱を濾過し、そして乾燥すると、３５
ｍｇのシス−３−［２−メチル−２，３，３ａ，４，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点３２７−３２９
℃、が得られた。

【００８５】実施例１０ ２００ｍｌのメタノール中の４．５ｇのシス−３−
［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−
ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−２，５−ジオントリフルオロアセ
テート［実施例６（ｉ）に記載するように調製した］お
よび６ｇの４０％の水性ホルムアルデヒドの溶液を、ラ
ネー−ニッケルとともに２．５時間加熱還流した。冷却
した溶液を濾過し、そして濾液を蒸発させた。得られた
固体を２０ｍｌのＤＭＦおよび２０ｍｌの３３％の水性
アンモニア中に溶解し、そして得られた溶液を１４０℃
に密閉した容器中で加熱した。冷却した溶液を酢酸エチ
ルおよび重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機
抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）で溶離
した。メタノールから結晶化すると、７０ｍｇのシス−
３−［２−ホルミル−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］
ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、融点３３４−３３６℃、が得られた。

【００８６】実施例１１ （Ａ）０．５９ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザンおよび４５ｍｇのメタノールの混合物
を、１０ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの３−［１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ
［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］インド
ル］−９’−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオンの溶液に添加し、そして７
２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そして残留
物を１０ｍｌのメタノールで処理した。蒸発後、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン／酢酸エチル（４：１）を溶離した。１２０ｍｇの
３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１’，３’−
ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，
２−ａ］インドル］−９’−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、融点２３２−２３５℃、が得られた。

【００８７】（Ｂ）１ｍｌの酢酸エチル中の１１０ｍｇ
の（Ａ）の生成物の懸濁液を、５ｍｌの酢酸エチル中の
塩化水素の飽和溶液で処理し、そして２４時間撹拌し
た。懸濁液を濾過し、そして固体を乾燥すると、８５ｍ
ｇの３−［１’，３’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−
３，２’−ピロロ［１，２−ａ］インドル］−９’−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点３４２℃（分
解）、が得られた。

【００８８】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）２００ｍｌのメタノール中の１７．７ｇのエチル
２−（エトキシ−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１
−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２
−アセテートの溶液を、窒素雰囲気下に、１．５ｇの１
０％の炭素担持パラジウムおよび１０ｇのアンモニウム
ホルメートで処理した。この混合物を１．５時間加熱還
流し、次いで冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、
そして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機
層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥した。溶
媒を蒸発させると、１６．５ｇのエチル２−（エトキシ
カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−アセテート
が得られた。

【００８９】（ｉｉ）２００ｍｌのジクロロメタン中の
１６．５ｇの（ｉ）の生成物の溶液を、窒素雰囲気下
に、１４ｍｌのトリエチルアミンおよび７．６ｇの酢酸
無水物で処理した。次いで、溶媒を蒸発により除去し
た。残留物をトルエンとともに蒸発させ、次いで窒素雰
囲気下にメタノール中に溶解した。１．５ｇの１０％の
炭素担持パラジウムおよび１０ｇのアンモニウムホルメ
ートを添加し、そしてこの混合物を４時間加熱還流し
た。この懸濁液を冷却し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相
を乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：３）で溶離すると、９．６５ｇのエチル２−（エ
トキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−２−アセテートが得られ
た。

【００９０】（ｉｉｉ）２５ｍｌのエタノール中の１．
２ｇの（ｉｉ）の生成物の溶液を７．６ｍｌの２モルの
水性水酸化ナトリウムで処理し、そしてこの混合物を還
流下に１７時間加熱した。この溶液を濃縮し、そして残
留物を水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、
そして２モルの水性塩酸で酸性化した。この混合物をジ
クロロメタンで抽出し、そして抽出液を炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。残
留物をジエチルエーテルで粉砕すると、７１４ｍｇの２
−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］インドール−２−酢酸、融点２１１−２１５℃
（分解）、が得られた。

【００９１】（ｉｖ）６５０ｍｇの（ｉｉｉ）の生成物
および４８０ｍｇの炭酸アンモニウムの混合物を窒素雰
囲気下に２００℃に加熱した。冷却後、残留物をジクロ
ロメタンと水との間に分配した。有機相を乾燥し、そし
て濃縮すると、５９４ｍｇの１’，３’−ジヒドロスピ
ロ［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール］−２，５−ジオン、融点２１５−２２０℃、が
得られた。

【００９２】（ｖ）５ｍｌのＴＨＦ中の５８０ｍｇの
（ｉｖ）の生成物の溶液を、窒素雰囲気下に、１０ｍｌ
のＴＨＦ中の９２０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム
の撹拌した懸濁液に添加した。この混合物を２時間加熱
還流した。懸濁液を濾過し、そして固体を酢酸エチルで
洗浄した。濾液を分離し、そして水性層を酢酸エチルで
抽出した。有機溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して濃縮すると、５１０ｍｇの１’，３’−ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］イ
ンドール］、融点９０−９２℃、が得られた。

【００９３】（ｖｉ）１５ｍｌのジクロロメタン中の５
００ｍｇの（ｖ）の生成物の溶液を０．４ｍｌのトリエ
チルアミンおよび５８０ｍｇのジｔ−ブチルジカーボネ
ートで処理し、そして１７時間撹拌した。溶媒を蒸発に
より除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）で溶離
すると、４４０ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１’，３’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，２’
−ピロロ［１，２−ａ］インドール］、融点１０４−１
０６℃、が得られた。

【００９４】（ｖｉｉ）実施例１（ｖｉｉ）に記載する
方法に類似する方法で、４３０ｍｇの（ｖｉ）の生成物
から、１６０ｍｇの３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，
２’−ピロロ［１，２−ａ］インドル］−９’−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５
−ジオンが得られた。

【００９５】実施例１２ １０ｍｌのＤＭＦ中の３６０ｍｇの３−［１’，３’−
ジヒドロ−１−メチルスピロ［ピロリジン−３，２’−
ピロロ［１，２−ａ］インドル］−９’−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオ
ンの溶液を、１．７ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンおよび１２８ｍｇのメタノールで
処理した。この溶液を６０℃に１７時間加熱した。残留
物を１０ｍｌのメタノールとともに蒸発させ、そしてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロ
メタン／メタノール（９：１）で溶離した。得られた固
体を酢酸エチル中で懸濁し、そして酢酸エチル中の塩化
水素の飽和溶液で処理した。撹拌後、懸濁液を濾過し、
そして固体をジエチルエーテルで洗浄すると、２５０ｍ
ｇの３−［１’，３’−ジヒドロ−１−メチルスピロ
［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］インド
ル］−９’−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、融点２５０−
２５２℃、が得られた。

【００９６】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）１０ｍｌのＤＭＦ中の１．９６ｇの１’，３’−
ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，
２−ａ］インドール］−２，５−ジオン［実施例１１
（ｉｖ）に記載するように調製した］の溶液を、１０ｍ
ｌのＤＭＦ中の３３０ｍｇの水素化ナトリウムの６０％
の撹拌した懸濁液に滴々添加した。この混合物を１ｍｌ
のヨードメタンで処理した。この混合物を水で希釈し、
１モルの水性塩酸で中和し、そして酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そ
して溶媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／
ｎ−ヘキサンから結晶化すると、１．８１ｇの１’，
３’−ジヒドロ−１−メチルスピロ［ピロリジン−３，
２’−ピロロ［１，２−ａ］インドール］−２，５−ジ
オン、融点１５４−１５６℃、が得られた。

【００９７】（ｉｉ）実施例１１（ｖ）に類似する方法
において、１．８ｇの（ｉ）の生成物から、１．０７ｇ
の１’，３’−ジヒドロ−１−メチルスピロ［ピロリジ
ン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］インドール］、融
点８１−８３℃、が得られた。

【００９８】（ｉｉｉ）１０ｍｌの酢酸エチル中の１．
０３ｇの（ｉｉ）の生成物の溶液を、２ｍｌの酢酸エチ
ル中の塩化水素の飽和溶液で処理した。１時間後、溶媒
を蒸発により除去し、そして残留物を窒素雰囲気下に２
０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を−７
８℃に冷却し、そして０．４ｍｌの塩化オキサリルで処
理した。１５分後、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解
した８６０ｍｇの１−メチル−インドール−３−酢酸お
よび２．５ｍｌのトリエチルアミンの混合物を添加し
た。この混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次い
で室温に加温した。溶媒を蒸発により除去し、そして残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１４：３：
２）で溶離した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、
そしてこの溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。有機相を乾燥し、そして蒸発させると、３８０ｍ
ｇの３−［１’，３’−ジヒドロ−１−メチルスピロ
［ピロリジン−３，２’−ピロロ［１，２−ａ］インド
ル］−９’−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオンが得られた。

【００９９】実施例１３ 実施例１１に記載する方法に類似する方法において、２
８５ｍｇの３−［８，９−ジヒドロ−１’−メチルスピ
ロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ），
３’−ピロリジン］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオンから、２３２ｍｇの３−
［８，９−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ピリド
［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ），３’−ピロリ
ジン］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点２２０℃（分
解）、が得られた。

【０１００】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）２０ｍｌのＴＨＦ中の２．５２ｍｌの２．５２ｍ
ｌのジイソプロピルアミンの撹拌した溶液を浴中で−７
８℃にアルゴン雰囲気下に冷却し、そして１１．２５モ
ルのｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル
の溶液で処理した。この混合物を８０ｍｌのＴＨＦ中の
２．８２ｇのエチル６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド［１，２−ａ］インドール−７−カルボキシレートの
溶液で処理した。１０分後、１．４６ｍｌのエチルブロ
モアセテートを添加し、そして冷却浴を除去した。この
混合物を撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈した。
この溶液を順次に水性飽和塩化アンモニウム溶液および
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を
蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：
９）で溶離し、２．５５ｇのエチル７−（エトキシカル
ボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−ａ］インドール−７−アセテートが得られた。

【０１０１】（ｉｉ）実施例１１（ｉｉｉ）に記載する
方法に類似する方法において、２．５ｇの（ｉ）の生成
物から、１．９５ｇの７−（カルボキシ）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
−７−酢酸、融点１８５−１８８℃、が得られた。

【０１０２】（ｉｉｉ）実施例１１（ｉｖ）に記載する
方法に類似する方法において、２．０２ｇの（ｉｉ）の
生成物から、１．８ｇの８，９−ジヒドロスピロ［ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ），３’−ピロ
リジン］−２’，５’−ジオン、融点２０８−２１０
℃、が得られた。

【０１０３】（ｉｖ）実施例１２（ｉ）に記載する方法
に類似する方法において、１．０４ｇの（ｉｉｉ）の生
成物から、７８０ｇの８，９−ジヒドロ−１’−メチル
スピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−７（６
Ｈ），３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、融点
１５８−１６４℃、が得られた。

【０１０４】（ｖ）実施例１１（ｖ）に記載する方法に
類似する方法において、９３０４ｇの（ｉｉ）の生成物
から、４７０ｍｇの８，９−ジヒドロ−１’−メチルス
ピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ），
３’−ピロリジン］、融点５５−５８℃、が得られた。

【０１０５】（ｖｉ）実施例１２（ｉｉｉ）に記載する
方法に類似する方法において、４６０ｍｇの（ｖ）の生
成物から、２８０ｍｇの３−［８，９−ジヒドロ−１’
−メチルスピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−７
（６Ｈ），３’−ピロリジン］−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオ
ン、融点２３８−２４０℃、が得られた。

【０１０６】実施例１４ １．２１ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジ
シラザンおよび１３２ｍｇのメタノールの混合物を、３
０ｍｌのメタノール中の４００ｍｇのトランス−３−
（２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル）−４−（１−メ
チル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン塩酸塩
の溶液に添加し、そして４８時間撹拌した。さらに１０
０ｍｇのメタノールおよび０．９５ｇの１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを添加し、この混
合物を４５℃に２時間加熱し、次いで室温において放置
した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を酢酸エチ
ル、ジクロロメタンおよびメタノール中に溶解した。得
られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て有機層を濃縮した。酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶
液を添加し、そして得られた沈澱を濾過した。固体を水
中に懸濁させ、撹拌し、次いで濾過し、そして乾燥し
た。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、撹拌し、
次いで濾過し、そして乾燥すると、２３５ｍｇのトラン
ス−３−（２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒ
ドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，
５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−イル）−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン塩酸塩、融点．３３０℃、が得られた。

【０１０７】出発物質として使用したフランジオン塩酸
塩は次のようにして調製した： （ｉ）２９．３ｇのジエチル６，７−脱水−９−ヒドロ
キシピリド［１，２−ａ］インドール−７，８−ジカル
ボキシレート、１００ｍｌのピリジンおよび３０ｍｌの
酢酸無水物から、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物
を酢酸エチルと２モルの塩酸との間に分配した。有機抽
出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させると、３３ｇのジエチル９−アセ
トキシ−６，７−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド
ール−７，８−カルボキシレートが得られた。

【０１０８】（ｉｉ）２５０ｍｌのエタノールおよび２
５ｇのトリエチルアミン中の３３ｇの（ｉ）の生成物の
溶液を１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素化し
た。触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を
エーテルと水との間に分配し、そして有機層を順次に２
モルの塩酸、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。有機抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。得られ
た油をエタノール中に溶解し、この溶液をナトリウムエ
トキシドで処理し、そして１時間撹拌した。この溶液を
０℃に冷却し、固体を濾過し、そして乾燥すると、１
５．９ｇの６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−ａ］インドール−７，８−カルボキシレート、融点
７４−７６℃、が得られた。

【０１０９】（ｉｉｉ）１５０ｍｌのＴＨＦ中の１０．
０ｇの（ｉｉ）の生成物の撹拌した溶液を、０℃におい
て窒素雰囲気下に、４０ｍｌのジエチルエーテル中の水
素化リチウムアルミニウムの１モルの溶液で処理した。
撹拌後、１．４ｍｌの水を添加し、次いで２．３ｍｌの
２モルの水酸化ナトリウムおよび３．５ｍｌの水を添加
した。沈澱を濾過し、そしてＴＨＦ／ジエチルエーテル
（１：１）で洗浄した。濾液を蒸発させると、６．８ｇ
のトランス−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドール−７，８−ジメタノール、融
点１６２−１６３℃、が得られた。

【０１１０】（ｉｖ）１５０ｍｌのジクロロメタン中の
６．８ｇの（ｉｉｉ）の生成物の撹拌した溶液を３５ｍ
ｌのトリエチルアミンで処理し、次いで１１．３ｇのメ
タンスルホン酸を添加した。この溶液を窒素雰囲気下に
撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。この溶液を
水で洗浄し、２モルの塩酸および水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。エタノールを添加し、そしてを減圧
下に除去すると、１０．３ｇのトランス−６，７，８，
９−テトラヒドロ−７，８−ビス［（メタンスルホニル
−オキシ）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドールが
得られた。試料をシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製し、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離
すると、固体、融点１３９−１４１℃、が得られた。

【０１１１】（ｖ）７００ｍｌのトルエン中の８．０ｇ
の（ｉｖ）の生成物および２０．０ｇのベンジルアミン
の溶液を、窒素雰囲気下に加熱還流した。溶媒を減圧下
に除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（１：
５０〜１：２０）で溶離すると、６．５５ｇのトランス
−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール、融点１１４−１１６℃、
が得られた。

【０１１２】（ｖｉ）１５０ｍｌのメタノール中の３．
０ｇの（ｖ）の生成物の溶液を、３．０ｇのアンモニウ
ムホルメートおよび１．２ｇの１０％の炭素担持パラジ
ウムで処理した。この混合物を加熱還流し、次いで濾過
した。触媒をメタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、そして
固体を濾過した。この固体を酢酸エチル中の塩化水素の
飽和溶液中に懸濁させ、撹拌し、次いで濾過し、そして
乾燥すると、２．０ｇのトランス−２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール塩酸
塩、融点３０８−３１１℃、が得られた。

【０１１３】（ｖｉｉ）３００ｍｌのジクロロメタン中
の１．９７ｇの（ｖｉ）の生成物を１．７２ｇのトリエ
チルアミンで処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下
に０℃に冷却し、そして１．８７ｇのジｔ−ブチルジカ
ーボネートで処理した。撹拌後、この混合物を水、２モ
ルの塩酸、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると、２．
４ｇの固体が得られた。試料を石油エーテルで粉砕する
と、トランス−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，
３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］イン
ドール、融点２１７−２１８℃、が得られた。

【０１１４】（ｖｉｉｉ）１．０８ｇの塩化オキサリル
を、０℃において、１００ｍｌのジクロロメタン中の
２．７ｇの生成物の溶液に添加した。０．２５時間後、
溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をジクロロメタン
中に溶解した。この溶液を５０ｍｌのジクロロメタン中
の２．５ｍｌのトリエチルアミンおよび１．６４ｇの１
−メチルインドール−３−酢酸の撹拌した溶液に添加し
た。２４時間後、この溶液を水および飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸
エチル／石油エーテル（１：１）で溶離すると、１．２
ｇのトランス−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−
ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−２，５−ジオン、融点２６５−２
６６℃、が得られた。

【０１１５】（ｉｘ）５ｍｌの酢酸エチル中の９００ｍ
ｇの（ｖｉｉｉ）の生成物の懸濁液を、１０ｍｌの酢酸
エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理した。２時間後、
固体を濾過し、そして乾燥すると、７２０ｍｇのトラン
ス−３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド
［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン塩酸
塩、融点＞３４０℃、が得られた。

【０１１６】（ｘ）１９０ｍｌのメタノール中の６４０
ｍｇの（ｉｘ）の生成物の懸濁液をラネー−ニッケルお
よび３２５ｍｇの４０％の水性ホルムアルデヒドで処理
し、そして得られた混合物を３時間加熱還流した。各々
０．５時間後、さらに２５０ｍｇの水性ホルムアルデヒ
ドを添加した。冷却した上澄み液をデカンテーション
し、そして残留物をメタノールで洗浄した。有機溶液を
蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に懸濁し、そし
て酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理した。固体
を濾過し、そして乾燥すると、４４５ｍｇのトランス−
３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオン塩
酸塩、融点２４４−２４７℃、が得られた。

【０１１７】実施例１５ 実施例１１に記載する方法に類似する方法において、ト
ランス−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，
３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］イン
ドル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオン［実施例１４に記載するよ
うに調製した］から、トランス−３−［２，３，３ａ，
４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点２６９
−２７３℃、が得られた。

【０１１８】実施例１６ 実施例１４に記載する方法に類似する方法において、
（＋）−トランス−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドールホルメートから、（＋）
−トランス−３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点３２５−３２８
℃；［α］²⁰ _D＝＋６５．１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０
６）、が得られた。

【０１１９】出発物質として使用したピリドインドール
は次のようにして調製した： （ｉ）６０ｍｌのエタノール中の１１．０ｇのトランス
−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，８−ビス［（メ
タンスルホニル−オキシ）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール［実施例１４（ｉｖ）に記載するように
調製した］の懸濁液を、２６ｍｌの（Ｓ）−α−メチル
ベンジルアミンで処理し、そして１８時間加熱還流し
た。冷却した溶液を濃縮し、そして沈澱を濾過し、そし
てシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸
エチル／石油エーテル（２：１）で溶離した。２．１ｇ
のトランス−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサ
ヒドロ−２−［アルファ（Ｓ］−メチルベンジル］−１
Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−
ａ］インドール、ジアステレオマーＡ、融点１５３℃；
［α］²⁰ _D＝＋１７．７°（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．５
１）、および１．６ｇのトランス−２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−［アルファ（Ｓ］−
メチルベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，
５］ピリド［１，２−ａ］インドール、ジアステレオマ
ーＢ、融点１５４−１５６℃；［α］²⁰ _D＝−５４．２
°（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．４９）、が得られた。

【０１２０】（ｉｉ）８０ｍｌのメタノール中の１．４
ｇのジアステレオマーＡの懸濁液を、１０％の炭素担持
パラジウムおよび１．４ｇのアンモニウムホルメートで
処理した。この混合物を加熱還流し、次いで冷却し、そ
して濾過した。触媒をメタノールで洗浄し、そして濾液
を蒸発させた。酢酸エチルから結晶化すると、０．８７
ｇの（＋）−トランス−２，３，３ａ，４，１１，１１
ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，
５］ピリド［１，２−ａ］インドールホルメート、融点
１８８−１９０℃；［α］²⁰ _D＝＋４９°（ＭｅＯＨ、
ｃ＝０．０４）、が得られた。

【０１２１】実施例１７ 実施例１４に記載する方法に類似する方法において、
（−）−トランス−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドールホルメートから、（−）
−トランス−３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点３３９−３４０
℃；［α］²⁰ _D＝−１０８°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０
２）、が得られた。

【０１２２】出発物質として使用したピリドインドール
は次のようにして調製した：実施例１６（ｉｉ）に記載
する方法に類似する方法において、トランス−２，３，
３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−［アルフ
ァ（Ｓ］−メチルベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドール、ジア
ステレオマーＢ、［実施例１６（ｉ）に記載するように
調製した］から、（−）−トランス−２，３，３ａ，
４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドー
ルホルメート、融点２０８−２１２℃；［α］²⁰ _D＝−
４９．９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５）、が得られた。

【０１２３】実施例１８ 実施例１５に記載する方法に類似する方法において、
（＋）−トランス−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドールホルメート［実施例１６
に記載するように調製した］から実施例１４（ｉｉ）お
よび（ｖｉｉｉ）に記載する方法に類似する方法におい
て調製した（＋）−トランス−３−［２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピリ
ド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオンか
ら、（＋）−トランス−３−（２，３，３ａ，４，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル）−４−（１−メチル−３−インドリル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点２７６
−２８０℃；［α］²⁰ _D＝＋５０．１°（ＭｅＯＨ、ｃ
＝０．０５）、が得られた。

【０１２４】実施例１９ 実施例１５に記載する方法に類似する方法において、
（−）−トランス−２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドールホルメート［実施例１７
に記載するように調製した］から、（−）−トランス−
３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
リド［１，２−ａ］インドル−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン塩酸塩、融点＞３３０℃（分解）；［α］²⁰ _D
＝−５９．６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０６）、が得られ
た。

【０１２５】実施例２０ ４ｍｌのＤＭＦおよび４ｍｌの３３％の水性アンモニア
中の１００ｍｇの（＋）−トランス−３−［２，３，３
ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−２，５−ジオン塩酸塩の溶液を、密閉した容器
中で１４０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そし
て残留物を酢酸エチルで粉砕すると、１２ｍｇの（＋）
−トランス−３−［２−ホルミル−２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，
４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドル−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン、融点３１６−３１８℃；
［α］²⁰ _D＝＋５９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５）、が
得られた。

【０１２６】出発物質として使用したフランジオン、融
点＞３４０℃、は、（＋）−トランス−２，３，３ａ，
４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インドー
ルホルメート［実施例１６に記載するように調製した］
から実施例１４に記載するように調製した。

【０１２７】実施例２１ 実施例１（Ａ）に記載する方法に類似する方法におい
て、３−［７，９−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［６
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］インドール−８，３’−ピロ
リジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）フラン−２，５−ジオンアセテートから、３−
［７，９−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［６Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−８，３’−ピロリジン］
−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、融点１４４−１４
６℃、が得られた。

【０１２８】出発物質として使用したフランジオンは次
のようにして調製した： （ｉ）１０ｍｌの酢酸エチル中の４００ｍｇの３−［１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７’，９’−ジヒドロ
スピロ［ピペリジン−３，８’（６’Ｈ）−ピリド
［１，２−ａ］インドル］−１０’−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）フラン−２，５−ジオンの
溶液を、１０ｍｌの酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液
で処理し、そして撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そ
して残留物をジエチルエーテルで粉砕して、２４０ｍｇ
の３−［７’，９’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−
３，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドル］
−１０’−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−２，５−ジオン塩酸塩、融点１６２−１６
５℃、が得られた。

【０１２９】（ｉｉ）２０ｍｌのＤＭＦ中の２３８ｍｇ
の（ｉ）の生成物のシリルオキシを、１００ｍｇのの炭
酸カリウムおよび１００ｍｇのジメチルサルフェートで
処理した。得られた混合物を撹拌し、次いで水で希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：
２１：２：３）で溶離すると、７５ｍｇの３−［７，９
−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［６Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］インドール−８，３’−ピロリジン］−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
２，５−ジオンアセテート、融点１７４−１７８℃、が
得られた。

【０１３０】実施例２２ （Ａ）２８５ｍｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンおよび３１ｍｇのメタノールを、２ｍｌ
のＤＭＦ中の１００ｍｇの３−［２−（ｔ−ブトキシ−
ホルムアミド）−７’，９’−ジヒドロスピロ［シクロ
ペンタン−１，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］
インドル］−１０’−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−２，５−ジオンの溶液に添加し、
そして窒素雰囲気下に６０℃において撹拌した。この混
合物を１０ｍｌの水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
した。有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させると、８５ｍｇの３−［１−（ｔ−
ブトキシ−ホルムアミド）−７’，９’−ジヒドロスピ
ロ［シクロペンタン−１，８’（６’Ｈ）−ピリド
［１，２−ａ］インドル］−１０’−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン、融点１１３−１１４℃、が得られた。 （Ｂ）酢酸エチル中の８５ｍｇの（Ａ）の生成物の溶液
を１０ｍｌの酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で処理
し、そしてこの混合物を撹拌した。溶媒を減圧下に除去
し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水
（９０：２１：２：３）で溶離すると、２２ｍｇの３−
［２−アミノ−７’，９’−ジヒドロスピロ［シクロペ
ンタン−１，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］イ
ンドル］−１０’−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、
融点１９０℃（分解）、が得られた。

【０１３１】フランジオン出発物質は次のようにして調
製した： （ｉ）５０ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇの水素化ナトリウ
ムの懸濁液を、窒素雰囲気下に、５０ｍｌのＤＭＦ中の
１４．３５ｇのエチル６，７−ジヒドロ−９−ヒドロキ
シピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレ
ートの溶液で処理した。この混合物を撹拌し、次いで５
０ｍｌのＤＭＦ中の１３．７ｇのｔ−ブチル４−ブロモ
ブチレートの溶液で処理した。次いで、この混合物を６
０℃に４８時間加熱し、冷却し、５００ｍｌの水中に注
ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる
と、９．５ｇのｔ−ブチル８−（エトキシカルボニル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキシピリド
［１，２−ａ］インドール−８−ブチレート、融点１０
４℃、が得られた。

【０１３２】（ｉｉ）２００ｍｌのエタノール中の９．
５ｇの（ｉ）の生成物の溶液を水中のラネー−ニッケル
の懸濁液で処理し、そしてこの混合物を加熱還流した。
濾液を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出液を乾燥
し、そして蒸発させると、７．８０ｇのｔ−ブチル８−
（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−ａ］インドール−８−ブチレートが
得られた。

【０１３３】（ｉｉｉ）５０ｍｌのＴＨＦ中の７．７８
ｇの生成物の溶液を、ＴＨＦ中の２．８３ｇのカリウム
ｔ−ブトキシドの溶液に添加した。この混合物を窒素雰
囲気下に撹拌し、次いで１００ｍｌの水中に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、そして
蒸発させると、１．２５ｇの７’，９’−ジヒドロ−２
−オキソスピロ［シクロペンタン−１，８’（６’Ｈ）
−ピリド［１，２−ａ］インドール、融点１２９−１３
１℃、が得られた。

【０１３４】（ｉｖ）１００ｍｌのジクロロメタン中の
１．２０ｇの（ｉｉ）の生成物の溶液を、−１０℃にお
いて窒素雰囲気下に、５ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理
した。この溶液を撹拌し、次いでトルエンを添加した。
溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタ
ノール（９５：５）で溶離すると、０．７０ｇの７’，
９’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’
（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドル］−２−オ
ン、融点１２８−１３０℃、が得られた。

【０１３５】（ｖ）水中の０．７３ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩および１．４１ｇの水酸化パラジウムの溶液
をメタノール中の０．５０ｇの（ｉｖ）の生成物の溶液
に添加し、そして得られた溶液を加熱還流した。冷却し
た反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で中和し、そ
してジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾
燥し、そして蒸発させると、０．４３ｇの７’，９’−
ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’（６’Ｈ）
−ピリド［１，２−ａ］インドル］−２−オンオキシ
ム、融点２１１℃（分解）、が得られた。

【０１３６】（ｖｉ）ＴＨＦ中の１．０ｇの（ｖ）の生
成物の溶液を、ＴＨＦ中の３００ｍｇの水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液に添加した。次いで、この混合物
を加熱還流し、次いで冷却し、１００ｍｌの水中に注
ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を１モルの塩酸で洗浄し、そして酸性洗液を２モルの
水酸化ナトリウムで塩基性とし、そしてジクロロメタン
で抽出した。有機抽出液で乾燥し、そして蒸発させる
と、５５０ｍｇの７’，９’−ジヒドロスピロ［シクロ
ペンタン−１，８’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］
インドル］−２−アミンが得られた。

【０１３７】（ｖｉｉ）１０ｍｌのジクロロメタン中の
８５０ｍｇの（ｖｉ）の生成物の溶液を、ジクロロメタ
ン中の７６５ｍｇのジｔ−ブチルジカーボネートおよび
３５４ｍｇのの氷冷溶液に添加した。この混合物を撹拌
し、次いで水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させると、１．２０ｇの２−
（ｔ−ブトキシ−ホルムアミド）−７’，９’−ジヒド
ロスピロ［シクロペンタン−１，８’（６’Ｈ）−ピリ
ド［１，２−ａ］インドールが得られた。

【０１３８】（ｖｉｉｉ）４９３ｍｇの塩化オキサリル
を、−７８℃において、５０ｍｌのジクロロメタン中の
１．２０ｇの（ｖｉｉ）の生成物の溶液に添加した。５
０ｍｌのジクロロメタン中の７３５ｍｇの１−メチルイ
ンドール−３−酢酸および１．７８ｇのトリエチルアミ
ンの溶液を、−７８℃において窒素雰囲気下に、添加し
た。次いで、この混合物を室温において１８時間撹拌
し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
／メタノール（９５：５）で溶離すると、６４３ｍｇの
３−［２−（ｔ−ブトキシ−ホルムアミド）−７’，
９’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’
（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドル］−１０’
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン
−２，５−ジオン、融点１２３−１２５℃、が得られ
た。

【０１３９】実施例２３ 実施例１４に記載する方法に類似する方法において、ト
ランス−３−［２−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−
８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，
７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インドル］−１
０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラ
ン−２，５−ジオン［実施例４に記載するように調製し
た］から、トランス−３−［２−（ｔ−ブトキシホルム
アミド）−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ
ン−１，７’（６’Ｈ）−ピリド［１，２−ａ］インド
ル］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩、融点２
５８−２６１℃（分解）、が得られた。

【０１４０】次の実施例によって、本発明により提供さ
れる化合物を含有する製剤説明する。

【０１４１】 実施例Ａ 次の成分を含有する錠剤を慣用方法で調製することができる： 成分 錠剤当たり 式Ｉの化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １２５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ７５．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 錠剤の重量 ２１０．０ｍｇ 実施例Ｂ 次の成分を含有する錠剤を慣用方法で調製することができる： 成分 カプセル当たり 式Ｉの化合物 １０．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ カプセルの充填重量 ２００．０ｍｇ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

【０１４２】１、一般式

【０１４３】

【化８】

【０１４４】式中、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を
形成し、そしてＲ²は水素であるか、あるいはＲ¹および
Ｒ²は一緒になって結合を形成し、そしてＲ³は水素であ
り、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、ハ
ロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルキルチオまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ⁸は水
素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｘは−Ｎ
（Ｒ⁹）−または−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−であり、こ
こでＲ⁹、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹の各々は水素、アルキル、ア
ラルキルまたはアルカノイルであり、ｍは０〜２であ
り、そしてｎは１〜３であり、ただしｍおよびｎの合計
は１〜３であり、ｐは０〜４であり、そしてｑは０〜４
であり、ただしＸが−Ｎ（Ｒ⁹）−であるとき、ｐおよ
びｑの合計は２〜４であり、Ｘが−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、
Ｒ¹¹）−でありかつＲ¹およびＲ²が一緒になって結合を
形成するとき、ｐおよびｑの合計は１〜５であり、Ｘが
−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−でありかつＲ¹およびＲ³が一
緒になって結合を形成するとき、ｐおよびｑの合計は０
〜４であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ⁹）−であり、Ｒ¹およびＲ³
が一緒になって結合を形成しかつｍが０であるとき、ｐ
は１〜４である、の化合物、ならびに式Ｉの酸性化合物
と塩基との製剤学的に許容されうる塩および式Ｉの塩基
性化合物と酸との製剤学的に許容されうる塩。

【０１４５】２、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を形
成し、そしてＲ²は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であ
り、そしてｍ、ｎ、ｐおよびｑの各々は１である、上記
第１項記載の化合物。

【０１４６】３、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって結合を形
成し、そしてＲ³は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であ
り、ｍ、ｎおよびｑは１であり、そしてｐは２である、
上記第１項記載の化合物。

【０１４７】４、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷の各々は水素
である、上記第１〜２項のいずれかに記載の化合物。

【０１４８】５、Ｒ⁸はアルキル、好ましくはメチルで
ある、上記第１〜３項のいずれかに記載の化合物。

【０１４９】６、Ｒ⁹は水素、アルキル、好ましくは水
素またはメチルである、上記第１〜５項のいずれかに記
載の化合物。

【０１５０】７、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹の各々は水素またはア
ルキル、好ましくはメチルである、上記第４〜６項のい
ずれかに記載の化合物。

【０１５１】８、３−［６，７，８，９−テトラヒドロ
スピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−８，３’−
ピロリジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、シス
−３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］
ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、トランス−３−［２，３，３ａ，４，
１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの群からの上記
第１項記載の化合物。

【０１５２】９、一般式

【０１５３】

【化９】

【０１５４】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ
⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記第１項記載の意味を
有し、そしてＸ’は−Ｎ（Ｒ⁹’）−または−ＣＨＮ
（Ｒ¹⁰’、Ｒ¹¹’）−であり、ここでＲ⁹’、Ｒ¹⁰’お
よびＲ¹¹’の各々は水素、アルキル、アラルキル、アル
カノイル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシ
カルボニルである、の化合物。

【０１５５】１０、抗炎症性、免疫学的、腫瘍学、気管
支肺、皮膚科学または心臓血管の活性物質として、ぜん
息、エイズまたは糖尿病の合併症の処置における活性物
質として、あるいは毛の成長の刺激のための活性物質と
して使用するための上記第１〜８項のいずれかに記載の
化合物。

【０１５６】１１、工程： （ａ）一般式

【０１５７】

【化１０】

【０１５８】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ
⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記第１項記載の意味を
有し、そしてＸ’は−Ｎ（Ｒ⁹’）−または−ＣＨＮ
（Ｒ¹⁰’、Ｒ¹¹’）−であり、ここでＲ⁹’、Ｒ¹⁰’お
よびＲ¹¹’の各々は水素、アルキル、アラルキル、アル
カノイル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシ
カルボニルである、の化合物を圧力下にアンモニアとあ
るいはヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応
させそして、必要に応じて、反応生成物中に存在するア
ルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を
切り放すか、あるいは （ｂ）Ｒ⁸が水素である、式Ｉの化合物を調製するため
に、Ｒ⁸がベンジルである、式Ｉの化合物を脱ベンジル
し、そして （ｃ）必要に応じて、式Ｉの酸性化合物を塩基との製剤
学的に許容されうる塩に転化するか、あるいは式Ｉの塩
基性化合物を酸との製剤学的に許容されうる塩に転化す
る、からなる、上記第１〜８項のいずれかに記載の化合
物を調製する方法。

【０１５９】１２、上記第１〜８項のいずれかに記載の
化合物および治療学的に不活性の担体物質を含有する、
抗炎症性、免疫学的、腫瘍学、気管支肺、皮膚科学また
は心臓血管の薬物、あるいはぜん息、エイズまたは糖尿
病の合併症の処置のための薬物、あるいは毛の成長の刺
激のための薬物。

【０１６０】１３、炎症性、免疫学的、腫瘍学、気管支
肺、皮膚科学または心臓血管の疾患に対する薬物、ある
いはぜん息、エイズまたは糖尿病の合併症に対する薬
物、あるいは毛の成長の刺激のための薬物を調製するた
めの、上記第１〜８項のいずれかに記載の化合物の使
用。

【０１６１】１４、上記第１１項記載の方法によるか、
あるいはその明らかな化学的同等の方法により調製され
た、上記第１項記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＤＡ ＡＤＵ ＡＤＹ 31/55 ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 471/14 １０１ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ 487/20 7019−4Ｃ (72)発明者 ジエフリイ・ロートン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・セントイツポリツツ・ステイーブネー ジロード・ガーデンフイールズ（番地な し)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を形成し、そし
   てＲ²は水素であるか、あるいはＲ¹およびＲ²は一緒に
   なって結合を形成し、そしてＲ³は水素であり、Ｒ⁴、Ｒ
   ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、ハロゲン、ア
   ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
   アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルキルチオま
   たはアルキルスルホニルであり、Ｒ⁸は水素、アルキル
   またはアラルキルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−または−
   ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−であり、ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰また
   はＲ¹¹の各々は水素、アルキル、アラルキルまたはアル
   カノイルであり、ｍは０〜２であり、そしてｎは１〜３
   であり、ただしｍおよびｎの合計は１〜３であり、ｐは
   ０〜４であり、そしてｑは０〜４であり、ただしＸが−
   Ｎ（Ｒ⁹）−であるとき、ｐおよびｑの合計は２〜４で
   あり、Ｘが−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）−でありかつＲ¹お
   よびＲ²が一緒になって結合を形成するとき、ｐおよび
   ｑの合計は１〜５であり、Ｘが−ＣＨＮ（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹）
   −でありかつＲ¹およびＲ³が一緒になって結合を形成す
   るとき、ｐおよびｑの合計は０〜４であり、Ｘが−Ｎ
   （Ｒ⁹）−であり、Ｒ¹およびＲ³が一緒になって結合を
   形成しかつｍが０であるとき、ｐは１〜４である、の化
   合物、ならびに式Ｉの酸性化合物と塩基との製剤学的に
   許容されうる塩および式Ｉの塩基性化合物と酸との製剤
   学的に許容されうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹およびＲ³は一緒になって結合を形成
   し、そしてＲ²は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であ
   り、そしてｍ、ｎ、ｐおよびｑの各々は１である、請求
   項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹およびＲ²は一緒になって結合を形成
   し、そしてＲ³は水素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ⁹）−であ
   り、ｍ、ｎおよびｑは１であり、そしてｐは２である、
   請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の各々は水
   素である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^８はアルキル、好ましくはメチルであ
   る、請求項１〜４のいずれかの化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁹は水素、アルキル、好ましくは水素
   またはメチルである、請求項１〜５のいずれかの化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素または
   アルキル、好ましくはメチルである、請求項１または請
   求項４〜６のいずれかの化合物。
8. 【請求項８】 ３−［６，７，８，９−テトラヒドロス
   ピロ［ピリド［１，２−ａ］インドール−８，３’−ピ
   ロリジン］−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イ
   ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、シス−
   ３−［２，３，３ａ，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ
   −２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピ
   リド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
   （１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、トランス−３−［２，３，３ａ，４，
   １１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピロ
   ロ［３’，４’：４，５］ピリド［１，２−ａ］インド
   ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
   ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの群からの請求
   項１の化合物。
9. 【請求項９】 一般式 【化２】 式中、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、
   ｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項１の意味を有し、そして
   Ｘ′は−Ｎ（Ｒ ^９′ ）−または−ＣＨＮ（Ｒ ^１０′ 、Ｒ
   ^１１′ ）−であり、ここでＲ ^９′ 、Ｒ ^１０′ およびＲ
   ^１１′ の各々は水素、アルキル、アラルキル、アルカノ
   イル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカル
   ボニルである、 の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれかの化合物を有
    効成分として含有することを特徴とする炎症、免疫学的
    もしくは腫瘍学的疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）またはぜん
    息の処置剤。