JPH0784437B2 - 複素環レチノイド - Google Patents

複素環レチノイド

Info

Publication number
JPH0784437B2
JPH0784437B2 JP60207724A JP20772485A JPH0784437B2 JP H0784437 B2 JPH0784437 B2 JP H0784437B2 JP 60207724 A JP60207724 A JP 60207724A JP 20772485 A JP20772485 A JP 20772485A JP H0784437 B2 JPH0784437 B2 JP H0784437B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
acid
formula
tetramethyl
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP60207724A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6185360A (ja
Inventor
ブラハム・シユルート
ジヤツク・ウスタツシユ
ジヤン‐ミシエル・ブルナルドン
Original Assignee
サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシユ・デルマトロジツク・セ．イ．エール．デ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシユ・デルマトロジツク・セ．イ．エール．デ filed Critical サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシユ・デルマトロジツク・セ．イ．エール．デ
Publication of JPS6185360A publication Critical patent/JPS6185360A/ja
Publication of JPH0784437B2 publication Critical patent/JPH0784437B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規芳香族複素環誘導体、その製造方法な
らびにそのひとまたは動物治療および化粧用途に関する
ものである。
新規複素環誘導体は、「レチノイド」の名称で知られて
いる化合物に見られる生物学的プロフィールを呈し、こ
れらの化合物のうち最もよく知られている代表的なもの
がトランスおよびシスレチノイン（トレチノインおよび
イソトレチノイン）酸およびエトレチネートである。
レチノイドに比較して、この発明による芳香族複素環化
合物は、その構造上、光および酸素に対して優れた安定
性を示し、他方角質化（分化−増殖）異常に結び付く皮
膚疾患および他の炎症および／または免疫アレルギー性
要素に結び付く皮膚疾患の局所的および全身的処置にお
ける強い活性ならびに抗腫よう活性を示す。他方、これ
らの生成物は皮膚または呼吸系に起こるアトピーの処置
に使用され得る。
同様にこの化合物は、眼科領域における適用、特に角膜
症（corneopathies）の処置に適している。
化学構造および活性を考慮して、この発明による芳香族
複素環化合物を「ヘテロ−ジフェリン」という名称で以
後示すことにする。
この発明によるヘテロ−ジフェリン類は、下記一般式： 〔式中、 R1は、（ｉ）−CH3 （ii）−CH2OH （式中、R3は、水素原子、基−OH4（ここでR4は水素原
子、１〜20個の炭素原子を有するアルキル基、モノもし
くはポリヒドロキシアルキル基であるか、または R3は、 （ここで、ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基
または一緒になって複素環を形成する） を表す） を表し、 R2は、水素原子または基−CH3を表し、 Arは、下式： （ａ） （ｂ） （式中、ＺはＯまたはＳである） （ｃ） （式中、R5は、低級アルキル基を表す） および、 （ｄ） （式中、R6は、水素原子または１〜10個の炭素原子を有
するアルキル基を表し、R7は、４〜12個の炭素原子を有
する分枝状アルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される対応する芳香族基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子または基−Ｎ−R8（ここで、
R8は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル基を表す）を表すが、ただし、ＹがCHを表し、Ｘ
が酸素または硫黄原子を表す場合、Arは式（Ｃ）（ここ
でR5＝−CH3）で示される基以外のものであり、またＹ
が窒素原子でＸが酸素原子を表す場合、Arは式（Ｃ）ま
たは式（Ｄ）（ここでR6は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、R7は炭素原子４〜12個を有する分枝
状アルキル基を表す）で示される基以外のものである〕 で表される。
低級アルキル基としては、１〜６個の炭素原子を有する
基、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよび
第３級イソブチルが含まれる。
モノヒドロキシアルキル基としては、２または３個の炭
素原子を有する基、特に２−ヒドロキシエチル基および
２−ヒドロキシプロピル基が含まれる。
ポリヒドロキシアルキル基としては、グリセロール、ペ
ンタエリスリトールまたはマンニトールの誘導基が含ま
れる。
低級アルコキシカルボニル基としては、１〜４個の炭素
原子の分枝状または非分枝状アルキル鎖を有する基が含
まれる。好ましい低級アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニルおよび第３級ブトキシカルボニルが
挙げられる。
基ｒ′およびｒ″が一緒になって複素環を形成する場
合、これらはピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまた
はピロリジノ基であり得る。
基R7がシクロアルキル基を表す場合、これらは好ましく
はシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシルまたはア
ダマンチル基である。
さらに具体的な形として、この発明によるヘテロ−ジフ
ェリンは、下記一般式： 〔式中、 R1は、−CH2OHまたは （式中、R3は、−OR4または （ここで、R4は、水素原子、基−CH3または−CH2CH2OH
を表し、ｒ′およびｒ″は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基または一緒になってモノホリノ環を
形成する）を表す） を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は、
水素原子、−CH3基または−CO2第３級ブチル基である）
を表す〕 に対応する。
また別のものとして下記一般式： 〔式中、 R4は、水素原子または−CH3基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は、
水素原子または−CO2第３級ブチル基である）を表す〕 で示されるものがある。
さらに別の例として下記一般式： 〔式中、 R4は、水素原子または基−CH3を表し、 R6は、基−CH3またはC10H21を表し、 R7は、第３級ブチル、1,1−ジメチルデシルまたはアダ
マンチル基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は水
素原子である）を表す〕 で示されるものがある。
式（Ｉ）で示される好ましいヘテロ−ジフェリン類とし
ては特に次のものが挙げられる。
２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チ
オフェンカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チ
オフェンカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラビドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
ン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
ン酸、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ（ｂ）フラン
カルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ（ｂ）フラン
カルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸
メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン
酸、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−６−インドールカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−インドールカル
ボン酸、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６
−インドールカルボン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
ン酸メチル、 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
ン酸、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
ールカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
ールカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−ベンズイミダゾールカルボン酸メチ
ル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−ベンズイミダゾールカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン
酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
モルホリド、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
エチルアミド、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
・２−ヒドロキシエチルエステル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾリルメチルアル
コール、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエステ
ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メチルエステ
ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
ェニル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メチルエ
ステル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
ェニル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステ
ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸メチルエ
ステル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸、 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−
ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステル、 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−
ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
ェニル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエ
ステル、 ２−〔３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
ェニル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエス
テル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸メ
チルエステル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸お
よび ２−（4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
ン−６−イル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メ
チルエステル。
式（Ｉ）の化合物を得る様々な合成法が考えられる。こ
れらの方法として特に次のものを述べることにする。
（Ａ）第１方法（式Ｉ） この方法は、式（１）で示される芳香族カルボン酸誘導
体を、４位にアミノ基および３位にアミノ、ヒドロキシ
またはチオ基を有する式（２）で示される芳香族カルボ
ン酸エステルと反応させることからなる。
この方法は、式（Ｉ）の化合物において基Ｙが窒素原子
を表す場合に特に好ましい。
（Ｂ）第２方法（式II） この方法は、式（１）で示される芳香族カルボン酸誘導
体を、４位にメチル基および３位にアミノ、ヒドロキシ
またはチオ基を有する式（４）で示される芳香族カルボ
ン酸エステルと反応させることからなる。次に、得られ
た中間化合物（５）の４位をブロモ化してブロモメチル
誘導体（６）とする。トリアリールもしくはトリアルキ
ルホスフィン、トリアリールもしくはトリアルキルホス
ファイト、またはアリールホスフィン酸オキシドと反応
後、化合物（７）を得、次いで閉環して式（８）で示さ
れる化合物となる。
この方法は、式（Ｉ）で示される化合物においてＹが基
CHを表わす場合に特に好ましい。
Ｑ＝OHまたはCl ＸはNH、ＯまたはＳ この最後の方法によると、閉環反応すなわち化合物
（７）から化合物（８）への過程は、塩基の存在下に行
うが、このような塩基としては、例えば酸化リチウムも
しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属水酸化物もし
くは炭酸塩、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物、例えばナトリウムメチレートもしくはカ
リウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコレ
ート、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンもしくはジアザビシクロウンデセン（DBU）のよ
うな第３級アミン、または例えばナトリウムアミドもし
くはリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリア
ミドが挙げられる。反応温度は−10℃＋150℃の範囲で
あり、溶媒として非プロトン双極性溶媒（ジメチルスル
ホキシドまたはジメチルホルムアミド）、アルコール、
エーテル（ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）を用
いることができる。テトラヒドロフラン（THF）中、塩
基としてトリエチルアミンまたはDBUを用いて０℃〜80
℃の温度で反応を行えば有利である。
ブロモ化反応、すなわち式（６）の化合物を得る際に
は、予め乾燥したベンゼンまたは四塩化炭素に溶かした
Ｎ−ブロモスクシンイミドを存在させ、好ましくは70℃
〜90℃の温度範囲で、ラジカル開始剤として好ましくは
過酸化ベンゾイルを用いて行う。
式Ｉによる脱水閉環に続くアシル化反応および式IIによ
るアシル化反応は常套方法にしたがい行われる。ＸがNH
基を表す場合、第３級アミンの存在下に酸クロライド
（Ｑ＝Cl）の形で式（１）の化合物を用いて反応を行な
えば有利である。
式Ｉによる脱水閉環反応を、好ましくはキシレンのよう
な溶媒の還流温度で例えばｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸触媒を用いて行なうのが好ましい。
前述の方法により得られたエステルを、常法により基R1
の定義（ｉ）〜（iii）の対象となる様々な類似体に変
換する。
すなわち、これらのエステルの鹸化は対応する酸をもた
らす。これらを、次ぎに容易にアミドへ変換される酸ク
ロライドに変えることができる。同様にアミンと前記で
得られたエステルの直接作用によりこれらのアミドが得
られる。適当な還元剤（例えば水素化アルミニウムリチ
ウム）を用いたエステル、アルデヒドまたはアミドの還
元により、対応するアルコールおよびアミンに到達す
る。
この発明による化合物が塩形を呈する場合としては、式
（Ｉ）の化合物が遊離酸形を呈する場合には、アルカリ
もしくはアルカリ土類金属もしくは有機アミン類の塩が
問題となり、また式（Ｉ）の化合物が遊離アミン形を呈
する場合には、鉱酸もしくは有機酸の塩が問題となる。
この発明の化合物は、「テープ・ストリッピング（tape
stripping）」により誘発後、ヌードラットにおけるオ
ルニチンデカルボキシラーゼの抑制試験において非常に
優れた活性を示す。この試験により、細胞増殖現象に関
わるレチノイド類の活性を測定することことができる。
特にこれらの化合物は、角質化（分化、増殖）異常に結
び付く皮膚疾患および炎症および／または免疫アレルギ
ー要因に結び付く他の皮膚疾患等特に皮膚または呼吸器
系のアトピーを処置するのに有効である。例えば： 一般的、面ぼう性または多形性ざ瘡、老人性日焼けざ
瘡、および薬物によるざ瘡または職業性ざ瘡。
広がりのあるおよび／または重症の乾癬状態、および角
質化の他の障害、および特に魚鱗癬および魚鱗癬形症
状。
ダリエ病。
手の平−足の裏におけるたこ。
白板症および白板形症状、苔癬変形。
良性または悪性、重症または広がりのある、あらゆる皮
膚増殖。
湿疹。
喘息。
同様にこれらの化合物は、ある種のリウマチ性疾患、特
に乾癬性リウマチおよび角膜に関する眼科領域の諸症状
に対する活性を示す。
従って、この発明はまた、少なくとも式（Ｉ）で示され
る化合物および／または前記で定義した塩を成分とする
医薬を対象とするものである。
従って、この発明は同様に、医薬的に許容される媒体中
に少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物を含むこ
とを特徴とする、特に前記疾患の処置を目的とした新規
医薬組成物を対象とするものである。
前述したように、この発明による複素環誘導体は、従来
のレチノイドと比較して、光および酸素に対して良好な
安定性を示すが、これは容易に異性化し得る二重結合を
有していないためである。
一般に、この発明による化合物は、約２μg/（体重）kg
〜2mg/（体重）kgの一日用量で投与される。
組成物の媒体として、従来からのあらゆる媒体を用いる
ことができ、活性化合物は、担体中に溶けた状態または
分散した状態で存在する。
投与は、経腸経路、非経口経路、局所経路または目を通
して行い得る。経腸経路の場合、このような薬剤は、錠
剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、溶
剤、顆粒、乳剤の形態をとり得る。非経口経路の場合、
このような組成物は、持続注入用または注射用溶液また
は懸濁液の形態をとり得る。
局所経路の場合、この発明による化合物を基礎とする医
薬組成物は、軟膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉
末、タンブル（timbre）、湿潤タンポン、溶液、ローシ
ョン、ゲル、噴霧剤または懸濁液の形を呈する。局所用
組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは0.0005〜約５
重量％含有する。
局部用組成物は、臨床適用方法により無水または含水形
態をとり得る。目を通しての投与は主として目薬の形を
とる。
同様に、この発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧領
域、特に体および毛髪の衛生および特にざ瘡、頭髪再
生、抗脱毛、皮膚または頭髪の脂肪分を抑え、または日
光の有害な影響の処置、または生理学的に乾燥した皮膚
を克服するために適用される。
同様にこの発明は、適当な化粧用媒体中に少なくとも式
（Ｉ）の化合物を含有する化粧組成物を目的とするもの
であり、このような組成物はローション、ゲル、石鹸、
シャンプーまたはクリームの形をとる。
化粧組成物における式（Ｉ）で示される化合物（群）の
濃度は、0.0005〜２重量％、好ましくは0.01〜１重量％
である。
この発明による医薬および化粧組成物は、不活性な添加
剤または同時に薬効もしくは化粧成分および特にチアモ
ルホリンおよびその誘導体または尿素のような水和剤、
Ｓ−カルボキシメチル−システイン、Ｓ−ベンジル−シ
ステアミンおよびその誘導体、チオキソロンのような抗
脂漏剤、抗ざ瘡剤、エリスロマイシンおよびそのエステ
ル、ネオマイシン、テトラサイクリン、4,5−ポリメチ
レン−３−イソチアゾリノンのような抗生物質、「ミノ
キシジル（Minoxidil）」（2,4−ジアミノ−６−ピペリ
ジノ−３−ピリミジンオキシド）およびその誘導体、ア
ントラリンおよびその誘導体、ジアゾキシド（Diazoxid
e）（３−クロロメチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−
1,1−ジオキシド）、フェニトイン（Phenytoin）（5,5
−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン）およびよ
う化オキサプロパニウムのような頭髪再生助剤、カロテ
ノイドおよび特に−カロテン、ステロイド系および非ス
テロイド系抗炎症剤、アントラリンおよびその誘導体、
5,8,11,14−エイコサテトライン酸および5,8,11−トリ
ノイン酸、そのエステルおよびアミド類のような抗乾癬
剤を含有し得る。
同様にこの発明による組成物は、呈味改良剤、保存剤、
安定剤、湿潤安定剤、pH調節剤、浸透圧修正剤、乳化
剤、UV−ＡおよびUV−Ｂフィルター、抗酸化剤、例えば
α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまた
はブチルヒドロキシトルエンを含有し得る。
次に、この発明による式（Ｉ）の活性化合物の製造実施
例およびこれらを含有する組成物の製剤例を挙げて説明
するが、これらに限定するわけではない。
〔実施例〕
実施例１ ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チ
オフェンカルボン酸メチル。
（ａ）３−（ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルチオ）−４−メ
チル安息香酸メチル。
無水テトラヒドロフラン20mlに、３−メルカプト−４−
メチル安息香酸メチル1.80g（10ミリモル）、トリエチ
ルアミン1.11g（1.5ml、11ミリモル）およびｐ−ｔ−ブ
チルベンゾイルクロライド2.20g（11ミリモル）を相次
いで加える。20℃で２時間撹拌し、水（100ml）に注
ぎ、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出する。有機相
を乾燥し、濃縮する。次いで、溶離剤としてジクロロメ
タン（50％）およびヘキサン（50％）の混合物を用いて
短いシリカカラム（５×10cm）に通し精製する。Rf値＝
0.35（溶離剤：ジクロロメタン）を示す生成物を回収す
る。溶媒を濃縮し、３−（ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルチ
オ）−４−メチル安息香酸メチル（3.08g、90％）とし
て得る。
（ｂ）４−ブロモメチル−３−（ｐ−ｔ−ブチルベンゾ
イルチオ）安息香酸メチル。
実施例１（ａ）で得られたエステル2.80gを還流温度で
無水四塩化炭素に溶解する。過酸化ベンゾイル20mgおよ
び分割してＮ−ブロモスクシンイミド1.45g（8.15ミリ
モル）を加える。10時間還流温度に加熱し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド0.145g（0.8ミリモル）を加え、更に４
時間還流温度に加熱する。溶媒を濃縮し、溶離剤として
ジクロロメタンを用い、短いシリカカラム（５×10cm）
を通して残留物を大ざっぱに精製する。このようにし
て、Rf値＝0.35、0.40、0.45（溶離剤：ジクロロメタ
ン）を示す３つの生成物の混合物を得る。これらの生成
物は、極性の少ない順に出発生成物、モノブロモ生成物
およびジブロモ生成物である。この最後の生成物は、ク
ロマトグラフィーにより除去される〔「ウオーターズ
（Waters）」プレプ500、シリカカラム、溶離剤：ジク
ロロメタン（50％）およびヘキサン（50％）の混合
物〕。
このようにして所望のエステル約80％および出発生成物
約20％を含有する油状物（3.20g）を得る。
（ｃ）２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ
（ｂ）チオフェンカルボン酸メチル。
テトラヒドロフラン20mlに、実施例１（ｂ）で得た混合
物3.10gおよびトリフェニルホスフィン1.85g（７ミリモ
ル）を溶解する。４時間窒素気流下還流温度に加熱し、
次いで、冷却し、ジアザビシクロウンデセン（DBU）1.0
6g（７ミリモル）を滴下する。毎滴時濃黄色のものが一
時的に出現するのが認められる。滴下終了後、わずかな
沈殿が見られる。15分間で50℃に加熱し、水（100ml）
に注ぎ、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出し、乾燥
して溶媒を濃縮する。所望の生成物をクロマトグラフィ
ーにより得る〔シリカカラム、溶離剤：ジクロロメタン
（20％）およびヘキサン（80％）の混合物〕。得られた
個体をヘキサンで再結晶させる。このようにして２−
（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフ
ェンカルボン酸メチル（1.60g、１（ａ）で得たエステ
ルから62％）を得る。mp:155℃、Rf値＝0.70（溶離剤：
ジクロロメタン（20％）およびヘキサン（80％）の混合
物）。
実施例２ ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チ
オフェンカルボン酸。
実施例１（ｃ）で得たエステル1.2g（3.7ミリモル）
を、メタノールに溶かした2Nのソーダ溶液100mlに懸濁
する。４時間還流温度に加熱し、水（100ml）に注ぎ、
濃塩酸でpH0まで酸性化し、エチルエーテル（３×100m
l）で抽出し、乾燥し、濃縮する。得られた個体をアセ
トニトリルで再結晶する。このようにして、２−（ｐ−
ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカ
ルボン酸（1.05g、91％）を得る。
mp:318℃、Rf＝0.7（溶離剤：ジクロロメタン（80％）
およびメタノール（20％）の混合物）。
実施例３ ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
ン酸メチル。
（ａ）４−メチル−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイルチオ）安息香酸
メチル。
実施例１（ａ）と同様に、３−メルカプト−４−メチル
安息香酸メチル1.83g（10ミリモル）、トリエチルアミ
ン1.5mlおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフトイルクロライド2.76g（11ミリモ
ル）から出発して、４−メチル−３−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイルチ
オ）安息香酸メチル（3.50g、88％）を得る。
mp:120℃、Rf＝0.7（溶離剤としてジクロロメタンを用
いる）。
（ｂ）４−ブロモメチル−３−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−（5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイルチオ）
安息香酸メチル。
実施例１（ｂ）と同様に、実施例３（ａ）で得たエステ
ル3.30g（8.3ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド1.
48g（8.3ミリモル）および過酸化ベンゾイル20mgから出
発して、クロマトグラフィー後〔「ウオーターズ（Wate
rs）」プレプ500、シリカカラム、溶離剤：ジクロロメ
タン（60％）およびヘキサン（40％）の混合物〕、約10
％の出発生成物および90％の４−ブロモメチル−３−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフトイルチオ）安息香酸メチルを含有する混合物
（2.50g）を得る。
（ｃ）実施例１（ｃ）と同様に、３（ｂ）で得た混合物
2.40gとトリフェニルホスフィン1.6gをテトラヒドロフ
ラン15mlに溶かしたものから出発して、６時間還流後、
ホスホニウム塩を得、ただちにDBU0.9mlで処理する。実
施例１（ｃ）と同様の処理およびクロマトグラフィー後
（シリカカラム、溶離剤：ジクロロメタン30％およびヘ
プタン70％の混合物）、２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６−ベン
ゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸メチルを得る（1.50g、
３（ａ）で得たエステルから50％）。
mp:170℃、Rf＝0.8（溶離剤：ジクロロメタン） 実施例４ ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
ン酸。
実施例２と同様に、実施例３（ｃ）で得たエステル1.10
g（2.9ミリモル）から出発して、２−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸を得る（0.99
g、93％）。mp:297℃、Rf＝0.7（溶離剤：ジクロロメタ
ン（80％）およびメタノール（20％）の混合物）。
実施例５ ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）フ
ランカルボン酸メチル。
（ａ）３−（ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ）−４−
メチル安息香酸メチル。
実施例１（ａ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−メチル
安息香酸メチル3.30g（20ミリモル）、トリエチルアミ
ン（2.20g、22ミリモル）およびｐ−ｔ−ブチルベンゾ
イルクロライド（3.90g、20ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（THmp）40mlに溶かしたものから出発して、２−
（ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ）−４−メチル安息
香酸メチル（5.30g、81％）を得る。Rf＝0.45（溶離
剤：エチルエーテル（30％）およびヘキサン（70％）の
混合物）。
（ｂ）４−ブロモメチル−３−（ｐ−ｔ−ブチルベンゾ
イルオキシ）安息香酸メチル。
実施例１（ｂ）と同様に、５（ａ）で得たエステル1.60
g（５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド1.30gおよ
び過酸化ベンゾイル（10mg）から出発して、四塩化炭素
5mlに溶かし、20分かけて窒素気流下還流温度にし、ク
ロマトグラフィー〔高速液体クロマトグラフィー（HPL
C）、カラム「ゾルバックス・シル（ZORBAX SIL）」、
溶離剤：ジクロロメタン（80％）およびヘキサン（20
％）の混合物〕後、４−ブロモメチル−３−（ｐ−ｔ−
ブチルベンゾイルオキシ）安息香酸メチルを得る（0.94
g、46％）。
mp:107℃。Rf＝0.40（溶離剤：エチルエーテル（30％）
およびヘキサン（70％）の混合物）。
（ｃ）２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ
（ｂ）フランカルボン酸メチル。
実施例１（ｃ）と同様に、実施例５（ｂ）で得たエステ
ル0.52g（1.30ミリモル）およびトリフェニルホスフィ
ン（0.40g）をTHmp2mlに溶かしたものから出発して、窒
素気流下４時間還流温度に加熱後、20℃で15分間さらに
還流温度で15分間DBU（0.30g）で処理すると所望の粗エ
ステルが得られる。精製後（HPLC、カラム「ゾルバック
ス・シル」、溶離剤：ジインプロピルエーテル（10％）
およびヘプタン（90％）の混合物）、２−（ｐ−ｔ−ブ
チルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メ
チル（0.35g、87％）を得る。
mp:148℃、Rf＝0.55（溶離剤：エチルエーテル（30％）
およびヘプタン（70％）の混合物）。
実施例６ ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）フ
ランカルボン酸。
実施例５（ｃ）で得られたエステル0.30g（１ミリモ
ル）をエタノール10mlに溶かす。水酸化カリウム2ml（5
N）を加え、２時間50℃に加熱する。得られた沈澱に水
（30ml）を加えて溶解し、塩酸（Ｎ）10mlを加える。エ
チルエーテル150mlで抽出し、pH＝６になるまで水洗
し、濃縮する。残留物を乾燥し、THF（20ml）に溶解す
る。THFを留去して２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−
６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸を得る（0.28g、98
％）。
mp:294℃、Rf＝0.60（溶離剤：ジクロロメタン（80％）
およびメタノール（20％）の混合物。） 実施例７ ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸
メチル。
（ａ）５′−メトキシカルボニル−２′−メチルフェニ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフトエ酸 実施例５（ａ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−メチル
安息香酸メチル3.32g（20ミリモル）および5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイル
クロライド5.51g（22ミリモル）から出発して５′−メ
トキシカルボニル−２′−メチルフェニル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトエ
酸を得る（7.10g、93％）。
mp:159℃、Rf＝0.6（溶離剤：エチルエーテル（50％）
およびヘキサン（50％）の混合物）。
（ｂ）２′−ブロモメチル−５′−メトキシカルボニル
フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトエ酸。
実施例５（ｂ）と同様に、７（ａ）で得たエステル1.33
g（3.5ミリモル）から出発して２′−ブロモメチル−
５′−メトキシカルボニルフェニル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトエ酸を得
る（1.00g、62％）。mp:119℃、Rf＝0.4（溶離剤：エチ
ルエーテル（30％）およびヘキサン（70％）の混合
物）。
（ｃ）実施例５（ｃ）と同様に、７（ｂ）で得たエステ
ル0.76g（1.66ミリモル）から出発して２−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル
−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルを得る（0.
51g、85％）。
mp:112℃、Rf＝0.55（溶離剤：エチルエーテル（30
％）、ヘプタン（70％））。
実施例８ ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン
酸。
実施例６と同様に、７（ｃ）で得たエステル3.00g（8.3
ミリモル）を、メタノールに溶かしたソーダ溶液（2N）
200mlで処理する。還流温度に４時間加熱後、濃縮し、
水（100ml）に注ぎ、濃塩酸によりpH0に酸性化し、エー
テルで抽出し（３×100ml）、乾燥し、濃縮する。残留
物をアセトニトリルで再結晶する。このようにして２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸を得
る（2.30g、80％）。
mp:280℃、Rf＝0.75（溶離剤：エチルエーテル）。
実施例９ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−６−インドールカルボン酸メチル。
（ａ）３−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−４−メチ
ル安息香酸メチル。
３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル3.30g（20ミリ
モル）をTHF40mlに溶かし、トルエチルアミン2.2g（20
ミリモル）の存在下０℃でｐ−ｔ−ブチルベンゾイルク
ロライド3.9g（20ミリモル）により処理する。２時間
後、水100mlを加え、得られた沈澱物を集めて水洗する
（３×100ml）。真空乾燥し、四塩化炭素を用いて再結
晶する。
このようにして３−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−
４−メチル安息香酸メチルを得る（5.70g、88％）。
mp:193℃、Rf＝0.85（溶離剤：エチルエーテル）。
（ｂ）３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−ｔ
−ブチルベンズアミド］−４−メチル安息香酸メチル。
９（ａ）で得たエステル0.97g（３ミリモル）をTHF5ml
およびDMmp1mlに溶かす。水素化ナトリウム100mg（油中
80％、3.3ミリモル）を加えて１時間撹拌する。次いで
重炭酸ジ第３級ブチル0.72gを加え、20℃で２時間撹拌
する。次に水（100ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
し（３×50ml）、濃縮し、乾燥する。得られた残留物を
シクロヘキサンで再結晶する。このようにして３−（ｔ
−ブトキシカルボニル−ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）
−４−メチル安息香酸メチルを得る（1.10g、86％）。
mp:153℃、Rf＝0.5（溶離剤：エチルエーテル（５％）
およびジクロロメタン（（95％）の混合物）。
（ｃ）４−ブロモメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）安息香酸メチル。
９（ｂ）で得たエステル4.30g（10ミリモル）をＮ−ブ
ロモ−スクシンイミド1.80g（10ミリモル）および過酸
化ベンゾイル20mgを用いて２時間還流下四塩化炭素中で
処理する。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド0.20gを加え、
１時間還流加熱する。溶媒を濃縮し、混合物を、短いシ
リカカラム上溶離剤としてクロロホルム（90％）および
ヘキサン（10％）の混合物を用いて瀘過する。クロマト
グラフィー後（「ウォーターズ」プレプ500、シリカカ
ラム、溶離剤：エチルエーテル（10％）、ジクロロメタ
ン（20％）、ヘキサン（70％）の混合物）、４−ブロモ
メチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド）安息香酸メチルを得る（3.60g、71
％）。
mp:135℃、Rf＝0.6（溶離剤：ジクロロメタン）。
（ｄ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ｔ−ブ
チルフェニル）−６−インドールカルボン酸メチル。
９（ｃ）で得たエステル3.30g（6.5ミリモル）をTHF20m
lに溶かす。トリフェニルホスフイン2.05g（7.8ミリモ
ル）を加え、６時間還流温度に加熱する。20℃に冷却
し、DBU1.17ml（7.8ミリモル）を加える。30分還流下加
熱し、水（100ml）に注ぎ、濃塩酸溶液を用いてpH＝０
まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出（３×100ml）す
る。水洗して中和し、乾燥後濃縮する。得られた残留物
をジクロロメタンに溶解し、シリカカラム（５×10cm）
を通して大ざっぱに精製する。溶媒を濃縮し、シクロヘ
キサンを用いて再結晶する。このようにして、１−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）
−６−インドールカルボン酸メチル（1.60g、61％）を
得る。
mp:167℃、Rf＝0.7（溶離剤：エチルエーテル（50
％）、ヘキサン（50％））。
実施例10 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−インドールカル
ボン酸。
９（ｄ）で得たエステル1.25g（3.1ミリモル）を、還流
下ソーダのメタノール溶液（2N）100mlと２時間攪拌す
る。濃縮し、水（100ml）に注ぎ、エチルエーテルで抽
出（３％100ml）し、塩酸溶液（Ｎ）を用いてpH4になる
まで水相を酸性化する。エーテルで抽出（３×100ml）
し、乾燥し、有機相を濃縮する。得られた残留物をアセ
トニトリルで再結晶する。このようにして、２−（ｐ−
ｔ−ブチルフェニル）−６−インドールカルボン酸（0.
75g、84％）を得る。
mp:297℃、Rf＝0.5（溶離剤：ジクロロメタン（80％）
およびメタノール（20％）の混合物）。
実施例11 １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６
−インドールカルボン酸メチル。
（ａ）３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフトアミド）−４−メチル安息香酸メチ
ル。
実施例９（ａ）と同様に、３−アミノ−４−メチル安息
香酸メチル4.95g（30ミリモル）および２−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル）ナフトイルク
ロライド（7.50g、30ミリモル）から出発して、３−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフトアミド）−４−メチル安息香酸メチル（9.65
g、93％）を得る。
mp:159℃、Rf＝0.75（溶離剤：ジクロロメタン（95％）
およびエチルエーテル（５％）の混合物）。
（ｂ）３−〔Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト
アミド）〕−４−メチル安息香酸メチル。
実施例９（ｂ）と同様に、11（ａ）で得たエステル9.85
％（26ミリモル）から出発して、３−〔Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトアミド）〕−４−メチル安息香
酸メチル（8.50g、67％）を得る。
mp:132℃、Rf＝0.8（溶離剤：エチルエーテル）。
（ｃ）４−ブロモメチル−３−〔Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトアミド）〕安息香酸メチル。
11（ｂ）で得たエステル7.75g（17.3ミリモル）を、Ｎ
−ブロモスクシンイミド3.08gおよび過酸化ベンゾイル4
0mgを四塩化炭素40mlに溶かしたものを用いて還流下２
時間処理する。濃縮乾固し、溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いて短いシリカカラム（５×10cm）で濾過する。
溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製
する〔「ウォーターズ」プレプ500、シリカカラム、溶
離剤：エチルエーテル（５％）、ジクロロメタン（15
％）およびヘキサン（80％）からなる混合物〕。このよ
うにして、出発物質20％および４−ブロモメチル−３−
〔Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトアミド）〕
安息香酸メチル（7.2g）80％を含有する混合物を得る。
（ｄ）11（ｃ）で得た混合物7.10gをTHF40mlに溶かし、
トリフェニルホスフイン3.20g（12ミリモル）で処理す
る。４時間還流温度に加熱し、冷却し、DBU1.80g（12ミ
リモル）を加える。20℃で２時間撹拌する。９（ｄ）と
同様の処理後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）−６−インドールカルボン酸メチル（3.80g、1
1（ｂ）で得たエステルから出発、56％）を得る。
mp:162℃、Rf＝0.6（溶離剤：ジクロロメタン）。
実施例12 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸。
実施例10と同様に、11（ｄ）で得たエステル3.40g（7.3
ミリモル）から出発して、２−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６−イ
ンドールカルボン酸（2.30g、90％）を得る。
mp:215℃、Rf＝0.6（溶離剤：メタノール（20％、ジク
ロロメタン（80％）の混合物）。
実施例13 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸メチル。
実施例12で得た酸1.60g（4.6ミリモル）をメタノール50
mlに溶かす。濃硫酸0.5mlを加え、８時間加熱還流す
る。メタノールを蒸発させて、残渣をジクロロメタン
（200ml）に溶かし、重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗
浄する。有機相を集めて、乾燥濃縮する。残留物を溶離
剤としてジクロロメタンを用いて短いシリカカラム（５
×10cm）を通して精製する。こうして、２−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−６−インドールカルボン酸メチルを得る（1.60
g、96％）。
mp:202℃、Rf＝0.5（溶離剤：エチルエーテル（50％）
およびヘプタン（50％）の混合物）。
実施例14 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
ン酸メチル。
実施例13で得たエステル1.40g（3.8ミリモル）を無水TH
F20mlに溶かし、水素化ナトリウム（油中80％）0.14g
（4.6ミリモル）を用いて処理する。１時間撹拌し、よ
う化メチル0.65g（4.4ミリモル）を加える。２時間撹拌
後、水（100ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出（３×1
00ml）する。有機相を濃縮乾固する。得られた残留物を
ヘキサンで再結晶する。このようにして、１−メチル−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸メチルを
得る（1.30g、91％）。
mp:156℃、Rf＝0.65（溶離剤：エチルエーテル（50
％）、ヘキサン（50％）の混合物）。
実施例15 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
ン酸。
実施例14で得たエステル1.00g（2.65ミリモル）を実施
例12と同様に処理する。このようにして、酢酸エチルお
よびイソプロピルエーテルの混合物で再結晶した後、１
−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン
酸（0.90g、93％）を得る。
mp:256℃、Rf＝0.8（溶離剤：エチルエーテル）。
実施例16 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
ールカルボン酸メチル。
（ａ）４−アミノ−３−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）安息香酸メチル。
エチルエーテル150mlに溶かした3,4−ジアミノ安息香酸
メチル1.65g（10ミリモル）およびトリエチルアミン1.1
0g（11ミリモル）を、０℃の温度でｐ−ｔ−ブチルベン
ゾイルクロライド2.00g（10ミリモル）により滴下処理
する。周囲温度に戻るまで放置し、１時間撹拌する。水
（100ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出（３×100ml）
し、乾燥濃縮する。イソプロピルエーテルおよびシクロ
ヘキサンの混合物で再結晶する。このようにして、４−
アミノ−３−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）安息香酸
メチル（2.40g、73％）を得る。
mp:175℃、Rf＝0.6（溶離剤：エチルエーテル） （ｂ）２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイ
ミダゾールカルボン酸メチル。
16（ａ）で得た生成物2gをキシレン100mlに溶かし、ｐ
−トルエンスルホン酸（１水和物）20mgを加える。16時
間還流下加熱し、水を生成次第除去する。次に溶媒を濃
縮し、ジクロロメタン（100ml）に溶かし、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を留
去し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン（95％）
およびエチルエーテル（５％）の混合物を用いて短いシ
リカカラム（５×10cm）を通して精製する。溶媒を留去
し、残留物をシクロヘキサンおよびイソプロピルエーテ
ルの混合物中で再結晶する。このようにして、２−（ｐ
−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾールカル
ボン酸メチルを得る（1.40g、74％）。
mp:208℃、Rf＝0.6（溶離剤：エチルエーテル）。
実施例17 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
ールカルボン酸。
実施例16（ｂ）で得たエステル1.20g（3.9ミリモル）
を、水酸化ナトリウムのメタノール溶液（2N）75mlと48
時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、水100mlを加え
る。エチルエーテルで抽出後、塩酸溶液（Ｎ）を用いて
pH4に酸性化する。エチルエーテルで抽出（３×100ml）
し、乾燥濃縮する。酢酸エチルおよびイソプロピルエー
テルの混合物で再結晶する。このようにして、２−（ｐ
−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾールカル
ボン酸を得る（0.70g、61％）。
mp:212℃、Rf＝0.6（溶離剤：メタノール（20％）およ
びジクロロメタン（80％）の混合物）。
実施例18 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸
メチル。
（ａ）４−アミノ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフトアミド）安息香酸メ
チル。
実施例16（ａ）と同様に、3,4−ジアミノ安息香酸メチ
ル2.70g（16.2ミリモル）および5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイルクロライド
4.05g（16.2ミリモル）から出発して、酢酸エチルおよ
びイソプロピルエーテルの混合物で再結晶後、４−アミ
ノ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトアミド）安息香酸メチル（5.20g、84
％）を得る。
mp:216℃、Rf＝0.7（溶離剤：エチルエーテル）。
（ｂ）実施例16（ｂ）と同様に、実施例18（ａ）で得た
エステル5.00g（13ミリモル）から出発して、２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルを
得る（3.70g、78％）。
mp:223℃、Rf＝0.75（溶離剤：エチルエーテル）。
実施例19 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾールカルボン
酸。
実施例17と同様に、実施例18（ｂ）で得たエステル2.90
g（８ミリモル）から出発して水酸化ナトリウムのメタ
ノール溶液（2N）150mlで処理し、２−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
５−ベンズイミダゾールカルボン酸を得る（2.40g、86
％）。
mp:228℃,Rf＝0.6（溶離剤：ジクロロメタン（80％）、
メタノール（20％）の混合物）。
実施例20 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
メチル。
（ａ）３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル。
丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸
36.6g（0.2モル）、メタノール40mlおよび濃硫酸5.4ml
を注入する。８時間還流加熱し、反応媒質を蒸発させ、
残留物に水を注ぎ、中和し、エチルエーテル１リットル
で抽出する。有機相を傾斜で分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮する。得られた固体をヘキサン／シクロ
ヘキサン混合物中で再結晶する（38.5g、97.7％）。
mp:89℃、Rf＝0.55（溶離剤：エチルエーテル（50％）
／ヘキサン（50％））。
（ｂ）４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル。
丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸
メチル5.9g（0.03モル）、エチルアルコール70mlおよび
鉄粉10.1g（0.18モル）を入れる。10℃に冷却し、濃塩
酸10mlを滴下し、周囲温度で２時間撹拌する。反応媒質
を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を重炭酸水／エチル
エーテルに注ぎ、有機相を傾斜で分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮する。得られた固体をシクロヘキサ
ン／イソプロピルエーテル混合物中で再結晶する（4.5
g、90％）。
mp:121℃、Rf＝0.55（溶離剤：エチルエーテル）。
（ｃ）丸底フラスコに、４−アミノ−３−ヒドロキシ安
息香酸メチル3.34g（0.02モル）、5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトエ酸4.6g（0.0
2モル）、ほう酸1.23g（0.02モル）およびキシレン200m
lを入れる。30分間加熱還流し、デイーン・スターク法
により生成した水を分離する。濃縮乾固し、重炭酸水を
溶かし、メチレンクロライドで抽出する。有機相を傾斜
で分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。生成物
を、メチレンクロライドを溶離剤としてシリカカラムフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン
中に昌出させる（3.0g、41.3％）。
mp:149℃、Rf＝0.3（溶離剤：ヘキサン（70％）／エチ
ルエーテル（30％）混合物）。
実施例21 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン
酸。
丸底フラスコに、20（ｃ）で得たエステル2.5g（6.88ミ
リモル）をメタノール性ソーダ（2M）200mlに溶かした
ものを入れる。４時間加熱還流し、濃縮乾固し、水に溶
かし、濃塩酸を用いてpH＝４となるまで酸性化し、沈澱
した固体を濾過し、無水燐酸で乾燥しする。次に酢酸エ
チル／テトラヒドロフラン混合物中で再結晶する（1.5
g、62.5％）。
mp:310℃、Rf＝0.7（溶離剤：エチルエーテル）。
実施例22 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
モルホリド。
（ａ）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカル
ボン酸クロライド。
丸底フラスコに、実施例21で得た酸6.98g（20ミリモ
ル）を無水ジクロロメタン100mlに溶かしたものを入れ
る。ジシクロヘキシルアミン4ml（20ミリモル）を加
え、20℃で２時間撹拌する。溶媒を留去し、無水エーテ
ルで処理する。このようにして得た塩（10.5g）を濾過
し、このままで用いる。
塩を丸底フラスコに入れ、乾燥ジクロロメタン100mlお
よび塩化チオニル1.45ml（20ミリモル）を加える。20℃
で４時間撹拌し、濃縮乾固して白色固体（7.25g、99
％）を得る。
（ｂ）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカル
ボン酸モルホリド。
丸底フラスコに、モルホリド1.05ml（12ミリモル）およ
びジクロロメタン50mlを入れる。
前記で得た酸クロライド1.4g（４ミリモル）をジクロロ
メタン50mlに溶かして滴下する。20℃で２時間撹拌し、
水に注ぎ、有機相を傾斜で分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を濃縮する。
イソプロピルエーテル中で再結晶し、所望の化合物1.2g
を得る（72％）。mp:149〜150℃。
実施例23 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
エチルアミド。
実施例22と同様に、エチルアミン12ミリモルおよび実施
例22（ａ）で得た酸クロライド４ミリモルから出発して
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
エチルアミド（1.1g、74％）を得る。
mp:164−165℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテル混
合物で再結晶）。
実施例24 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
・２−ヒドロキシエチルエステル。
丸底フラスコに、エチレングリコール6.4ml（114ミリモ
ル）、ピリジン1.9ml（23ミリモル）およびジクロロメ
タン50mlを入れる。０℃に冷却し、実施例22（ａ）で得
た酸クロライド1.4g（11ミリモル）をジクロロメタン50
mlに溶かしたものを滴下する。次いで、20℃で２時間撹
拌し、水に溶かし、有機相を傾斜で分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を濃縮する。溶離剤としてジクロ
ロメタン90％／エーテル10％混合物を用いて生成物を急
速にシリカカラムクロマトグラフィーに付す（4.0g、91
％）。
mp:126〜127℃。
実施例25 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾリルメチルアル
コール。
丸底フラスコに、窒素気流下THF50mlおよびLiAlH4を330
mg入れる。実施例20（ｃ）で得たエステル2.0g（5.7ミ
リモル）を少しずつ加え、１時間加熱還流する。
酒石酸ナトリウムおよびカリウム複塩溶液で処理し、濾
過し、有機相を集める。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。得られた残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン（95％）およびエーテル（５％）の混合物を用
いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。
生成物をシクロヘキサン（1g、52％）で再結晶する。m
p:125〜126℃。
実施例26 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエステ
ル。
（ａ）３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香
酸。
丸底フラスコに、マグネシウム屑5.4g（225ミリグラム
原子）およびTHF30mlを入れる。２−アダマンチル−４
−ブロモアニソール48.3g（150ミリモル）および1,2−
ジブロモエタン6ml（70ミリモル）をTHF300mlに溶かし
た溶液を滴下する。
２時間加熱還流し、−70℃に冷却し、CO2気流を１時間
通す。温度を20℃まだ上昇させ、水に注ぎ、濃塩酸によ
り酸性化してpH1にし、エチルエーテルで抽出する。有
機相を傾斜で分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。
得られた固体を酢酸エチルで再結晶する（3.7g、86
％）。
mp:238〜239℃。
（ｂ）３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香
酸塩化物。
丸底フラスコに塩化チオニル200mlを入れ、前記で得た
酸35g（122ミリモル）を少量ずつ加える。気体放出が止
まるまで加熱還流する。濃縮乾固し、無水ベンゼン100m
lに溶かし、濃縮乾固する。このようにして３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシ安息香酸塩化物を得る
（37g）。
mp:153〜154℃。このままで用いる。
（ｃ）４−アミノ−３−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシベンズアミド］安息香酸メチルエステル。
丸底フラスコに、3,4−ジアミノ安息香酸メチルエステ
ル3.32g（20ミリモル）、トリエチルアミン3.1ml（22ミ
リモル）および無水エーテル100mlを入れる。前記で得
られた酸クロライド（6.1g、20ミリモル）をエチルエー
テール100mlに溶かした溶液を０℃で滴下する。温度を2
0℃に上昇させ、２時間撹拌する。水に注ぎ、エーテル
相を傾斜で分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
濃縮する。得られた固体をイソプロピルエーテル100ml
に入れて15分間加熱還流する。20℃に戻した後濾過す
る。このようにして白色固体7.4gを得るが、これはこの
まま次の合成に用いられる。
（ｄ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
フェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチル
エステル。
丸底フラスコに、前記で得られたエステル10.5g（24ミ
リモル）、キシレン30mlおよびｐ−トルエンスルホン酸
4.6g（24ミリモル）を入れる。
生じた水を分離しながら12時間加熱還流する。濃縮乾固
し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶かす。
固体を濾過後、溶離剤としてメチレンクロライド95％お
よびエーテル５％の混合物を用いてシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。溶媒を留去し、得られた
白色固体を酢酸エチル400ml中短時間加熱還流する。放
冷後、所望のエステルが得られる（8.7g、87％）。
mp:257〜８℃。
実施例27 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベズオキサゾールカルボン酸メチルエステ
ル。
（ａ）４−アミノ−３−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシベンゾイルオキシ］安息香酸メチルエステ
ル。
丸底フラスコに、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル3.8g（30ミリモル）、トリエチルアミン
3.5ml（25ミリモル）およびエーテル100mlを入れる。０
℃に冷却し、実施例26（ｂ）で得た酸クロライド7g（23
ミリモル）をエチルエーテル100mlに溶かして滴下す
る。次いで20℃で４時間撹拌し、水に注ぎ、有機相を傾
斜で分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得
られた残留物をシクロヘキサンで再結晶する。このよう
にして生成物8.5gを得るが、これはこのまま次の合成に
用いる。
（ｂ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
フェニル］−６−ベンズオキサゾールカルボン酸エチル
エステル。
丸底フラスコに、前記で得たエステル8.5g（20ミリモ
ル）、キシレン400mlおよびｐ−トルエンスルホン酸3.7
g（20ミリモル）を入れる。生じた水を分離しながら12
時間加熱還流する。濃縮乾固し、残留物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液に溶かし、濾過して得られた固体を、ジク
ロロメタンを溶離剤として用いたシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製する。
酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルの混合物で再結
晶させると所望のエステル7.7g（95％）が得られる。m
p:183〜184℃。
実施例28 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンズオキサゾールカルボン酸。
丸底フラスコに、実施例27（ｂ）で得られたエステル6.
4g（15ミリモル）およびソーダ（16g）をTHF300mlおよ
び水50mlに溶かした溶液を入れる。
72時間周囲温度で撹拌し、溶媒を留去し、水に溶かし、
塩酸（Ｎ）を用いてpH5に酸性化する。得られた固体を
濾過し、水洗する。固体を酢酸エチル７リットルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。次いで固体
を、１時間還流下酢酸エチル500mlで処理する。冷却
し、固体を濾過する（5.9g、95％）。mp:312〜314℃。
実施例29 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
ェニル］−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メチルエ
ステル。
（ａ）２−（１−アダマンチル）−４−ブロモ−１−デ
シルオキシベンゼン。
丸底フラスコに、水素化ナトリウム（油中80％）3.2g
（104ミリモル）およびN,N−ジメチルホルムアミド100m
lを入れる。２−アダマンチル−４−ブロモフェノール
（29g、95ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド100m
lに溶かした溶液を滴下し、気体放出が止まるまで撹拌
する。次いで、１−ヨードデカン23ml（104ミリモル）
を加え、20℃で８時間撹拌する。水に注ぎ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシリカカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン）により精製
する。
このようにして、２−（１−アダマンチル）−４−ブロ
モ−１−デシルオキシベンゼン40.7g（96％）を得る。m
p:69〜70℃。
（ｂ）３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシ安
息香酸。
実施例26（ａ）と同様に、実施例29（ａ）で得た誘導体
17.9g（40ミリモル）から出発して、酢酸エチルおよび
イソプロピルエーテルの混合物で昌出後、３−（１−ア
ダマンチル）−４−デシルオキシ安息香酸（13.5g、82
％）を得る。mp:151〜152℃。
（ｃ）３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシ安
息香酸塩化物。
実施例26（ｂ）と同様に、３−（１−アダマンチル）−
４−デシルオキシ安息香酸7.45g（18ミリモル）から出
発して反応する酸塩化物（100％）を得る。
（ｄ）４−アミノ−３−［３−（１−アダマンチル）−
４−デシルオキシベンゾイルオキシ］安息香酸および４
−［３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシベン
ズアミド］−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル。
丸底フラスコに、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル3.0g（18ミリモル）、トリエチルアミン
2.8ml（20ミリモル）およびエーテル100mlを入れる。０
℃に冷却し、前記で得た酸クロライド（7.7g、18ミリモ
ル）をエーテル50mlに溶かした溶液を滴下する。20℃で
２時間撹拌し、水に注ぎ、有機相を傾斜で分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮する。溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いてシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、続いて４−［３−（１−アダマンチル）−４
−デシルオキシベンズアミド］−３−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル2,2g、次いで４−アミノ−３−［３−
（１−アダマンチル）−４−デシルオキシベンゾイルオ
キシ］安息香酸メチルエステル5gを得る。
（ｅ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−デシルオ
キシフェニル］−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メ
チルエステル。
丸底フラスコに、前記で得た混合物6.8g（12ミリモ
ル）、キシレン300mlおよびｐ−トルエンスルホン酸2.3
g（12ミリモル）を入れる。５時間還流温度に加熱し、
生成する水を分離する。濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。得られ
た残留物を酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルの混
合物で再結晶する。このようにして、２−［３−（１−
アダマンチル）−４デシルオキシフェニル］−６−ベン
ズオキサゾールカルボン酸メチルエステル5.3g（81％）
を得る。mp:127〜128℃。
実施例30 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
ェニル］−６−ベンズオキサゾールカルボン酸。
実施例28と同様に、実施例29（ｅ）で得たエステル4.6g
（8.5ミリモル）から出発して２−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−デシルオキシフェニル］−６−ベンズオ
キサゾールカルボン酸3.9g（88％）を得る。
mp:200〜201℃（酢酸エチルで再結晶）。
実施例31 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステ
ル。
（ａ）３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルオキシ］−４−メチル安息香酸メチルエステ
ル。
実施例５（ａ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−メチル
安息香酸エステル4.99g（30ミリモル）および実施例26
（ｂ）で得た酸クロライド9.14g（30ミリモル）から出
発して、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジ
クロロメタン50％／ヘキサン50％の混合物）後、所望の
エステル（92％）12gを得る。mp:110℃。
（ｂ）３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルオキシ］−４−ブロモメチル安息香酸メチル
エステル。
実施例５（ｂ）と同様に、前記で得たエステル1.70g
（3.9ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.70gおよ
びベンゾイルペルオキシド20mgを四塩化炭素15mlに溶か
し、窒素気流下３時間還流温度に加熱したものから出発
して、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：エチ
ルエーテル30％およびヘキサン70％の混合物）後、所望
の生成物および出発物質の混合物を得るが、これはこの
まま次の合成に使用する。
（ｃ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
フェニル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチル
エステル。
前記で得た混合物を、無水THF100mlに溶かす。トリフェ
ニル−ホスフィン4.17g（16ミリモル）を加え、４時間
還流温度に加熱する。
周囲温度に冷却し、ジアザビシクロウンデセン（DBU）
2.4ml（16ミリモル）を滴下する。添加後35℃で30分間
撹拌し、水に注ぎ、酸性化して（塩酸（6N）により）pH
1にし、エーテルで抽出する。
有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。
残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに付す（溶離
剤：エチルエーテル20％、およびヘキサン80％の混合
物）。蛍光フラクション（254nmの紫外線照射）を回収
し、溶媒を濃縮する。このようにして所望のエステル1.
82g（27％、工程31（ｂ）および31（ｃ）を合わせた収
率）を得る。mp:180℃。
実施例32 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸。
実施例８と同様に、実施例31（ｃ）で得たエステル1.52
g（3.65ミリモル）から出発して、２−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシフェニル］−６−ベンゾ
（ｂ）フランカルボン酸（1.32g、90％）を得る。mp:29
0℃。
実施例33 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンゾ（ｂ）チオフエンカルボン酸メチルエ
ステル。
（ａ）４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルチオ］−４−メチル安息香酸メチルエステ
ル。
実施例１（ａ）と同様に、３−メルカプト−４−メチル
安息香酸メチル5.47g（30ミリモル）、トリエチルアミ
ン4.6ml（33ミリモル）および実施例26（ｂ）で得た酸
クロライド9.14g（30ミリモル）から出発して、４−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイル
チオ］−４−メチル安息香酸メチルエステル（12.83g、
95％）を得る。mp:140℃。
（ｂ）４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルチオ］−４−ブロモメチル安息香酸メチルエ
ステル。
実施例１（ｂ）と同様に、前記で得たエステル12.50g
（28ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド4.94g（28
ミリモル）および過酸化ベンゾイル100mgを四塩化炭素2
00mlに溶かしたものから出発して、シリカカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：エチルエーテル40％／ヘキサン
60％の混合物）後、出発物質および所望の生成物を含有
する混合物を得るが、これはこのまま次の合成に用い
る。
（ｃ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
フェニル］−６−ベンゾ（ｂ）チオフエンカルボン酸メ
チルエステル。
実施例１（ｃ）と同様に、前記で得た混合物全部、トリ
フェニルホスフェン4.55g（17.5ミリモル）およびDBU2.
60ml（17.5ミリモル）から出発して、シリカカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン40％／ヘキサ
ン60％の混合物）後、所望のエステルを得る（1.68g、1
4％−工程33（ｂ）および33（ｃ）を合わせた収率）。m
p:172℃。
実施例34 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸。
実施例２と同様に、実施例33（ｃ）で得たエステル1.32
gから出発して、対応する酸1.15g（90％）を得る。mp:3
05℃。
実施例35 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−
ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステル。
（ａ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸。
実施例26（ａ）と同様に、４−ブロモ−３−ｔ−ブチル
−メトキシベンゼン12.16g（50ミリモル）、マグネシウ
ム1.34g（55ミリグラム原子）および過剰量の炭酸ガス
から出発して、融点190℃を有する３−ｔ−ブチル−４
−メトキシ安息香酸8.31g（80％）を得る。
（ｂ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸クロライ
ド。
実施例22（ａ）と同様に、前記で得た酸19.0g（92ミリ
モル）およびシクロヘキシルアミン18.3ml（92ミリモ
ル）から出発して、得られた塩を塩化チオニル6.7ml（9
2ミリモル）で処理し、酸クロライド（油状淡黄色）19.
8g（95％）を得るが、これはこのまま次の合成に用い
る。
（ｃ）３−［３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイル
オキシ］−４−メチル安息香酸メチルエステル。
実施例５（ａ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−メチル
安息香酸メチル14.5g（87ミリモル）および前記で得た
酸クロライド19.8g（87ミリモル）から出発して、シリ
カカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン
60％／ヘキサン40％の混合物）後、３−［３−ｔ−ブチ
ル−４−メトキシベンゾイルオキシ］−４−メチル安息
香酸メチルエステル（27.7g、94％）を得る。mp:152
℃。
（ｄ）４−ブロモメチル−３−（３−ｔ−ブチル−４−
メトキシベンゾイルオキシ）安息香酸メチルエステル。
実施例31（ｂ）と同様に、前述のエステル27.3g（76.5
ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド13.6g（76.
5ミリモル）から出発して、触媒として過酸化ベンゾイ
ル100mgを用いて、シリカカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン60％／ヘキサン40％の混合
物）後、痕跡量の二臭化物を含む出発物質と一臭化物の
混合物を得る。この混合物は、このまま次の合成に用い
られる。
（ｅ）２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）
−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステル。
前記で得た混合物（27.6g）を無水THF100mlに溶かす。
トリフェニルホスフィン16.6g（63ミリモル）を加え、
４時間加熱還流する。20℃に冷却し、窒素気流下DBU9.5
ml（63ミリモル）を滴下する。滴下終了後、80℃で20分
間撹拌する。水に注入し、pH1に酸性化（塩酸（6N）を
用いる）し、ジクロロメタン200mlで３回抽出する。
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカカラム
クロマトグラフィーにより（溶離剤：ジクロロメタン40
％／ヘキサン60％の混合物）精製する。
蛍光フラクションを回収（254nmの紫外線照射）し、溶
媒を濃縮すると、２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシ
フェニル）−６−ベンゾ（ｂ）−フランカルボン酸メチ
ルエステル（11.2g、43％）が得られる。mp:179℃。
実施例36 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフエニル）−６−
ベンジ（ｂ）フランカルボン酸。
実施例８と同様に、実施例35（ｅ）で得たエステル7.64
g（22.5ミリモル）をメタノール（500ml）および水性ソ
ーダ（135ml、5N）の混合物で処理したものから出発し
て、２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフエニルノ）
−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸（6.74g、92％）
を得る。mp:235℃。
実施例37 ２−［３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
エニル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエ
ステル。
（ａ）４−ブロモ−２−（1,1−ジメチルデシル）フエ
ノール。
２−メチル−１−ウンデンセン（35.6g、211ミリモ
ル）、パラブロモフェノール（36.6g,211ミリモル）お
よび予め水洗い、アセトンですすぎ、80℃で３時間乾燥
器で乾燥したダウエックス（Dowex）樹脂５×12（100〜
200メッシュ）からなる混合物を48時間100〜110℃に加
熱する。周囲温度に冷却し、シリカカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤：ジクロロメタン40％／ヘキサン60％の
混合物）に付すと、淡黄色油状物の形で４−ブロモ−２
−（1,1−ジメチルデシル））フエノールが得られる（3
0.85g、43％）。
この生成物はこのまま次の合成で用いる。
（ｂ）４−ブロモ−２−（1,1−ジメチルデシル）アン
ソール。
前記で得た化合物（30.85g、90ミリモル）を無水THF100
mlに溶解し、次に水素化ナトリウム（油中80％）2.7g
（90ミリモル）を少量ずつ分割して添加処理する。添加
終了後、周囲温度で30分撹拌し、次いでよう化メチル1
2.8g（90ミリモル）を加える。20℃で２時間撹拌し、溶
媒を留去し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン40％／ヘキサン60％の混合
物）により、精製する。
溶媒を留去後、黄色油状形態で所望の生成物を得る。
（ｃ）３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メメトキシ
安息香酸。
前記で得たブロモ誘導体（28.46g、80ミリモル）を無水
THF80mlに溶かしたものを、マグネシウム屑（2.34g、96
ミリグラム原子）およびよう素結晶上にゆっくりと加え
る。添加を始めるにあたり、反応が始まるまで（還流が
明らかになる）加熱する。次いでブロモ誘導体を加える
速度によりこの還流状態を一定に保つ。
添加終了後、50℃で30分撹拌を続け、０℃に冷却し、炭
酸ガス流を３時間流す。
次いでTHFを留去し、水300mlを加え、PH1に酸性化（塩
酸（6N）を用いる）する。エチルエーテル（３×300m
l）で抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
得られた固体を氷ヘキサン50mlで洗浄し、80℃で乾燥器
により乾燥する。
３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシ安息香酸1
5.25g（59％）を得る。mp:112℃。
（ｄ）３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシ安
息香酸クロライド。
実施例22（ａ）と同様に、前記で得た酸14.4g（44.8ミ
リモル）およびジシクロヘキシルアミン9ml（44.8ミリ
モル）から出発し得られた塩を塩化チオニル3.26ml（4
4.8ミリモル）により20℃で16時間処理し、粗酸クロラ
イドを得るが、このまま次工程で用いる。
（ｅ）３−［３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メト
キシベンゾイルオキシ］−４−メチル安息香酸メチルエ
ステル。
実施例35（ｃ）と同様に、３−ヒドロキシ−４−メチル
安息香酸メチル6.98g（42ミリモル）、実施例27（ｄ）
でえた粗酸クロライド全量およびトリエチルアミン4.25
g（42ミリモル）から出発して３−［３−（1,1−ジメチ
ルデシル）−４−メトキシベンゾイルオキシ］−４−メ
チル安息香酸メチルエステル（17.84g、工程37（ｄ）お
よび37（ｅ）を合わせたときの収率91％）を黄色油状物
の形で得、これを結晶化する。mp:90℃。
（ｆ）４−ブロモメチル−［３−（1,1−ジメチルデシ
ル）−４−メトキシベンゾイルオキシ］安息香酸メチル
エステル。
実施例35（ｄ）と同様に、前記で得たエステル17.4g（3
7ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド6.60g（37
ミリモル）から出発して、カラムクロマトグラフィー
（溶離剤：エチルエーテル40％／ヘキサン60％の混合
物）により精製した後、所望のモノブロモ生成物、出発
物質および痕跡量のジブロモ誘導体を含有する混合物を
得る。そのままこの混合物を次工程に用いる。
（ｇ）２−［３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メト
キシフェニル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メ
チルエステル。
実施例35（ｅ）と同様に、前記で得た混合物全部、トリ
フエニルホスフイン9.73g（37ミリモル）およびDBU5.5m
l（37ミリモル）から出発して、ヘキサンで３回再結晶
後２−［３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシ
フェニル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチル
エステル3.02gを、工程37（ｆ）および37（ｇ）を合わ
せて収率18％で得る。mp:95℃。
実施例38 ２−［３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
ェニル］−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸。
実施例36と同様に、実施例37（ｇ）で得たエステル1.85
g（４ミリモル）から出発して、２−［３−（1,1−ジメ
チルデシル）−４−メトキシフェニル］−６−ベンゾ
（ｂ）フランカルボン酸（1.47g、82％）を得る。mp:15
0℃。
実施例39 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−５−ベズズイミダゾールカルボン酸。
丸底フラスコに、実施例26（ｄ）で得たエステル7.8g
（19ミリモル）およびメタノール性ソーダ液（2N）300m
lを入れる。24時間還流温度に加熱し、濃縮乾固し、水
に溶かし、塩酸を用いてpH5に酸性化し、固体を濾過
し、水洗する。次いで固体をP2O5の存在下真空乾燥す
る。固体をTHF（１リットル）を用いて抽出し、次に不
溶物を濾過後THFを留去する。生成物を、THF（300ml）
および酢酸エチル（300ml）の混合物中で１時間還流温
度に加熱する。冷却後、固体を濾過し、２−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５−ベン
ズイミダゾールカルボン酸7g（93％）を得る。mp:358〜
359℃。
実施例40 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエス
テル。
（ａ）２−（１−アダマンチル）−４−ブロモ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシベンゼン。
丸底フラスコに、２−（１−アダマンチル）−４−ブロ
モフエノール30.7g（100ミリモル）、トリエチルアミン
15.4ml（110ミリモル）、４−（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジン500mg（４ミリモル）およびTHF200mlをいれ
る。
窒素気流Ｆ、DMF100mlに溶かしたｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド15.7g（104ミリモル）の溶液を滴下し、
４時間撹拌し、水に溶かし、エーテルで抽出し、有機相
を傾斜で分離する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られた残留物を溶離剤としてヘキ
サンを用いてシリカカラムに通して精製する。
このようにして、所望の生成物3.62gを得る。mp:111〜1
12℃。
（ｂ）３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ安息香酸。
丸底フラスコに、マグネシウム1.18g（48.8ミリグラム
原子）およびTHF50mlを入れ、前記で得た生成物13.7g
（32.5ミリモル）をTHF100mlに溶かしたものを滴下し、
２時間還流温度に加熱する。−78℃に冷却し、反応媒質
に炭酸ガスを流す。周囲温度に放暖し、水に溶かし、塩
酸（5N）を用いてpH1まで酸性化する。エーテルで抽出
し、常法で処理した後、得られた固体をイソプロピルエ
ーテル200ml中で還流温度に加熱する。
冷却後、固体を濾過すると３−（１−アダマンチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸8.2g（65
％）をえる。mp:245〜246℃。
（ｃ）３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ安息香酸クロライド。
丸底フラスコに、前記で得た酸6.45g（16.7ミリモ
ル）、ジシクロヘキシルアミン3.3ml（16.7ミリモル）
および塩化メチル100mlを入れる。周囲温度で２時間撹
拌した後、塩化チオニル1.35ml（18.4ミリモル）を加
え、２時間撹拌する。濃縮乾固し、エーテル200mlに溶
かし、ジシクロヘキシルアンモニウムクロライドを濾過
し、溶媒を留去する。このようにして固体6.9gを得る
が、このまま次工程にもちいる。
（ｄ）４−アミノ−３−［３−（１−アダマンチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアミド］安
息香酸メチルエステル。
丸底フラスコに、3.4−ジアミノ安息香酸メチル2.77g
（16.7ミリモル）、トリエチルアミン2.6ml（18.4ミリ
モル）およびエーテル100mlを入れる。前記で得た酸ク
ロライド6.75g（16.7ミリモル）をエーテル100mlに溶か
した溶液滴下し、20℃で２時間撹拌する。水に溶かし、
メチレンクロライド抽出し、有機相を傾斜で分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた残
留物を、溶離剤としてジクロロメタン95％−エーテル５
％の混合物を用い、シリカカラムに通して精製する。こ
のようにして所望のエステル6.9g（78％）を得る。mp:2
16〜217℃。
（ｅ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシフエニル］−５−ベンズイミダ
ゾールカルボン酸メチルエステル。
丸底フラスコに、前記で得た生成物6.3g（11.6ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸2.2g（11.6ミリモル）お
よびキシレン100mlを入れる。還流温度に２時間加熱
し、濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、
メチレンクロライドで抽出し、有機相を傾斜で分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカ
カラム（溶離剤ジジクロロメタン95％およびエーテル５
％の混合物）に通して精製する。このようにして所望の
エステル5.5g（92％）を得る。mp:277〜278℃。
（ｆ）２−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキ
シフエニル］−５−ベンジイミダゾールカルボン酸メチ
ルエステル。
丸底フラスコに、前記で得たエステル5.2g（10ミリモ
ル）およびTHF100mlを入れる。ふっ化テトラブチルアン
モニウム11ml（11ミリモル）をTHF（Ｍ）に溶かした溶
液を滴下し、２時間撹拌する。水に溶かし、固体を濾過
し、水洗し、THFで抽出する。THFを留去し、白色固体を
回収し、これを酢酸エチル600mlおよびTHF100mlの混合
物に入れて加熱する。周囲温度に放冷後、得られた固体
を濾過する（3.8g95％）。mp:328〜330℃。
実施例41 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸メ
チルエステル。
（ａ）４−アミノ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフトイルチオ）安息香酸
メチルエステル。
丸底フラスコに、4,4′−ジアミノ−3,3′−ジチオジ安
息香酸メチル5.4g（14.8ミリモル）、トリフエニルホス
フイン3.9g（14.8ミリモル）、ジオキサン75mlおよび水
5mlを入れる。窒素気流下４時間還流温度に加熱する。2
0℃に冷却後、トリエチルアミン6.2ml（44.5ミリモ
ル）、続いて50mlのエーテルに溶かした5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトエ酸ク
ロライド7.4g（29.6ミリモル）を滴下する。20℃で１時
間撹拌し、混合物を水に溶かし、エーテルで抽出し、有
機相を傾斜で分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。イソプロピルエーテル66％−酢酸エチル33％の混
合物で再結晶し所望のエステル8g（68％）を得る。mp:1
54〜155℃。
（ｂ）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボ
ン酸メチルエステル。
丸底フラスコに、前記で得たエステル9g（22.6ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸4.3g（22.6ミリモル）お
よびキシレン200mlを入れる。
２時間還流温度に加熱し、濃縮乾固し、ジクロロメタン
に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。通常の処
理をした後、残留物を得、これをイソプロピルエーテル
で再結晶する。このようにして２−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６
−ベンゾチアゾールカルボン酸メチルエステル8.2g（95
％）を得る。mp:143〜144℃。
実施例42 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸。
丸底フラスコに、実施例41（ｂ）で得たエステル5.6g
（14.7ミリモル）、メタノールに溶かしたソーダ2N溶液
200mlおよびTHF100mlを入れる。20℃で４時間撹拌し、
濃縮乾固し、水に溶かし、Ｎ塩酸を用いてpH5に酸性化
し、得られた固体を濾過し、これを中性になるまで水洗
する。固体をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、酢酸エチルで再結晶する。このようにし
て、２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン
酸4g（75％）を得る。mp:292〜293℃。
実施例43 ２−（4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
ン−６−イル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メ
チルエステル。
（ａ）4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
ン−６−カルボン酸。
110mlの水にソーダ（21g）を溶かして−５℃に冷却した
溶液に、臭素9mlを滴化する。15分後、ジオキサン（50m
l）に溶かした６−アセチル−4,4−ジメチル−2,3−ジ
ヒドロ−１−ベンゾピラン6gを加える。
20℃に放暖した後、50℃に加熱し、冷却し、メタ重亜硫
酸ナトリウム9.2gを含む溶液70ml、続いて濃塩酸42mlを
加える。水で希釈し、濾過し、沈澱が中性になるまで洗
浄する。アセトンと水の混合物で結晶化後、90％の収率
で所望の酸を得る。
（ｂ）4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
ン−６−カルボン酸クロライド。
丸底フラスコ中で、実施例42（ａ）で得た酸90mg（0.43
ミリモル）を無水ジクロロメタン0.8mlにけん濁する。
ジシクロヘキシルアミン87μ（0.43ミリモル）を滴下
すると、反応媒質は澄明になる。周囲温度で30分撹拌
し、塩化チオニル32μ（0.43ミリモル）を加える。
周囲温度で一夜撹拌後、塩酸ジシクロヘキシルアミンを
濾過し、ジクロロメタンを留去し、生成物をそのまま次
の工程で使用する。
（ｃ）４−アミノ−３−（4,4−ジメチルー2,3ージヒド
ロ−１−ベンゾピラン−６−カルボキシアミド）安息香
酸メチルエステル。
前記で得た粗生物を2mlのエチルエーテルに溶かし、3,4
−ジアミノ安息香酸メチルエステル72.5mg（0.43ミリモ
ル）、トルエチルアミン61μの混合物を滴下する。
周囲温度で２時間撹拌後、水（20ml）に溶かす。エチル
エーテル10mlで３回抽出し、有機相を飽和水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃
縮する。得られた残留物をシリカカラムクロマトフラフ
ィー（溶離剤：エーテル80％およびヘキサン20％の混合
物）に付す。このようにして所望の生成物82mg（53％）
をえる。mp:213℃。
（ｄ）２−（4,4−ジメチルー2,3ージヒドロ−１−ベン
ゾピラン−６−イル）−５−ベンズイミダゾールカルボ
ン酸メチルエステル。
丸底フラスコに、前記で得たエステル（82mg、0.23ミリ
モル）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物44mg（0.23ミ
リモル）およびキシレン5mlを入れる。混合物を１時間
還流下加熱し、20℃に冷却し、シリカカラムクロマトフ
ラフィー（溶離剤＝エーテル80％およびヘキサン20％）
を行う。
このようにして、２−（4,4−ジメチルー2,3ージヒドロ
−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ベンズイミダゾ
ールカルボン酸メチルエステル20mg（26％）を得る。m
p:110〜115℃。
実施例44 ５−メチル−２−｛３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル｝ベンズイミダゾール。
（ａ）３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香
酸クロリド。
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香酸10g
を、SOCl2100mlを含むフラスコ内へ滴加して、３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシ安息香酸クロリド11g
を得る。
（ｂ）２−｛３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルアニリン。
3,4−ジアミノトルエン2.4g（20ミリモル）、トリエチ
ルアミン3.1ml（22ミリモル）および無水エーテルをフ
ラスコへ入れ、（ａ）で得られた酸クロリド6.1g（20ミ
リモル）のエチルエーテル100ml溶液を０℃で滴加す
る。温度を室温まで上昇させた後、２時間にわたって撹
拌する。反応混合物を水に注加し、エーテル層を分取
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテルを蒸発さ
せる。このようにして得られた褐色固体をイソプロピル
エーテル100ml中で15分間還流加熱させる。室温まで冷
却し、濾過して褐色の成績体を得る。融点178℃。
（ｃ）５−メチル−２−｛３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシフェニル｝ベンズイミダゾール。
（ｂ）で得られた褐色の成績体0.8g（2.15（ミリモ
ル）、キシレン3mlおよびｐ−トルエンスルホン酸0.41g
（2.15ミリモル）をフラスコに入れ、12時間にわたって
加熱還流させ、副生した水を除去する。反応混合物を蒸
発乾固させ、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶
解させる。固形分を濾過し、95％塩化メチレン:5％エー
テル混合物を溶離液として使用するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させ、白色固
体100mg（融点292℃）を得る。
NMR1H（CDCl3）ppm:7.94B2＋B3;7.51A2;7.38A2;7.04A1;
6.85B1 3.82（OCH3）;2.44（A2−CH3）;1.92（アダマンタン9
H）;1.66（アダマンタン6H）。
実施例45 ７−メチル−２−｛３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル｝ベンズイミダゾール。
（ａ）３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香
酸クロリド。
実施例44（ａ）と同様にして、酸クロリドを得る。
（ｂ）２−｛３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
ベンゾイルアミノ｝−３−メチルアニリン。
2,3−ジアミノトルエン3.32g（27ミリモル）、トリエチ
ルアミン4.1ml（29ミリモル）および無水エチルエーテ
ル120mlをフラスコに入れ、（ａ）で得られた酸クロリ
ド8.4g（27ミリモル）のエチルエーテル120ml溶液を０
℃で滴加する、温度を20℃まで上昇させた後、２時間に
わたって撹拌する。反応混合物を水に注加し、エーテル
層を分取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテル
を蒸発させる。このようにして得られた褐色固体をイソ
プロピルエーテル100ml中で15分間還流加熱させる、室
温まで冷却し、濾過して固体成績体0.5gを得る。
（ｃ）７−メチル−２−｛３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシフェニル｝ベンズイミダゾール。
（ｂ）で得られた固体成績体0.5g、キシレン3mlおよび
ｐ−トルエンスルホン酸0.26g（1.34ミリモル）をフラ
スコに入れ、12時間にわたって加熱、還流させ、副生し
た水を除去する。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶解させる。固形分を濾
過し、クロロホルム／酢酸エチル（9:1）混合物を溶離
液として使用するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、無晶形固体0.54gを得る。クロロホルム／
酢酸エチル（9:1）を使用したときのR1値0.38を示す。
NMR1H（DMSO−d6）ppm:8.05（2Har）;7.38（m,4H）;7.1
1（d,1H）;3.94（3H,OCH3）;2.65（3H,CH3）;2,28（9H,
アダマンタン）;1.76（6H,アダマンタン）。
（組成物の実施例） （Ａ）経口経路 製剤例1:0.2gの錠剤 実施例４の化合物 0.001g 澱粉 0.114g 燐酸ニカルシウム 0.020g シリカ 0.020g ラクトース 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この製剤例において実施例４の化合物の代わりに等量の
実施例34の化合物を用いることもできる。
製剤例2:0.5gの錠剤、粉末形態 実施例１の化合物 0.001g とうもろこし澱粉 0.150g ステアリン酸マグネシウム 0.250g しょ糖 適量加えて合計 0.500g 粉末をゼラチンおよび二酸化チタンを成分とするカプセ
ルに調製する。この製剤例において、実施例１の化合物
の代わりに等量の実施例35の化合物を用いることもでき
る。
製剤例3:懸濁液を含有する0.4gのカプセル 実施例８の化合物 0.005g グリセリン 0.200g しょ糖 0.050g ポリエチレンングリコール400 0.050g 精製水 適量加えて合計 0.400g この懸濁液をゼラチン、グリセリン、二酸化チタンおよ
び水を成分とするカプセルに調製する。この製剤例にお
いて、実施例８の化合物の代わりに等量の実施例31の化
合物を用いることもできる。
製剤例4:飲用懸濁液、5mlアンプル中 実施例19の化合物 0.001g グリセリン 0.500g ソルビトール（〜70％） 0.500g 糖酸ナトリウム 0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 着香科 適量 精製水 適量加えて合計 5.000ml この製剤例において、実施例19の化合物の代わりに等量
の実施例39の化合物を用いることもできる。
（Ｂ）局所経路 製剤例5:軟膏 実施例４の化合物 0.001g ステアリルアルコール 3.000g ラノリン 5.000g ワセリン 15.000g 蒸留水 適量加えて合計 100.000g 製剤例6:油クリーム、非イオン水中 実施例２の化合物 0.050g セチルアルコール 3.000g ステアリルアルコール 3.400g オキシエチレン化セチルアルコール（20モル） 0.630g オキシエチレン化スセアリルアルコール（20モル）1.47
0g モノステアリン酸グリセロール 2.000g ワセリン油 15.000g グリセリン 10.000g 保存剤 適量 蒸溜水 適量加えて合計 100.000g この製剤例において、実施例２の化合物の代わりに等量
の実施例34の化合物を用いてもよい。
製剤例7:軟膏 実施例１の化合物 0.020g ミリスチン酸イソプロピル 81.700g 流動ワセリン油 9.100g アエロジル（Aerosil）200 9.180g （デグツサ社市販のシリカ） この製剤において、実施例１の化合物の代わりに等量の
実施例35の化合物を用いることもできる。
製剤例8:油状クリーム、陰イオン水中 実施例14の化合物 0.010g ドデシル硫酸ナトリウム 0.800g グリセロール 2.000g ステアリルアルコール 20.000g ミグリオール（Miglyol）812（ダイナミット・ノーベル
社市販のカプリン／カプリル酸トリグリセリド）20.000
g 保存剤 適量 脱鉱物質水 10.000g 製剤例9:ゲル 実施例19の化合物 0.005g クルセル（Klucel）HF（エルキユール社市販のヒドロキ
シプロピルセルロース） 2.000g 水／エタノール（50:50） 適量加えて合計 100.000g この製剤例において、実施例19の化合物の代わりに等量
の実施例39の化合物を用いることもできる。
製剤例10:目薬 実施例19の化合物＊ 0.025g Na2NPO4、0.1M 80.000g Na2PO4、0.1M 20.000g ＊この化合物の粒子の100％が直径25ミクロン以下でな
くてはならない。
この目薬はpH＝7.4（涙液のpH）のけんだく液であり、
涙に対して等張性である。
適当なアンプルに調製後、製剤を減菌する。この製品は
使用前に強く振らなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬ 31/415 31/42 Ｃ０７Ｄ 209/12 8217−4Ｃ 235/18 263/56 307/79 307/80 333/54 333/56 405/04 ２３５ (72)発明者 ジヤン‐ミシエル・ブルナルドン フランス国06650 ル・ルーレ、ルーツ・ ド・ニース 89番

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式： 〔式中、 R1は、（ｉ）−CH3 （ii）−CH2OH （式中、R3は、水素原子、基−OR4（ここでR4は水素原
    子、１〜20個の炭素原子を有するアルキル基、モノもし
    くはポリヒドロキシアルキル基であるか、または R3は、 （ここで、ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基
    または一緒になって複素環を形成する） を表す） を表し、 R2は、水素原子または基−CH3を表し、 Arは、下式： （ａ） （ｂ） （式中、ＺはＯまたはＳである） （ｃ） （式中、R5は、低級アルキル基を表す） および、 （ｄ） （式中、R6は、水素原子または１〜10個の炭素原子を有
    するアルキル基を表し、R7は、４〜12個の炭素原子を有
    する分枝状アルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される対応する芳香族基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子または基−Ｎ−R8（ここで、
    R8は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカル
    ボニル基を表す）を表すが、ただし、ＹがCHを表し、Ｘ
    が酸素または硫黄原子を表す場合、Arは式（Ｃ）（ここ
    でR5＝−CH3）で示される基以外のものであり、またＹ
    が窒素原子でＸが酸素原子を表す場合、Arは式（Ｃ）ま
    たは式（Ｄ）（ここでR6は１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基を表し、R7は炭素原子４〜12個を有する分枝
    状アルキル基を表す）で示される基以外のものである〕 に対応することを特徴とする、芳香族複素環化合物（た
    だし、R1がメチル、R2が水素、Arがｐ−メチルフェニ
    ル、Ｙが窒素およびＸが−Ｎ（CH3）−ある化合物とR
    1がメチル、R2が水素、Arがｐ−メチルフェニル、Ｙが
    窒素およびＸが硫黄である化合物を除く）。
  2. 【請求項２】低級アルキル基が１〜６個の炭素原子を有
    する基であり、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル
    および第３級ブチル基からなる群から選ばれることを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】低級モノヒドロキシアルキル基が２または
    ３個の炭素原子を有する基であり、２−ヒドロキシエチ
    ルおよび２−ヒドロキシプロピル基からなる群から選ば
    れること、ならびにポリヒドロキシアルキル基がグリセ
    ロール、ペンタエリスリトールまたはマンニトールから
    誘導された基であることを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】低級アルコキシカルボニル基がメトキシカ
    ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
    ニルまたは第３級ブトキシカルボニル基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】基ｒ′およびｒ″が一緒になって、ピペリ
    ジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはピロリジノ基から
    なる群から選ばれる複素環を形成することを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】シクロアルキル基が、シクロヘキシル、１
    −メチルシクロヘキシルまたはアダマンチル基であるこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】下式： 〔式中、 R1は、−CH2OHまたは （式中、R3は、−OR4または （ここで、R4は、水素原子、基−CH3または−CH3CH2OH
    を表し、ｒ′およびｒ″は同一または異なって水素原
    子、低級アルキル基または一緒になってモルホリノ環を
    形成する）を表す） を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は、
    水素原子、−CH3基または−CO2第３級ブチル基である）
    を表す〕 で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６
    項のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】下式： 〔式中、 R4は、水素原子または−CH3基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は、
    水素原子または−CO2第３級ブチル基である）を表す〕 で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６
    項のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】下式： 〔式中、 R4は、水素原子または基−CH3を表し、 R6は、基−CH3またはC10H21を表し、 R7は、第３級ブチル、1,1−ジメチルデシルまたはアダ
    マンチル基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−R8（ここでR8は水
    素原子である）を表す〕 で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６
    項のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−
    ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−ベンゾ（ｂ）チ
    オフェンカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラビドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
    ン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボ
    ン酸、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ（ｂ）フラン
    カルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ（ｂ）フラン
    カルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸
    メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン
    酸、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ｔ−ブチルフ
    ェニル）−６−インドールカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−６−インドールカル
    ボン酸、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（5,6,7,8−テトラ
    ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−６
    −インドールカルボン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
    テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
    ン酸メチル、 １−メチル−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
    テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボ
    ン酸、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
    ールカルボン酸メチル、 ２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−５−ベンズイミダゾ
    ールカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−ベンズイミダゾールカルボン酸メチ
    ル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−ベンズイミダゾールカルボン酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
    メチル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン
    酸、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
    モルホリド、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
    エチルアミド、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾールカルボン酸
    ・２−ヒドロキシエチルエステル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾリルメチルアル
    コール、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−5.−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエステ
    ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メチルエステ
    ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
    ェニル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸メチルエ
    ステル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフ
    ェニル〕−６−ベンズオキサゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステ
    ル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸メチルエ
    ステル、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸、 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−
    ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエステル、 ２−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−
    ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
    ェニル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸メチルエ
    ステル、 ２−〔３−（1,1−ジメチルデシル）−４−メトキシフ
    ェニル〕−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、 ２−〔３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
    ニル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエス
    テル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸メ
    チルエステル、 ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフチル）−６−ベンゾチアゾールカルボン酸お
    よび ２−（4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
    ン−６−イル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メ
    チルエステル からなる群から選ばれることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１〜９項のいずれか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記一般式： 〔式中、 R1は、（ｉ）−CH3 （ii）−CH2OH （式中、R3は、水素原子、基−OR4（ここでR4は水素原
    子、１〜20個の炭素原子を有するアルキル基、モノもし
    くはポリヒドロキシアルキル基であるか、または R3は、 （ここで、ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基
    または一緒になって複素環を形成する） を表す） を表し、 R2は、水素原子または基−CH3を表し、 Arは、下式： （ａ） （ｂ） （式中、ＺはＯまたはＳである） （ｃ） （式中、R5は、低級アルキル基を表す） および、 （ｄ） （式中、R6は、水素原子または１〜10個の炭素原子を有
    するアルキル基を表し、R7は、４〜12個の炭素原子を有
    する分枝状アルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される対応する芳香族基を表し、 Ｙは、CHまたは窒素原子を表し、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子または基−Ｎ−R8（ここで、
    R8は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカル
    ボニル基を表す）を表すが、ただし、ＹがCHを表し、Ｘ
    が酸素または硫黄原子を表す場合、Arは式（Ｃ）（ここ
    でR5＝−CH3）で示される基以外のものであり、またＹ
    が窒素原子でＸが酸素原子を表す場合、Arは式（Ｃ）ま
    たは式（Ｄ）（ここでR6は１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基を表し、R7は炭素原子４〜12個を有する分枝
    状アルキル基を表す）で示される基以外のものである〕 で示される化合物を適当な化粧用担体中に含むことを特
    徴とする、体および毛髪の衛生用化粧組成物。
  12. 【請求項１２】式（Ｉ）の化合物を0.0005ないし２重量
    ％、好ましくは0.01ないし１重量％の濃度で含有するこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第15項記載の化粧組成
    物。
JP60207724A 1984-09-19 1985-09-18 複素環レチノイド Expired - Fee Related JPH0784437B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85544 1984-09-19
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6185360A JPS6185360A (ja) 1986-04-30
JPH0784437B2 true JPH0784437B2 (ja) 1995-09-13

Family

ID=19730321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60207724A Expired - Fee Related JPH0784437B2 (ja) 1984-09-19 1985-09-18 複素環レチノイド

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4740519A (ja)
JP (1) JPH0784437B2 (ja)
AR (1) AR243504A1 (ja)
AT (2) AT395714B (ja)
AU (2) AU578310B2 (ja)
BE (2) BE903254A (ja)
CA (2) CA1256862A (ja)
CH (2) CH665841A5 (ja)
DE (2) DE3533308C2 (ja)
DK (1) DK169475B1 (ja)
ES (1) ES8608487A1 (ja)
FR (1) FR2570377B1 (ja)
GB (3) GB2164648B (ja)
GR (1) GR852270B (ja)
IT (1) IT1209663B (ja)
LU (1) LU85544A1 (ja)
MX (1) MX166783B (ja)
NL (1) NL192878C (ja)
PT (1) PT81132B (ja)
SE (2) SE461466B (ja)
ZA (1) ZA857158B (ja)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2603280B1 (fr) * 1986-08-29 1988-10-28 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leur recepteur cellulaire
NZ223237A (en) * 1987-01-22 1991-03-26 Shiseido Co Ltd Hair growth promoting agent and compositions
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2614618B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
LU87038A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5506247A (en) * 1988-04-15 1996-04-09 T Cell Sciences, Inc. Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity
US5173499A (en) * 1988-04-15 1992-12-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
US5273739A (en) * 1990-12-07 1993-12-28 Jim Baral Composition and treatment for darkening hair color
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
EP0595150B1 (de) * 1992-10-29 1996-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
CA2117413C (en) * 1993-07-30 2006-11-21 Neil Geach Herbicidal isoxazole-4-yl-methanone derivatives
US5874431A (en) * 1993-08-28 1999-02-23 Cancer Research Campaign Technology Limited Benzazole compounds
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
EP0669323B2 (de) * 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
KR100485642B1 (ko) 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
IL127946A0 (en) * 1996-07-08 2000-02-17 Cird Galderma Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ES2201712T3 (es) * 1998-05-05 2004-03-16 Altana Pharma Ag Nuevos bencimidazoles y benzoxazoles.
SI1194425T1 (sl) * 1999-06-23 2005-12-31 Sanofi Aventis Deutschland Substituirani benzimidazoli
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1435947B1 (en) * 2001-10-19 2007-08-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-¬4,5|-pyridines as cds1/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
FR2833165B1 (fr) * 2001-12-10 2004-07-30 Oreal Utilisation de derives hydroxyles de benzofurane pour inhiber la glycation, composition les comprenant et procede de traitement.
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP4726235B2 (ja) * 2003-04-17 2011-07-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
EP1824832B1 (en) * 2004-06-30 2011-04-27 Janssen Pharmaceutica NV Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
WO2006018024A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ace inhibitors and/or angiotensin ii receptor antagonists
WO2006037922A1 (fr) * 2004-10-04 2006-04-13 L'oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour peaux sensibles
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US7816348B2 (en) * 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2011512164A (ja) 2007-02-20 2011-04-21 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 皮膚内への治療物質の送達方法
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
US8242140B2 (en) * 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2010535155A (ja) * 2007-08-03 2010-11-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤
FR2920304B1 (fr) 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
WO2009031106A2 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 L'oreal Use of a combination of hesperidin and of a microorganism for influencing the barrier function of the skin
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
JP6559958B2 (ja) 2012-04-11 2019-08-14 ロレアル 自立性美容シート
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
US10765621B2 (en) 2013-09-22 2020-09-08 Symrise Ag Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
EP3062766A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 L'Oreal, S.A. Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
US20170114019A1 (en) 2014-06-04 2017-04-27 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161B1 (en) 2015-01-18 2026-03-25 Symrise AG Use of active mixtures of 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol in cosmetic, pharmaceutical or dermatological emulsions
ES2933563T3 (es) 2015-04-16 2023-02-10 Symrise Ag Uso de una composición de liposoma
WO2016174011A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Cutech Srl Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
WO2017041834A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Symrise Ag Fragrance mixtures
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
CA3005212C (en) 2015-11-11 2024-01-23 Warner Babcock Institute for Green Chemistry Benzofuran derivatives for the treatment of cns and other disorders
EP3373895B1 (en) 2015-11-15 2020-08-19 Symrise AG Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
WO2017167364A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Symrise Ag An active mixture
EP3500236A1 (en) 2016-08-20 2019-06-26 Symrise AG A preservative mixture
JP7441042B2 (ja) 2016-12-02 2024-02-29 シムライズ アーゲー 化粧品ブレンド
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
JP7213260B2 (ja) 2018-03-08 2023-01-26 シムライズ アーゲー 人間の皮膚および／または髪の治療のための混合物
US12403076B2 (en) 2018-09-20 2025-09-02 Symrise Ag Compositions comprising odorless 1,2-pentanediol
AU2019434303B2 (en) 2019-03-12 2024-11-14 Symrise Ag An antimicrobial mixture
CN116490160A (zh) 2020-12-09 2023-07-25 西姆莱斯股份公司 一种含有1,2-链烷二醇的混合物
FR3126311B1 (fr) 2021-08-27 2024-12-20 Oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
US20240350394A1 (en) 2021-07-16 2024-10-24 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676103C (de) * 1933-03-31 1939-05-25 I G Farbenindustrie Akt Ges Strahlungsschutzmittel
GB846737A (en) * 1956-04-19 1960-08-31 Merck & Co Inc 3-substituted 4-hydroxybenzoic acids and their preparation
CH483276A (de) * 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
GB1067575A (en) * 1963-06-28 1967-05-03 Jacques Logeais Soc D Expl Des Therapeutic compositions containing phloroglucinol derivatives, new derivatives of phloroglucinol and process for preparing the same
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
FR1494097A (fr) * 1965-04-06 1967-09-08 Ciba Geigy Dérivés du 2-phénylbenzoxazol servant d'agents d'absorption des rayons ultraviolets pour des produits cosmétiques
DE1642090A1 (de) * 1966-05-20 1971-05-19 Merck Patent Gmbh UV-Lichtschutzmittel fuer kosmetische Zwecke
CH495756A (de) * 1968-06-11 1970-09-15 Ciba Geigy Verwendung von neuen, Alkylsulfonsäuregruppen enthaltenden 2-Phenylbenzoxazol-Derivaten als Ultraviolett-Absorber für kosmetische Zwecke
US3551443A (en) * 1968-10-30 1970-12-29 Ciba Ltd 2-phenylbenzoxazole derivatives
CH523909A (de) * 1969-01-09 1972-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen und deren Verwendung als optische Aufhellmittel ausserhalb der Textilindustrie
CH516339A (de) * 1969-03-03 1971-12-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien
DE2419728A1 (de) * 1974-04-24 1975-11-20 Hoechst Ag Kosmetisches lichtschutzmittel
LU71012A1 (ja) * 1974-09-26 1976-08-19
DE2619547A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen
GB1584296A (en) * 1976-12-07 1981-02-11 Kanebo Ltd 2-substituted benzimidazole compounds
US4192880A (en) * 1977-04-07 1980-03-11 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
DE3003540A1 (de) * 1980-01-31 1981-08-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Benzoxazolylstilbene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als optische aufheller
DD150059A1 (de) * 1980-04-07 1981-08-12 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von hydroxyarylazolen
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3528032A1 (de) * 1985-08-05 1987-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung 2-substituierter benzthiazole

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HETEROCTCLES=1977 *
INDIAN J.CHEM=1980 *

Also Published As

Publication number Publication date
US4740519A (en) 1988-04-26
FR2570377A1 (fr) 1986-03-21
GR852270B (ja) 1986-01-21
DK169475B1 (da) 1994-11-07
AR243504A1 (es) 1993-08-31
GB2164648B (en) 1989-06-01
GB2197320A (en) 1988-05-18
ZA857158B (en) 1986-05-28
ATA42192A (de) 1996-02-15
DE3533308A1 (de) 1986-03-27
MX166783B (es) 1993-02-04
SE8504291D0 (sv) 1985-09-16
GB8722903D0 (en) 1987-11-04
CA1256862A (fr) 1989-07-04
LU85544A1 (fr) 1986-04-03
GB8727803D0 (en) 1987-12-31
PT81132B (pt) 1988-04-21
AU578310B2 (en) 1988-10-20
NL8502557A (nl) 1986-04-16
DE3546907C2 (de) 1998-06-10
SE8504291L (sv) 1986-03-20
BE903254A (fr) 1986-03-18
GB8523203D0 (en) 1985-10-23
NL192878C (nl) 1998-04-02
IT1209663B (it) 1989-08-30
SE502470C2 (sv) 1995-10-23
ATA271885A (de) 1992-07-15
US4920140A (en) 1990-04-24
AT395714B (de) 1993-02-25
BE904421A (fr) 1986-06-30
GB2197320B (en) 1989-06-01
CH665841A5 (fr) 1988-06-15
AU6299586A (en) 1987-01-08
CH675241A5 (ja) 1990-09-14
AU593838B2 (en) 1990-02-22
DK423285A (da) 1986-03-20
IT8522180A0 (it) 1985-09-18
GB2164648A (en) 1986-03-26
DE3533308C2 (de) 1996-09-26
AT401514B (de) 1996-09-25
DK423285D0 (da) 1985-09-18
SE8800949D0 (sv) 1988-03-16
SE8800949L (sv) 1988-03-16
FR2570377B1 (fr) 1987-11-13
CA1256804A (fr) 1989-07-04
US5059621A (en) 1991-10-22
JPS6185360A (ja) 1986-04-30
AU4755985A (en) 1986-03-27
ES8608487A1 (es) 1986-07-16
SE461466B (sv) 1990-02-19
ES547750A0 (es) 1986-07-16
PT81132A (en) 1985-10-01
NL192878B (nl) 1997-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0784437B2 (ja) 複素環レチノイド
JP2614606B2 (ja) 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
NL193855C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
DE69524428T2 (de) Dihydrobenzofuran und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
JP3009622B2 (ja) 複素環式芳香族化合物とそれらを含有する製薬用および化粧品用の組成物およびその使用
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
JP3566210B2 (ja) ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用
KR100285007B1 (ko) 항염증제로서유용한황함유의디-tert-부틸페놀화합물
JP2664660B2 (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
JP2791695B2 (ja) 新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法
US5428052A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
US4621091A (en) 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor
US5260295A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
JPS61194040A (ja) 不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees