PT81132B - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica Download PDF

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Description

Descrição do objecto do invento que
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D., francesa, industrial (agrupamento de interesse económico),com sede em Sophia Antipolis,06560 VALBONNE-França,pretende obter em Portugal,para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HE TEROCÍCLICOS AROMÁTICOS,DERIVADOS DO ÃCIDO 2-(P-TERC-BUTILFENIL)CAR BOXÍLICO DESIGNADOS POR "HETERCDI FERINAS",APLICÁVEIS EM TERAPÊUTICA HUMANA OU VETERINÁRIA E EM COSMÉTICA".
0 presente invento refere-se a um processo de preparação de novos derivados heterocxclicos aromáticos derji vados do ácido 2(p-terc-butilfenil)-carboxílico designados por "hetero-diferinas" aplicáveis em terapêutica humana ou veterinária e em cosmética.
Estes novos derivados heterocxclicos apresentam um perfil biológico que os aparenta aos compostos conhecidos sob a denominação de "retinóides", cujos representantes mais conhecidos são os ácidos trans e cis-retinóicos (tretinoina e isotretinoina) e o etretinato.
Em relação aos retinóides, estes compostos hete rocíclicos aromáticos, por causa da sua estrutura, apresentam uma melhor estabilidade á lue e ao oxigénio e, além dissq uma actividade reforçada no tratamento tópico e sistémico das afecçães dermatológicas ligadas a uma desordenação da queratinização (diferenciação-proliferação) e de afecçães dermatológicas, ou outras, de componente inflamatório e/ou imuno-alérgico assim como uma actividade anti-tumoral. Além disso, estes produtos podem ser utilizados no tratamento da
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atopia, quer seja cutânea ou respiratória.
Estes compostos encontram igualmente uma aplicação no domínio oftalmológico, nomeadamente para o tratamento das corneopatias.
Tendo em conta a sua estrutura química e a sua actividade, os compostos heterocíclicos aromáticos obtidos pelo processo de acordo com o invento serão designados a seguir sob a denominação "Hetero-diferinas”.
0 presente invento tem por objecto um processo de preparação de compostos heterocíclicos aromáticos ou het.e ro-diferinas tendo a fórmula seguinte·
na quais
R^ representa!
(i) -CH3 (ii) -CH2OH
(iii) -C-Rq
II 3
0
R^ representa um átomo de hidrogénio, o radical -OR^, representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mo no ou polihidroxialquilo ou: ,
R^ representa o radical -N^
56.64ο
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representando r’ e r*' um átomo de hidrogénao,
um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto, um het£
rociclo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou o radi
cal -CH3,
Ar representa um radical aromático correspondente a uma das fórmulas seguintes:
(a)
(b)
CH,
CH,
(A)
(B)
Χ,/Χζ
Z sendo 0 ou S
(o)
(d)
radical alquilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono e R^, repre sentando um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 áto-
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DC-BR 74457θ
mos de carbono ou um radical cicloalquilo.
Y representa CH ou um átomo de azoto, e X representa um átomo de oxigénio, um átomo de
enxofre ou o radical -N Rg, representando Rg um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical alcoxicar bonilo inferior,
sob reserva, por um lado, de que quando Y representa CH e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre. Ar ó diferente de um radical de formula (C) na qual R^ = -CH^ e, por outro lado, que quando Y representa um átomo de azoto e X representa um átomo de oxigénio, Ar é diferente de um radical de fórmula (c) ou de fórmula (D) na qual Rg representa um radical alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R„ representa um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbono,
caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula:
(1)
na qual:
Ar é como se definiu acima e Q representa OH
ou Cl,
(a) quer seja com um derivado de ácido carboxílico de fórmula:
na qual:
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DC-BR 7^57θ
NH, O ou S e de se proceder a uma reacção de ciclização desi^
dratante na presença de um catalizador ácido,
(b) quer com um derivado de ácido carboxílico de for
mula:
na qual:
e são como acima se definiu e X representa NH, 0 ou S, e de se proceder a uma bromação do substituinte metilo em posição 4 e, em seguida, se ciclizar o derivado interme diário portador de um grupo fosfonio ou fosfinilo, de acordo com as condições de reacção de Wittig, e eventualmente se transformar, de acordo com os processos conhecidos, os referi^ dos compostos obtidos para se obter qualquer um dos outros significados do radical R^.
Na fórmula (i) deve entender-se por:
- radical alquilo inferior, um radical tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nomeadamente um radical metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.
- radical monohidroxialquilo, um radical tendo 2 ou 3 átomos de carbono, nomeadamente um radical 2-hidroxietilo e 2-hidroxipropilo.
- radical polihidroxialquilo, um radical derivado do glicerol, do pentaeritritol ou do manitol.
- radical aleoxicarbonilo inferior, um radical tendo uma cadeia alquilo ramificada ou não, de 1 a 4 átomos de carbono, nomeadamente o radical metoxi carbonilo, etóxi carbonilo, isopropoxi carbonilo ou terc-butoxi carbonilo.
Quando os radicais r* e r”, tomados em conjunto, formam um heterociclo, este pode ser um radical piperidi- 5 56.640
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no, piperazino, morfolino ou pirrolidino.
Quando o radical R? representa um radical cicloalquilo, este é, de preferência, um radical ciclohexilo, 1-metil ciclohexilo ou adamantilo.
A primeira forma de realização do processo de acordo com o invento, pode ser representado pelo esquema reac cional seguinte:
Esquema I
Ar
(1)
OR,
para a preparação dos compostos de fórmula (i), na qual Y representa um átomo de azoto, consiste em fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula (l) com um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula (2) que possui um radical amino na posição 4 e um radical amino, hidroxi ou tio na posição 3.
De preferência, efectua-se uma reacção de acilação, na presença de uma amina terciária, entre um composto de fórmula:
- 6 -
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z\
Ar Cl
e um éster de ácido carboxílico de férmula:
sendo Rg como acima se definiu, representando R*^ um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono e X’ NH ou S, a seguir a uma reacção de ciclização desidratante do intermediário obtido por meio de um catalisador ácido tal como o ácido p-tolueno sulfénico num solvente aromático a refluxo, de preferência o xileno.
Pode, no entanto, chegar-se directamente aos compostos de férmula (i), na qual X representa um átomo de oxigénio, fazendo reagir um composto de férmula:
0
II
C
z \
Ar OH
e um ácido carboxílico aromático de formula:
sendo a reacção efectuada na presença de ácido bórico num solvente aromático a refluxo, de preferência, o xileno.
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Cde 34330 Serie 313 ”Retinoides heterocycliques"
Neste último caso, a reacção de ciclização á efectuada ”in situ” sem isolar o produto de condensação intermediário .
A segunda forma de realização do processo de acordo com o invento pode ser representada pelo esquema reaccional seguinte:
ESQUEMA II
0
0Rr
(2)
8
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DC-BR 74457C Cde 34330 Série 313 "Rétinoides heterocycliques”
Q = OH ou Cl X « NH, O ou S
A^ - (v)j Br“ V sendo um alquilo ou um arilo ou (w)~, W sendo um arilo, um alcoxi ou um ariloxi
J,
0
Este processo que é particularmente preferido quando nos compostos de fórmula (i) Y representa o radical CH, consiste em se fazer reagir o derivado de ácido carboxíli^ co aromático de fórmula (l_) com um éster de ácido carboxilico aromático de fórmula (4), possuindo na posição 4 um radical metilo e um grupo amino, hidroxi ou tio na posição 3. 0 composto intermediário obtido (jí) é, em seguida, submetido a uma bromação que conduz ao derivado bromo metilado na posição 4 (6). Apés a reacção de um triaril ou trialquilfosfina, de um triaril ou trialquilfosfite, ou de um éxido de arilfosfina, obtem-se o composto (7.) que é então eiclizado no composto de fórmula (8), nas condiçSes da reacção de Witting.
De acordo com este processo, a reacção de ci clização, isto é, a passagem de composto (7) para o composto (8) é efectuada na presença de uma base que pode ser um hidrjS xido ou um carbonato de metal alcalino, por exemplo, a litina ou o carbonato de potássio, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, o hidreto de sódio, um alcoolato de metal alcalino, por exemplo, o metilato de sódio ou o terc-butóxido de potássio, uma amina terciária, por exemplo, a trietilamina, a di-isopropiletilamina ou o diazabicicloundeceno (DBU) ou ainda um amideto alcalino, por exemplo, o amideto de sódio ou o di-isoprepilamideto de lítio. A temperatura da reacção está com preendida entre -10° C e +150° C e pode utilizar-se, como sol^ vente, um solvente aprótico dipolar (dimetilsulfóxido ou dime. til formamida), um álcool, um éter (dioxano ou tetrahidrofura no). A reacção é vantajosamente efectuada em tetrahidrofurano (THF) entre 0° C e 80° C, utilizando a trietilamina ou o DBU
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Cde 34330 Série 313
"Rétinóides heterocycliques”
como base.
A reacção de bromação, isto é, a obtenção dos compostos de formula (6) θ efectuada na presença de N-bro mosuccinimida num solvente aromático ou clorado, por exemplo, em benzeno ou em tetracloreto de carbono, previamente secos, estando a temperatura, de preferência, compreendida entre 70°C e 9O°C, sendo o iniciador de radical, de preferência, o peróxido de benzoílo.
A reacção de acilação, isto é, a preparação do composto de formula (j>), é efectuada nas mesmas condiçães que as acima descritas, para o esquema I.
Os ésteres ou ácidos obtidos pelos processos acima descritos, podem ser convertidos de maneira clássica,em diversos análogos que são o objecto dos significados (i) a (iii), do radical R^.
Assim, a saponificação dos ésteres dá os ácidos correspondentes. Estes podem ser transformados em clore tos de ácidos que são então facilmente convertidos em amidas. Estas amidas podem igualmente ser obtidas por acção directa de aminas sobre os ésteres obtidos anteriormente. A redução dos ésteres aldeídos ou amidas por intermédio de um agente re dutor conveniente (por exemplo o aluminohidreto de lítio) per mite o acesso aos álcoois e aminas correspondentes.
Os compostos de Formula (i) obtidos pelo prc> cesso de acordo com o invento, podem ser transformads em sais Pode tratar-se quer seja de um metal alcalino ou alcalino-ter roso ou de aminas orgânicas quando os compostos de fórmula (i) se apresentam sob a forma de ácido livre, quer seja de sais de ácidos minerais ou orgânicos quando os compostos de fórmula(l) se apresentam sob a forma amina livre.
O processo de acordo com o invento é muito particularmente apropriado para a preparação das Hetero-diferinas que correspondem às fórmulas gerais seguintes:
10
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Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques”
representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical -CH^ ou
-ch2ch2oh
r' e r" iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto formam um ciclo morfolino
Y representa CH ou um átomo de azoto
e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio, o radical -CH^ ou -C02 terc-butilo.
na qualí
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical
-ch3
Y representa CH ou um átomo de azoto
11
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Cde 3433O Série 313
"Rétinóides heterocycliques"
e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio ou o
radical -C0„ terc-butilo.
na qual:
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical -CH,
Rg representa o radical -CH^ ou θ^θΗ^^
R^ representa o radical terc-butilo, dimetil-1, 1 decilo ou adamantilo
Y representa CH ou um átomo de azoto e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio
ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio.
Entre as Hetero-diferinas obtidas pelo processo de acordo com o invento, pode nomeadamente citar-se os seguintes:
- 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxilato de metilo ,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)tiofenocarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxxlico,
- 2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)benzo(b)furanocarboxílico,
12
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Cde 3433O Série 313
•'Rétinóides heterocycliques"
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (h)furanocarhoxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxílico,
- l-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico,
- l-terc-butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naftil-6-indolcarboxilato de metilo,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
- l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
- o ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
- 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxilato de metilo,
- o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxílico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxílico,
- 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxílico,
- a morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti3;
- 13 56.64ο
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Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
1
10
15
20
25
30
-2- naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- o éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ»8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico,
- o álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5-5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolil metilico,
- o éster metilico do ácido 2-/”"3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“5-benzimidazol carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzoxazol carboxílico,
- o ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzoxazol car boxilico,
- o éster metilico do ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-deciloxi'fenil^—6-benzoxazol carboxílico,
- o ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7”6-benzoxazol carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-metoxifen^7 -6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-/”3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzo(b) furano carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifen Í17-6 -benzo(b) tiofeno carboxílico,
- o ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) tiof£ no carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o éster metilico do ácido 2-/~3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxi1 fenil/-6-benzo(b) furano carboxílico,
- o ácido 2-J/_"3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifeniiyr-6-benzo(b)
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furano earboxílico,
- o ácido 2_/_3-(l-adamantil)-4-metoxifenilT"-5-benzimidazol earboxílico
- o éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil-4-hidroxifenilT“5“benzimidazol earboxílico,
- o éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-'fcetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
- o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
- e o éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2-3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5 benzimidazol earboxílico.
As hetero-diferinas obtidas pelo processo de acordo com o invento, apresentam uma excelente actividade no ensaio de inibição da ornitina descarboxilase no rato descoberto apos a indução do "tape stripping", Este ensaio é admitido como medida da acção dos retinóides nos fenómenos de proliferação celular.
Estes compostos são partieularmente conveni entes para tratar as afecçães dermatológicas ligadas a uma de. sordem da queratinização (diferenciação, proliferação) assim como as afecçSes dermatológicas, ou outras, de componente inflamatório e/ou imunoalérgico, a atopia cutânea ou respiratória, nomeadamente:
- os acnes vulgares, de tipo cravo ou polimorfos, os acnes senis solares e os acnes medicamentosos ou profissionais.
- As formas prolongadas e/ou severas de pst> ríase, e as outras perturbaçães da queratinização, e nomeadamente as ictioses e os estados ictiosiformes.
- a doença de Darier.
- as queratodermias palmo-plantares
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"Retinóides heterocycliques"
- as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen plano.
- todas as proliferações dermatológicas benignas ou malignas, severas ou prolongadas.
- o eczema
- a asma
São igualmente activos para determinadas afecções reumatismais, nomeadamente o reumatismo psoriático, assim como para determinados problemas oftalmológicos relativos à córaea.
Os derivados heterocíclicos obtidos pelo processo de acordo com o invento apresentam, em relação aos retinóides clássicos, uma melhor estabilidade à luz e ao oxigénio, sendo isto devido, esseneialmente, ao facto de não pos suirem a ligação dupla facilmente isomerizável.
São geralmente administrados com uma dose diária de cerca de 2 pg/kg a 2 mg/kg de peso corporal.
Como suporte das composições, pode utilizar -se qualquer suporte convencional, encontrando-se o composto activo, quer seja no estado dissolvido, quer seja no estado disperso no veículo.
A administração pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, de cápsulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões. Por via parentérica as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou injecção.
Por via tópica as composições farmacêuticas apresentam-se sob a forma de unguentos, de tinturas, de cremes, de pomadas, de pós, de cápsulas, de tampões embebidos, de soluções, de loções, de geles, de aspersões ou ainda de suspensões. As composições por via tópica contêm, de preferên
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cia, de 0,0005 a cerca de 5$ em peso de composto(s) de fórmula (i).
Estas composições por via tópica podem apre sentar-se, quer sob a forma anidra, quer sob a forma aquosa, de acordo com a indicação clínica. Por via ocular são principalmente os colírios.
As Hetero-diferinas de fórmula (i) encontram igualmente aplicação no domínio cosmético, em particular, na higiene corporal e capilar e nomeadamente para o acne, para o crescimento e anti-queda dos cabelos, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos ou no tratamento dos efeitos nefastos do sol, ou ainda para lutar contra as p£ les fisiologicamente secas.
As composições cosméticas contêm num suporte cosmético aceitável, pelo menos um composto de fórmula (i) e apresentam-se nomeadamente sob a forma de loção, gel, sabão, champu ou creme.
A concentração em composto(s) de fórmula (I) nas composições cosméticas está compreendida entre 0,0005 e 2$ em peso e, de preferência, entre 0,01 e 1$ em peso.
As composições medicamentosas e cosméticas podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamica ou co_s meticamente activos e, nomeadamente: agentes hidratantes, como a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia, agentes antisseborreicos, tais como a S-carboximetil-cisteina, a S-benzil-cisteina e os seus derivados, a tioxolona, agentes anti-ácnicos, antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, as tetraciclinas, os polimetilenos-4,5 isotiazolinonas-3} agentes que favorecem o crescimento do cabelo como o "Minoxidil" (diamino-2, 4 piperidino-6 pirimida óxido-3) e seus derivados; a antralina e seus derivados; o Diazóxido (clorometil-3 benzotiadiazina 1,2,4 dióxido-l,l), a Fenitoina (difenil-5,5 imidazolidinadiona-2,4) e o iodeto de oxapropano; agentes anti-inflamatérios esteroidianos e não esteroidianos; carotenóides e, nomeadamente ο β -caroteno; agentes antipso- 17 -
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riáticos tais como a antralina e seus derivados, os ácidos ei. cosatetrainéicos 5,8,11,14 e -triinoico 5,8,11, os seus ésteres e as suas amidas.
As composições podem igualmente conter agen tes de melhoramento do sabor, agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores da pressão osmética, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, anti-oxidantes, tais como o o<-tocoferol, o butil-hidroxianisol ou o butil-hl droxi tolueno.
Dão-se a seguir, a título ilustrativo e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de preparação dos compostos activos de formula (i) de acordo com o invento, assim como exemplos de composições que contêm os mesmos.
EXEMPLO 1
2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo.
a) 3-(p- terc-Butilbenzoiltio)-4-metil benzoato
de metilo.
Em 20 ml de THF seco adicionam-se sucessiva mente 1,80 gr (lO mmoles) de 3-mercapto-4-metil benzoato de metilo, 1,11 g (l,5 ml, 11 mmoles) de trietilamina e 2,20 g (ll mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo. Agita-se 2 hç> ras a 20° C, deita-se em água (100 ml) e extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Purifica-se em seguida por passagem numa coluna curta de síli. ca (5 x 10 cm) eluindo com uma mistura de diclorometano (50$) e de hexano (50$). Recolhe-se o produto que apresenta um Rf = = 0,35 (eluente: diclorometano). Evaporam-se os solventes e obtem-se assim o 3-(p-terc-butilbenzoiltio)-4-metil benzoato de metilo (3,08 g, 90$).
b) 4-Bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiltio)
benzoato de metilo. 2,80 gr do éster obtido no exemplo l(a)
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são dissolvidos em 20 ml de tetracloreto de carbono seco, sob refluxo. Adicionam-se 20 mg de peroxido de benzoílo e, em por çães, 1,45 gr (8,15 mmoles) de N-bromosuccinimida. Aquece-se sob refluxo durante 10 horas, adicionam-se 0,145 gr (0,8 mmoles) de N-bromosuccinimida e aquece-se ainda 4 horas sob refluxo. Evaporam-se os solventes e purifica-se grosseiramente o resíduo por passagem através de uma curta coluna de sílica (5 X 10 cm) eluindo com diclorometano. Obtem-se assim uma misl tura de 3 produtos que apresentam Rf = O,35í 0,40; 0,45. (eluente: diclorometano). Estes produtos são, por ordem de pola ridade decrescente: o produto de partida, o produto monobroma do e o produto dibromado. Este último é eliminado por cromato grafia ("Waters" Prep 500, coluna de sílica, eluentes mistura de diclorometano (50%) e de hexano (50%)).
Obtém-se assim um éleo (3,20 gr) contendo cerca de 80% do éster pretendido e cerca de 20% de produto de partida.
c) 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)tiofeno carboxilato de metilo.
Em 20 ml de THF, dissolvem-se 3,10 gr da mistura obtida no exemplo l(b) e 1,85 g (7 mmoles) de trifenilfosfina. Aquece-se sob refluxo, em azoto, durante 4 horas, a seguir arrefece-se e adicionam-se, gota a gota, 1,06 g (7 mmoles) de diazabicicloundeceno (DBU). Quando da adição de ca da gota, observa-se o aparecimento transitório de uma cor ama relo carregado. No final da adição observa-se um ligeiro precipitado, Aquece-se a 5θ° θ durante 15 minutos, deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml), seca -se e evapora-se os solventes. 0 produto pretendido é obtido por cromatografia (coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano (20%) e de hexano (80%)). 0 sólido obtido é recristalizado em hexano. Obtém-se assim o 2-(p-terc-butilfenil)-ó-benzo(b) tiofenocarboxilato de metilo (l,60 g, 62% a partir do éster obtido em 1 (a)),
Fí 155° Cj Rf = 0,70 (eluente: mistura de diclorometano (20%)
- 19 56.64θ
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e de hexano (80%)),
EXEMP1O 2
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Ácido 2-(p-terc-Butil-fenil)-6-benzo(b)tio fenocarboxílico. 1,2 gr (3,7 mmoles) do éster obtido no exem pio l(c) são colocados em suspensão em 100 ml de uma solução de soda 2N no metanol. Aquece-se 4 horas sob refluxo, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se para pH 0 com ácido clorí· drico concentrado, extrai-se com éter etílico (3 x 100 ml), seca-se e evapora-se. 0 sélido obtido é recristalizado em ace tonitrilo. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-6-ber zo(b)tiofenocarboxílico.
(1,05 gj 91%). "
F: 318o C, Rf = 0,7 (eluente: mistura de diclorometano (80%,
e de metanol (20%)).
EXEMPLO 3
2-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,θ,8-te trame til-2 -naftil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo.
a) 4-metil-3-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,θ,8-te trametil-2-naftoiltio)benzoato de metilo.
De maneira análoga ao exemplo l(a), partin do de 1,83 g (lO mmoles) de 3-mercapto-4-metil benzoato de m.e tilo, de 1,5 ml de trietilamina e de 2,76 g (ll mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se o 4-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5»8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoato de metilo. (3,50 gr$ 88%).
F: 120° C. Rf = 0,7 (utilizando como eluente o diclorometano
).
b) 4-Bromometil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-(5,5,
8,8-tetrametil-2-naftoiltioJbenzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(b), par- 20
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tindo de 3,30 gr (8,3 mmoles) do éster obtido no exemplo 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmoles) de N-bromosuccinimida, e de 20 mg de peróxido de benzoilo, obtém-se, apés cromatografia ("Vaters” prep 500, coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano (60$) e de hexano (40$)), uma mistura contendo cerca de 10$ de produto de partida e 90$ de 4-bromometil -3-(5,
6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoato de metilo. (2,50 g).
c) de maneira análoga ã do exemplo l(c), partindo de 2,40 gr da mistura obtida em 3(b) e de 1,6 g de trifenilfosfina, em 15 ml de THF, obtém-se, apés refluxo de 6 horas, um sal de fosfónio que é imediatamente tratado com 0,9 ml de DBU. Apés tratamento de maneira análoga à do exemplo l(c) e apés cromatografia (coluna de sílica, eluente: mistura de diclorometano 30$ e de heptano 70$) obtém-se o 2“(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-6-benzo(b) tiofenocarboxilato de metilo. (ΐ,5θ g 50$ a partir do éster obtido em 3(a)).
F: 170° C, Rf = 0,8 (eluente: diclorometano).
EXEMPLO 4
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te trame til-2-naf til) -6-benzo (b)tiofeno carboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 2, a partir de 1,10 g (2,9 mmoles) do éster obtido no exemplo 3(c), obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,6,8-te-trametil-2-naf til)-6-benzo(b) tiofeno carboxílico. (0,99 g, 93$) Fí 297° C, Rf = 0,7 (eluente: mistura de diclorometano (80$) e de me tanol(20$)).
EXEMPLO 5
2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
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a) 3-(p~tarc-Butilbenzoiloxi)-4-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(a), a partir de 3,30 g (20 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, de trietilamina (2,20 g, 22 mmoles) e de cloreto de p-terc-butilbenzoilo (3,90 g, 20 mmoles) em 40 ml de THF, obtém-se o 2-(p-terc-butilbenzoiloxi)-4-metil benzoato de metilo. (5,30 g, 81%)
Rf = 0,45 (eluente: mistura de éter metilico (30% e de hexano (70%)).
b) 4-Bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiloxi)
benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo l(b), a par tir de l,60 gr (5 mmoles) do éster obtido em 5(a), de 1,30 g de N-bromosuccinimida e de peroxido de benzoilo (lO mg), dissolvidos em 5 ml de tetracloreto de carbono e levados a reflu xo com azoto durante 20 minutos, obtém-se, após cromatografia
(HPLC, coluna "ZORBAX SIL”, eluente: mistura diclorometano (80%) hexano (20%)), o 4-bromometil-3-(p-terc-butilbenzoiloxi) benzoato de metilo. (0,94 g, 46%)
Fj 107° C, Rf = 0,40 (eluente: mistura de éter etílico (30%) e de hexano (70%)).
c) 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
De maneira análoga â do exemplo l(c), partindo de 0,52 g (1,30 mmoles) do éster obtido no exemplo 5(6), e de trifenilfosfina (0,40 g em 2 ml de THF, obtém-se, após aquecimento sob refluxo durante 4 horas, com azoto, seguido de tratamento em DBU (0,30 g) durante 15 minutos a 20° C, e de 15 minutos sob refluxo, o éster desejado em bruto. Após purificação (HPLC, coluna ”ZORBAX SIL", eluente: mistura éter diisopropílico (10%), heptano (9θ%)), obtém-se o 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo. (0,35 g, 87%)·
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F: 148° C, Rf ss 0,55 (eluente: mistura de éter etílico (30$) e heptano (70$)).
EXEMPLO 6
Ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-6-benzo(b)fura
nocarboxílico.
0,30 g (l mmole) do éster obtido no exemplo 5(c) são dissolvidos em 10 ml de etanol. Adicionam-se 2 ml de potassa (5N), e aquece-se 2 horas a 50° C. 0 precipitado obtido é dissolvido por adição de água (30 ml), e adicionam-se 10 ml de ácido clorídrico (N). Extrai-se com 150 ml de éter etílico, lava-se com água até pH = 6 e evapora-se. Ohtem-se um resíduo que é seco e dissolvido em THF (2o ml). Por evaporação do THF, obtém-se o ácido 2-(p-terc-hutilfenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico (0,28 g, 9θ$)
F: 294° C, Rf = 0,60 (eluente: mistura de diclorometano (80$) e de metanol (20$)).
EXEMPLO 7
2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te trame til 2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxilato de metilo.
a) 5’-Carboximetil-2·-metilfenil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 5(a), a partir de 3,32 g (20 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, e de 5,51 gr (22 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se o 5’-carboximetil-2'-metilfenil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf toato de metilo. (7,10 g, 93$).
Fj 159° C, Rf — 0,6 (eluente: mistura de éter etílico (50$) θ hexano (5θ$))·
b) 2>-Bromometil-5’-carboximetil-fenil 5,6,
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7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te-fcrametil-2-naftoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 5(b), a partir de 1,33 gr (3,5 mmoles) do éster obtido em 7(a), obtém -se o 2*-bromometil-5’-carboximetil fenil 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoato de metilo. (l,00 g, 62$).
F: 119° C, Rf = 0,4 (eluente: mistura de éter etílico (30$) e hexano (7θ$))·
c) De maneira análoga à do exemplo 5(c), a partir de 0,76 g (l,66 mmoles) do éster obtido em 7(b), obtém -se o 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-6-ben zo(b)furanocarboxilato de metilo. (0,51 g, θ5$)·
F: 112° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico (30$), heptano (70$)).
EXEMPLO 8
Ácido 2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-6-benzo(b)furanocarboxilico.
De maneira análoga à do exemplo 6, 3,00 g (8,3 mmoles) do éster obtido em 7(c), são tratados com 200 ml de uma solução de soda em metanol (2N). Apos 4 horas de aquecimento sob refluxo, evapora-se, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se para pH 0 com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éter (3 x 100 ml), seca-se e evapora-se. 0 resíduo é recristalizado em acetonitrilo« Obtém-se assim o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b) furanocarboxílico. (2,30 g, 80$).
F: 280° C, Rf as 0,75 (eluente; éter etílico).
EXEMPLO 9
l-terc-Butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílato de metilo.
a) 3-(p-t©rc-Butilbenzamido)-4-metil ben- 24 -
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zoato de metilo.
3,30 g (20 mmoles) de 3-amino-4-metil benzoato de metilo dissolvidos em 40 ml de THP, são tratados a 0° C com 3,9 g (20 mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo, na presença de 2,2 g (20 mmoles) de trietilamina. Após 2 horas, adicionam-se 100 ml de água, e o precipitado obtido é recolhido e lavado com água (3 x 100 ml). Seca-se sob vácuo e recristaliza-se em tetracloreto de carbono.
Obtém-se assim o 3-(p-terc-butilbenzamido)-4-metil benzoato de metilo. (5,70 g, 88$).
F: 193° C, Rf = 0,85 (eluente: éter etílico).
b) 3/~-N(terc-Butoxicarbonil)-p-terc-butil. benzamidç>74 metil benzoato de metilo.
0,97 g (3 mmoles) do éster obtido em 9(a) são dissolvidos em 5 ml de THF e 1 ml de DMF. Adicionam-se 100 mg de hidreto de sódio (80$ em óleo, 3,3 moles) e agita-se durante 1 hora. Adicionam-se, em seguida, 0,72 g de dicar bonato de diterc-butilo e agita-se 2 horas a 20° C. Deita-se, em seguida, em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 > 50 ml), evapora-se e seca-se. Recristaliza-se o resíduo obtido em ciclohexano. Obtém-se assim o 3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido)-4-metil benzoato de metilo. (l,10 g, 86$).
Fx 153° C, Rf « 0,5 (eluente: mistura de éter etílico (5$) e diclorometano (95$))·
c) 4-Bromometil-3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido) benzoato de metilo.
4,30 g (lO mmoles) do éster obtido em 9(h) são tratados por 1,80 gr (lO mmoles) de N-bromo-succinimida e 20 mg de peróxido de benzoilo, durante 2 horas no tetracloreto de carbono sob refluxo. Adicionam-se 0,20 g de N-bromosuccinimida e aquece-se sob refluxo durante 1 hora. 0 solvente é evaporado e filtra—se a mistura sobre uma curta coluna de sí—
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"Retinoides heterocycliques"
lica (5 x 10 cm), utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio (90/) e άθ hexano (lo/). Após cromatografia ("Vaters" Prep 5OO, coluna de sílica, eluente: mistura de éter etílico (lO/) diclorometano (20%) e hexano (70%)), obtém-se o 4-bromo metil-3-(terc-butoxicarbonil-p-terc-butilbenzamido) benzoato de metilo. (3,60 g, 7l/)·
Fí 135° C, Rf = 0,6 (eluente: diclorometano).
d) 1-terc-Butoxicarbonil-2-(p-terc-butilf£ nil)-6-indolcarboxilato de metilo.
3,30 gr (6,5 mmoles) do éster obtido em 9(c) são dissolvidos em 20 ml de THF. Adicionam-se 2,05 g (7,θ mmoles) de trifenilfosfina e aquece-se sob refluxo duran te 6 horas. Arrefece-se a 20° C e adicionam-se 1,17 ml (7,θ mmoles) de DBU. Aquece-se 30 minutos sob refluxo, deita-se em água (lOO ml), acidifica-se a pH O com uma solução de ácido clorídrico concentrado, extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). Após a lavagem em água até â neutralidade e secagem, eya pora-se. 0 resíduo obtido é dissolvido em diclorometano e grosseiramente purificado por passagem numa curta coluna de sílica (5 x 10 cm). Evaporam-se os solventes e recristaliza-se em ciclohexano. Obtém-se assim o l-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilato de metilo. (l,60 g, 6l/).
Fí 167o C, Rf =0,7 (eluenteí éter etílico (5θ/), hexano
(50/)).
EXEMPLO 10
Ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxí
lico.
1,25 g (3,1 mmoles) do éster obtido em 9(d) são agitados durante 2 horas com 100 ml de soda em metanol (2n), sob refluxo. Evapora-se, retoma-se por meio de água (100 ml), extrai-se em éter etílico (3 X 100 ml), acidifica- 26 -
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"Retinéides heterocycliques"
-se a fase aquosa para pH 4 com uma solução de ácido clorídri co N. Extrai-se em éter (3 X 100 ml), seca-se e evapora-se a fase orgânica. 0 resíduo obtido é recristalizado em acetonitrilo. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico. (0,75 g 84%).
F: 297o C, Rf = 0,5 (eluente: mistura de diclorometano (80%) e de metanol (20)).
EXEMPLO 11
1-terc-Butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indol carboxilato de metilo.
a) 3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamido) 4-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 9(a), obtém-se, a partir de 4,95 g (30 mmoles) de 3-amino-4-metil ben zoato de metilo e de cloreto de 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,
8-tetrametil) naftoilo (7,5θ g, 30 mmoles), ο 3-(5,6,7,θ-tetrahidro-5,5,8,8-te trametil-2-naftamido)-4-metil-benzoato de metilo. (9,65 g 93%).
F: 159° C, Rf = 0,75 (eluente: mistura de diclorometano (95%) e de éter etílico (5%))·
b) 3-/~N-terc-butoxicarbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamidoJ74-metil benzoato de metilo.
De maneira análoga à do exemplo 9(b), obtém-se, a partir de 9,θ5 g (26 mmoles) do éster obtido em ll(a), o -3-/"”N terc-Butoxicarbonil-(5,6,7,8-te'trabidro-5,5,
8t8-tetrametil-2-naftamido)_j4-meti1 benzoato de metilo.
(8,50 g, 67%).
F: 132o C, Rf = 0,8 (eluente: éter etílico).
c) 4-bromometil-3-/_N-terc-butoxicarbonil- 27 -
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-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftamido7benzoato de metilo,
7,75 g (l7,3 mmoles) do éster obtido em ll(b) são tratados por 3,08 g de N-bromosuccinimida e 40 mg de peróxido de benzoilo em 40 ml de tetracloreto de carbono, sob refluxo, durante 20 horas. Evapora-se a seco, filtra-se sobre uma curta coluna de sílica (5x10 cm), eluindo com diclorometano, Evaporam-se os solventes e purifica-se o resíduo por cromatografia ("Waters" Prep 500, coluna de sílica, eluen te: mistura de éter etílico (5$) diclorometano (l5$), © hexano (80$)), Obtém-se assim uma mistura contendo 20$ de produto de partida e 80$ de 4-bromometil-3-/,N(-terc-butoxicarbonil-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trametil-2-naftamido)__/benzoato de metilo. (7,2 g).
d) 7,10 g da mistura obtida em ll(c) são dissolvidos em 40 ml de THF e tratados por 3,20 g (l2 mmoles) de trifenilfosfina. Aquece-se 4 horas sob refluxo, arrefece-se e adicionam-se 1,80 g (l2 mmoles) de DBU. Agita-se durante 2 horas a 20° C, Após tratamento de maneira análoga à de 9(d) obtám-se o l-terc-butoxicarhonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indol carboxilato de metilo. (3,8o g 56$ a partir do éster obtido em ll(b)).
Fí l62° C, Rf = 0,6 (eluente: diclorometano).
EXEMPLO 12
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naf til)6-indolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 10, partin do de 3,4o g (7,3 mmoles) do éster obtido em ll(d), obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico. (2,30 g 9θ$) ·
F: 215° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de metanol (20$) e diclorometano (80$)).
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"Retinóides heterocycliques"
EXEMPLO 13
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,θ,8-tetrame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo.
l,60 g (4,6 mmoles) do ácido obtido no exemplo 12, são dissolvidos em 50 ml de metanol. Adicionam-se 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se sob refluxo durante 8 horas. Evapora-se o metanol, retoma-se através do diclorometano (200 ml) e lava-se com uma solução de bicarbona to de sédio. Recolhe-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se. 0 resíduo é purificado por passagem através de uma curta colu na de sílica (5 x 10 cm) eluindo com diclorometano. Obtém-se assim o 2- (5,6,7.8-te trahidro-5,5,8,8-1e trame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo. (l,60 g, 96%).
F: 202° C, Rf = 0,5 (eluente: mistura de éter etílico (50%) e de heptano (50%)).
EXEMPLO 14
1-Metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo.
l,40 g (3,8 mmoles) do éster obtido no exemplo 13, são dissolvidos em 20. ml de THF seco, e tratados por 0,l4 g (4,6 mmoles) de hidreto de sédio (80% em éleo). Agita-se durante 1 hora e adicionam-se 0,65 g (4,4 mmoles) de iodeto de metilo. Agita-se durante 2 horas, a seguir deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 x 100 ml). A fase orgânica é seca e evaporada, 0 resíduo obtido é recrista lizado em hexano. Obtem-se assim o l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahjL dro-5,5,8,&-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo. (1,30 g, 91%).
F: 156o C, Rf » 0,65 (eluente: mistura de éter etílico (50%) e hexano (50%).
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EXEMPLO 15
Ácido 1-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5, 5, θ,
8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico.
1,00 g (2,65 mmoles) de éster obtido no exemplo 14, são tratados de maneira análoga à do exemplo 12, Obtém-se assim, após recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5, 5»θ»8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico (0,90 g, 93$).
F: 256o C, Rf = 0,8 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO l6
2-(p-terc-Butilfenil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo.
a) 4-Amino-3-(p-terc-butilbenzamido)benzoa
to de metilo.
1,65 g (l0 mmoles) de 3t4-diaminobenzoato de metilo e 1,10 g (ll mmoles) de trietilamina em 150 ml de éter etílico são tratados, gota a gota, a 0° C com 2,00 g (10 mmoles) de cloreto de p-terc-butilbenzoilo. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Deita-se em água (lOO ml), extrai-se com diclorometano (3 X 100 ml), seca, -se e evapora-se. Recristaliza-se numa mistura de éter isoprc> pílico e de ciclohexano. Obtém-se assim o 4-amino-3-(p-terc-butil-benzamido) benzoato de metilo. (2,40 g, 73$).
F: 175° C, Rf = 0,6 (eluente: éter etílico).
b) 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazolcar
boxilato de metilo.
2 g do produto obtido em l6(a) são dissolvidos em 100 ml de xileno, e adicionam-se 20 mg de ácido p-to luenossulfónico (monohidrato). Aquece-se sob refluxo durante
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l6 horas, eliminando a água a medida da sua formação. Evapora -se então o solvente, retoma-se por meio de diclorometano (lOO ml), e lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sodio. A fase orgânica é seca, o solvente evaporado e o re. síduo purificado por passagem sobre uma curta coluna de sílica (5 x 10 cm), eluindo com uma mistura de diclorometano (95$) e de éter etílico (5$). Os solventes são evaporados e o resíduo recristalizado numa mistura de ciclohexano e de éter isopropílico. Obtém-se assim o 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimida zolcarboxilato de metilo. (l,4o g, 74$).
Fí 208° C, Rf = 0,6 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 17
Ácido 2-(p-terc-Butilfenil)-5-benzimidazol^
carboxílico.
1,20 g (3,9 mmoles) de éster obtido no exemplo l6(b) são agitados durante 48 horas em 75 ml de uma sç> lução de hidróxido de sédio em metanol (2N)e Evapora-se o metanol e adicionam-se 100 ml de água. Extrai-se com éter etíli co e, em seguida, acidifica-se até pH 4 com uma solução de ácido clorídrico (ν), Extrai-se em éter etílico (3 X 100 ml), seca-se e evapora-se, Recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico. Obtém-se assim o ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazolcarboxílico. (0,70 g, 6l$).
F: 212° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de metanol (20$) e de diclorometano (80$))„
EXEMPLO 18
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo.
a) 4-Amino-3-( 5»6,7,8-tetrahidro-5,5»8,8-tetrametil-2-naftamido) benzoato de metilo.
De maneira análoga â do exemplo l6(a), a
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partir de 2,70 g (l6,2 mmoles) de 3,4-diaminobenzoato de meti lo, e de 4,05 g (l6,2 mmoles) de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo, obtém-se, apés recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o 4-amino- 3-(5,6,7,8-te trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftamido) benzoato de metilo. (5,20 g, 81$).
F: 2l6° C, Rf = 0,7 (eluentes éter etílico).
b) de maneira análoga à do exemplo l6(b), a partir de 5,00 g (l3 mmoles) do éster obtido no exemmlo 18 (a), obtém-se o 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,6,8-tetrametil-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxilato de metilo. (3,70 g, 7θ$)· Fí 223° C, Rf = 0,75 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 19
Ácido 2-(5,6,7,8-1e trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naftil)-5-benzimidazolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 17, a partir de 2,90 g (8 mmoles) do éster obtido no exemplo l8(b), tratados com 150 ml de uma solução de hidroxido de sédio em metanol (2N) obtém-se o ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-5-henzimidazolcarboxílico, (2,40 g, 86$).
F: 228° C, Rf = 0,6 (eluente: mistura de diclorometano (80$), de metanol (20$))e
EXEMPLO 20
2-(5,6,7,8-Te trahidro-5,5,8,8-te trame til—2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo.
a) 3-Hidroxi-4-nitro benzoato de metilo.
Num balão, introduzem-se 36,6 g (0,2 mmoles) de ácido 3-hidroxi-4-nitro benzóico, 40 ml de metanol e
5,4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece-se sob refluxo
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durante 8 horas, evapora-se o meio reaccional, retoma-se o re síduo por intermédio de água, neutraliza-se e extrai-se com um litro de éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, em seguida, evapora-se. RecristaljL za-se o sólido obtido numa mistura hexano/ciclohexano. (38,5 g, 97,7$).
F: 89° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico (50$)/hexano (50%)).
b) 4-Amino-3-hidroxi benzoato de metilo.
Num balão, introduzem-se 5,9 g (0,03 mmole) de 3-hidroxi-4-nitro benzoato de metilo, 70 ml de álcool etílico e 10,1 g (0,l8 mmole) de limalha de ferro. Arrefece-se a 10° C e adicionam-se, gota a gota, 10 ml de ácido clorí drico concentrado, em seguida, agita-se â. temperatura ambiente durante duas horas. Filtra-se o meio reaccional, evapora-se o filtrado. Retoma-se o resíduo em água bicarbonatada/éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, e em seguida evapora-se. Recristaliza-se o s<5 lido obtido numa mistura ciclohexano/éter isopropílico. (4,5 g, 90%).
F: 121° C, Rf = 0,55 (eluente: éter etílico).
c) Num balão, introduzem-se 3,34 g (0,02 mmole) de 4-amino-3-hidroxi benzoato de metilo, 4,6 g (0,02 mmole) do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftóico, 1,23 g (0,02 mmole) de ácido bórico e 200 ml de xileno. Aquece-se sob refluxo durante 30 horas e separa-se a água for mada com um Dean-Stark. Evapora-se-a seco, retoma-se em água bicarbonatada, e extrai-se com cloreto de metileno. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, e em seguida, evapora-se. Purifica-se o produto por cromatografia "flash" em coluna de sílica eluindo com o cloreto de metileno. Cristaliza-se em hexano. (3,0 g, 4l,3%).
F: 149° C, Rf = 0,3 (eluente: mistura hexano (70%)/éter etíli
co (30%)).
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"Retinóides heterocycliques”
EXEMPLO 21
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-te tra metil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 2,5 g (6,88 mmoles) do éster obtido em 2o(c) em 200 ml de soda metanólica (2m). Aquece-se sob refluxo 4 horas, evapora-se a seco, retoma-se em água, acidifica-se até um pH = 4 com o ácido clorídrico concentrado, filtra-se o sólido que precipitou e seca-se sobre anidrido fosfórico. Recristaliza-se então numa mistura acetato de etilo/tetrahidrofurano. (l, 5 g, 62,5%).
F: 310° C, Rf = 0,7 (eluente: éter etílico).
EXEMPLO 22
Morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
a) Cloreto do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidr<) ”5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
Num balão, introduzem-se 6,98 g (20 mmoles) do ácido obtido no exemplo 21 em 100 ml de diclorometano anidro. Adicionam-se 4 ml (20 mmoles) de diciclohexilamina e agita-se durante 2 horas a 20° C. Evapora-se os solventes e retoma-se por meio de éter anidro. Filtra-se o sal assim obti^ do (l0,5 g) que se utiliza tal e qual.
0 sal é introduzido num balão e adicionam -se 100 ml de diclorometano seco e 1,45 ml (20 mmoles) de cl£ reto de tionilo. Agita-se durante 4 horas a 20° C, evapora-se a seco para se obter um sólido branco (7,25 g, 99%)·
b) Morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxilico.
Num balão, introduzem-se 1,05 ml (l2 mmoles) de morfolina e 50 ml de diclorometano. Adicionam-se, gota a gota, 1,4 g (4 mmoles) do cloreto do ácido obtido acima,
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"Retinóides heterocycliques"
dissolvido em 50 ml de diclorometano. Agita-se durante 2 horas a 20° C, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, se^ ca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se os solventes.
Recristaliza-se em éter isopropílico e ob tém-se 1,2 gr do composto esperado (72$). Fí ΐ49-15θ° θ.
BXEMPLO 23
Etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 22, a par tir de 12 mmoles de etilamina, e de 4 mmoles de cloreto do ácido obtido no exemplo 22(a), obtém-se a etilamida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol carboxílico (l,l g, 74$).
Fi l64 - 165° C (recristalizado numa mistura de acetato de etilo/éter isopropílico).
EXEMPLO 24
Éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8“tetrametil-2-nâftil)-6- benzoxazol carbo xílico.
Num balão, introduzem-se 6,4 ml (ll4 mmoles) de etileno glicol, 1,9 ml (23 mmoles) de piridina e 5θ ml de diclorometano. Arrefece-se a 0° C e adicionam-se, gota a gota, 1,4 g (ll mmoles) do cloreto do ácido obtido no exemplo 22 (a), dissolvido em 50 ml de diclorometano. Agita-se em seguida 2 horas a 20° C, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. 0 produto é rapidamente cromatografado sobre coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura diclorometa no 90$/éter 10$. (4,0 g, 91$). Fí 126 - 127° C.
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••Retinéides heterocycliques’·
EXEMPLO 25 . /
Álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol metílico.
Num balão introduzem-se, em azoto, 5θ ml de THF, e 330 mg de LiAlH^. Adicionam-se em pequenas quantida des 2,0 g (5,7 mmoles) do éster obtido no exemplo 20 (c) e aquece-se sob refluxo durante 1 hora.
Trata-se através de uma solução de tartarato duplo de sédio e potássio, filtra-se e recolhe-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. .0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sç> bre coluna de sílica utilizando uma mistura de diclorometano (95%) θ de éter (5%). 0 produto é recristalizado em ciclohexa. no. (l g, 52%).
Fí 125 - 126° C.
EXEMPLO 26
Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil^-ó-benzimidazol carboxílico.
a) Ácido 3“(l-adamantil)-4-metoxibenzéico.
Num balão, introduzem-se 5,4 g (225 matome g) do magnésio em aparas, e 30 ml de THF. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 48,3 g (ΐ5θ mmoles) de 2-adamantil-4-bromo anisole, e 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoetano em 300 ml de THF.
Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, ar refece-se a -70° C e faz-se passar uma corrente de COg durante uma hora, Deixa-se que a temperatura volte a subir até 20° C, deita-se em água, acidifica-se até pH = 1 com ácido clorídrico concentrado, e extrai-se com éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se.
Recristaliza-se o sólido obtido em acetato de etilo (3,7 g, (86%).
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ácido 3-(1-adamantil)-4-me56.64ο
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"Retinóides heterocycliques"
P: 238 - 239° C.
b) Cloreto
toxi-benzóico.
Num balão, introduzem-se 200 ml de cloreto de tionilo, e adicionam-se em pequenas quantidades 35 S (l22 rnmoles) do ácido obtido acima. Aquece-se sob refluxo até que cesse a separação dos gases. Evapora-se a seco, retoma-se por intermédio de 100 ml de benzeno anidro e evapora-se a seco. Obtém-se assim o cloreto do ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzóico (37 g) .
Pí 153 - 154° C que se utiliza tal e qual.
c) Éster metilico do ácido 4-amino-3-/. 3-(1-adamantil)-4-me toxibenzamido7-benzóico·
Num balão introduzem-se 3,32 g (20 mmoles) de éter metilico do ácido 3,4-diaminobenzóico, 3,1 ml (22 rnmoles) de trietilamina e 100 ml de éter anidro. Adiciona -se, gota a gota, a 0° C uma solução de cloreto do ácido obti. do acima (6,1 g, 20 rnmoles), em 100 ml de éter etílico. Deixa -se que a temperatura volte a subir até 20° C e agita-se 2 ho ras. Deita-se em água, decanta-se a fase etérea, seca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se os solventes. 0 sólido obtido é aquecido em 100 ml de éter isopropilico sob refluxo durante 15 minutos. Deixa-se voltar a 20° Ce, em seguida, filtra-sec Obtêm-se assim 7,4 g de um sólido branco que se utiliza tal e qual para o prosseguimento da síntese.
d) Éster metilico do ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7”5-benzimidazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 10,5 g (24 mmoles) do éster obtido acima, 30 ml de xileno e 4,6 g (24 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico.
Aquece-se sob refluxo durante 12 horas se parando a água que se forma. Evapora—se a seco e retoma-se o
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resíduo através de uma solução de bicarbonato de sédio satura do.
Filtra-se o sólido que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno 95% θ d© éter 5%· Evapora-se os solventes e obtém-se um sólido branco que se aquece brevemente sob refluxo em 400 ml de acetato de etilo, Deixa-se arrefecer e obtém-se assim o éster esperado (8, 7 g: 87%). F: 257 - 8° C.
EXEMPLO 27
éster metílico do ácido 2-/"”3-(1-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol carboxílico.
a) éster metílico do ácido 4-amino-3-/_3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi7“benzéico.
Num balão, introduzem-se 3,8 g (30 mmoles) de éster metílico do ácido 4-amino-3-hidroxibenzóico,
3,5 ml (25 mmoles) de trietilamina e 100 ml de éter. Arrefece -se a 0° C e adicionam-se, gota a gota, 7 g (23 mmoles) de cloreto do ácido obtido no exemplo 26(b) dissolvido em 100 ml de éter etílico. Agita-se, em seguida, a 20° C durante 4 horas, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se so bre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é recristalizado em ciclohexano. Obtêm-se assim 8,5 g de produto que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
b) éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzoxazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 8,5 g (20 mmoles) do éster obtido acima, 400 ml de xileno e 3,7 g (20 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico. Aquece-se sob refluxo durante 12 horas separando a água formada. Evapora-se a seco, retoma-se o resíduo através de uma solução saturada de bicarbonato de sédio e filtra-se o sólido obtido que se purifica
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por cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como elu· ente o diclorometano.
Através da recristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, obtêm-se 7,7 g (95/) do éster desejado.
Fí 183 - 184° C.
EXEMPLO 28
Ácido 2-/"~3- (1-adamantil) -4-metoxifenil/“ -6-benzoxazol earboxílico.
Num balão, introduzem-se 6,4 g (15 mmoles) do éster obtido no exemplo 27(b), e uma solução de soda (l6 g) em 300 ml de THF e 50 ml de água.
Agita-se à temperatura ambiente 72 horas, evaporam-se os solventes, retoma-se através de água, acidifica-se até pH = 5 co® o ácido clorídrico N. Filtra-se o sólido obtido e lava-se com água. 0 sólido é extraído com 7 litros de acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evapora-see 0 sólido é, em seguida, tratado com 500 ml de acetato de etilo, sob refluxo durante 1 hora. Arrefece-se e filtra-se o sólido (5,9 g, 95/)·
F: 312 - 314° C.
EXEMPLO 29
Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenilT-6-benzoxazolcarboxílico.
a) 2-(l-adamantil)-4-bromodeciloxibenzena
Num balão, introduzem-se 3,2 g (l04 mmoles) de hidreto de sódio (80/ em óleo) e 100 ml de N,N-dimetilformamida. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2-adamantil-4-bromofenol (29 g, 95 mmoles) em 100 ml de N,N-dimetilformamida, e agita-se até que tenha cessado a libertação gasosa. Adicionam-se, em seguida, 23 ml (104 mmoles) de 1-io- 39 -
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dodecano e agita-se 8 horas a 20° C. Deita-se em água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes, 0 produto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, (eluente: heptano).
Obtêm-se assim 40,7 g (96$) de 2-(l-adamantil)-4-bromodeciloxibenzeno. F: 69 - 70° C.
b) Ácido 3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzóico.
De maneira análoga a do exemplo 26(a), a partir de 17,9 g (40 mmoles) do derivado obtido no exemplo 29(a), obtém-se, apés cristalização numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, o ácido 3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzéico (l3,5 gj 82$). F: 151 - 152° C.
c) Cloreto do ácido 3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzéico.
De maneira análoga à do exemplo 26(b), ob tém-se a partir de 7,45 g (l8 mmoles) de ácido 3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzéico, 7,7 g de cloreto de ácido correspondente (l00$).
d) Ésteres metálicos dos ácidos 4-amino-3-Γ3-(ΐ -adamantil)-4-deciloxibenzoiloxi7-benzéico e 4-/. 3-(1-adamantil)-4-de ciloxibenzamido/-3-hidroxibenzéico„
Num balão, introduzem-se 3,0 g (l8 mmoles) de éster metílico do ácido 4-amino-3-hidroxibenzéico,
2,8 ml (20 moles) de trietilamina e 100 ml de éter. Arrefece-se a 0° C e adiciona-se, gota a gota, uma solução do cloreto de ácido obtido acima (7,7 g, 18 mmoles) em 50 ml de éter. Agita-se a 20°C durante 2 horas, deita-se em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Purifica-se por cromatografia sobre coluna de sílica, eluindo com diclorometano e obtêm-se assim sucessivamente 2,2 g do éster metílico do ácido 4-/~3-(l-adamantil)-4-deciloxibenzamido7-3-bidroxibenzéico, em seguida, 5 g do éster metíli co do ácido 4-amino-3-/”3-(1-adamantil)-4-deciloxibenzoiloxi7
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benzóico.
e) Éster metílico do ácido 2-^ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7“6-benzoxazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 6,8 g (l2 mmoles) da mistura acima obtida, 300 ml de xileno e 2,3 g (12 mmoles) de ácido p-tolueno-sulfónico. Aquece-se sob refluxo durante 5 horas separando a água que se forma. Evapora-se a seco, retoma-se através de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se, 0 resíduo obtido é recristalizado numa mistura de acetato de etilo e de éter isopropilico. Obtêm-se assim 5,3 g (8l$) de és ter metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7~ -6-benzoxazol carboxilico. Fí 127 - 128° C.
EXEMPLO 30
Ácido 2-^/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7-6-benzoxazolcarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 28, a partir de 4,6 g (8,5 mmoles) do éster obtido no exemplo 29 (e), obtêm-se 3,9 g (88$) de ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-deciloxifenil7"6-benzoxazolcarboxílico. F: 200-201° C (recristalizado em acetato de etilo).
EXEMPLO 31
Éster metílico do ácido 2-^ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7*-6-benzo(b) furanocarboxílico.
a) Éster metílico do ácido 3- Z~3-(i -adamantil)-4-metoxibenzoiloxiZ-4-metilbenzóico.
De maneira análoga à do exemplo 5(a), a partir de 4,99 g (30 mmoles) de éster do ácido 3-hidroxi-4-metilbenzóico e de 9,14 g (30 mmoles) do cloreto de ácido obtido no exemplo 26(b), obtêm-se, após cromatografia sobre
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coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 50$/hexano 50$), 12 g do éster desejado (92$)· F: 110° C.
b) Éster metílico do ácido 3-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi7-4-bromometilbenzéico.
De maneira análoga a do exemplo 5(h), a partir de 1,70 g (3,9 mmoles) de éster obtido acima, de 0,70 g de N-bromosuccinimida e de 20 mg de peroxido de benzoilo em 15 ml de tetracloreto de carbono levados a refluxo sob azoto durante 3 horas, obtém-se apés cromatografia sobre colu na de sílica (eluente: mistura de éter etílico 30$ e de hexa. no 70$) uma mistura do produto desejado e do produto de partida que é utilizado tal e qual para .0 prosseguimento da sín tese.
c) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7“6-benzo(b) furanocarboxílico.
A mistura obtida acima é dissolvida em 100 ml de THF seco. Adicionam-se 4,17 g (l6 mmoles) de trif£ nil-fosfina e aquece-se 4 horas sob refluxo.
Arrefece-se à temperatura ambiente e adi_ cionam-se 2,4 ml (l6 mmoles) de diazabicicloundeceno (DBU), gota a gota. Agita-se 30 minutos a 35° C e em seguida, deita -se em água, acidifica-se até pH = 1 (com ácido clorídrico 6N) e extrai-se com éter.
A fase orgânica é lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio e evaporada.
0 resíduo é cromatografado sobre coluna de sílica (eluente: mistura de éter etílico 20$ e de hexano 80$). As fracções fluorescentes (sob irradiação UV a 254 nm) são recolhidas e os solventes evaporados. Obtêm-se assim 1,82 g (27$, rendimento para as fases 3l(b) e 3l(c) combinadas) do éster desejado. F: 180° C,
EXEMPLO 32
Ácido 2-/ 3-(l-sdamantil)-4-metoxifenilT-
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-6-benzo(b)furanocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 8, a partir de 1,52 g (3,65 mmoles) do éster obtido no exemplo 3l(c), ob tém-se o ácido 2- Ζ-3-d -adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) furanocarboxílico (l,32 g, 90%). F: 290o C,
EXEMPLO 33
Éster metílico do ácido 2-/_3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofenocarboxilico.
a) Éster metílico do ácido 4-/_3-(1-adamantil)-4 -metoxibenzoiltio/-4-metoxibenzóico.
De maneira análoga â do exemplo l(a), partindo de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-metilbenzoato de metilo, de 4,6 ml (33 mmoles) de trietilamina, e de 9,14 g (30 mmoles) do cloreto de ácido obtido no exemplo 26(b), obtém-se o éster metílico do ácido 4-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoil tio/-4- metilbenzóico (12,83 g, 95%)· Fs l40° C,
b) Éster metílico do ácido 4-/~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio/-4-bromometilbenzóico.
De maneira análoga a do exemplo l(b), partindo de 12,50 g (28 mmoles) do éster obtido acima, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimida e de 100 mg de peréxido de benzoilo, em 200 ml de tetracloreto de carbono, obtém-se após cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura de éter etílico 40%/hexano 60%), uma mistura que contém o produto de partida e o produto desejado que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
c) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofenocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo l(c), a par tir da totalidade da mistura obtida acima, de 4,55 g (l7,5 mmoles) de trifenilfosfina, e de 2,60 ml (l7,5 mmoles) de
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DBU, obtém-se, apos cromatografia sobre coluna de sílica, (eluente: mistura diclorometano 40%/hexano 6θ%) o éster desejado (l,68 g; 14% - rendimento para as fases 33 (b) e 33 (c) combinadas). F: 172° C.
EXEMPLO 34
Ácido 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)tiofenocarboxílico.
De maneira análoga a do exemplo 2, a partir de 1,32 g de éster obtido no exemplo 33 (c), obtêm-se 1,15 g (9θ%) 8° ácido correspondente. F: 305° C.
EXEMPLO 35
Éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico.
a) Ácido 3-terc-butil-4-metoxibenzéico.
De maneira análoga à do exemplo 26 (a), a partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-3-terc-butil~metoxibenzeno, de 1,34 g (55 mAtomo g) de magnésio, de um excesso de gás carbónico, obtêm-se 8,31 g (80%) de ácido 3-terc-butiJ. -4-metoxibenzóico de ponto de fusão 190° C,
b) Cloreto do ácido 3-'t®TC-butil-4-metoxibenzóico.
De maneira análoga â do exemplo 22 (a), a partir de 19,0 g (92 mmoles) de ácido obtido acima, de 18,3 ml (92 mmoles) de diciclohexilamina, sendo o sal obtido trata do com 6,7 ml (92 mmoles) de cloreto de tionilo, obtêm-se
19,6 g (95%) de cloreto de ácido (óleo amarelo pálido), que é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
c) Éster metílico do ácido 3-/, 3“t®rc-buti_l -4-metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzóico.
De maneira análoga à do exemplo 5 (a), a
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partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo e de 19,8 g (87 mmoles) do cloreto de ácido obtido aci ma, obtém-se após cromatografia sobre coluna de sílica (eluen te: mistura diclorometano 60$/hexano 4θ%), o éster metílico do ácido 3-/. 3-ierc-butil-4-metoxibenzoiloxi7“4-metilbenzóico (27,7 g, 94%). F: 152° C.
d) Éster metílico do ácido 4-bromometil-3-(3-terc-butil-4-metoxibenzoiloxi)-benzóico.
De maneira análoga à do exemplo 31 (t>), a partir de 27,3 g (76,5 mmoles) do éster acima, e de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimida, utilizando 100 mg de peróxido de benzoilo como catalisador, obtém-se, após cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 60^/hexano 4θ$), uma mistura do produto de partida e de produ to monobromado, contendo vestígios de produto dibromado. Esta mistura é utilizada tal e qual para o prosseguimento da sínt^ se.
e) Éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furanocarboxílico.
A mistura acima obtida (27,6 g) é dissolvida em 100 ml de THF seco. Adicionam-se 16,6 g (63 mmoles) de trifenilfosfina e aquece-se a refluxo durante 4 horas.
Arrefece-se a 20° C, adicionam-se 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, gota a gota, em azoto. Terminada a adição, agita-se ainda 20 minutos a 80° C. Deita-se em água, acidifica-se até pH = 1 (com o ácido clorídrico 6n) e extrai-se três vezes por meio de 200 ml de diclorometano.
A fase orgânica é lavada com uma solução sa turada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, os solventes são evaporados e o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 60$).
Recolhem-se as fracções fluorescentes (sob irradiação UV a 254 nm) e evaporam-se os solventes obtendo-se
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assim o éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b) furanocarboxílico (11,2 g, 43$). F: 179° C. EXEMPLO 36
Ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furanocarboxílico.
De maneira análoga à do exemplo 8, a partir de 7,64 g (22,5 mmoles) do éster obtido no exemplo 35 (e) tra tados por uma mistura de metanol (500 ml) e de soda aquosa (135 ml, 5N), obtém-se o ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo (b) furanocarboxílico (6,74 g, 92$). Fi 235° C. EXEMPLO 37
Éster metílico do ácido 2-/”3-(l,1-dimetilde cil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) furanocarboxílico.
a) 4-bromo-2-(l,1-dimetildecil)-fenol.
Uma mistura de 2-metil-l-undeceno (35,6 g, 211 mmoles), de parabromofenol (36,6 g, 211 mmoles) e de resi na Dowex 5θ * 12 (malha 100 - 200) previamente lavada em água, enxaguada em acetona e seca em estufa 3 horas a 80° C, á aque cida a 100 - 110° C durante 48 horas. Arrefece-se à temperatu ra ambiente e cromatografa-se sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 6θ$), obtendo-se assim o 4-bromo-2-(l,1-dimetildecil)fenol sob a forma de um óleo amarelo pálido (30,85 g; 43$).
0 produto é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
b) 4-bromo-2-(l,l-dimetildecil)anisole
0 composto acima obtido (30,85 g, 9θ mmoles) á solubilizado em 100 ml de THF seco e em seguida, trata do com de 2,7 g (9θ mmoles) de hidreto de sodio (80$ em oleo), que se adiciona em pequenas fracções. Terminada a adição, agi, ta-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida,
- 46 adicionam-se 12,8 g (90 mmoles) de iodeto de metilo. Agita-se
2 horas a 20° C, evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano 40$/hexano 60$).
Apés a evaporação dos solventes, obtém-se o produto desejado sob a forma de um éleo amarelo (29,3 g, 9J$).
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c) Ácido 3-(l,l-dimet±ldec±l)-4-metoxibenzoico.
0 derivado bromado acima obtido (28,46 g,
80 mmoles) dissolvido em 80 ml de THF seco, é adicionado lentamente sobre aparas de magnésio (2,34 g, 96 mAtg) e um cristal de iodo. No início da adição aquece-se até que a reacção se inicie (estabelecimento de um refluxo). Este refluxo é, em seguida mantido pela velocidade da adição do derivado bromado .
Terminada a adição, continua-se a agitação 30 minutos a 50° C, arrefece-se a 0° C e faz-se passar uma corrente de gás carbónico, durante 3 horas.
0 THF é então evaporado, adicionam-se 300 ml de água e acidifica-se até pH = 1 (utilizando o ácido clorídrico 6N). Extrai-se com 3 X 300 ml de éter etílico. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCl, seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados,
0 sólido obtido é lavado com 50 ml de hexano frio e seco em estufa a 80° C.
Obtêm-se 15,25 g do ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoico (59$)« Fí 112° C.
d) Cloreto do ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzóico,
De maneira análoga à do exemplo 22 (a), a partir de l4,4 g (44,8 mmoles) de ácido obtido acima, de 9 ml (44,8 mmoles) de diciclohexilamina, sendo o sal obtido tratado com 3,26 ml (44,8 mmoles) de cloreto de tionilo durante l6 horas a 20° C, obtém-se o cloreto de ácido em bruto utilizado
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tal e qual para a etapa seguinte.
e) áster metílico do ácido 3- -dimetildecil)-4 -metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzéico·
De maneira análoga â do exemplo 35 (c), a partir de 6,98 g (42 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil benzoato de metilo, da totalidade do cloreto de ácido em bruto obtido no exemplo 27 (d), e de 4,25 g (42 mmoles) de trietilamina, obtém-se o éster metílico do ácido 3-Z~3“(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoiloxi/-4-metilbenzéico (17 ,84 g, 91% de rendimento para as fases 37 (d) ® 37 (®) combinadas); sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza. F: 90° C.
15
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f) áster metílico do áeido 4-bromometil-££ 3-(1,l-dimetildecil)-4-metoxibenzoiloxi/-benzóico.
De maneira análoga â do exemplo 35 (d), a partir de 17,4 g (37 mmoles) do éster acima obtido, e de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimida, obtém-se após purificação por cromatografia sobre coluna (eluente: mistura de éter etílico 40%/hexano 6θ%), uma mistura contendo o produto monobromado desejado, do produto de partida, e dos vestígios do derivado dibromado. Esta mistura é utilizada tal e qual para a fase seguinte.
g) áster metílico do ácido 2-/ 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b) furanocarboxilico.
De maneira análoga à do exemplo 35 (e), a partir da totalidade da mistura acima obtida, de 9,73 g (37 mmoles) de trifenilfosfina e de 5,5 ml (37 mmoles) de DBU, ob têm-se após três recristalizações em hexano, 3,02 g de éster metílico do ácido 2- Z“3-(l,l -dimetildecil)-4-metoxifenil7~6-benzo(b) furanocarboxílico rendimento de 18% para o conjunto das fases 37 (f) θ 37 (g) Fs 95° C.
EXEMPLO 38
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Ácido 2-Z~3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxife-
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nil7-6-benzo(b) furanocarboxílico
De maneira análoga a do exemplo 36, a partir de 1,85 g (4 mmoles) de éster obtido no exemplo 37 (g) , obtém-se o ácido 2-/ 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) furanocarboxílico (l,47 g, 82%), Fs 150° C.
EXEMPLO 39
Ácido 2-/—3-(l-adamantil)-4-metoxifeni 1/-5-benzimidazol carboxilico.
Num balão introduzem-se 7,8 g (l9 mmoles) do éster obtido no exemplo 26 (d) e 300 ml de soda metanólica 2N. Aquece-se a refluxo durante 2b horas, evapora-se a sje co, retoma-se por meio de água, acidifica-se até pH = 5 com ácido clorídrico, filtra-se o sólido e lava-se com água. 0 sç lido é, em seguida seco sob vácuo na presença de P^O^. 0 sólido á extraído com THF (l litro) e em seguida o THF é evapo, rado após filtração do insolúvel. 0 produto é aquecido a refluxo durante 1 hora numa mistura de THF (300 ml) e de aceta to de etilo (300 ml), Após arrefecimento o sólido é filtrado e obtêm-se 7 g (93%) de ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxife nil/-5-benzimidazolcarboxílico. F: 358-359° C.
EXEMPLO 40
Éster metilico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil) -4-hidroxifenil7-5-benzimidazol carboxilico.
a) 2-(l-adamantil)-4-bromo-terc-butildimetil siloxibenzeno.
Num balão, introduzem-se 30,7 g (l00 mmoles) de 2-(l-adamantil)-4-bromofenol, 15,4 ml (110 mmoles) de trietilamina, 500 mg (4 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino) piridina e 200 ml de T.H.F.
Sob azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de Í5,7 g (l04 mmoles) de cloreto de terc-butildime- 49 -
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"Retinóides heterocycliques"
tilsililo em 100 ml de D.M.P., agita-se 4 horas, deita-se em água, extrai-se em éter e decanta-se a fase orgânica. Após lavagem em água, secagem sobre sulfato de magnésio e evapora ção dos solventes, o resíduo obtido é purificado por passagem sobre coluna de sílica eluindo com hexano.
Obtêm-se assim 3,62 g do produto esperado.
P: 111-112° C.
b) Ácido 3-(l-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxibenzóico.
Num balão, introduzem-se 1,18 g (48,8 mAtg, de magnésio e 5θ ml de T.H.F., adicionam-se, gota a gota,
13,7 g (32,5 rnmoles) do produto acima obtido em 100 ml de T.H.F. e, aquece-se sob refluxo durante 2 horas. Arrefece-se a -78° C e faz-se passar no meio reaccional uma corrente de gás carbónico. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, deita -se em água e acidifica-se até pH = 1 com ácido clorídrico 5 N. Após extracção em éter e tratamento clássico, o sólido obtido é aquecido em 200 ml de éter isopropilico sob refluxo.
Após arrefecimento, o sólido é filtrado e obtêm-se assim 8,2 g (65$) de ácido 3-(1-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxi-benzóico. Fs 245 - 246° C.
c) Cloreto do ácido 3-(l-adamantil)-4-ter£ -butildimetilsililoxi-benzóico.
Num balão, introduzem-se 6,45 g (l6,7 mmoles) do ácido obtido acima, 3,3 ml (l6,7 rnmoles) de diciclohexilamina e 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se à temp£ ratura ambiente 2 horas, em seguida adicionam-se 1,35 ml (18 ,4 rnmoles) de cloreto de tionilo e agita-se 2 horas. Evapora-se a seco, retoma-se por meio de 200 ml de éter, filtra se o cloreto de diciclohexilamónio e evaporam-se os solventes. Obtêm-se assim 6,9 g de um sólido que é utilizado tal e qual para a fase seguinte.
d) Éster metilico do ácido 4-amino-3-/ 3- 50 -
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"Retinoides heterocicliques”
-(l-adamantil)-4-terc-butil dimetilsililoxi benzamido_7-benzói_ co.
Num balão introduzem-se 2,77 g (16,7 mmoles) de 3,4-diaminobenzoato de metilo, 2,6 ml (l8,4 mmoles) de trietilamina e 100 ml de éter. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,75 g (l6,7 mmoles) de cloreto de ácido obtido acima em 100 ml de éter e agita-se 2 horas a 2o° C, Deita-se em água, extrai-se com cloreto de metileno, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes, 0 resíduo obtido é purificado por passagem sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometa. no 95# - éter 5#· Obtém-se assim 6,9 g (78# do éster esperado). Fs 216 - 217° C.
e) Éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil) -4-terc-butildimetilsililoxifenil/-5-benzimidazol carboxjí lico,
Num balão introduzem-se 6,3 g (ll,6 mmoles) do produto obtido acima, 2,2 g (ll,6 mmoles) de ácido p-tolueno-sulfénico e 100 ml de xileno. Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, evapora-se a seco, retoma-se através de uma solução saturada de bicarbonato de sédio, extrai-se com clor£ to de metileno, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sul fato de magnésio e evapora-se. Purifica-se o resíduo através da passagem sobre coluna de sílica (eluente = mistura de diclorometano 95# e de éter 5#). Obtêm-se assim 5,5 g (92#) do éster esperado. F: 277 - 278o C.
f) Éster metílico do ácido 2-Γ3-(ΐ -adaman til)-4-hidroxí7-5-benzimidazol carboxílico.
Num balão, introduzem-se 5,2 g (lO mmoles) do éster obtido acima e 100 ml de T.H.F. Adicionam-se, gota a gota, 11 ml (ll mmoles) de uma solução de fluoreto de tetrabu tilaménio em T.H.F. (m) e agita-se 2 horas. Deita-se em água, filtra-se o sélido, lava-se em água e extrai-se com T.H.F„, 0 T.H.F. é evaporado e recolhe-se um sélido branco que se aque- 51 -
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ce numa mistura de 600 ml de acetato de etilo e 100 ml de T.H.F. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e em seguida, filtra-se o sólido obtido (3,8 g; 95$). F = 328 - 330° C.
EXEMPLO 41
Éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahjL dro-5,5,8,8-rtetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol carboxílico.
a) Éster metílico do ácido 4-amino-3-(5,6, 7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiltio) benzoico.
Num balão, introduzem-se 5,4 g (l4,8 mmoles) de 4,4'-diamino-3,3’ ditiobenzoato de metilo, 3,9 g (l4,8 mmoles) de trifenil fosfina, 75 ml de dioxano e 5 ml de água. Aquece-se sob refluxo em azoto durante 4 horas. Arrefece-se a 20° C e adicionam-se, gota a gota, 6,2 ml (44,5 mmoles) de trietilamina, em seguida 7,4 g (29,6 mmoles) de cloreto do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftóico dissolvido em 50 ml de éter. Agita-se 1 hora a 20° C, deita-se a mistura em água, extrai-se com éter, decanta-se a fase orgâni. ca, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Recristaliza-se numa mistura de éter isopropílico 66$ - acetato de etilo 33$ θ obtêm-se 8 g do éster esperado (68$). Fí 154-155°C.
b) Éster metílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naf til) -6-benzo tiazol carboxíljL co.
Num balão, introduzem-se 9 g (22,6 mmoles) do éster obtido acima, 4,3 g (22,6 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico e 200 ml de xileno.
Aquece-se sob refluxo durante 2 horas, eva pora-se a seco, retoma-se por meio de diclorometano e lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio» Após tratamento habitual, obtém-se um resíduo que é recristalizado em éter isopropílico. Obtêm-se assim 8,2 g (95$) do éster rnetíli co do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf- 52 -
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til)-6-benzotiazolcarboxílico. Fx 143 - 144° C.
EXEMPLO 42
Ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,θ,8-tetrame til-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico.
Num balão, introduzem-se 5,6 g (l4,7 mmoles) do éster obtido no exemplo 4l(b), 200 ml de uma solução de soda 2N em metanol e 100 ml de T.H.F. Agita-se 4 horas a 20° C, evapora-se a seco, retoma-se por meio de água e acidifica-se até pH = 5 com ácido clorídrico N, filtra-se o sólido obtido que se lava em água até à neutralidade. Extrai-se o S£ lido em éter, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtêm-se assim 4 g (75%) de ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico. F = 292 - 293° C.
EXEMPLO 43
éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazolcarboxílico.
a) Ácido 4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopdL
rano-6-carboxílico.
A uma solução de soda (21 g) em 110 ml de água arrefecida a -5° C, adicionam-se, gota a gota, 9 ml de bromo. Apés 15 minutos, adicionam-se 6 g de 6-acetil-4,4-dimq til-2,3-dihidro-l-benzopirano em dioxano (50 ml).
Deixa-se voltar a subir a temperatura até 20° C, em seguida aquece-se até 50° C, arrefece-se e adicionai -se 70 ml de uma solução de 9,2 g de metabissulfito de sédio e a seguir, 42 ml de ácido clorídrico concentrado. Dilui-se com água, filtra-se, lava-se o precipitado até à neutralidade, Apos cristalização numa mistura acetona-água, obtém-se o ácido esperado com 9θ% de rendimento.
b) Cloreto do ácido 4,4-dimetil-2,2-dihi- 53 -
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dro-l-benzopirano-6-carboxílico.
Num balão, 90 mg (0,43 mmole) do tido no exemplo 42(a) são colocados em suspensão em diclorometano seco.
Adicionam-se, gota a gota, 87 pl
le) de diciclohexilamina e o meio reaccional torna-se límpido. Agita-se durante 3θ minutos à temperatura ambiente e adiciona-se 32 pl (0 ,43 mmole) de cloreto de tionilo.
Após agitação durante uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o cloridrato de diciclohexilamina, evapora-se o diclorometano e utiliza-se o produto tal e qual para a fase seguinte.
c) Éster metílico do ácido
4-amino-3-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopirano-6-carboxamido) -benzoico.
O produto em bruto acima obtido é dissolvi, do em 2 ml de éter etílico e adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 72,5 mg (θ,43 mmole) de éster metílico do ácido 3,4-diamino benzoico, 6l pl (0,43 mmole) de trietilamina e 2 ml de éter.
Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, a seguir, deita-se em água (20 ml). Extrai-se por 3 fracçães de 10 ml de éter etílico, em seguida a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de hidreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada. 0 resíduo obtido é cromatografado sobre coluna de sílica (eluen te = mistura éter 80% - hexano 20%). Obtêm-se assim 82 mg (53%) do produto esperado. F: 213° C.
d) Éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro_l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazol earboxílico.
Num balão coloca-se o éster obtido acima (82 mg; 0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) de ácido p-toluenossulfónico monohidrato e 5 ml de xileno. A mistura e aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida a 20° C e cromatografa
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Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques”
da sobre coluna de sílica (eluente = éter 80$ - hexano 20$). Obtêm-se assim 20 mg (26$) do éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazolcarboxí lico. F: 110 - 115° C.
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES
A - VIA ORAL
Exemplo 1: Comprimido de 0,2 g
Composto do exemplo 4,...,,0,001 g
Amido......................0,114 g
Fosfato bicálcico..........0,020 g
Sílica.....................0,020 g
Lactose........... ..0,030 g
Talco......................0,010 g
Estearato de magnésio......0,005 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 4 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 34.
Exemplo 2: Comprimido de 0,5 g, férmula. do pé:
Composto do exemplo 1......0,001 g
Amido de milho.............0,150 g
Estearato de magnésio......0,250 g
Sacarose qbp...............0,500 g
0 pé está acondicionado numa cápsula composta de gelatina e de diéxido de titânio. Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 35·
- 55 -
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Cde 34330 Série 313
“Retinéides heterocycliques’1
Exemplo 3: Capsula de 0
4 g contendo uma suspensão
Composto do exemplo 8..........0,005 g
Glicerina,....... .0,200 g
Sacarose............... .0,050 g
Polietileno glicol 400.........0,050 g
Água purificada qbp............0,400 g
Esta suspensão está condicionada numa cápsula composta de gelatina, glicerina, dióxido de titânio e água.
Neste exemplo, o composto do exemplo 8 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 31.
Exemplo 4: Suspensão bebível em ampolas 5 ml
Composto do exemplo 19.........0,001
Glicerina............. 0,500
Sorbitol a 70%.................0,500
Sacarinato de sódio............0,010
Parahidroxibenzoato de metilo,.0,040
Aroma.......................... qs
Água purificada qbp,...........5,000
g
g
g
g
g
ml
Neste exemplo, o composto do exemplo 19 po. de ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 39.
B -VIA TÓPICA
Exemplo 5· Unguento
Composto do exemplo 4
0,001 g
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Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
Álcool estearílico.............3,000 g
Lanolina........ .5,000 g
Vaselina......... .15,000 g
Água destilada qbp...........100,000 g
Exemplo 6: Creme éleo em água nSo iónica
Composto do exemplo 2,.........0,050 g
Álcool cetílieo....... 3,000 g
Álcool estearílico.............3,400 g
Álcool cetílieo oxietilenado
(20 moles)»....................0,630 g
Álcool estearílico oxietilenado
(20 moles)............ 1,470 g
Monoestearato de glicerol......2,000 g
óleo de vaselina..............15,000 g
Glicerina..................... 10,000 g
Conservantes................... qs
Água destilada qbp...........100,000 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 2 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 34.
Exemplo 7s Unguento
Composto do exemplo 1..........0,020 g
Miristato de isopropilo.......8l,7OO g
óleo de vaselina fluído........9,100 g
Sílica vendida pela sociedade
Degussa sob o nome de "Aerosil
200"...........................9,180 g
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Cde 34330 Série 313
"Retinéides heterocycliques"
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 35.
Exemplo 8: Creme óleo em água aniónica
Composto do exemplo l4........0,010 g
Dodecilsulfato de sodio.......0,800 g
Glicerol......................2,000 g
Álcool estearílico...........20,000 g
Triglicéridos de ácidos cáprico/ caprílico vendidos pela socieda de Dynamit Nobel sob o nome de
"Miglyol 812"................20,000 g
Conservantes.................. qs
Água desmineralizada........100,000 g
Exemplo 9í Gel
Composto do exemplo 19........0,005 g
Hidroxipropil celuloso vendido pela sociedade Hercules sob o
nome "Klucel HF"..............2,000 g
Água/etanol (5Ο:5θ) QBP.....100,000 g
Neste exemplo, o composto do exemplo 19 po. de ser substituído pela mesma quantidade do composto do exemplo 39.
Exemplo 10: Colírio
Composto do exemplo 19.......0,005 g
N^HPO^ 0,lM................80,000 ml
NaH2 P0^ 0, IM...............20,000 ml
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Cde 34330 Série 313
"Retinóides heterocycliques"
* ÍOO/ das partículas deste composto devem ser de um diâmetro inferior a 25 microns.
Este colírio é uma suspensão de pH = 7,4 (pH do líquido lacri mal) e isotónico em relação às lágrimas.
Após acondicionamento numa ampola apropriada, o produto é esterilizado. 0 produto deve ser vigorosamente agitado antes da utilização.
0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado no Luxemburgo, em 19 de Sje tembro de 1984 sob o NS. 85 544.
-

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES1S - Processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos aromáticos, derivados do ácido 2-(p-terc-butilfenil) earboxílico denominados "Hetero-diferinas", que possuem a fórmula seguinte:
    na qualj
    R^ representa:
    (i) -ch3
    (ii) -CH20H
    (iii) -C-R^
    11
    0
    representa um átomo de hidrogénio, o radical -OR^, R^ representando um átomo de hidrogénio, um radical
    59 -
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    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radi.
    cal mono ou polihidroxialquilo ou
    R^ representa o radical
    -N
    representando r’ e r" um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou, tomados em conjunto, formam um heterociclo,
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou o radical
    -ch3,
    Ar representa um radical aromático correspondente a uma das fórmulas seguintes:
    (a)
    (A)
    (b)
    (B)
    Z sendo 0 ou S
    (c)
    (c)
    representando R^ um radical alquilo inferior
    - 60 -
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    Cde 3433O Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    representando Rg um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono e representando R? um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo,
    Y representa CH ou um átomo de azoto,
    e X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o radical -N-Rg, representando Rg um átomo de hi drogénio, um radical alquilo inferior ou um radical alcoxicarbonilo inferior,
    sob reserva, por um lado, de que quando Y representa CH e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, Ar é diferente de um radical da fórmula (c) na qual R^ = -CH^ e, por outro lado, de que quando Y representa um átomo de azoto e X representa um átomo de oxigénio, Ar é diferente de um radical da fórmula (C) ou da fórmula (d) na qual Rg representa um radical alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R? representa um radical alquilo ramificado tendo de 4 a 12 átomos de carbo no,
    caracterizado pelo facto de 0 referido processo consistir em se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula:
    0
    »1
    (1)
    - 61 -
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    "Retinéides heterocycliques"
    na qual:
    Ar é como se definiu e Q representa OH ou Cl,
    (a) quer seja num derivado de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual θ R^ são como acima se definiu e X representa NH, 0 ou S e de se proceder a uma reacção de ciclização desidratante na presença de um catalizador ácido,
    (b) quer seja num derivado de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual:
    R„ e R são como acima se definiu
    e X representa NH, 0 ou S,
    e de se proceder a uma bromação do substituinte metilo na posição 4 e em seguida se ciclizar de acordo com as condições de reacção de Wittig o derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo^
    e eventualmente de se transformar, de acordo com os processos conhecidos, os referidos compostos obti62 -
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    "Retinóides heterocycliques"
    dos para se obter qualquer um dos outros significados do radical R^.
    25 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se proceder a uma reacção de acilação entre um composto de férmula:
    e de um éster de ácido carboxílico de fórmula:
    na qual:
    é como se definiu na reivindicação 1
    R’^ representa um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono e X’ ó NH ou S,
    e de se proceder a uma ciclização desidratante do intermediário por intermédio do ácido p-toluenosulfónico num solvente aromático.
    3- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a ciclização desidratante ser efectuada em xileno sob refluxo.
    4? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de consistir em se fazer reagir um composto de fórmula
    - 63 56.64ο
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    Cde 34330 Série 313 “Retinéides heterocycliques"
    0
    tt
    C
    e um ácido carboxílico aromático
    de formula:
    na qual:
    Rg é como se definiu na reivindicação 1, na presença de ácido bórico num solvente aromático.
    5- - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a reacção ser efeetuada em xileno sob refluxo.
    6^ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a bromação do composto intermediário ser efeetuada na presença de N-bromosuccinimida num solvente aromático ou clorado,
    7- - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a bromação ser efeetuada em benzeno ou em tetracloreto de carbono a uma temperatura compreendida entre 70 ® 9θ° θ·
    8& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo corresponder à fór mula seguinte:
    - 64 -
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    "Retinóides heterocycliques"
    na qual:
    Ar, X, Rg e R^ são como se definiu na reivindicação 1 e A^ representa - P (V)3 Br”
    ou - P - (W)2,
    v
    0
    sendo V um alquilo ou arilo e sendo W um arilo, alcoxi ou ariloxi.
    9- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a ciclização do derivado intermediário portador de um grupo fosfónio ou fosfinilo da f órmula (l), de acordo com a reivindicação 8, ser efectuada na presença de uma base num solvente aprótico dipolar, num á.1 cool ou num éter, a uma temperatura compreendida entre -10° C e 150° C.
    105 - Processo de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado pelo facto de o solvente aprótico dipolar ser dimetil-sulfóxido ou dimetilformamida.
    115 _ Processo de acordo com a reivindina ção 9, caracterizado pelo facto de o éter ser dioxano ou tetrahidrofurano .
    I2ê - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a H, caracterizado pelo facto de a ciclização ser efectuada em tetrahidrofurano entre 0° C e 80° C utilizando trietilamina ou diazobicicloundeceno como base.
    135 — Processo de acordo com qualquer das
    - 65
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Serie 313
    •'Retinóides heterocycliques"
    reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos corresponderem à fórmula seguinte:
    R representa -CH?OH ou C-R,
    0
    r’
    Z
    representando R^ - 0 R^ ou -N
    representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical -CH^ ou -CH2CH20H
    representando r5 e r", idênticos ou diferentes, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou tomados em conjunto, formam um ciclo morfolino
    Y representa CH ou um átomo de azoto e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio, o radical -CH^ ou -C02 terc-butilo.
    l4»- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizado pelo facto de os compostos obtidos corresponderem â fórmula seguinte:
    - 66 -
    56,64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinéides heterocycliques"
    (III)
    na qual:
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical
    Y representa CH ou um átomo de azoto
    e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio ou o radical -CO2 terc-hutilo.
    15& _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de os com postos obtidos corresponderem à férmula seguinte:
    R^ representa
    -ch3
    cilo
    ou
    Rg representa
    R„, representa adamantilo
    um átomo de hidrogénio ou um radical
    o radical -CH^ ou C^^H^
    o radical terc-butilo, dimetil-1, 1 de- 67 -
    56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313
    "Retinóides heterocycliques"
    1
    Y representa CH ou um átomo de azoto
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    e X representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou N-Rg, sendo Rg um átomo de hidrogénio.
    16& - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes precedentes, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos serem tomados no grupo constituído por:
    - 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-benzo(b)tiofenocarboxílico,
  2. 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)-tiofenocarboxilato de metilo
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-tiofenocarboxílico,
    2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-benzo(b)furanocarboxílico,
    2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo (b)furanocarboxilato de metilo,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo(b)-furanocarboxílico,
    1-terc-butoxicarbonil-2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxilado de metilo,
    ácido 2-(p-terc-butilfenil)-6-indolcarboxílico,
    1- terc-butoxicarbonil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrame til-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
    2- (5,6,7,8-te.trahidro-5,5,8,8-te trame til-2-naf til) -6-indolcarboxilato de metilo,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
    1-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxilato de metilo,
    - 68 56.640
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    - ácido l-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-indolcarboxílico,
    _2_(p_terc-butilfenil)-5-benzimidazol carboxilato de metilo,
    - ácido 2-(p-terc-butilfenil)-5-benzimidazol earboxílico,
    - 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-benzimidazolcarboxilato de metilo,
    - ácido 2-(5,6,7,S-tetrabidro-5,5,θ,8-tetraroetil-2-naftil)~ benzimidazolcarboxilíco,
    - 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilato de metilo,
    - ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolcarboxilico,
    - morfolida do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - etilamida do ácido 2-(5,6,7»S-tetrahidro-5,5,8,8-tetrarnetil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazol earboxílico,
    - álcool 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzoxazolil metílico,
    - éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil-4-metoxifenil7-5-benzimidazol earboxílico,
    - éster metílico do ácido 2-/_3-(1-adarriantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol earboxílico,
    - ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzoxazol carboxílico,
    - éster metílico do ácido 2-/”3“(l~ad.amantil)-4-deciloxif enil/ -6-benzoxazol earboxílico,
    - ácido 2-/“3-(1-adamantil)-4-decicloxifenil7-6-benzoxazol earboxílico,
    - 69 56.64ο
    CD-BR 74457C
    Cde 34330 Série 313 "Retinóides heterocycliques"
    10
    15
    20
    25
    éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)furano earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b) tiofeno earboxílico
    ácido 2-/ 3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-6-benzo(b)tiofeno earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-(3-terc-butil-4-rnetoxifenil) -6-benzo(b) furano carboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/~3-(l,1-dimetildecil)-4-metoxifenil7~6-benzo(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/~3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxifenil/-6-benzo(b)(b)furano earboxílico,
    ácido 2-/~3-(l-adamantil)-4-metoxifenil7-5-benzimidazol earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-/-3-(l-adamantil-4-hidroxifenil7~ -5-benzimidazol earboxílico,
    éster metílico do ácido 2-(5,6,7,θ-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazol earboxílico,
    ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzotiazolcarboxílico,
    30
    e éster metílico do ácido 2-(4,4-dimetil-2,3-dihidro-l-benzopiran-6-il)-5-benzimidazol earboxílico.
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