DK169475B1 - Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf - Google Patents

Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169475B1
DK169475B1 DK423285A DK423285A DK169475B1 DK 169475 B1 DK169475 B1 DK 169475B1 DK 423285 A DK423285 A DK 423285A DK 423285 A DK423285 A DK 423285A DK 169475 B1 DK169475 B1 DK 169475B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
group
methyl ester
tetrahydro
tetramethyl
Prior art date
Application number
DK423285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK423285A (da
DK423285D0 (da
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of DK423285D0 publication Critical patent/DK423285D0/da
Publication of DK423285A publication Critical patent/DK423285A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169475B1 publication Critical patent/DK169475B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 169475 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og og kosmetiske præparater deraf.
Disse hidtil ukendte heterocycliske forbindelser ud-5 viser en biologisk profil, der ligger nær den biologiske profil af forbindelser, der er kendte under betegnelsen "retinoider", og hvoraf de mest kendte repræsentanter er trans- og cis-retinsyre (tretinoin og isotretinoin) og etretinat.
10 I forhold til retinoider udviser de heterocycliske aromatiske forbindelser ifølge opfindelsen på grund af deres struktur en bedre bestandighed mod lys og oxygen, og de udviser desuden en forstærket aktivitet ved topisk og systemisk behandling af dermatologiske lidelser, som 15 er knyttet til en keratineringsforstyrrelse (differentiering-formering) og dermatologiske lidelser o.a. med en inflammatorisk og/eller immuno-allergisk komponent samt en antitumor-aktivitet. Desuden kan disse forbindelser anvendes ved behandling af overfølsomhed, hvad enten den er 20 cutan eller respiratorisk.
Forbindelserne finder ligeledes anvendelse inden for det oftalmologiske område, især ved behandling af corne-opatier.
På grundlag af deres kemiske struktur og deres ak-25 tivitet betegnes de heterocycliske aromatiske forbindelser ifølge opfindelsen i det følgende "hetero-differiner" .
Heterodifferinerne ifølge opfindelsen kan gengives ved følgende almene formel: 30 -CO,, ,o 35 DK 169475 B1 2 hvori R1 betyder hydroxymethyl eller en gruppe -CO-R3, R3 betyder en gruppe -OR4, og R4 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer eller en monohydroxyalkyl- gruppe, eller R3 betyder en gruppe med formlen 5 r' /
-N
\ 10 r" hvori r' og r" betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller sammen danner en morpholinogruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe med én af de følgende formler: 15 20 CH3
''XW
j CB) 25 ,xr - 30 jy.
35 I
B.' 3 DK 169475 B1 hvori R5 betyder en lavere alkylgruppe, R6 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og R7 betyder en forgrenet alkylgruppe med 4-12 carbonatomer eller en adamantylgruppe, 5 y betyder en gruppe CH eller et nitrogenatom, og X betyder et oxygenatom, et svovlatom eller en gruppe 8 8 -NR , hvor R betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, med dels det forbehold, at når Y betyder CH, og X bety- 10 der et oxygen- eller svovlatom, er Ar forskellig fra en 5 gruppe med formlen C, hvori R betyder methyl, og dels det forbehold, at når Y betyder et nitrogenatom, og X betyder et oxygenatom, er Ar forskellig fra en gruppe med g formlen C eller med formlen D, hvori R betyder en alkyl- η 15 gruppe med 1-4 carbonatomer, og R betyder en forgrenet alkylgruppe med 4-12 carbonatomer. *
Ved en lavere alkylgruppe skal der forstås en gruppe med 1-6 carbonatomer, især methyl, ethyl, isopropyl, butyl og tert.butyl.
20 Ved en monohydroxyalkylgruppe skal der forstås en grup pe med 2 eller 3 carbonatomer, især 2-hydroxyethyl og 2-hy-droxypropyl.
Ved en lavere alkoxycarbonylgruppe skal der forstås en gruppe indeholdende en forgrenet eller uforgrenet alkyl- gruppe med 1-4 carbonatomer. Blandt foretrukne lavere alk- oxycarbonylgr.upper kan nævnes methoxycarbonyl, ethoxycar- bonyl, isopropoxycarbonyl og tert.butoxycarbonyl.
Ifølge en særlig udførelsesform har heterodiffe- rinerne ifølge opfindelsen følgende almene formel: 30 CH CH Y.
CH^ ^CH3 . 'X / 35 2 o DK 169475 B1 4 1 3 hvori R betyder hydroxymethyl eller en gruppe -CO-R / 3 4 R betyder en gruppe -0-R eller r* 5 r" 4 R betyder et hydrogenatom, en methylgruppe eller en hy-droxyethylgruppe, r1 og r", som er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller 10 sammen danner en morpholinring, Y betyder CH eller et nitrogenatom, og
O
X betyder et svovlatom, et oxygenatom eller N-R , hvor
Q
R betyder et hydrogenatom, en methylgruppe eller en carb-oxy-tert.butylgruppe, 15 //'yx -{χ/ζΧ s-0'* CH3 4 hvori R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, Y betyder CH eller et nitrogenatom, og
Q
25 x betyder et svovlatom, et oxygenatom eller N-R , hvor
Q
R betyder et hydrogenatom eller en carboxy-tert.butylgruppe, 30 X*! . (IV) , Λν . > c-o-ié (! r7 35 5 4 DK 169475 B1 o hvori R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, g R betyder en methylgruppe eller “C]_øH21' r”7 betyder en tert.butyl-, 1,1-dimethyl-decyl- eller ada- mantylgruppe, 5 Y betyder CH eller et nitrogenatom, og g X betyder et svovlatom, et oxygenatom eller N-R , hvor
Q
R betyder et hydrogenatom.
Blandt foretrukne heterodifferiner med formlen I kan der især nævnes følgende: 10 2-(p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)thiophen-carboxylsyre- -methylester, 2-(p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)thiophen-carboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzo(b)thiophen-carboxylsyre-methylester, 15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6- -benzo(b)-thiophen-carboxylsyre, 2-(p-tert.butylphenyl)-benzo(b)furan-carboxylsyre-methyl-ester, 2-(p-tert.butylphenyl)-benzo(b)furan-carboxylsyre, 20 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6- -benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzo(b)-furan-carboxylsyre, 1- tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylphenyl)-6-indol-25 -carboxylsyre-methylester, 2- (p-tert.butylphenyl)-6-indol-carboxylsyre, 1- tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 30 -6-indol-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-indol-carboxylsyre, l-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester, 35 l-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--naphthyl)-6-indol-carboxylsyre, 6 DK 169475 B1
O
2-(p-tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre--methylester, 2-(p-tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5 -benzimidazol-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--benzimidazol-carboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzoxazol-carboxylsyre-methylester, 10 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthyl)- -6-benzoxazol-carboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthyl)- -6-benzoxazol-carboxylsyre-morpholid, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-15 -6-benzoxazol-carboxylsyre-ethylamid, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzoxazol-carboxylsyre-2-hydroxyethylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzoxazolyl-methylalkohol, 20 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-carb- oxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-25 oxylsyre, 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre, 30 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxypyenyl]-6-benzo-(b)furan--carboxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan--carboxy1syre, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen- -carboxylsyre-methylester, 35 o 7 DK 169475 Bl 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen--carboxylsyre, 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)-furan-carb-oxylsyre-methylester, 5 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carb- oxylsyre, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-furan-carboxylsyre-methylester, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-10 furan-carboxylsyre, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-carb-oxylsyre, 2-[3-(l-adamantyl-4-hydroxyphenyl] -5-benzimidazol-carb-oxylsyre-methylester, 15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- -6-benzothiazol-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzothiazol-carboxylsyre og 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benz-20 imidazol-carboxylsyre-methylester.
Forskellige syntesemetoder kan anvendes til fremstilling af forbindelserne med formlen I. Blandt disse metoder kan der især nævnes følgende: A) Første metode (reaktionsskema I) 25 Denne metode består i at omsætte et aromatisk carb oxyl syrederivat med formlen 1 med en aromatisk carboxyl-syreester med formlen 2, der bærer en aminogruppe i 4--stilling og en amino-, hydroxy- eller thiogruppe i 3-stil-ling.
30 Denne metode er ganske særlig foretrukket, når Y
betyder et nitrogenatom i forbindelserne med formlen I.
35 o DK 169475 B1 δ
Reaktionsskema I 0 H0N
5
HX
v__ C1) 0 “ -/'ΎΊ o 15 (3) Q = OH eller Cl
X = NH, O eller S
20 Ar og R4 har de ovenfor angivne betydninger.
B) Anden metode (reaktionsskema II)
Denne metode består i at omsætte det aromatiske carboxylsyrederivat med formlen 1 med en aromatisk carb-25 oxylsyreester med formlen 4, der bærer en methylgruppe i 4-stilling og en amino-, hydroxy- eller thiogruppe i 3-stilling. Det fremstillede mellemprodukt med formlen 5 underkastes derefter en bromering, der fører til dannelse af en forbindelse med formlen £, der er brommethyleret i 30 4-stilling. Efter omsætning med et triaryl- eller trial-kylphosphin, et triaryl- eller trialkylphosphit eller et arylphosphinoxid fås en forbindelse med formlen 1_, der derefter ringsluttes til en forbindelse med formlen 8^.
Denne metode er ganske særlig foretrukket, når Y 35 betyder en CH-gruppe i forbindelserne med formlen I.
o 9 DK 169475 B1
Reaktionsskema II
*^· “ίΟ| _ Jk»XX“‘ hx-vVp4 o (l) <D (5) ,o ‘ ΒΓ“2·ν^,
(5) __ O
»γΛ,Λ^»4 0 (6) 15 ,»__ 20 0
CD
- 5 * “~O0^- (S) 30 Q = OH eller Cl X = NH, O eller S, A1 = -P+(V)3Br~, hvor V betyder alkyl eller aryl, eller 0 -P-(W)2, hvor W betyder aryl, alkoxy eller aryloxy.
35 Ar og R4 har de ovenfor angivne betydninger.
o 10 DK 169475 B1
Ifølge denne metode gennemføres ringslutningsreaktionen, dvs. omdannelsen af forbindelsen 7_ til forbindelsen 8^ i nærværelse af en base, som kan være et alkali-metalhydroxid eller -carbonat, f.eks. lithiumhydroxid eller 5 kaliumcarbonat, et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, et alkalimetalalkoholat, f.eks. natriummethylat eller ka-lium-tert.butoxid, en tertiær amin, f.eks. triethylamin, diisopropylethylamin eller diazabicycloundecen (DBU), eller også et alkalimetalamid, f.eks. natriumamid eller lithium-10 -diisopropylamid. Reaktionstemperaturen er mellem -10 og +150°C, og der kan som opløsningsmiddel anvendes et apro-tisk dipolært opløsningsmiddel (dimethylsulfoxid eller di-methylformamid), en alkohol eller en ether (dioxan eller tetrahydrofuran).
15 Reaktionen gennemføres fordelagtigt i tetrahydro furan (THF) ved mellem 0 og 80°C, og der anvendes triethylamin eller DBU som base.
Bromeringsreaktionen, dvs. dannelsen af forbindelserne med formlen 6_, gennemføres i nærværelse af N-bromsuccinimid 20 i benzen eller carbontetrachlorid, som i forvejen er tørret. Temperaturen er herved fortrinsvis mellem 70 og 90°C, og den radikaliske initiator er fortrinsvis benzoylperoxid.
Acyleringsreaktionen efterfulgt af en dehydratiseren-de ringslutning ifølge reaktionsskema I samt acylerings-25 reaktionen ifølge reaktionsskema II gennemføres på klassisk måde. Når X betyder en gruppe NH, gennemføres reaktionen fordelagtigt under anvendelse af en forbindelse med formlen 1 i form af syrechloridet (Q = Cl) i nærværelse af en tertiær amin.
30 Den dehydratiserende ringslutning ifølge reaktions skema I gennemføres fortrinsvis ved hjælp af en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, under tilbagesvaling af opløsningsmidlet, fortrinsvis xylen.
Esterne, der er fremstillet ved de ovenfor beskrevne 35 metoder, kan på klassisk måde omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvori R^ har den ovenfor angivne betydning.
o 11 DK 169475 B1 Således giver forsæbning af disse estere de tilsvarende syrer. Disse kan omdannes til syrechlorider, der derefter let omdannes til amider. Disse amider kan ligeledes fremstilles ved direkte indvirkning af aminer på de ovenfor 5 fremstillede estere. Reduktion af estere, aldehyder eller amider med et passende reduktionsmiddel (f.eks. lithium-aluminiumhydrid) giver de tilsvarende alkoholer og aminer.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i form af salte, kan der være tale om salte af et alkalime-10 tal eller jordalkalimetal eller af organiske aminer, når forbindelserne med formlen I foreligger i form af fri syre, eller der kan være tale om salte af uorganiske eller organiske syrer, når forbindelserne med formlen I foreligger i form af fri amin.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en frem ragende aktivitet ved prøven med inhibering af ornithin--decarboxylase hos nøgne rotter efter induktion ved "tape stripping". Denne prøve er anerkendt som mål for virkningen af retinoider på celleformeringsfænomener.
20 Forbindelserne er særlig egnede til behandling af der matologiske lidelser, som er knyttet til en keratinise-ringsforstyrrelse (differentiering, formering), samt dermatologiske lidelser o.a., der har en inflammatorisk og/-eller immuno-allergisk komponent, cutan eller respiratorisk 25 overfølsomhed, især: - acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil sollys-acne og medikamentelt eller erhvervsmæssigt betinget acne, - udbredte og/eller svære former for psoriasis og andre 30 keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og ichtyosi- forme tilstande, - Darier's sygdom, - palmo-plantare keratodermier, - leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen planus, 35
O
12 DK 169475 B1 - alle godartede eller ondartede, svære eller udbredte dermatologiske forandringer, - eksem, - astma.
5 Forbindelserne er ligeledes aktive over for visse reu- matiske sygdomme, især arthritis psoriatica, samt over for visse oftalmologiske problemer knyttet til hornhinden.
Den foreliggende opfindelse angår desuden et farmaceutisk præparat, der især er beregnet til behandling af de 10 ovenfor nævnte sygdomme, og som er ejendommeligt ved, at det i en egnet farmaceutisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I.
Som ovenfor nævnt udviser de heterocycliske forbindelser ifølge opfindelsen en bedre stabilitet over for lys 15 og oxygen end de klassiske retinoider, og dette skyldes i det væsentlige, at de ikke har en let isomeriserbar dobbeltbinding .
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i almindelighed i en daglig dosis på ca. 2^ug til 2 mg pr. kg 20 legemsvægt.
Som bærer i præparaterne kan der anvendes enhver gængs bærer, idet den aktive forbindelse findes i enten opløst eller dispergeret tilstand i bæreren.
Indgivelsen kan ske ad enteral, parenteral, topisk 25 eller oculær vej. Til enteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af tabletter, kapsler, drageer, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater og emulsioner. Til parenteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af opløsninger eller suspensioner til infusion eller injek-30 tion.
Til topisk anvendelse foreligger de farmaceutiske præparater på basis af forbindelser ifølge opfindelsen i form 35 13 DK 169475 B1 af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, vædede tamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller suspensioner. Præparaterne til topisk anvendelse indeholder fortrinsvis 0,0005 til ca. 5 vægt-% af en eller flere for-5 bindeiser med formlen I.
Disse præparater til topisk anvendelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af den kliniske indikation. Til oculær indgivelse har de først og fremmest form af øjendråber.
10 Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen finder ligeledes anvendelse inden for det kosmetiske område, især krops- og hårpleje, og anvendes især mod acne og hårtab og for at få håret til at vokse ud igen, mod fedtet udseende af hud eller hår eller mod skadelige solpåvirkninger eller mod 15 fysiologisk betinget, tør hud.
Den foreliggende opfindelse angår derfor ligeledes et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, der i en egnet kosmetisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I, hvor dette præparat især har form af en lotion, gel, 20 sæbe, shampoo eller creme.
Koncentrationen af forbindelsen/forbindelserne med formlen I i de kosmetiske præparater er mellem 0,0005 og 2 vægt-%, fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægt-%.
De medicinske og kosmetiske præparater ifølge opfin-25 delsen kan indeholde tilsætningsstoffer, der er indifferente eller selv er farmakodynamisk eller kosmetisk aktive, især hydratiseringsmidler, såsom thiamorpholinon eller derivater deraf eller urinstof, antiseborrhoiske midler, såsom S-carb-oxymethyl-cystein, S-benzyl-cysteamin og derivater deraf, 30 thioxolon, midler mod acne, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomycin, tetracycliner, 4,5-polymethylen--3-isothiazolinoner, midler, der fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3--oxid) og derivater deraf, anthralin og derivater deraf, 35 "Diazoxid" (3-chlormethyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid),
O
14 DK 169475 B1 "Phenytoin" (5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion) og oxapro-paniumiodid, steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler, carotenoider, især β-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf, eicosa-5,8,11,14-tetra-5 ynsyre og eicosa-5,8,11-triynsyre og estere og amider deraf.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes indeholde midler til forbedring af smag eller duft, konserveringsmidler, stabilisatorer, fugtighedsregulerende midler, pH-værdiregulerende midler, midler til modificering af det 10 osmotiske tryk, emulgatorer, UVA- og UVB-filtre, anti- oxidanter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller buty lhydroxy to luen .
I de følgende eksempler illustreres fremstillingen af aktive forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen og 15 af præparater indeholdende disse.
Eksempel 1.
2- (p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)thiophen-carboxy1syre-me-thylester.
20 a) 3-(p-tert.butylbenzoylthio)-4-methyl-benzoesyre- -methylester.
Til 20 ml tørt THF sættes successivt 1,80 g (10 mmol) 3- mercapto-4-methyl-benzoesyre-methylester, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) triethylamin og 2,20 g (11 mmol) p-tert.butyl- 25 -benzoylchlorid. Der omrøres i 2 timer ved 20°C, udhældes i 100 ml vand og ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan.
Den organiske fase tørres og inddampes. Den renses derefter ved passage gennem en kort søjle af siliciumdioxid (5 x 10 cm), idet der elueres med en blanding af 50% dichlormethan 30 og 50% hexan. Produktet med en Rf-værdi på 0,35 (eluerings-middel: dichlormethan) opsamles. Opløsningsmidlerne afdampes, og der fås på denne måde 3,08 g (90%) 3-(p-tert.butyl-ben-zoylthio)-4-methyl-benzoesyre-methylester.
35
O
15 DK 169475 B1 b) 4-Brommethyl-3-(p-tert.butyl-benzoylthio)-ben-zoesyre-methylester.
2,80 g af den i eksempel 1 a) fremstillede ester opløses i 20 ml tørt carbontetrachlorid under tilbagesvaling.
5 Der tilsættes 20 mg benzoylperoxid og portionsvis 1,45 g (8,15 mmol) N-bromsuccinimid. Der opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer, tilsættes 0,145 g (0,8 mmol) N-bromsuccinimid og opvarmes yderligere 4 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen renses groft 10 ved passage gennem en kort søjle af siliciumdioxid (5 x 10 cm), idet der elueres med dichlormethan. Der fås på denne måde en blanding af 3 forbindelser med Rf-værdier på 0,35, 0,40 og 0,45 (elueringsmiddel: dichlormethan).
Disse forbindelser er i rækkefølge efter faldende polari-15 tet udgangsforbindelsen, den monobromerede forbindelse og den dibromerede forbindelse. Den sidstnævnte fjernes ved chromatografering på en søjle af siliciumdioxid ("Waters Prep 500"), idet der elueres med en blanding af 50% dichlormethan og 50% hexan.
20 Der fås på denne måde 3,20 g af en olie, der inde holder ca. 80% af den ønskede ester og ca. 20% af udgangsforbindelsen .
c) 2-(p-tert.butyl-phenyl)-6-benzo(b) thiophen-carb-oxylsyre-methylester.
25 I 20 ml THF opløses 3,10 g af den i eksempel 1 b) fremstillede blanding og 1,85 g (7 mmol) triphenylphos-phin. Der opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer under nitrogen, hvorefter der afkøles og dråbevis tilsættes 1,06 g (7 mmol) diazabicycloundecen (DBU). Under tilsætningen af 30 hver dråbe observeres en forbigående tilsynekomst af en mørkegul farve. Ved tilsætningens slutning observeres et let bundfald. Der opvarmes til 50°C i 15 minutter, udhældes i 100 ml vand, ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan og tørres, og opløsningsmidlerne afdampes. Det ønskede produkt 35
O
16 DK 169475 B1 fås ved chromatografi på en søjle af silicagel, idet der elueres med en blanding af 20% dichlormethan og 80% hexan.
Det fremstillede faste stof omkrystalliseres fra hexan.
Der fås på denne måde 1,60 g (62%, beregnet på esteren frem-5 stillet i eksempel 1 a)) 2-(p-tert.butyl-phenyl)-6- -benzo(b)thiophen-carboxylsyremethylester. Smp.: 155°C,
Rf-værdi 0,70 (elueringsmiddel: blanding af 20% dichlormethan og 80% hexan).
Ί0 Eksempel 2.
2-(p-tert.buty1-pheny1)-6-benzo(b)thiophen-carboxylsyre.
1,2 g (3,7 mmol) af den i eksempel 1 c) fremstillede ester suspenderes i 100 ml af en 2N methanolisk natriumhydroxidopløsning. Der opvarmes til tilbagesvaling i 4 ti-15 mer, udhældes i 100 ml vand, syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre, ekstraheres med 3 x 100 ml ethyl-ether, tørres og inddampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra acetonitril. På denne måde fås 1,05 g (91%) 2-(p--tert.butyl-phenyl)-6-benzo(b)thiophen-carboxylsyre. Smp.: 318°C, 20 Rf-værdi 0,7 (elueringsmiddel: blanding af 80% dichlormethan og 20% methanol).
Eksempel 3.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzo(b)-thiophen-carboxylsyre-methylester.
25 a) 4-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- thyl-2-naphthoylthio)-benzoesyre-methylester.
Der gås frem på samme måde som i eksempel la), men gås ud fra 1,83 g (10 mmol) 3-mercapto-4-methyl-benzoe-syre-methylester, 1,5 ml triethylamin og 2,76 g (11 mmol) 30 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid.
Der fås herved 3,50 g (88%) 4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-benzoesyre-methylester. Smp.: 120°, Rf-værdi 0,7 (ved anvendelse af dichlormethan som elueringsmiddel).
35 17 DK 169475 B1
O
b) 4-Brommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-(5,5,8,8--tetramethyl-2-naphthoylthio)-benzoesyre-methylester.
Der gås frem på samme måde som i eksempel lb), men gås ud fra 3,30 g (8,3 mmol) af den i eksempel 3 a) 5 fremstillede ester, 1,48 g (8,3 mmol) N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoxid. Der fås efter chromatografi (på en søjle af siliciumdioxid, "Waters Prep 500", under anvendelse af en blanding af 60% dichlormethan og 40% hexan) en blanding indeholdende ca. 10% af udgangsfor-10 bindeisen og 90% 4-brommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- -5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-benzoesyre-methyl-ester (2,50 g).
c) Der gås frem på samme måde som i eksempel 1 c), men gås ud fra 2,40 g af den i eksempel 3 b) fremstillede 15 blanding og 1,6 g triphenylphosphin i 15 ml THF. Efter tilbagesvaling i 6 timer fås et phosphoniumsalt, der straks behandles med 0,9 ml DBU. Efter behandling på samme måde som i eksempel 1 c) og chromatografi (på en søjle af si-liciumdioxid under anvendelse af en blanding af 30% di-20 chlormethan og 70% heptan) fås 1,50 g (50%, beregnet på den i eksempel 3 a) fremstillede ester) 2-(5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo(b)thio-phen-carboxylsyre-methylester. Smp.: 170°C, Rf-værdi 0,8 (elueringsmiddel: dichlormethan).
25
Eksempel 4.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetr amethyl-2-naphthyl)-6--benzo(b)thiophen-carboxylsyre.
Der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men 30 gås ud fra 1,10 g (2,9 mmol) af den i eksempel 3 c) fremstillede ester. Der fås 0,99 g (93%) 2-(5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetr arnethyl-2-naphthyl)-6-benzo(b)-thiophen--carboxylsyre. Smp.: 297°C, Rf-værdi 0,7 (elueringsmiddel: blanding af 80% dichlormethan og 20% methanol).
35
O
18 DK 169475 B1
Eksempel 5.
2-(p-Tert.butylphenyl)-6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester.
a) 3-(p-Tert.butylbenzoyloxy)-4-methyl-benzoesyre--methylester.
5 Der gås frem på samme måde som i eksempel la), men gås ud fra 3,30 g (20 mmol) 3-hydroxy-4-methyl-benzoesyre--methylester, 2,20 g (22 mmol) triethylamin og 3,90 g (20 mmol) p-tert.butylbenzoylchlorid i 40 ml THF. Der fås 5,30 g (81%) 2-(p— tert.butylbenzoyloxy)-4-methyl-benzoesyre-10 -methylester med en Rf-værdi på 0,45 (elueringsmiddel: 30% ethylether og 70% hexan).
b) 4-Brommethyl-3-(p-tert.butylbenzoyloxy)-benzoe-syre-methylester.
Der gås frem på samme måde som i eksempel lb), men 15 gås ud fra 1,60 g (5 mmol) af den under 5 a) fremstillede ester, 1,30 g N-bromsuccinimid og 10 mg benzoylperoxid opløst i 5 ml carbontetrachlorid. Der opvarmes til tilbagesvaling i 20 minutter under nitrogen. Der fås efter chroma-tografi (HPLC, "ZORBAX SIL"-søjle, elueringsmiddel: en 20 blanding af 80% dichlormethan og 20% hexan) 0,94 g (46%) 4-brommethyl-3-(p-tert.butylbenzoyloxy)-benzoesyre-methyl-ester med smp. 107°C og en Rf-værdi på 0,40 (elueringsmiddel: en blanding af 30% ethylether og 70% hexan).
c) 2-(p-Tert.butylphenyl)-6-benzo(b)furan-carboxyl-25 syre-methylester.
Analogt med eksempel 1 c), idet der gås ud fra 0,52 g (1,30 mmol) af den i eksempel 5 b) fremstillede ester og 0,40 g triphenylphosphin i 2 ml THF, fås der efter opvarmning til tilbagesvaling under nitrogen i 4 timer, behand-30 ling med 0,30 g DBU i 15 minutter ved 20°C og 15 minutter under tilbagesvaling den ønskede ester i rå tilstand. Efter rensning (HPLC, "ZORBAX SIL"-søjle, elueringsmiddel: blanding af 10% diisopropylether og 90% heptan) 0,35 g (87%) 2-(p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)furancarboxylsyre-methyl-35 DK 169475 Bl 19 ester med smp. 148°C og en Rf-værdi på 0,55 (elueringsmid-del: blanding af 30% ethylether og 70% heptan).
Eksempel 6.
5 2-(p-Tert.butylphenyl)-6-benzo(b)furan-carboxylsyre.
0,30 g (1 mmol) af den i eksempel 5 c) fremstillede ester opløses i 10 ml ethanol. Der tilsættes 2 ml 5N kaliumhydroxidopløsning og opvarmes i 2 timer til 50°C. Det fremkomne bundfald opløses ved tilsætning af 30 ml vand, og der tilsættes 10 10 ml IN saltsyre. Der ekstraheres med 150 ml ethylether, vaskes med vand indtil en pH-værdi på 6 og inddampes. Der fås en remanens, som tørres og opløses i 20 ml THF. Ved afdampning af THF fås 0,28 g (98%) 2-(p-tert.butylphenyl)-6--benzo(b)-furan-carboxylsyre med smp. 294°C og en Rf-værdi 15 på 0,60 (elueringsmiddel: blanding af 80% dichlormethan og 20% methanol).
Eksempel 7.
2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-20 -6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester.
a) 51-Methoxycarbonyl-2'-methylphenyl-5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat.
Analogt med eksempel 5a), ud fra 3,32 g (20 mmol) 3- hydroxy-4-methyl-benzoesyre-methylester og 5,51 g (22 25 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlo-rid, fås 7,10 g (93%) 5'-methoxycarbonyl-2'-methylphenyl- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat med smp.
159°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: blanding af 50% ethylether og 50% hexan).
30 b) 2,-Bromrnethyl-5,-methoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat.
Analogt med eksempel 5b), ud fra 1,33 g (3,5 mmol) af den under 7 a) fremstillede ester, fås 1,00 (62%) 2'--brommethyl-51-methoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-35 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat med smp. 119°C og med en
Rf-værdi på 0,4 (elueringsmiddel: blanding af 30% ethylether 20 DK 169475 B1 og 70% hexan).
c) Analogt med eksempel 5c), ud fra 0,76 g (1,66 mmol) af den under 7 b) fremstillede ester, fås 0,51 g (85%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-5 -2-naphthyl-6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester med smp. 112°C og med en Rf-værdi på 0,55 (elueringsmiddel: 30% ethylether, 70% heptan).
Eksempel 8.
10 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzo(b)-furan-carboxylsyre.
Analogt med eksempel 6 behandles 3,00 g (8,3 mmol) af den under 7 c) fremstillede ester med 200 ml 2 N metha-nolisk natriumhydroxidopløsning. Efter 4 timers opvarmning 15 til tilbagesvaling inddampes der, udhældes i 100 ml vand, syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre, ekstraheres med 3 x 100 ml ether, tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra acetonitril. Der fås på denne måde 2,30 g (80%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-20 methyl-2-naphthyl)-6-benzo(b)furan-carboxylsyre med smp.
280°C og med en Rf-værdi på 0,75 (elueringsmiddel: ethylether) .
Eksempel 9♦ 25 l-Tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylphenyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester.
a) 3-(p-Tert.butylbenzamido)-4-methyl-benzoesyre--methylester.
3,30 g (20 mmol) 3-amino-4-methyl-benzoesyre-me-30 thylester opløst i 40 ml THF behandles ved 0°C med 3,9 g (20 mmol) p-tert.butylbenzoylchlorid i nærværelse af 2,2 g 35 DK 169475 B1
O
21 (20 mmol) triethylaznin. Efter 2 timer tilsættes der 100 ml vand, og det fremkomne bundfald fraskilles og vaskes med 3 x 100 ml vand. Der tørres under vakuum og omkrystalliseres fra carbontetrachlorid. På denne måde fås 5,70 g 5 (88%) 3- (p-tert.butylbenzamido) -4-methyl-benzoesyre-me- thylester med smp. 193°C og med en Rf-værdi på 0,85 (elueringsmiddel: ethylether).
b) 3-[N-(Tert.butoxycarbonyl)-p-tert.butylbenz^ amido]-4-methyl-benzoesyre-methylester.
10 0,97 g (3 mmol) af den under 9 a) fremstillede ester opløses i 5 ml THF og 1 ml DMF. Der tilsættes 100 mg natriumhydrid (80%'s i olie, 3,3 mmol) og omrøres i 1 time. Der tilsættes derefter 0,72 g ditert.butyl-dicarbonat og omrøres i 2 timer ved 20°C. Der udhældes derefter i 100 ml 15 vand, ekstraheres med 3 x 50 ml dichlormethan, inddampes og tørres. Den frankcmne rananens arikrystalliseres fra cyclohexan.
På denne måde fås 1,10 g (86%) 3-(tert.butoxycarbonyl-p-tert.butyl-benzamido)-4-methyl-benzoesyre-methylester med smp. 153°C og med en Rf-værdi på 0,5 (elueringsmiddel: blanding af 5% ethylether og 95% 20 dichlormethan.
c) 4-Brommethyl-3-(tert.butoxycarbonyl-p-tert.buty lbenzamido) -benzoesyre-methylester.
4,30 g (10 mmol) af den under 9 b) fremstillede ester 25 behandles med 1,80 g (10 mmol) N-brom-succinimid og 20 mg benzoylperoxid i 2 timer i carbontetrachlorid under tilbagesvaling. Der tilsættes 0,20 g N-brom-succinimid og opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Opløsningsmidlet af-dampes, og blandingen.filtreres på en kort siliciumdi-30 oxidsøjle (5 x 10 cm), idet der som elueringsmiddel anvendes en blanding af 90% chloroform og 10% hexan. Efter chromatografi ("Waters Prep 500"-siliciumdioxidsøjle, elueringsmiddel: blanding af 10% ethylether, 20% dichlormethan og 70% hexan) fås 3,60 g (71%) 4-brommethyl-3-35 -(tert.butoxycarbonyl-p-tert.butylbenzamido)-benzoesyre- -methylester med smp. 135°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: dichlormethan).
O
22 DK 169475 B1 d) 1-Tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylphenyl)--6-indol-carboxy1syre-methylester.
3,30 g (6,5 mmol) af den under 9 c) fremstillede ester opløses i 20 ml THF. Der tilsættes 2,05 g (7,8 mmol) 5 triphenylphosphin og opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer. Der afkøles til 20°C og tilsættes 1,17 ml (7,8 mmol) DBU. Der opvarmes i 30 minutter til tilbagesvaling, udhældes i 100 ml vand, syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 3 x 100 ml dichlor-10 methan. Efter vaskning med vand indtil neutralitet og tørring inddampes der. Den fremkomne remanens opløses i di-chlormethan og renses groft ved passage gennem en kort siliciumdioxidsøjle (5 x 10 cm). Opløsningsmidlerne af-dampes, og der omkrystalliseres fra cyclohexan. På denne 15 måde fås 1,60 g (61%) 1-tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.buty lphenyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester med smp. 167°C og med en Rf-værdi på 0,7 (elueringsmiddel: 50% ethylether og 50% hexan).
20 Eksempel 10.
2-(p-Tert.butylphenyl)-6-indol-carboxylsyre.
1,25 g (3,1 mmol) af den i eksempel 9 d) fremstillede ester omrøres i 2 timer med 100 ml 2N methanolisk natriumhydroxidopløsning under tilbagesvaling. Der inddampes, 25 optages med 100 ml vand, ekstraheres med 3 x 100 ml ethylether, og den vandige fase gøres sur til en pH-værdi på 4 med IN saltsyre. Der ekstraheres med 3 x 100 ml ether og tørres, og den organiske fase inddampes. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra acetonitril. På denne måde 30 fås 0,75 g (84%) 2-(p-tert.butylphenyl)-6-indol-carboxylsyre med smp. 297°C og med en Rf-værdi på 0,5 (eluerings-middel: blanding af 80% dichlormethan og 20% methanol).
35 23
O
DK 169475 B1
Eksempel 11.
1- Tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester.
a) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-5 -naphthamido)-4-methyl-benzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 9 a), ud fra 4,95 g (30 mmol) 3-amino-4-methyl-benzoesyre-methylester og 7,50 g (30 mmol) 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naphthoylchlo-rid, fås 9,65 g (93%) 3-(5,6,7,S-tetrahydro-5,5,8,8-tetra- 10 methyl-2-naphthamido)-4-methyl-benzoesyre-methylester med smp. 159°C og med en Rf-værdi på 0,75 (elueringsmid-del: blanding af 95% dichlormethan og 5% ethylether).
b) 3-[N-tert.butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl~2-naphthamido]-4-methyl-benzoesyre- 15 -methylester.
Analogt med eksempel 9b), ud fra 9,85 g (26 mmol) af den under 11 a) fremstillede ester, fås 8,50 g (67%) 3- [N-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--tetramethyl-2-naphthamido]-4-methyl-benzoesyre-methyl- 20 ester med smp. 132°C og med en Rf-værdi på 0,8 (eluerings-middel: ethylether).
c) 4-Brommethyl-3-[N-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8--tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido]-benzoe-syre-methylester.
25 7,75 g (17,3 mmol) af den under 11 b) fremstillede ester behandles med 3,08 g N-bromsuccinimid og 40 mg ben-zoylperoxid i 40 ml carbontetrachlorid under tilbagesvaling i 20 timer. Der inddampes til tørhed og filtreres på en kort siliciumdioxidsøjle (5 x 10 cm), idet der 30 elueres med dichlormethan. Opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen renses ved chromatografi ("Waters Prep 500"-siliciumdioxidsøjle, elueringsmiddel: blanding af 5% ethylether, 15% dichlormethan og 80% hexan). Der fås på denne måde en blanding indeholdende 20% udgangsforbindel- 35 se og 80% 4-brommethyl-3-[N(-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8--tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)3-benzoesyre--methylester (7,2 g).
O
24 DK 169475 B1 d) 7,10 g af blandingen fremstillet under 11 c) opløses i 40 ml THF og behandles med 3,20 g (12 mmol) triphenylphosphin. per opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer, afkøles og tilsættes 1,80 g (12 mmol) DBU. Der om-5 røres i 2 timer ved 20°C. Efter behandling på samme måde som i eksempel 9 d) fås 3,80 g (56%, beregnet på esteren fremstillet under 11 b)) 1-tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8--tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carb-oxylsyre-methylester med smp. 162°C og med en Rf-værdi på 10 0,6 (elueringsmiddel: dichlormethan).
Eksempel 12.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--indol-carboxylsyre.
15 Analogt med eksempel 10, ud fra 3,40 g (7,3 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 11 d), fås 2,30 g (90%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-indol-carboxylsyre med smp. 215°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: blanding af 20% methanol og 80% 20 dichlormethan).
Eksempel 13.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--indol-carboxylsyre-methylester.
25 1,60 g (4,6 mmol) af syren fremstillet i eksempel 12 opløses i 50 ml methanol. Der tilsættes 0,5 ml koncentreret svovlsyre og opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer. Methanolen afdampes, og remanensen optages med 200 ml dichlormethan og vaskes med en natriumhydrogencarbonatopløs-30 ning. Den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes. Remanensen renses ved passage gennem en kort siliciumdi-oxidsøjle (5 x 10 cm), idet der elueres med dichlormethan.
Der fås på denne måde 1,60 g (96%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro- -5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-me-35 25
O
DK 169475 B1 thylester med smp. 202°C og med en Rf-værdi på 0,5 (elueringsmiddel: blanding af 50% ethylether og 50% heptan).
Eksempel 14.
5 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- -naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester.
1,40 g (3,8 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 13 opløses i 20 ml tørt THF og behandles med 0,14 g (4,6 mmol) natriumhydrid (80% i olie). Der omrøres i 10 1 time og tilsættes 0,65 g (4,4 mmol) methyliodid. Der omrøres i 2 timer, udhældes i 100 ml vand og ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan. Den organiske fase tørres og inddampes. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra hexan. Der fås på denne måde 1,30 g (91%) 1-methyl-2-15 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6- -indol-carboxylsyre-methylester med smp. 156°C og med en Rf-værdi på 0,65 (elueringsmiddel: blanding af 50% ethylether og 501 hexan).
20 Eksempel 15.
l-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--naphthyl)-6-indol-carboxylsyre.
1,00 g (2,65 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 14 behandles på samme måde som i eksempel 12. Der 25 fås på denne måde efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og isopropylether 0,90 g (93%) 1-methyl--2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-indol-carboxylsyre med smp. 256°C og med en Rf-værdi på 0,8 (elueringsmiddel: ethylether).
30 35 DK 169475 Bl
O
26
Eksempel 16.
2-(p-Tert.butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylsyre-methyl-ester.
a) 4-Amino-3-(p-tert.butylbenzamido)-benzoesyre-5 -methylester.
1,65 g (10 mmol) 3,4-diaminobenzoesyre-methylester og 1,10 g (11 mmol) triethylamin i 150 ml ethylether behandles dråbevis ved 0°C med 2,00 g (10 mmol) p-tert.butyl-benzoylchlorid. Man lader blandingen antage omgivelses-10 temperatur og omrører i i time. Der udhældes i 100 ml vand, ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan, tørres og inddampes. Der omkrystalliseres fra en blanding af isopropyl-ether og cyclohexan. Der fås på denne måde 2,40 g (73%) 4-amino-3-(p-tert.butyl-benzamido)-benzoesyre-methylester 15 med smp. 175°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmid-del: ethylether).
b) 2-(p-Tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carboxyl-syre-methylester.
2 g af forbindelsen fremstillet under 16 a) opløses 20 i 100 ml xylen og der tilsættes 20 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat). Der opvarmes til tilbage svaling i 16 timer, idet vandet fjernes, efterhånden som det dannes. Opløsningsmidlet afdampes, og der optages med 100 ml dichlormethan og vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning.
25 Den organiske fase tørres, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses ved passage gennem en kort siliciumdioxid-søjle (5 x 10 cm), idet der elueres med en blanding af 95% dichlormethan og 5% ethylether. Opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding 30 af cyclohexan og isopropylether. Der fås på denne måde 1,40 g (74%) 2-(p-tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carb-oxylsyre-methylester med smp. 208°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: ethylether).
35 27 DK 169475 B1
O
Eksempel 17.
2-(p-Tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre.
1,20 g (3,9 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 16 b) omrøres i 48 timer i 75 ml 2N methanolisk na-5 triumhydroxidopløsning. Methanolen afdampes, og der tilsættes 100 ml vand. Der ekstraheres med ethylether og syr-nes til en pH-værdi på 4 med IN saltsyre. Der ekstraheres med 3 x 100 ml ethylether, tørres og inddampes. Der omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og isopro- 10 pylether. På denne måde fås 0,70 g (61%) 2-(p-tert.butylphenyl) -5-benzimidazol-carboxylsyre med smp. 212°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: blanding af 20% methanol og 80% dichlormethan).
15 Eksempel 18.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5--benzimidazol-carboxylsyre-methylester.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthamido)-benzoesyre-methylester.
20 Analogt med eksempel 16 a), ud fra 2,70 g (16,2 mmol) 3,4-diamino-benzoesyre-methylester og 4,05 g (16,2 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid, fås der efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og isopropylether 5,20 g (84%) 4-amino-3-(5,6,7,8- 25 -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)-benzoesyre--methylester med smp. 216°C og med en Rf-værdi på 0,7 (elueringsmiddel: ethylether).
b) Analogt med eksempel 16 b); ud fra 5,00 g (13 mmol) af den i eksempel 18 a) fremstillede ester, fås 3,70 g 30 (78%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- -5-benzimidazol-carboxylsyre-methylester med smp. 223°C og med en Rf-værdi på 0,75 (elueringsmiddel: ethylether).
35
O
28 DK 169475 B1
Eksempel 19.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5--benz imida zo1-carboxy1syre.
Analogt med eksempel 17, ud fra 2,90 g (8 mmol) 5 af den i eksempel 18 b) fremstillede ester behandlet med 150 ml 2N methanolisk natriumhydroxidopløsning, fås 2,40 g (86%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl--2-naphthyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre med smp. 228°C og med en Rf-værdi på 0,6 (elueringsmiddel: blanding af 10 80% dichlormethan og 20% methanol).
Eksempel 20.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzoxazol-carboxylsyre-methylester.
15 a) 3-Hydroxy-4-nitro-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 36,6 g (0,2 mol) 3-hydroxy--4-nitro-benzoesyre, 40 ml methanol og 5,4 ml koncentreret svovlsyre. Der opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer, reaktionsmediet inddampes, og remanensen optages med vand, 20 neutraliseres og ekstraheres med 1 liter ethylether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra en blanding af hexan og cyclohexan. Der fås et udbytte på 38,5 g (97,7%) med smp. 89°C og med en Rf-værdi på 0,55 25 (elueringsmiddel: 50% ethylether/50% hexan).
b) 4-Amino-3-hydroxy-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 5,9 g (0,03 mol) 3-hydroxy--4-nitro-benzoesyre-methylester, 70 ml ethylalkohol og 10,1 g (0,18 mol) jernpulver. Der afkøles til 10 C og 30 tilsættes dråbevis 10 ml koncentreret saltsyre, hvorefter der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaktionsmediet filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i en blanding af vandigt hydrocencarbonat og ethylether, og den organiske fase dekanteres, tørres over mag-35 nesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne faste stof om- 29
O
DK 169475 B1 krystalliseres fra en blanding af cyclohexan og isopro-pylether. Der fås et udbytte på 4,5 g (90%) med smp.
121°C og med en Rf-værdi på 0,55 (elueringsmiddel: ethyl-ether).
5 c) I en kolbe anbringes 3,34 g (0,02 mol) 4-amino- -3-hydroxy-benzoesyre-methylester, 4,6 g (0,02 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesyre, 1,23 g (0,02 mol) borsyre og 200 ml xylen. Der opvarmes til tilbagesvaling i 30 timer, og det dannede vand fra-10 skilles i et Dean-Stark—apparat. Der inddampes til tørhed, optages med vandigt hydrogencarbonat og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Produktet renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der 15 elueres med methylenchlorid. Der krystalliseres fra hexan.
Der fås et udbytte på 3,0 g (41,3%) med smp. 149°C og med Rf-værdi på 0,3 (elueringsmiddel: blanding af 70% hexan og 30% ethylether).
20 Eksempel 21.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzoxazol-carboxylsyre.
I en kolbe anbringes 2,5 g (6,88 mmol) af den i eksempel 20 c) fremstillede ester i 200 ml 2M methanolisk 25 natriumhydroxidopløsning. Der opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer, inddampes til tørhed, optages med vand, syrnes til en pH-værdi på 4 med koncentreret saltsyre, og det faste stof, som udfælder, frafiltreres og tørres over phos-phorpentoxid. Derefter omkrystalliseres der fra en blan-30 ding af ethylacetat og tetrahydrofuran. Der fås et udbytte på 1,5 g (62,5%) med smp. 310°C og med en Rf-værdi på 0,7 (elueringsmiddel: ethylether).
35
O
30 DK 169475 B1
Eksempel 22.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthyl)-6--benzoxazol-carboxylsyre-morpholid.
a) 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-5 thyl)-6-benzoxazol-carboxylsyrechlorid.
I en kolbe anbringes 6,98 g (20 mmol) af syren fremstillet i eksempel 21 i 100 ml vandfrit dichlormethan. Der tilsættes 4 ml (20 mmol) dicyclohexylamin og omrøres i 2 timer ved 20°C. Opløsningsmidlerne afdampes, og der optages 10 med vandfri ether. Det således fremkomne salt (10,5 g) fra-filtreres og anvendes som det er.
Saltet anbringes i en kolbe, og der tilsættes 100 ml tørt dichlormethan og 1,45 ml (20 mmol) thionylchlorid. Der omrøres i 4 timer ved 20°C og inddampes til tørhed, hvorved 15 der fås 7,25 g (99%) af et hvidt fast stof.
b) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthyl ) -6-benzoxazol-carboxylsyre-morpholid.
I en kolbe anbringes 1,05 ml (12 mmol) morpholin og 50 ml dichlormethan. Der tilsættes dråbevis 1,4 g (4 mmol) 20 af det ovenfor fremstillede syrechlorid opløst i 50 ml dichlormethan. Der omrøres ved 20°C i 2 timer og udhældes i vand, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes.
Der omkrystalliseres fra isopropylether og fås 25 1,2 g (72%) af den ønskede forbindelse med smp. 149-150°C.
Eksempel 23.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzoxazol-carboxylsyre-ethylamid.
30 Analogt med eksempel 22, ud fra 12 mmol ethylamin og 4 mmol af det i eksempel 22 a) fremstillede syrechlorid fås 1,1 g (74%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl--2-naphthyl)-6-benzoxazol-carboxylsyre-ethylamid med smp. 164-165°C (omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat 35 og isopropylether).
O
31 DK 169475 B1
Eksempel 24.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzoxazol-carboxylsyre-2-hydroxyethylester.
I en kolbe anbringes 6,4 ml (114 mmol) ethylen-5 glycol, 1,9 ml (23 mmol) pyridin, og 50 ml dichlormethan.
Der afkøles til 0°C og tilsættes dråbevis 1,4 g (11 mmol) af det i eksempel 22 a) fremstillede syrechlorid opløst i 50 ml dichlormethan. Der omrøres i 2 timer ved 20°C og udhældes i vand, den organiske fase dekanteres og tørres 10 over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Produktet chroma tograferes hurtigt på en siliciumdioxidsøjle, idet der som elueringsmiddel anvendes en blanding af 90% dichlormethan og 10% ether. Der fås et udbytte på 4,0 g (91%) med smp. 126-127°C.
15
Eksempel 25.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzoxazolyl-methylalkohol.
I en kolbe anbringes der under nitrogen 50 ml THF 20 og 330 mg LiAlH^. Der tilsættes i små portioner 2,0 g (5,7 mmol) af den i eksempel 20 c) fremstillede ester og opvarmes til tilbagesvaling i 1 time.
Der behandles med en opløsning af natrium-kalium--tartrat og filtreres, og den organiske fase fraskilles 25 og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes. Den fremkomne remanens renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der anvendes en blanding af 95% dichlormethan og 5% ether. Produktet omkrystalliseres fra cyclohexan. Der fås herved 1 g (52%) 30 med smp. 125-126°C.
35 DK 169475 B1 32
O
Eksempel 26.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzimidazol-carb-oxylsyre-methylester.
a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-benzoesyre.
5 I en kolbe anbringes 5,4 g (225 milli-gramatomer) magnesiumspåner og 30 ml THF. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 48,3 g (150 mmol) 2-adamantyl-4-brom-anisol og 6 ml (70 mmol) 1,2-dibromethan i 300 ml THF.
Der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, afkøles 10 til -70°C og gennemledes en strøm af carbondioxid i 1 time. Man lader blandingens temperatur stige til 20°C, hvorefter den udhældes i vand, syrnes til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og 15 inddampes.
Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra ethyl-acetat. Der fås et udbytte på 3,7 g (86%) med smp.
238-239°C.
b) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-benzoesyrechlorid.
20 I en kolbe anbringes 200 ml thionylchlorid, og der tilsættes i små portioner 35 g (122 mmol) af den ovenfor fremstillede syre. Der opvarmes til tilbagesvaling, indtil gasudviklingen ophører. Der inddampes til tørhed, optages med 100 ml vandfrit benzen og inddampes til tørhed. Der 25 fås på denne måde 37 g 3-(1-adamantyl)-4- méthoxy-benzoe-syrechlorid med smp. 153-154°C, der anvendes som det er.
c) 4-Amino-3- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] --benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 3,32 g (20 mmol) 3,4-diamino-30 benzoesyre-methylester, 3,1 ml (22 mmol) triethylamin og 100 ml vandfri ether. Der tilsættes dråbevis ved 0°C en opløsning af 6,1 g (20 mmol) af det ovenfor fremstillede syrechlorid i 100 ml ethylether. Man lader temperaturen stige til 20°C, hvorefter der omrøres i 2 timer. Der ud-35 hældes i vand, etherfasen dekanteres og tørres over mag-
O
33 DK 169475 B1 nesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Det fremkomne faste stof opvarmes i 100 ml isopropylether under tilbagesvaling i 15 minutter. Man lader blandingen afkøle til 20°C, hvorefter der filtreres. Der fås på denne måde 7,4 g 5 af et hvidt fast stof, der anvendes som det er ved den efterfølgende syntese.
d) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimida-zol-carboxylsyre-methylester.
I en kolbe anbringes 10,5 g (24 mmol) af den oven-10 for fremstillede ester, 30 ml xylen og 4,6 g (24 mmol) p-toluensulfonsyre.
Der opvarmes til tilbagesvaling i 12 timer under fra-skillelse af det dannede vand. Der inddampes til tørhed, og remanensen optages med en mættet natriumhydrogencarbonat-15 opløsning.
Det faste stof frafiltreres og renses ved chromato-grafi på en søjle af siliciumdioxid, idet der som eluerings-middel anvendes en blanding af 95% methylenchlorid og 5% ether. Opløsningsmidlerne afdampes, og der fås et hvidt 20 fast stof, som opvarmes kortvarigt til tilbagesvaling i 400 ml ethylacetat og afkøles. Herved fås den ønskede ester i et udbytte på 8,7 g (87%) med smp. 757-258°C.
Eksempel 27.
25 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carboxyl- syre-methylester.
a) 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]--benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 3,8 g (30 mmol) 4-amino-3-hy-30 droxy—benzoesyre-methylester, 3,5 ml (25 mmol) triethyl-amin og 100 ml ether. Der afkøles til 0°C og tilsættes dråbevis 7 g (23 mmol) af det i eksempel 26 b) fremstillede syrechlorid opløst i 100 ml ethylether. Der omrøres ved 20°C i 4 timer, udhældes i vand, og den organiske 35 fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.
DK 169475 B1
O
34
Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra cyclohexan. Der fås på denne måde 8,5 g produkt, der anvendes som det er ved den efterfølgende syntese.
b) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxa-5 zol-carboxylsyre-methylester.
I en kolbe anbringes 8,5 g (20 mmol) af den ovenfor fremstillede ester, 400 ml xylen og 3,7 g (20 mmol) p-to-luensulfonsyre. Der opvarmes til tilbagesvaling i 12 timer under fraskillelse af det dannede vand. Der inddampes til 10 tørhed, remanensen optages med en mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, og det fremkomne faste stof frafiltreres og renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle under anvendelse af dichlormethan som elueringsmiddel.
Ved omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat 15 og isopropylether fås 7,7 g (95%) af den ønskede ester med smp. 183-184°C.
Eksempel 28.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carboxylsyre. 20 I en kolbe anbringes 6,4 g (15 mmol) af den i ek sempel 27 b) fremstillede ester og en opløsning af 16 g natriumhydroxid i 300 ml THF og 50 ml vand.
Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 72 timer, og opløsningsmidlerne afdampes, hvorefter der optages med vand 25 og syrnes til en pH-værdi på 5 med IN saltsyre. Det fremkomne faste stof frafiltreres og vaskes med vand. Det faste stof ekstraheres med 7 liter ethylacetat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det faste stof behandles derefter med 500 ml ethylacetat under tilbagesvaling i 1 time. Der af-30 køles og frafiltreres og fås herved 5,9 (95%) g fast stof med smp. 312-314°C.
35
O
35 DK 169475 B1
Eksempel 29.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre-methylester.
a) 2- (1-Adamantyl) -4-brom-l-decyloxybenzen.
5 I en kolbe anbringes 3,2 g (104 mmol) natriumhydrid (80% i olie) og 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 29 g (95 mmol) 2-adamantyl--4-bromphenol i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid og omrøres, indtil gasudviklingen er ophørt. Der tilsættes derefter 10 23 ml (104 mmol) 1-ioddecan og omrøres i 8 timer ved 20°C.
Der udhældes i vand og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Produktet renses ved chroma-tografi på en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: heptan). Der fås på denne måde 40,7 g (96%) 2-(1-adamantyl)-15 -4-brom-l-decyloxybenzen med smp. 69-70°C.
b) 3-(1-Adamanty1)-4-decyloxybenzoesyre.
Analogt med eksempel 26 a), ud fra 17,9 g (40 mmol) af forbindelsen fremstillet i eksempel 29 a), fås der efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og iso-20 propylether 13,5 g (82%) 3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoesyre med smp. 151-152°C.
c) 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesyrechlorid.
Analogt med eksempel 26 b) fås der ud fra 7,45 g (18 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoesyre 7,7 g 25 af det tilsvarende syrechlorid (100%) .
d) 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxy]--benzoesyre- og 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--3-hydroxybenzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 3,0 g (18 mmol) 4-amino-3-30 -hydroxy-benzoesyre-methylester, 2,8 ml (20 mmol) tri- ethylamin og 100 ml ether. Der afkøles til 0°C og tilsættes dråbevis en opløsning af 7,7 g (18 mmol) af det ovenfor fremstillede syrechlorid i 50 ml ether. Der omrøres ved 20°C i 2 timer og udhældes i vand, og den organiske fase 35 dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der
O
36 DK 169475 B1 renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med dichlormethan. Der fås herved først 2,2 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-3-hydroxy-benzoe-syre-methylester og derefter 5 g 4-amino-3-[3-(1-adaman-5 tyl)-4-decyloxybenzoyloxy]-benzoesyre-methylester.
e) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxypheny1]-6-benz-oxazol-carboxylsyre-methylester.
I en kolbe anbringes 6,8 g (12 mmol) af den ovenfor fremstillede blanding, 300 ml xylen og 2,3 g (12 mmol) 10 p-toluensulfonsyre. Der opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer under fraskillelse af det dannede vand. Der inddampes til tørhed, optages med en mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og 15 inddampes. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og isopropylether. Der fås på denne måde 5,3 g (81%) 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxypheny1]--6-benzoxazol-carboxylsyre-methylester med smp. 127--128°C.
20
Eksempel 30.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre.
Analogt med eksempel 28, ud fra 4,6 g (8,5 mmol) 25 af den i eksempel 29 e) fremstillede ester, fås 3,9 g (88%) 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol--carboxylsyre med smp. 200-201°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).
30 Eksempel 31.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxypheny1]-6-benzo(b)furan-carb-oxylsyre-methylester.
a) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-me- thylbenzoesyre-methylester.
35
O
37 DK 169475 B1
Analogt med eksempel 5a), ud fra 4,99 g (30 mmol) 3-hydroxy-4-methylbenzoesyre-ester og 9,14 g (30 mmol) af det i eksempel 26 b) fremstillede syrechlorid, fås der efter chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (elu-5 eringsmiddel: blanding af 50% dichlormethan og 50% hexan) 12 g (92%) af den ønskede ester med smp. 110°C.
b) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-brom-methylbenzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 5b), ud fra 1,70 g (3,9 mmol) 10 af den ovenfor fremstillede ester, 0,70 g N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoxid i 15 ml carbontetrachlorid, der opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer, fås der efter chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (elu-eringsmiddel: blanding af 30% ethylether og 70% hexan) 15 en blanding af den ønskede forbindelse og udgangsforbindelsen, der anvendes som den er ved den efterfølgende syntese.
c) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-furan-carboxylsyre-methylester.
Den ovenfor fremstillede blanding opløses i 100 ml 20 tørt THF. Der tilsættes 4,17 g (16 mmol) triphenylphosphin og opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer.
Der afkøles til omgivelsestemperatur og tilsættes dråbevis 2,4 ml (16 mmol) diazabicycloundecen (DBU). Der omrøres i 30 minutter ved 35°C efter endt tilsætning, ud-25 hældes i vand, syrnes til en pH-værdi på 1 (med 6N saltsyre) og ekstraheres med ether.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.
Remanensen chromatograferes på en siliciumdioxid-30 søjle (elueringsmiddel: blanding af 20% ethylether og 80% hexan). Fraktionerne, som fluorescerer (under UV-stråling ved 254 nm) opsamles, og opløsningsmidlerne afdampes. Der fås på denne måde 1,82 g (27% for trinnene 31 b) og 31 c) samlet) af den ønskede ester med smp. 180°C.
35 DK 169475 B1 38
O
Eksempel 32. ' 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan-carb-oxylsyre.
Analogt med eksempel 8, ud fra 1,52 g (3,65 mmol) 5 af den i eksempel 31 c) fremstillede ester, fås 1,32 g (90%) 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl] -6-benzo(b)-furan-carboxylsyre med smp. 290°C.
Eksempel 33.
10 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen- -carboxylsyre-methylester.
a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4--methylbenzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel la), ud fra 5,47 g (30 mmol) 15 3-mercapto-4-methyl-benzoesyre-methylester, 4,6 ml (33 mmol) triethylamin og 9,14 g (30 mmol) af det i eksempel 26 b) fremstillede syrechlorid, fås 12,83 g (95%) 4-[3-(1-adaman-tyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-methylbenzoesyre-methylester med smp. 140°C.
20 b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-brom- methylbenzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel lb), ud fra 12,50 g (28 mmol) af den ovenfor fremstillede ester, 4,94 g (28 mmol) N-brom-succinimid og 100 mg benzoylperoxid i 200 ml carbontetra-25 chlorid, fås der efter chromatografi på en siliciumdioxid-søjle (elueringsmiddel: blanding af 40% ethylether og 60% hexan) en blanding indeholdende udgangsforbindelsen og den ønskede forbindelse, der anvendes som den er til den efterfølgende syntese.
30 c) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)- thiophen-carboxylsyre-methylester.
Analogt med eksempel 1 c), ud fra hele den ovenfor fremstillede blanding, 4,55 g (17,5 mmol) triphenylphosphin og 2,60 ml (17,5 mmol) DBU, fås der efter chromatografi på 35
O
39 DK 169475 B1 en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 40% dichlormethan og 60% hexan) 1,68 g (14% for trinnene 33 b) og 33 c) samlet) af den ønskede ester med smp. 172°C.
5 Eksempel 34.
2- [3-(1-Adamanty1)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen--carboxylsyre.
Analogt med eksempel 2, ud fra 1,32 g af den i eksempel 33 c) fremstillede ester, fås 1,15 g (90%) af den 10 tilsvarende syre med smp. 305°C.
Eksempel 35.
2- (3-Tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carboxyl-syre-methylester.
15 a) 3-Tert.butyl-4-methoxybenzoesyre.
Analogt med eksempel 26 a), ud fra 12,16 g (50 mmol) 4-brom-2-tert.butyl-methoxybenzen, 1,34 g (55 milli-gram-atomer) magnesium og et overskud af carbondioxidgas, fås der 8,31 g (80%) 3-tert.butyl-4-methoxybenzoesyre med 20 smp. 190°C.
b) 3-Tert.butyl-4-methoxybenzoesyrechlorid.
Analogt med eksempel 22 a), ud fra 19,0 g (92 mmol) af den ovenfor fremstillede syre, 18,3 ml (92 mmol) di-cyclohexylamin, idet det dannede salt behandles med 6,7 ml 25 (92 mmol) thionylchlorid, fås 19,8 g (95%) syrechlorid (bleggul olie), der anvendes som det er ved den efterfølgende syntese.
c) 3-[3-Tert.butyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-methyl-benzoesyre-methylester.
30 Analogt med eksempel 5 a), ud fra 14,5 g (87 mmol) 3- hydroxy-4-methylbenzoesyre-methylester og 19,8 g (87 mmol) af det ovenfor fremstillede syrechlorid, fås der efter chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 60% dichlormethan og 40% hexan) 27,7 g 35 (94%) 3-[3-tert.butyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylben- zoesyre-methylester med smp. 152°c.
O
40 DK 169475 B1 d) 4-Brommethyl-3-(3-tert.butyl-4-methoxybenzoyl-oxy)-benzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 31 b), ud fra 27,3 g (76,5 mmol) af den ovenfor fremstillede ester og 13,6 g 5 (76,5 mmol) N-bromsuccinimid, idet der anvendes 100 mg benzoylperoxid som katalysator, fås der efter chromato-grafi på en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 60% dichlormethan og 40% hexan) en blanding af udgangsforbindelsen og den monobromerede forbindelse, der 10 indeholder spor af den dibromerede forbindelse. Denne blanding anvendes som den er ved den efterfølgende syntese.
e) 2-(3-Tert.buty1-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)-furan-carboxylsyremethylester.
Den ovenfor fremstillede blanding (27,6 g) opløses 15 i 100 ml tørt THF. Der tilsættes 16,6 g (63 mmol) tri-phenylphosphin og opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer.
Der afkøles til 20°C og tilsættes dråbevis under nitrogen 9,5 ml (63 mmol) DBU. Efter endt tilsætning omrøres der yderligere 20 minutter ved 80°C. Blandingen 20 udhældes i vand, syrnes til en pH-værdi på 1 med 6N saltsyre og ekstraheres 3 gange med 200 ml dichlormethan.
Den organiske fase vaskes med en mættet natriumchlo-ridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen renses ved chromatografi 25 på en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 40% dichlormethan og 60% hexan).
Fraktionerne, der fluorescerer under UV-bestråling ved 254 nm, opsamles, og opløsningsmidlerne afdampes. På denne måde fås 11,2 g (43%) 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphe-30 nyl)-6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester med smp.
179°C.
35
O
41 DK 169475 B1
Eksempel 36.
2-(3-Tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carb-oxylsyre.
Analogt med eksempel 8, ud fra 7,64 g (22,5 mmol) 5 af den i eksempel 35 e) fremstillede ester, der behandles med en blanding af 500 ml methanol og 135 ml 5N vandig natriumhydroxidopløsning, fås 6,74 g (92%) 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carb-oxylsyre med smp. 235°C.
10
Eksempel 37.
2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan--carboxylsyre-methylester.
a) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol.
15 En blanding af 35,6 g (211 mmol) 2-methyl-l-unde- cen, 36,6 g (211 mmol) p-bromphenol og "Dowex 50x12"--harpiks (100-200 mesh), som i forvejen er vasket med vand, skyllet med acetone og tørret i ovn i 3 timer ved 80°C, opvarmes til 100-110°C i 48 timer. Blandingen afkøles til 20 omgivelsestemperatur og chromatograferes på en silicium- dioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 40% dichlormethan og 60% hexan). Der fås herved 30,85 g (43%) 4-brom-2-(1,1--dimethyldecyl)-phenol i form af en bleggul olie. Produktet anvendes som det er ved den efterfølgende syntese.
25 b) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-anisol.
Den ovenfor fremstillede forbindelse (30,85 g, 90 mmol) opløses i 100 ml tørt THF, hvorefter den behandles med 2,7 g (90 mmol) natriumhydrid (80% i olie), som tilsættes i små portioner. Efter endt tilsætning omrøres 30 der i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, hvorefter der tilsættes 12,8 g (90 mmol) methyliodid. Der omrøres i 2 timer ved 20°C, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses ved chromatografi på siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 40% dichlormethan og 35 60% hexan) .
42 DK 169475 B1 o
Efter afdampning af opløsningsmidlerne fås det ønskede produkt i form af en gul olie (29,3 g, 91%).
c) 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyre.
Den ovenfor fremstillede bromforbindelse (28,46 g, 5 80 mmol) opløses i 80 ml tørt THF og sættes langsomt til 2,34 g (96 milli-gramatomer) magnesiumspåner og en iod-krystal. Ved tilsætningens begyndelse opvarmes der, indtil reaktionen starter (etablering af en tilbagesvaling).
Denne tilbagesvaling opretholdes derefter ved hjælp af 10 hastigheden for tilsætning af bromforbindelsen.
Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 30 minutter ved 50°C, hvorefter der afkøles til 0°C og gennemledes en strøm af carbondioxidgas i 3 timer.
THF afdampes, og der tilsættes 300 ml vand og syr-15 nes til en pH-værdi på 1 med 6N saltsyre. Der ékstraheres med 3 x 300 ml ethylether. Den organiske fase vaskes'med'en mættet 'natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes.
Det fremkomne faste stof vaskes med 50 ml koldt hexan og tørres i ovn ved 80°C.
20 Der fås 15,25 g (59%) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4- -methoxybenzoesyre med smp. 112°C.
d) 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyrechlorid.
Analogt med eksempel 22 a), ud fra 14,4 g (44,8 mmol) af den ovenfor fremstillede syre og 9 ml (44,8 mmol) di-25 cyclohexylamin, idet det dannede salt behandles med 3,26 ml (44,8 mmol) thionylchlorid i 16 timer ved 20°C, fås det rå syrechlorid, der anvendes som det er i det efterfølgende trin.
e) 3-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-30 -methylbenzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 35 c), ud fra 6,98 g (42 mmol) 3-hydroxy-4-methylbenzoesyre-methylester, alt det i eksempel 27 d) fremstillede, rå syrechlorid og 4,25 g (42 mmol) triethylamin, fås 17,84 g (91%'s udbytte for 35
O
43 DK 169475 B1 trinnene 37 d) og 37 e) samlet) 3-[3-(1,1-dimethyldecyl)--4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesyre-methylester i form af en gul olie, der krystalliserer med smp. 90°C.
f) 4-Brommethyl-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxy-5 benzoyloxy]-benzoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 35 d), ud fra 17,4 g (37 mmol) af den ovenfor fremstillede ester og 6,60 g (37 mmol) N-bromsuccinimid, fås der efter rensning ved søjlechromatografi (elueringsmiddel: blanding af 40% 10 ethylether og 60% hexan) en blanding indeholdende den ønskede monobromerede forbindelse, udgangsforbindelsen og spor af den dibromerede forbindelse. Denne blanding anvendes som den er i det efterfølgende trin.
g) 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]- 15 -6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester.
Analogt med eksempel 35 e), ud fra hele den ovenfor fremstillede blanding, 9,73 g (37 mmol) triphenyl-phosphin og 5,5 ml (37 mmol) DBU, fås der efter 3 omkrystallisationer fra hexan 3,02 g (18%'s udbytte for 20 trinnene 37 f) og 37 g) samlet) 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)--4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan-carboxylsyre-methylester med smp. 95°C.
Eksempel 38.
25 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl] -6-benzo(b)- furan-carboxylsyre.
Analogt med eksempel 36, ud fra 1,85 g (4 mmol) af den i eksempel 37 g) fremstillede ester, fås 1,47 g (82%) 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-30 -benzo(b)furan-carboxylsyre med smp. 150°C.
35 DK 169475 B1 44
O
Eksempel 39.
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-carb-oxylsyre.
I en kolbe anbringes 7,8 g (19 mmol) af den i 5 eksempel 26 d) fremstillede ester og 300 ml 2N metha- nolisk natriumhydroxidopløsning. Der opvarmes til tilbagesvaling i 24 timer, inddampes til tørhed, optages med vand og syrnes til en pH-værdi på 5 med saltsyre, og det faste stof frafiltreres og vaskes med vand. Det faste stof tør-10 res derefter under vakuum i nærværelse af phosphorpent- oxid. Det faste stof ekstraheres med 1 liter THF, og efter frafiltrering af det uopløselige stof afdampes THF. Produktet opvarmes til tilbagesvaling i 1 time i en blanding af 300 ml THF og 300 ml ethylacetat. Efter afkøling fra-15 filtreres det faste stof, og der fås 7 g (93%) 2-[3- -(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-carboxyl-syre med smp. 358-359°C.
Eksempel 40.
20 2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-5-benzimidazol-carb- oxylsyre-methylester.
a) 2-(1-Adamantyl)-4-brom-tert.butyldimethyl-sil-oxybenzen.
I en kolbe anbringes 30,7 g (100 mmol) 2-(l-ada-25 mantyl)-4-bromphenol, 15,4 ml (110 mmol) triethylamin, 500 ml (4 mmol) 4-(Ν,Ν-diethylamino)-pyridin og 200 ml THF.
Under nitrogen tilsættes der dråbevis en opløsning af 15,7 g (104 mmol) tert.butyldimethylsilylchlorid i 30 100 ml DMF. Der omrøres i 4 timer, udhældes i vand og ekstraheres med ether, og den organiske fase dekanteres.
Efter vaskning med vand, tørring over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlerne renses den fremkomne remanens ved passage gennem en siliciumdioxidsøjle, idet 35
O
45 DK 169475 B1 der elueres med hexan.
Der fås på denne måde 3,52 g af den ønskede forbindelse med smp. 111-112°C.
b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxy-5 benzoesyre.
I en kolbe anbringes 1,18 g (48,8 milli-gramatomer) magnesium og 50 ml THF. Der tilsættes dråbevis 13,7 g (32,5 mmol) af den ovenfor fremstillede forbindelse i 100 ml THF og opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Der afkøles 10 til -78°C og ledes en strøm af carbondioxidgas gennem reaktionsmediet. Man lader blandingen opvarme til omgivelsestemperatur, udhælder den i vand og gør den sur til en pH-vær-di på 1 med 5N saltsyre. Efter ekstraktion med ether og sædvanlig behandling opvarmes det fremkomne faste stof til til-15 bagesvaling i 200 ml isopropylether.
Efter afkøling frafiltreres det faste stof, og der fås på denne måde 8,2 g (65%) 3-(1-adamantyl)-4-tert.bu-tyldimethylsilyloxybenzoesyre med smp. 245-246°C.
c) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxy-20 benzoesyrechlorid.
I en kolbe anbringes 6,45 g (16,7 mmol) af den ovenfor fremstillede syre, 3,3 ml (16,7 mmol) dicyclohexyl-amin og 100 ml methylenchlorid. Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer, hvorefter der tilsættes 1,35 ml •25 (18,4 mmol) thionylchlorid og omrøres i 2 timer. Der ind dampes til tørhed og optages med 200 ml ether, dicyclohexyl-ammoniumchloridet frafiltreres, og opløsningsmidlerne af-dampes. Der fås på denne måde 6,9 g af et fast stof, der anvendes som det er i det følgende trin.
30 d) 4-Amino-3- [3- (1-adamantyl)-4-tert.buty1-dimethyl- silyloxy-benzamido]-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 2,77 g (16,7 mmol) 3,4-di-aminobenzoesyre-methylester, 2,6 ml (18,4 mmol) triethyl-amin og 100 ml ether. Der tilsættes dråbevis en opløsning 35
O
46 DK 169475 B1 af 6,75 g (16,7 mmol) af det ovenfor fremstillede syre-chlorid i 100 ml ether og omrøres i 2 timer ved 20°C.
Der udhældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesium-5 sulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Den fremkomne remanens renses ved passage gennem en siliciumdioxid-søjle, idet der elueres med en blanding af 95% dichlor-methan og 5% ether. Der fås på denne måde 6,9 g (78%) af den ønskede ester med smp. 216-217°C.
10 e) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxy- -phenyl]-5-benzimidazol-carboxylsyre-methylester.
I en kolbe anbringes 6,3 g (11,6 mmol) af den ovenfor fremstillede forbindelse, 2,2 g (11,6 mmol) p-toluen-sulfonsyre og 100 ml xylen. Der opvarmes til tilbagesva-15 ling i 2 timer, inddampes til tørhed, optages med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen renses ved passage gennem en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres 20 med en blanding af 95% dichlormethan og 5% ether. Der fås på denne måde 5,5 g (92%) af den ønskede ester med smp. 277-278°C.
f) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-5-benzimid-azol-carboxylsyre-methvlester.
25 I en kolbe anbringes 5,2 g (10 mmol) af den oven for fremstillede ester og 100 ml THF. Der tilsættes dråbevis 11 ml (11 mmol) af en 1M opløsning af tetrabutyl-ammoniumfluorid i THF og omrøres i 2 timer. Der udhældes i vand, og det faste stof frafiltreres, vaskes med vand 30 og ekstraheres med THF. THF afdampes, og der opsamles et hvidt fast stof, som opvarmes i en blanding af 600 ml ethylacetat og 100 ml THF. Man lader blandingen antage omgivelsestemperatur og frafiltrerer det fremkomne faste stof (3,8 g,95%) med smp. 328-330°C.
35
O
47 DK 169475 B1
Eksempel 41.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzothiazol-carboxylsyre-methylester.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-5 methyl-2-naphthoylthio-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 5,4 g (14,8 mmol) 4,4'-di-amino-3,3 1-dithio-dibenzoesyre-methylester, 3,9 g (14,8 mmol) triphenylphosphin, 75 ml dioxan og 5 ml vand. Der opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 4 timer.
10 Der afkøles til 20°C og tilsættes dråbevis 6,-2 ml (44,5 mmol) triethylamin og derefter 7,4 g (29,6 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesyre-chlorid opløst i 50 ml ether. Der omrøres i 1 time ved 20°C, blandingen udhældes i vand og ekstraheres med 15 ether, og den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der omkrystalliseres fra en blanding af 66% isopropylether og 33% ethylacetat og fås 8 g (68%) af den ønskede ester med smp. 154-155°C.
b) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-20 -naphthyl)-6-benzothiazol-carboxylsyre-methylester.
I en kolbe anbringes 9 g (22,6 mmol) af den ovenfor fremstillede ester, 4,3 g (22,6 mmol) p-toluensul-fonsyre og 200 ml xylen.
Der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, ind-25 dampes til tørhed, optages med dichlormethan og vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Efter sædvanlig behandling fås en remanens, der omkrystalliseres fra isopropylether. Der fås på denne måde 8,2 g (95%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-30 thyl)-6-benzothiazol-carboxylsyre-methylester med smp. 143-144°C.
35 DK 169475 B1 48
O
Eksempel 42.
2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6--benzothiazol-carboxylsyre.
I en kolbe anbringes 5,6 g (14,7 mmol) af den i 5 eksempel 41 b) fremstillede ester, 200 ml 2N metha-nolisk natriumhydroxidopløsning og 100 ml THF. Der omrøres i 4 timer ved 20°C, inddampes til tørhed, optages med vand og syrnes til en pH-værdi på 5 med IN saltsyre, og det fremkomne faste stof frafiltreres og vaskes med 10 vand indtil neutralitet. Det faste stof ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat, inddampes og omkrystalliseres fra ethylacetat. Der fås på denne måde 4 g (75%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--naphthyl)-6-benzothiazol-carboxylsyre med smp. 292-293°C.
15
Eksempel 43.
2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benz-imidazol-carboxylsyre-methylester.
a) 4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carb-20 oxylsyre.
Til en opløsning af 21 g natriumhydroxid i 110 ml vand afkølet til -5°C sættes dråbevis 9 ml brom. Efter 15 minutter tilsættes 6 g 6-acetyl-4,4-dimethyl-2,3-di-hydro-l-benzopyran i 50 ml dioxan.
25 Man lader blandingens temperatur stige til 20°C, opvarmer til 50°C, afkøler og tilsætter 70 ml af en opløsning af 9,2 g natriummetabisulfit og derefter 42 ml koncentreret saltsyre. Der fortyndes med vand og filtreres, og bundfaldet vaskes indtil neutralitet. Efter kry-30 stallisation fra en blanding af acetone og vand fås den ønskede syre i et udbytte på 90%.
b) 4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carb-oxylsyrechlorid.
I en kolbe suspenderes 90 mg (0,43 mmol) af den 35 i eksempel 42 a) fremstillede syre i 0,8 ml tørt dichlor-methan.
O
49 DK 169475 B1
Der tilsættes dråbevis 87^,uliter (0,43 mmol) di-cyclohexylamin, og reaktionsmediet bliver uklart. Der omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsættes 32^uliter (0,43 mmol) thionylchlorid.
5 Efter omrøring natten over ved omgivelsestempera tur frafiltererer man dicyclohexylamin-hydrochloridet og afdamper dichlormethanen, og produktet anvendes som det er i det følgende trin.
c) 4-Amino-3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzo- 10 pyran-6-carboxamido)-benzoesyre-methylester.
Det ovenfor fremstillede, rå produkt opløses i 2 ml ethylether, og der tilsættes dråbevis en blanding af 72,5 mg (0,43 mmol) 3,4-diaminobenzoesyre-methylester, 61^,uliter (0,43 mmol) triethylamin og 2 ml ether.
15 Der omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur og udhældes derefter i 20 ml vand. Der ekstraheres med 3 x 10 ml ethylether, hvorefter den organiske fase vaskes med en mættet natriumhydridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den fremkomne remanens 20 chromatograferes på en siliciumdioxidsøjle (eluerings- middel: blanding af 80% ether og 20% hexan). På denne måde fås 82 mg (53%) af den ønskede forbindelse med smp. 213°C.
d) 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)--5-benzimidazol-carboxylsyre-methylester.
25 I en kolbe anbringes den ovenfor fremstillede ester (82 mg, 0,23 mmol), 44 mg (0,23 mmol) p-toluensulfonsyre--monohydrat og 5 ml xylen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time, afkøles til 20°C og chromatograferes på en siliciumdioxidsøjle (elueringsmiddel: blanding af 80% 30 ether og 20% hexan).
Der fås på denne måde 20 mg (26%) 2-(4,4-dimethyl--2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazol-carboxylsyre--methylester med smp. 110-115°C.
35 DK 169475 B1 50
O
Eksempler på præparater.
A. Orale preparater
Eksempel 1.
5 Tablet på 0,2 g.
forbindelse ifølge eksempel 4 0,001 g stivelse 0,114 g dicalciumphosphat 0,020 g siliciumdioxid 0,020 g 10 lactose 0,030 g talkum 0,010 g magnesiumstearat 0,005 g I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksempel 4 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge Ί5 eksempel 34.
Eksempel 2.
Tablet på 0,5 g.
Pulverformulering: 20 forbindelse ifølge eksempel 1 0,001 g majsstivelse 0,150 g magnesiumstearat 0,250 g saccharose, op til 0,500 g
Pulveret konditioneres i en kapsel sammensat af ge-25 latine og titandioxid. I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksempel 1 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 35.
Eksempel 3♦ 30 Kapsel på 0,4 g indeholdende en suspension.
forbindelse ifølge eksempel 8 0,005 g glycerol 0,200 g saccharose 0,050 g polyethylenglycol 400 0,050 g 35 renset vand, op til 0,400 g
O
51 DK 169475 B1
Denne suspension konditioneres i en kapsel sammensat af gelatine, glycerol, titandioxid og vand. I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksempel 8 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 31.
5
Eksempel 4.
Drikkelig suspension i ampuller på 5 ml.
forbindelse ifølge eksempel 19 0,001 g glycerol 0,500 g 1° sorbitol, 70%'s 0,500 g natriumsaccharinat 0,010 g methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g aroma q.s.
renset vand, op til 5,000 ml 15 I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksem pel 19 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 39.
B. Topiske præparater.
20 Eksempel 5.
Salve.
forbindelse ifølge eksempel 4 0,001 g stearylalkohol 3,000 g lanolin 5,000 g 25 vaseline 15,000 g destilleret vand, op til 100,000 g
Eksempel 6.
Ikke-ionisk creme af olie i vand.
30 forbindelse ifølge eksempel 2 0,050 g cetylalkohol 3,000 g stearylalkohol 3,400 g cetylalkohol, ethoxyleret med 20 mol EO 0,630 g 35 stearylalkohol, ethoxyleret med 20 mol EO 1,470 g
O
52 DK 169475 B1 glycerolmonostearat 2,000 g vaselineolie 15,000 g glycerol 10,000 g konserveringsmidler q.s.
5 destilleret vand, op til 100,000 9 I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksempel 2 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 34.
10 Eksempel 7.
Salve.
forbindelse ifølge eksempel 1 0,020 g isopropylmyristat 81,700 g flydende vaselineolie 9,100 g 15 "Aerosil 200"-siliciumdioxid (Degussa) 9,180 g I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksempel 1 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 35.
20
Eksempel 8.
Anionisk creme af olie i vand.
forbindelse ifølge eksempel 14 0,010 g natriumdodecylsulfat 0,800 g 25 glycerol 2,000 g stearylalkohol 20,000 g triglycerider af caprin- og capryl-syre forhandlet under navnet "Miglyol 812" af fa. Dynamit Nobel 20.000 g konserveringsmidler q.s.
30 demineraliseret vand 100,000 g 35
O
53 DK 169475 B1
Eksempel 9.
Gel.
forbindelse ifølge eksempel 19 0,005 g hydroxypropylcellulose, forhand-5 let under navnet "Klucel HF" af fa. Hercules 2,000 g vand/ethanol (50:50), op til 100,000 g I dette eksempel kan forbindelsen ifølge eksem pel 19 erstattes med den samme mængde af forbindelsen ifølge eksempel 39.
10
Eksempel 10.
Øjendråber.
forbindelse ifølge eksempel 19 0,005 g
NaoHP0., 0,1M 80,000 ml 15 z 4
NaH2P04, 0,1M 20,000 ml x) alle partiklerne af denne forbindelse bør have en diameter under 25^um.
Disse øjendråber er en suspension med en pH-værdi på 7,4 (tårevæskens pH-værdi) og er isotonisk med tåre- 20 væsken.
Efter konditionering i en passende ampul steriliseres produktet. Det bør omrystes kraftigt før anvendelsen.
25 30 35

Claims (9)

54 DK 169475 B1 Patentkrav :
1. Heterocycliske aromatiske forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel I —/'TU ΧχΤϊΤχ j (a 10 hvori R1 betyder hydroxymethyl eller en gruppe -CO-R1, R1 betyder en gruppe -OR4, og R4 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer eller en monohydroxyalkyl-gruppe, eller R1 betyder en gruppe med formlen 15 r· / -N \ r" 20 hvori r' og r" betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller sammen danner en morpholinogruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe med én af de følgende formler: 25 “jvA T- ch 3° <b) ,Xr - 55 DK 169475 B1 (D) 5 R7 hvori R5 betyder en lavere alkylgruppe, R6 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og R7 10 betyder en forgrenet alkylgruppe med 4-12 carbonatomer eller en adamantylgruppe, Y betyder en gruppe CH eller et nitrogenatom, og X betyder et oxygenatom, et svovlatom eller en gruppe 8 8 -NR , hvor R betyder et hydrogenatom, en lavere alkyl-15 gruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, med dels det forbehold, at når Y betyder CH, og X betyder et oxygen- eller svovlatom, er Ar forskellig fra en gruppe 5 med formlen (C), hvori R betyder methyl, og dels det forbehold, at når Y betyder et nitrogenatom, og X betyder et 20 oxygenatom, er Ar forskellig fra en gruppe med formlen g (C) eller med formlen (D), hvori R betyder en alkylgruppe 7 med 1-4 carbonatomer, og R betyder en forgrenet alkylgruppe med 4-12 carbonatomer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendeteg-25 net ved, at de har den almene formel II ><rriXX <» 1 3 35 hvori R betyder hydroxymethyl eller en gruppe -CO-R , 1 4 R betyder en gruppe -OR eller en gruppe med formlen DK 169475 B1 56 O r1 ~NC r" 4 R betyder et hydrogenatom, en methylgruppe eller en 5 2-hydroxyethylgruppe, r' og r", der kan være ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller sammen danner en morpholinring, Y betyder CH eller et nitrogenatom, og X betyder et svovl- 8 8 atom, et oxygenatom eller en gruppe -NR , hvor R betyder 10 et hydrogenatom, en methylgruppe eller en -COO-tert.bu-tyl-gruppe.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegne t ved, at de har den almene formel III CH v \ x / \ . v C-O-K4 ch3 u du) CH3 0 20 4 hvori R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe. Y betyder CH eller et nitrogenatom, og X betyder et svovl- 8 8 atom, et oxygenatom eller en gruppe -NR , hvori R betyder et hydrogenatom eller en -COO-tert.butylgruppe.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendeteg net ved, at de har den almene formel IV ΓϊΚΓΧ g-ο-* <«> R7 4 35 hvori R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, 6 7 R betyder en methylgruppe eller en gruppe R betyder en tert.butyl-, 1,1-dimethyl-decyl- eller adaman- O 57 DK 169475 B1 tylgruppe, Y betyder CH eller et nitrogenatom, og X be- g tyder et svovlatom, et oxygenatom eller en gruppe -NR , Q hvori R° betyder et hydrogenatom.
5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, 5 kendetegnet ved, at de er valgt blandt: 2-(p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylsyre--methylester, 2-(p-tert.butylphenyl)-6-benzo(b)-thiophencarboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-10 -6-benzo(b)thiophencarboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzo(b)-thiophencarboxylsyre, 2-(p-tert.butylphenyl)-benzo(b)furancarboxy1syre-methyl- ester, 15 2-(p-tert.butylphenyl)-benzo(b)furancarboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetr.amethyl-2-naphthyl) --6-benzo(b)-furancarboxy1syre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzo(b)-furancarboxylsyre, 20 1- tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylphenyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester, 2- (p-tert.butylphenyl)-6-indolcarboxylsyre, 1-tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- -tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carboxylsyre-methylester, 25 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-indolcarboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-indol-carboxylsyre, l-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-30 -naphthyl)-6-indolcarboxylsyre-methylester, 1- methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--naphthyl)-6-indolcarboxylsyre, 2- (p-tert.butylphenyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre--methylester, 2-(p-tert.butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylsyre, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- O 58 DK 169475 B1 -benzimidazol-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--benzimidazolcarboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5 -6-benzoxazolcarboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzoxazolcarboxylsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-- 6 -benzoxa zo1-carboxy1syre-morpholid, 10 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- -6-benzoxazol-carboxylsyre-ethylamid, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzoxazol-carboxylsyre-2-hydroxyethylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-15 -6-benzoxazolyl-methylalkohol, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol--carboxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-oxylsyre-methylester, 20 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazol-carb- oxylsyre, 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol--carboxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-carb-25 oxylsyre, 2- [3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan-carb-oxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan--carboxy1syre, 30 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen- -carboxylsyre-methylester, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen--carboxylsyre, 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carb-35 oxylsyre-methylester, O 59 DK 169475 B1 2-(3-tert.butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan-carboxylsyre, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-furan-carboxylsyre, 5 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)- furan-carboxylsyre, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-carb-oxylsyre, 2-[3-(1-adamantyl-4-hydroxyphenyl]-5-benzimidazol-carb-10 oxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzothiazol-carboxylsyre-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--6-benzothiazol-carboxylsyre og 15 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benz- imidazol-carboxylsyre-methylester.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i et egnet bærestof til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse indeholder mindst 20 én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-5.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der er egnet til topisk anvendelse, og indeholder 0,0005 til ca. 5 vægt-% 25 af en forbindelse med formlen I.
8. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, kendetegnet ved, at det i et passende kosmetisk bærestof indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-5. 30
9. Kosmetisk præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det indeholder forbindelsen med formlen I i en koncentration mellem 0,0005 og 2 vægt-%, fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægt-%. 35
DK423285A 1984-09-19 1985-09-18 Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf DK169475B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85544 1984-09-19
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK423285D0 DK423285D0 (da) 1985-09-18
DK423285A DK423285A (da) 1986-03-20
DK169475B1 true DK169475B1 (da) 1994-11-07

Family

ID=19730321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK423285A DK169475B1 (da) 1984-09-19 1985-09-18 Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4740519A (da)
JP (1) JPH0784437B2 (da)
AR (1) AR243504A1 (da)
AT (2) AT395714B (da)
AU (2) AU578310B2 (da)
BE (2) BE903254A (da)
CA (2) CA1256862A (da)
CH (2) CH665841A5 (da)
DE (2) DE3533308C2 (da)
DK (1) DK169475B1 (da)
ES (1) ES8608487A1 (da)
FR (1) FR2570377B1 (da)
GB (3) GB2164648B (da)
GR (1) GR852270B (da)
IT (1) IT1209663B (da)
LU (1) LU85544A1 (da)
MX (1) MX166783B (da)
NL (1) NL192878C (da)
PT (1) PT81132B (da)
SE (2) SE461466B (da)
ZA (1) ZA857158B (da)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2603280B1 (fr) * 1986-08-29 1988-10-28 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leur recepteur cellulaire
NZ223237A (en) * 1987-01-22 1991-03-26 Shiseido Co Ltd Hair growth promoting agent and compositions
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2614618B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
LU87038A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5506247A (en) * 1988-04-15 1996-04-09 T Cell Sciences, Inc. Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity
US5173499A (en) * 1988-04-15 1992-12-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
US5273739A (en) * 1990-12-07 1993-12-28 Jim Baral Composition and treatment for darkening hair color
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
EP0595150B1 (de) * 1992-10-29 1996-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
CA2117413C (en) * 1993-07-30 2006-11-21 Neil Geach Herbicidal isoxazole-4-yl-methanone derivatives
US5874431A (en) * 1993-08-28 1999-02-23 Cancer Research Campaign Technology Limited Benzazole compounds
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
EP0669323B2 (de) * 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
KR100485642B1 (ko) 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
IL127946A0 (en) * 1996-07-08 2000-02-17 Cird Galderma Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ES2201712T3 (es) * 1998-05-05 2004-03-16 Altana Pharma Ag Nuevos bencimidazoles y benzoxazoles.
SI1194425T1 (sl) * 1999-06-23 2005-12-31 Sanofi Aventis Deutschland Substituirani benzimidazoli
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1435947B1 (en) * 2001-10-19 2007-08-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-¬4,5|-pyridines as cds1/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
FR2833165B1 (fr) * 2001-12-10 2004-07-30 Oreal Utilisation de derives hydroxyles de benzofurane pour inhiber la glycation, composition les comprenant et procede de traitement.
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP4726235B2 (ja) * 2003-04-17 2011-07-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
EP1824832B1 (en) * 2004-06-30 2011-04-27 Janssen Pharmaceutica NV Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
WO2006018024A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ace inhibitors and/or angiotensin ii receptor antagonists
WO2006037922A1 (fr) * 2004-10-04 2006-04-13 L'oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour peaux sensibles
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US7816348B2 (en) * 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2011512164A (ja) 2007-02-20 2011-04-21 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 皮膚内への治療物質の送達方法
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
US8242140B2 (en) * 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2010535155A (ja) * 2007-08-03 2010-11-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤
FR2920304B1 (fr) 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
WO2009031106A2 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 L'oreal Use of a combination of hesperidin and of a microorganism for influencing the barrier function of the skin
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
JP6559958B2 (ja) 2012-04-11 2019-08-14 ロレアル 自立性美容シート
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
US10765621B2 (en) 2013-09-22 2020-09-08 Symrise Ag Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
EP3062766A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 L'Oreal, S.A. Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
US20170114019A1 (en) 2014-06-04 2017-04-27 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161B1 (en) 2015-01-18 2026-03-25 Symrise AG Use of active mixtures of 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol in cosmetic, pharmaceutical or dermatological emulsions
ES2933563T3 (es) 2015-04-16 2023-02-10 Symrise Ag Uso de una composición de liposoma
WO2016174011A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Cutech Srl Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
WO2017041834A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Symrise Ag Fragrance mixtures
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
CA3005212C (en) 2015-11-11 2024-01-23 Warner Babcock Institute for Green Chemistry Benzofuran derivatives for the treatment of cns and other disorders
EP3373895B1 (en) 2015-11-15 2020-08-19 Symrise AG Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
WO2017167364A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Symrise Ag An active mixture
EP3500236A1 (en) 2016-08-20 2019-06-26 Symrise AG A preservative mixture
JP7441042B2 (ja) 2016-12-02 2024-02-29 シムライズ アーゲー 化粧品ブレンド
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
JP7213260B2 (ja) 2018-03-08 2023-01-26 シムライズ アーゲー 人間の皮膚および／または髪の治療のための混合物
US12403076B2 (en) 2018-09-20 2025-09-02 Symrise Ag Compositions comprising odorless 1,2-pentanediol
AU2019434303B2 (en) 2019-03-12 2024-11-14 Symrise Ag An antimicrobial mixture
CN116490160A (zh) 2020-12-09 2023-07-25 西姆莱斯股份公司 一种含有1,2-链烷二醇的混合物
FR3126311B1 (fr) 2021-08-27 2024-12-20 Oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
US20240350394A1 (en) 2021-07-16 2024-10-24 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676103C (de) * 1933-03-31 1939-05-25 I G Farbenindustrie Akt Ges Strahlungsschutzmittel
GB846737A (en) * 1956-04-19 1960-08-31 Merck & Co Inc 3-substituted 4-hydroxybenzoic acids and their preparation
CH483276A (de) * 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
GB1067575A (en) * 1963-06-28 1967-05-03 Jacques Logeais Soc D Expl Des Therapeutic compositions containing phloroglucinol derivatives, new derivatives of phloroglucinol and process for preparing the same
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
FR1494097A (fr) * 1965-04-06 1967-09-08 Ciba Geigy Dérivés du 2-phénylbenzoxazol servant d'agents d'absorption des rayons ultraviolets pour des produits cosmétiques
DE1642090A1 (de) * 1966-05-20 1971-05-19 Merck Patent Gmbh UV-Lichtschutzmittel fuer kosmetische Zwecke
CH495756A (de) * 1968-06-11 1970-09-15 Ciba Geigy Verwendung von neuen, Alkylsulfonsäuregruppen enthaltenden 2-Phenylbenzoxazol-Derivaten als Ultraviolett-Absorber für kosmetische Zwecke
US3551443A (en) * 1968-10-30 1970-12-29 Ciba Ltd 2-phenylbenzoxazole derivatives
CH523909A (de) * 1969-01-09 1972-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen und deren Verwendung als optische Aufhellmittel ausserhalb der Textilindustrie
CH516339A (de) * 1969-03-03 1971-12-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien
DE2419728A1 (de) * 1974-04-24 1975-11-20 Hoechst Ag Kosmetisches lichtschutzmittel
LU71012A1 (da) * 1974-09-26 1976-08-19
DE2619547A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen
GB1584296A (en) * 1976-12-07 1981-02-11 Kanebo Ltd 2-substituted benzimidazole compounds
US4192880A (en) * 1977-04-07 1980-03-11 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
DE3003540A1 (de) * 1980-01-31 1981-08-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Benzoxazolylstilbene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als optische aufheller
DD150059A1 (de) * 1980-04-07 1981-08-12 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von hydroxyarylazolen
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3528032A1 (de) * 1985-08-05 1987-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung 2-substituierter benzthiazole

Also Published As

Publication number Publication date
US4740519A (en) 1988-04-26
FR2570377A1 (fr) 1986-03-21
GR852270B (da) 1986-01-21
AR243504A1 (es) 1993-08-31
GB2164648B (en) 1989-06-01
GB2197320A (en) 1988-05-18
ZA857158B (en) 1986-05-28
ATA42192A (de) 1996-02-15
DE3533308A1 (de) 1986-03-27
MX166783B (es) 1993-02-04
SE8504291D0 (sv) 1985-09-16
GB8722903D0 (en) 1987-11-04
CA1256862A (fr) 1989-07-04
LU85544A1 (fr) 1986-04-03
GB8727803D0 (en) 1987-12-31
PT81132B (pt) 1988-04-21
JPH0784437B2 (ja) 1995-09-13
AU578310B2 (en) 1988-10-20
NL8502557A (nl) 1986-04-16
DE3546907C2 (de) 1998-06-10
SE8504291L (sv) 1986-03-20
BE903254A (fr) 1986-03-18
GB8523203D0 (en) 1985-10-23
NL192878C (nl) 1998-04-02
IT1209663B (it) 1989-08-30
SE502470C2 (sv) 1995-10-23
ATA271885A (de) 1992-07-15
US4920140A (en) 1990-04-24
AT395714B (de) 1993-02-25
BE904421A (fr) 1986-06-30
GB2197320B (en) 1989-06-01
CH665841A5 (fr) 1988-06-15
AU6299586A (en) 1987-01-08
CH675241A5 (da) 1990-09-14
AU593838B2 (en) 1990-02-22
DK423285A (da) 1986-03-20
IT8522180A0 (it) 1985-09-18
GB2164648A (en) 1986-03-26
DE3533308C2 (de) 1996-09-26
AT401514B (de) 1996-09-25
DK423285D0 (da) 1985-09-18
SE8800949D0 (sv) 1988-03-16
SE8800949L (sv) 1988-03-16
FR2570377B1 (fr) 1987-11-13
CA1256804A (fr) 1989-07-04
US5059621A (en) 1991-10-22
JPS6185360A (ja) 1986-04-30
AU4755985A (en) 1986-03-27
ES8608487A1 (es) 1986-07-16
SE461466B (sv) 1990-02-19
ES547750A0 (es) 1986-07-16
PT81132A (en) 1985-10-01
NL192878B (nl) 1997-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169475B1 (da) Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf
JP2614606B2 (ja) 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
DK172063B1 (da) Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf
NL193855C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
DK175098B1 (da) Polycyliske heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse til human- og veterinærmedicinsk formål
ES2201835T3 (es) Derivados de tetrahidroquinolina que tienen actividad selectiva hacia los receptores de retinoide x.
JPH03120273A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
WO1993015047A1 (en) Amino acid derivatives as paf antagonists
AU689281B2 (en) Cyclic amide derivatives for protecting against ultraviolet rays
US4898864A (en) Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
NL8700505A (nl) Benzofuranderivaten, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten.
EP0643701B1 (fr) Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US3470298A (en) Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
US5428052A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
US5288744A (en) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
NO852023L (no) 5-substituerte kromoner og tiokromoner.
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof
NO167732B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske, polycykliske derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired