JPH0786094B2 - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPH0786094B2
JPH0786094B2 JP1181650A JP18165089A JPH0786094B2 JP H0786094 B2 JPH0786094 B2 JP H0786094B2 JP 1181650 A JP1181650 A JP 1181650A JP 18165089 A JP18165089 A JP 18165089A JP H0786094 B2 JPH0786094 B2 JP H0786094B2
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dihydro
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ethyl
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中、R1はアシル、低級−アルキルまたは基−CHO、−C
H2OR10、−COR7またはOR13であり、R2、R3およびR4は水
素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたはハロゲン
であり、R5およびR6は水素または低級−アルキルであ
り、R5およびR6は水素または低級−アルキルであり、R7
はヒドロキシ、低級−アルコキシまたはNR8R9であり、R
8およびR9は水素または低級−アルキルであり、Ｘおよ
びＹは＞CR14R15、−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または
＞NR18であり、R10およびR18は水素、低級−アルキルま
たはアシルであり、Ｍは−Ｃ（R11）＝Ｃ（R12）−、−
CONH−または−NH−CO−であり、R11、R12、R14およびR
15は水素または低級−アルキルであり、R13は低級−ア
ルキル（これはアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−ア
ルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペ
ラジノにより置換されている、または低級−アルコキシ
カルボニルであり、そしてｎは１、２、３または４であ
り、ただし記号ＸおよびＹの少なくとも１つは異種原子
からなり、そしてＸが異種原子を含有し、Ｙが＞Ｃ（CH
3）であり、そしてR1がまたは基−CH2OR10または−COR7
であるとき、ｎは１、３または４である、の新規な縮合
複素環式化合物およびR1がカルボキシ基である式Ｉの化
合物の塩に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：一般式 式中、R1はアシル、低級−アルキルまたは基−CHO、−C
H2OR10、−COR7またはOR13であり、R2、R3およびR4は水
素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたはハロゲン
であり、R5およびR6は水素または低級−アルキルであ
り、R5およびR6は水素または低級−アルキルであり、R7
はヒドロキシ、低級−アルコキシまたはNR8R9であり、R
8およびR9は水素または低級−アルキルであり、Ｘおよ
びＹは＞CR14R15、−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または
＞NR18であり、R10およびR18は水素、低級−アルキルま
たはアシルであり、Ｍは−Ｃ（R11）＝Ｃ（R12）−、−
CONH−または−NH−CO−であり、R11、R12、R14およびR
15は水素または低級−アルキルであり、R13は低級−ア
ルキル（これはアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−ア
ルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペ
ラジノにより置換されている）、または低級−アルコキ
シカルボニルであり、そしてｎは１、２、３または４で
あり、ただし記号ＸおよびＹの少なくとも１つは異種原
子からなり、そしてＸが異種原子を含有し、Ｙが＞Ｃ
（CH3）であり、そしてR1がまたは基−CH2OR10または−
COR7であるとき、ｎは１、３または４である、の化合物
およびR1がカルボキシ基である式Ｉの化合物の塩は、新
形成、皮膚病および老化する皮膚の処置において有用で
ある。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化
合物に基づく製剤、新形成、皮膚病および皮膚の老化の
処置および予防における式Ｉの化合物、ならびにこのよ
うな疾患の処置および予防のための製剤の製造における
式Ｉの化合物の使用に関する。
用語「低級」は１〜６個の炭素原子をもつ基に関する。
アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖である
ことができ、例えば、それぞれ、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシである。アシ
ルオキシ基の例は、アルカノイルオキシ基、好ましくは
低級−アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシお
よびカプロイルオキシ；またはアリールオキシ基、例え
ば、ベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシお
よびトルオイルオキシ；またはアラルカノイルオキシ
基、例えば、フェニルアセトキシである。
式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、＞
SO、＞SO2または＞NR18である、ものである。さらに、
ＸおよびＹが−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または＞NR
18であるものは好ましく、ことにＸおよびＹが−Ｓ−で
あるものは好ましい。好ましくは、ｎは２または３、こ
とに３である。好ましい基Ｍは−Ｃ（R11）＝Ｃ
（R12）、ことに−Ｃ（CH3）＝CH−；および−CONH−で
ある。
式Ｉの化合物は、本発明に従い、工程 ａ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、 Ａは残基−CH(R11)P+(Q)3Z-または−CH(R11)−Ｐ(O)(OA
lk)2であり、そして Ｂは残基R12−CO−であるか、あるいは ＡはR11−CO−であり、そして Ｂは残基−CH(R12)P+(Q)3Z-または−CH(R12)−Ｐ−(O)
(OAlk)2であり、 Ｑはアリールであり、 Z-は有機または無機の酸のアニオンであり、 Alkは低級アルキル基であり、そして R16は残基R1であり、ただしホルミル、カルボキシル、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチル基を除外する、 の化合物と反応させるか、あるいは （ｂ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、 Ｄはカルボキシ基またはその反応性誘導体であり、そし
て Ｅはアミン基であるか、あるいは Ｄはアミノ基であり、そしてカルボキシルまたはその反
応性誘導体であり、そして R19は残基R1であり、ただしカルボキシル、ヒドロキシ
メチルおよびヒドロキシ基を除外する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｃ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、 Ｆは−CH(R11)MgHalであり、そして Ｇは残基R12−Ｃ（Ｏ）−であるか、あるいは ＦはR12−Ｃ（Ｏ）−であり、そして Ｇは残基−CHC（R12）MgHalであり、 Halはハロゲンであり、そして R17は水素、低級−アルキルまたは−OR13であり、そし
て 残りの記号は式II〜VIIにおいて前に与えた意味を有す
る、 の化合物と反応させ、そして反応生成物を脱水し、次い
で、必要に応じて、得られる式Ｉの反応生成物において
残基R1を官能的に変性するおよび／またはＸおよび／ま
たはＹが−Ｓ−である化合物Ｉ中のイオウ原子をスルホ
キシルまたはスルホニル酸化する、ことによって、製造
することができる。
変法ａ）による化合物IIおよびIIIの反応は、ウィッテ
ィヒ（Wittig）およびホーナー（Horner）の反応の既知
の方法に従い実施することができる。
ウィッティヒ（Wittig）の反応の場合において、すなわ
ち、Ａ＝−CH(R11)P+(Q)3Z-の式IIまたはＢ＝−CH(R12)
P+(Q)3Z-の式IIIの化合物を使用するとき、化合物はお
互いに酸結合剤の存在下に、例えば、強塩基、例えば、
ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはジメチルスル
ホキシドのナトリウム塩、またはカリウムtert−ブチラ
ートの存在下に、ことに低級−アルキル置換されていて
もよいエチレンオキシド、例えば、1,2−ブチレンオキ
シドの存在下に、必要に応じて溶媒、例えば、エーテ
ル、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中で、または芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン中
で、室温ないし反応混合物の沸点の範囲の温度において
反応させる。
無機酸のアニオンZ-のうちで、塩素または臭素のイオン
または硫酸水素イオンは好ましく、そして有機酸のアニ
オンのうちで、トシルオキシイオンは好ましい。アリー
ル残基Ｑは好ましくはフェニルである。
ホーナー（Horner）の反応の場合において、すなわち、
Ａ＝−CH(R11)P(O)2の式IIの化合物またはＢ＝−CH
(R12)P(O)(OAlk)2の式IIIの化合物を使用するとき、成
分を塩基の助けで、好ましくは不活性有機溶媒の存在下
に、例えば、水素化ナトリウムの助けで、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタン中で、あるい
はナトリウムアルコラートの助けで、アルカノール中
で、例えば、ナトリウムメチラートの助けで、メタノー
ル中で、０℃〜反応混合物の沸点の範囲の温度におい
て、縮合する。ＡおよびＢ中のアルコキシ残基は、好ま
しくは、１〜６個の炭素原子をもつ低級アルコキシ残
基、例えば、メトキシまたはエトキシである。
Ｍが基−Ｃ（R11）＝Ｃ（R12）−である式Ｉの化合物
は、変法ａ）に従って得られる。
変法ｂ）に従う化合物IVと化合物Ｖとの反応は、それ自
体既知の方法によって実施することができる。好ましく
は、Ｄがカルボン酸ハライド基、例えば、COClである式
IVの化合物を、ＥがNH2である式Ｖの化合物と反応させ
て、Ｍが−CONH−である式Ｉの化合物を生成するか、あ
るいは式IVのアミンを式Ｖのカルボン酸ハライドと反応
させてＭが−NH−CO−である式Ｉの化合物を生成する。
これらのアシル化は便利には塩基、例えば、有機塩基、
例えば、ピリジンの存在下に実施する。
変法ｃ）に従う式VIおよびVIIの化合物の反応は、それ
自体既知の方法によって、グリニヤール反応の条件下
に、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中で室温において実施し、次いで
酸性剤で、例えば、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸で水を切り放すことができる。
この変法に従い、Ｍが基−Ｃ（R11）＝Ｃ（R12）−であ
り、そしてR1が上に定義した残基R17である式Ｉの化合
物がえられる。
得られる式Ｉの化合物中の置換基R1の官能的変更とし
て、カルボン酸エステルの鹸化またはそのヒドロキシメ
チル基への還元が考えられる。ヒドロキシメチル基は、
また、ホルミルに酸化することができるか、あるいはエ
ステル化またはエーテル化することができる。さらに、
カルボキシル基は塩、エステル、アミドまたはヒドロキ
シメチル基に転化することができる。
これらのすべての変更は、それ自体既知の方法によって
実施することができる。
式Ｉのカルボン酸エステルは、直接、後述するように、
アミド化することができるか、あるいはそれ自体既知の
方法によって、例えば、室温ないし反応混合物の沸点の
範囲の温度において、アルカリで処理することによっ
て、ことに水性アルコール性水酸化ナトリウム溶液また
は水酸化カリウム溶液処理することによって、カルボン
酸に加水分解し、これを酸ハライドを経てアミド化する
ことができる。
式Ｉのカルボン酸は、それ自体既知の方法によって、例
えば、塩化チオニルまたは三塩化リンでトルエン中で、
あるいは塩化オキサリルでDMF/ベンゼン中で処理するこ
とによって、酸塩化物に転化し、これをアルコールとの
反応により対応するアミドに転化することができる。
式Ｉのカルボン酸エステルは、例えば、リチウムアミド
で処理することによって直接対応するアミドに転化する
ことができる。リチウムアミドは、便利にはそれぞれの
エステルと室温において反応させる。
式Ｉのカルボン酸またはカルボン酸エステルは、それ自
体既知の方法によって、式Ｉの対応するアルコールに還
元することができる。この還元は、便利には、金属水素
化物またはアルキル金属水素化物の助けにより不活性溶
媒中で実施する。混合金属水素化物、例えば、水素化リ
チウムアルミニウムまたはビス−［メトキシ−エトキ
シ］−ナトリウムアルミニウムジハイドライドは、とく
に適当な水素化物であることが分かった。溶媒として、
なかでも、エーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンを水素化リチウムアルミニウムを使用するとき、お
よびエーテル、ヘキサン、ベンゼンまたはトルエンを水
素化ジイソブチルアルミニウムまたはビス−［メトキシ
−エトキシ］−ナトリウムアルミニウムハイドライドを
使用するとき、使用することができる。
式Ｉのアルコールは、例えば、塩基の存在下に、好まし
くは水素化ナトリウムの存在下に、有機溶媒、例えば、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド中で、０℃ないし室温の範
囲の温度において、アルキルハライドで、例えば、ヨウ
化メチルでエーテル化することができる。
式Ｉのアルコールは、また、アルカノイルハライドまた
は無水物で、塩基の存在下に、例えば、ピリジンまたは
トリエチルアミンの存在下に、室温ないし反応混合物の
沸点の範囲の温度において、エステル化することができ
る。
式Ｉのカルボン酸は、塩基と、ことにアルカリ金属水酸
化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムと塩を形成する。
Ｘおよび／またはＹが−Ｓ−である式Ｉの化合物は、そ
れ自体既知の方法によって酸化して、Ｘおよび／または
Ｙが＝SOまたは＝ＳO2である式Ｉの化合物を生成するこ
とができる。スルホキシド基への酸化は、酸化剤、例え
ば、過ヨウ素酸塩、例えば、NaIO4で、あるいは有機過
酸化物、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸で実施すること
ができる。有機過酸を使用する酸化は約１当量の過酸を
使用して実施して、スルホキシド（X/Y＝SO）を得るこ
とができ、これに対して２当量の過酸を使用するとスル
ホン（X/Y＝SO2）が生成する。
ＭがＣ−Ｃ二重結合を含有する式Ｉの化合物は、トラン
スまたはシス型で存在することができる。製造におい
て、それら主としてトランス型で発生する。必要に応じ
て、得ることができるシス化合物はそれ自体既知の方法
によって分割または異性化することができる。
式Ｉの化合物の製造のための出発物質として使用する式
II〜Ｖの化合物は、それらが知られていないか、あるい
は後述しないかぎり、既知の方法に又は後述する方法に
類似する方法で製造することができる。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に適合性の塩類
は、薬力学的に価値ある化合物である。それらは良性お
よび悪性の新形成、前悪性の病変の局所的および全身の
治療ならびに、さらに、前記状態の全身および局所的予
防に使用することができる。
さらに、それらはアクネ、乾癬、および濃密化または病
理学的に変更した角化を伴う他の皮膚病、ならびに炎症
性およびアレルギー性の皮膚科学的状態および軽い損傷
の（老化した）皮膚の局所的および全身の治療に適す
る。さらに、それらは、また、炎症性または退化性また
は化性の変化をもつ粘膜の疾患の抑制に使用することが
できる。乳頭腫の試験（Europ.J.Cancer Vol.10、pp.73
1−737、1974）において、エチルｐ−［２−（3,4−ジ
ヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル）プロペニル］ベンゾエート（実施例１）およびｐ
−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4−トリメチル
−2H−７−キノリニル）プロペニル］安息香酸（実施例
５）は、6mg/kg/週の投与量で、それぞれ、66および42
％の乳頭腫の後退を示した;p−［２−（3,4−ジヒドロ
−4,4−ジメチル−2H−１−チオベンゾピラン−７−イ
ル）プロペニル］安息香酸（実施例３）は、3mg/kg/週
の投与量で、61％の乳頭腫の後退を示し、そしてエチル
ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニル］
ベンゾエートは50mg/kg/週の投与量で50％の乳頭腫の後
退を示した。
式Ｉの化合物は、また、最も広い器官の炎症性、アレル
ギー性、リウマチ性および免疫学的疾患の処置に使用す
ることができる。このような疾患の例は、次の通りであ
る：一次−慢性の多発性関節炎、脊椎関節炎、肛門閉
鎖、変形性関節症、関節炎および関節症；湿疹、アレル
ギー性鼻炎、気管支ぜん息；自己免疫疾患、例えば、エ
リトマトーデス、ライター症候群。
したがって、式Ｉの化合物およびそれらの前述の塩類
は、薬物として、例えば、製剤として使用することがで
きる。
組成物は、経直腸的に、非経口的にまたは局所的に投与
することができる。経直腸的投与のために、例えば、錠
剤、カプセル剤、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および
坐薬の形態の組成物は適する。注入または注射の溶液の
形態の製剤は、非経口的投与に適当である。
製剤を投与する投与量は、投与の方法および道筋ならび
に患者の要求に従って変化することができる。
本発明による経口的投与の場合において、約0.1〜100mg
/kg/日、好ましくは0.5〜50mg/kg/日の投与量が大人の
ために考えられる。
製剤は１回または数回で投与することができる。約５〜
500mgの活性成分を含有するカプセル剤は好ましい投与
の形態である。
製剤は不活性または薬力学的に活性な添加剤を含有する
ことができる。例えば、錠剤または粒体は、１系列の結
合剤、充填剤、担体または希釈剤を含有することができ
る。液状製剤は、例えば、水と混和性の無菌の溶液の形
態であることができる。活性成分に加えて充填剤または
増粘剤を含有することができる。さらに、香味改良添加
剤ならびに通常使用する物質、例えば、防腐剤、安定
剤、湿気保持剤および乳化剤、浸透圧変更塩類、緩衝剤
および他の添加剤は存在することができる。
前に述べた物質および希釈剤は、有機または無機の物
質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアル
キレングリコールなどであることができる。製剤の調製
において使用するすべてのアジュバンドは無毒であるこ
とが前提条件である。
局所的使用のために、活性成分は、便利には、軟膏、チ
ンキ、クリーム、溶液、ローション、スプレー、懸濁液
などである。軟膏およびクリームならびに溶液は好まし
い。局所的使用に意図するこれらの製剤は、活性成分と
して前述の化合物および塩を、このような製剤において
有用でありかつ局所的処置に適する、無毒の不活性の固
体または液体の担体と混合することによって調製するこ
とができる。
局所的使用のため、約0.1〜５％、好ましくは0.3〜２％
の溶液ならびに約0.1〜５％、好ましくは約0.3〜２％の
軟膏またはクリームは便利に適する。
必要に応じて、酸化防止剤、例えば、トコフェロール、
Ｎ−メチル−γ−ラクトンならびにｔ−ブチル−ヒドロ
キシアニソールまたはｔ−ブチル−ヒドロキシトルエン
を製剤と混合することができる。
実施例１ 0.5gのの鉱油中の水素化ナトリウムの50％の懸濁液を15
mlのジメチルスルホキシド中に懸濁させ、そしてアルゴ
ン下に10mlののジメチルスルホキシド中のジエチル（４
−カルボエトキシベンジル）ホスフェートの溶液で処理
した。この混合物をを引き続いて40℃に20分間加熱し、
室温に冷却し、5mlのジメチルスルホキシド中のの0.87g
の3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−アセチル−2H−
１−ベンゾピランの溶液をそれに滴々添加し、そしてこ
の混合物を40℃に40時間加熱した。得られる反応混合物
を氷／水上に注ぎ、1N塩酸で酸性にし、そして反復して
エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発した。黄色がかった油が得られ、これは、短い
カラムで濾過（溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1）
後、ヘキサンから結晶化すると、0.9gのエチルｐ−［２
−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−７−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点48−
50℃、が得られた。
出発物質として使用した3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル
−７−アセチル−2H−１−ベンゾピランは、次のように
して調製することができる： 20gの３−ブロモフェノール、92gのエチルアクリレート
および1.8mlのトリトンＢ（35％メタノール中）の混合
物を一夜還流沸騰した。常圧において過剰のアクリレー
トを蒸留した後、残留物を高真空下に蒸留した。16.7g
のエチル３−（ｍ−ブロモフェノキシ）プロピオネート
が無色油、沸点107−110℃、として得られた。
4.4gのマグネシウム削りくずを40mlのエーテルで覆い、
そして30分以内に7mlのエーテル中の32gのヨウ化メチル
の溶液で処理した。さらに30分間還流沸騰後、70mlのベ
ンゼン中の16.7gのエチル３−（ｍ−ブロモフェノキ
シ）プロピオネートの溶液を、冷却しながら滴々添加し
た。反応混合物を1.5時間還流加熱し、引き続いて210ml
の飽和塩化アンモニウム溶液で氷冷しながら処理した。
反応混合物をエーテルで反復抽出後、有機相を水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発すると、油が得られ、これをさ
らに短いカラム（SiO2、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル
＝9:1）で濾過して精製した。14gの４−（ｍ−ブロモフ
ェノキシ）−２−メチル−２−ブタノールが，無色の
油、沸点℃/40Pa、として得られた。
9.8gの塩化アルミニウムを100mlのニトロメタン中に溶
解し、そして40分かけて室温において、100mlのニトロ
メタン中の14gの４−（ｍ−ブロモフェノキシ）−２−
メチル−２−ブタノールの溶液で処理した。この混合物
をを室温においてさらに1.5時間撹拌し、０℃に冷却
し、そして200mlの2N塩酸および300mlの水を順次に滴々
添加した。
反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、そし
て蒸発した後、こうして得られた赤褐色の油をまずカラ
ム（SiO2、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1）で濾
過し、引き続いて8gの７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4,4
−ジメチル−2H−１−ベンゾピランが、無色の油、沸点
℃/0.5mm、として得られた。この物質は、なお、多少の
５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−
ベンゾピランを含有し、そしてこの形態で次の工程にお
いて使用した。
1gのマグネシウム削りくずを10mlの無水テトラヒドロフ
ランで覆い、そして50〜60℃において超音波浴を使用し
て50mlのテトラヒドロフラン中の７−ブロモ−3,4−ジ
ヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾピランの溶液
で滴々処理した。その後、この混合物を70℃にさらに２
時間加熱し、０℃に冷却し、そして30mlのテトラヒドロ
フラン中の9.5gのアセトアルデヒドの溶液を滴々添加し
た。この混合物を室温においてさらに１時間撹拌し、氷
飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、エーテルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル
4:1）後、6.9gの3,4−ジヒドロ−α,4,4−トリメチル−
７−（2H−１−ベンゾピラン）−メタノールが粘性油と
して得られた。
5.9gの3,4−ジヒドロ−α,4,4−ジメチル−７−（2H−
１−ベンゾピラン）−メタノールを200mlの塩化メチレ
ン中に溶解し、そして25gの二酸化マンガンで処理し
た。室温において３時間撹拌した後、濾液を蒸発させ
た。5.8gの3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−アセチ
ル−2H−１−ベンゾピランが無色の油として得られた。
実施例２ 実施例１からの0.5gのエチルエステルを20mlのエタノー
ル中に溶解し、そして5mlの水中の0.8gの水酸化カリウ
ムの溶液で処理した。50℃において２時間撹拌後、この
混合物を氷／水上に注ぎ、2N塩酸で酸性にし、そして酢
酸エチルで反復抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させ、そして酢酸エチルから再
結晶化した後、350mgのｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,
4−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）プロ
ペニル］安息香酸、融点242−244℃、が得られた。
実施例３ 18.9gの［１−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−７−イル）エチル］］トリフェニル
ホスホニウムブロミドを200mlの1,2−ブチレンオキシド
中に懸濁させ、そして5.7gのエチル４−ホルミル−ベン
ゾエートとともに16時間加熱した。冷却後、透明な反応
混合物をメタノールおよび水（6:4）の混合物中に注
ぎ、ヒドロキシで３回抽出し、メタノール／水（6:4）
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。が得られた黄色油
をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル19:1）で
濾過し、そしてヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し
た。5.9gのエチルｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジ
メチル−2H−１−ベンゾチオピラン−７−イル）プロペ
ニル］ベンゾエート、融点64−65℃が得られた。
こうして得られたエステルの1gを20mlのエタノール中に
溶解し、そして10mlの水中の水素化カリウムの溶液で処
理した。50℃に２時間加熱後、この混合物を氷上に注
ぎ、2N塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで反復抽出し
た。蒸発後得られた結晶質残留物を酢酸から再結晶化し
た。0.6gのｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル
−2H−１−ベンゾチオピラン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、融点255−257℃が得られた。
出発物質として使用したホスホニウム塩は、次のように
して調製することができる： 36gの３−ブロモチオフェノールを400mlのジメチルホル
ムアミド中に溶解した。27gの微粉末状の炭酸カリウム
および29gの3,3−ジメチル−アリルブロミドの添加後、
この混合物を室温において１時間撹拌し、冷却しながら
3N塩酸で酸性にし、そしてエーテル抽出した。蒸発後得
られた黄褐色油高真空下に蒸留した。48gのｍ−ブロモ
フェニル３−メチル−２−ブテニルスルフィドが無色の
液体、沸点85℃/13.3Pa、として得られた。
46.5gのこのスルフィドを800mlのトルエン中に溶解し、
そして、45gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の添加
後、水分離装置上で10時間沸騰させた。冷却した混合物
を水で希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液の添加により
中和し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後得
られた黄褐色油を高真空下に蒸留した。39gの７−ブロ
モ−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾチ
オピランがわずかに黄色がかった油、沸点90−93℃/13.
3Pa、として得られた。この物質は約15％の５−ブロモ
−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾチオ
ピランを含有し、そしてこの形態で次の工程において使
用した。
1.85gのマグネシウム削りくずを20mlの無水テトラヒド
ロフランで覆った。還流加熱しながら、80mlのテトラヒ
ドロフラン中の10.8gの前の工程で得られた混合物の溶
液を滴々添加し、そしてこの混合物をマグネシウムの実
質的にすべてが溶解してしまうまで沸騰した。０℃に冷
却後、50mlのテトラヒドロフラン中の8.5gのアセトアル
デヒドの溶液を滴々添加し、そしてこの混合物を室温に
おいてさらに30分間撹拌した。反応混合物を氷冷塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄し、そして蒸発した。シリカゲル（溶離剤、ヘキサン
／酢酸エチル19:1）で濾過後、13.5gの3,4−ジヒドロ−
α,4,4−ジメチル−７−（2H−１−ベンゾチオピラン−
７−イル）−メタノールがわずかに黄色がかた粘性油と
して得られた。
この油を250mlのアセトニトリル中に溶解し、そして23g
のトリフェニルホスィンヒドロブロミドで処理した。60
℃に20時間加熱した後、反応混合物を蒸発し、残留物を
500mlの80％の水性エタノールで取り、ヘキサンで３回
抽出し、このエタノール溶液を蒸発させ、残留物を塩化
メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発した。泡状残留物が得られ、これはエーテルで粉砕
すると、非晶質の濾過可能な物質に転化し、これにより
26gの［１−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１
−ベンゾチオピラン−７−イル）エチル］トリフェニル
ホスホニウムブロミドが得られた。
実施例４ 2.5gのエチルｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾチオピラン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエートを30mlのクロロホルム中に溶解し、そ
して40mlのクロロホルム中の2.7gのｍ−クロロ過安息香
酸の溶液で０℃において滴々処理した。過酸の含量に依
存して、多少より多いｍ−クロロ過安息香酸を、中間体
として得られるスルホキシドが完全に消失してしまうま
で、添加しなくてはならない。この反応混合物をクロロ
ホルムで希釈し、氷冷希薄水性炭酸ナトリウム溶液で２
回抽出し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物のクロマ
トグラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チル4:1）および酢酸エチル／ヘキサンから結晶化後、
1.4gのエチルｐ−［２−（３′,4′−ジヒドロ−４′,
4′−ジメチル−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７′
−イル）プロペニル］ベンゾエートが無色の結晶、融点
90−91℃、の形態で得られた。
こうして得られたエチルエステルを水酸化カリウムで水
性−エタノール性溶液で実施例３におけるようにして加
水分解すると、テトラヒドロフラン／酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶化後、ｐ−［２−（３′,4′−ジヒド
ロ−４′,4′−ジメチル−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−７′−イル）プロペニル］安息香酸１′,1′−ジオ
キシドが無色の結晶、融点163−265℃、の形態で得られ
た。
実施例５ 鉱油中の水素化ナトリウムの50％の懸濁液の2.9gを、ペ
ンタンで２回洗浄後、30mlのジメチルホルムアミド中に
懸濁し、そして室温において50mlのジメチルホルムアミ
ド中の17.3gのジエチル（４−カルボエトキシベンジ
ル）ホスフェートの溶液で処理した。室温において１時
間撹拌後、5gの1,2,3,4−テトラヒドロフラン−1,4,4−
トリメチル−７−キノリニルメチルエチルケトンの溶液
を滴々添加した。この反応混合物を50℃に１時間加熱
し、氷／水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相の乾燥および蒸発後得られた褐色油をクロマトグラ
フィー（SiO2、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1）
にかけると、4.2gのエチルｐ−［２−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1,4,4−トリメチル−７−キノリニル）プロ
ペニル］ベンゾエートがわずかに黄色の粘性油として得
られた。
3.2gのこの油を30mlのエタノール中に溶解し、そして20
mlの水中の5gの水酸化カリウムの溶液で処理した。50℃
に２時間加熱後、この溶液を1N塩酸の添加によりpH5に
調節し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相の乾燥
および蒸発後得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶化すると、1.4gのｐ−［２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,4,4−トリメチル−７−キノリニル）プ
ロペニル］安息香酸が灰色結晶、融点℃194−196、とし
て得られた。
出発物質として使用した1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4
−トリメチル−７−キノリニルメチルエチルケトンは、
次のようにして調製することができる： 55.4gの３−ブロモアニリンを300mlのヒドロキシ中に溶
解し、そして76mlのトリエチルアミンで処理した。300m
lのヘキサン中の40gの3,3−ジメチルアクリリルクロラ
イドの溶液を、氷冷しながら、滴々添加した。３時間還
流沸騰後、この混合物を氷／水上に注ぎ、そしてエーテ
ルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発した。褐色油が得られ、これを高真空下に蒸留した。
収量は51gのＮ−（３−ブロモフェニル）−3,3−ジメチ
ル−アクリルアミド（黄色油）、沸点146−152℃/93P
a、であった。
28.7gの粉末状水酸化カリウムを300mlのジメチルスルホ
キシド中に懸濁させ、そして200mlのDMSO中のＮ−（３
−ブロモフェニル）−3,3−ジメチル−アクリルアミド
を滴々添加した。この混合物を室温において30分間撹拌
し、引き続いて150mlのジメチルスルホキシド中の27.5g
のヨウ化メチルの溶液を滴々添加した。2.5時間後、こ
の混合物を１の氷／水上に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で反復洗浄し、乾燥し、そして蒸
発した。油状残留物を高真空下に蒸留した。29.3gのＮ
−メチル−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−3,3−ジメチ
ル−アクリルアミドがわずかに黄色の油、、沸点112^11
4℃/67Pa、として得られた。
29.3gのこの油を１の高沸点の石油エーテル中に溶解
した。30gの塩化アルミニウムを撹拌しながら添加し、
そしてこの混合物を引き続いて３時間還流沸騰した。０
〜５℃に冷却後、700mlの2N塩酸をゆっくり滴々添加
し、この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出し
た。溶媒の乾燥および蒸発後得られた黄褐色油は、５−
ブロモ−および７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1,4,4−ト
リメチル−２（1H）−キノリンの混合物であった。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン
／酢酸エチル9:1）により、まず７−ブロモ化合物が溶
離され、これをヘキサンから結晶化すると、14.2g、融
点92−94℃、が得られた。
14.2gの７−ブロモ化合物を300mlのテトラヒドロフラン
中に溶解し、そして０℃において250mlのテトラヒドロ
フラン中の5.7mlのボラン−ジメチルスルファイド錯体
（過剰のジメチルサルファイド中の約10モル）の溶液で
滴々処理した。この反応混合物を引き続いてアルゴン下
に2.5時間還流加熱し、そして順次に700mlのメタノール
および300mlの6N塩酸で滴々処理した。30分後、この混
合物を水噴射の減圧下に蒸発させ、残留物を氷で処理
し、氷冷3N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、そして
エーテルで抽出した。溶媒の乾燥および蒸発後、黄色油
が得られ、これを高真空下に蒸留すると、11.8gの７−
ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチルキ
ノリンが無色の油、、沸点124−127℃/120Pa、として得
られた。
2gのマグネシウム削りくずを20mlのテトラヒドロフラン
で覆った。80mlのテトラヒドロフラン中の20.8gの７−
ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチルキ
ノリンの溶液を、超音波浴を使用して、55〜60℃におい
て滴々添加した。その後、この混合物をさらに２時間還
流沸騰し、０℃に冷却し、その後80mlのテトラヒドロフ
ラン中の10gのアセトアルデヒドの溶液を滴々添加し
た。室温において１時間撹拌後、この混合物を氷／飽和
塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、そしてエーテルで抽出
した。溶媒の乾燥および蒸発後得られた油を、カラム
（SiO2、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル9:1）で濾過す
ると、14.5gの1,2,3,4−ジヒドロ−α,1,4,4−テトラメ
チルキノリンメタノールが黄色油として得られた。
5.5gの塩化オキサリルを50mlの塩化メチレン中に溶解し
た。−60℃において、6mlのジメチルスルホキシドおよ
び35mlの塩化メチレンの混合物をそれに滴々添加し、そ
して５分後、85mlの塩化メチレン中の8.5gの前の工程で
得られた油を滴々添加した。この混合物をさらに−60℃
において15分間撹拌し、次いでこの温度において28mlの
トリメチルアミン滴々添加した。冷却浴の除去後、この
反応混合物を室温において２時間撹拌し、引き続いて氷
上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機相を洗浄
し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を短いカラム
（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル9:1）で
濾過後、5gの1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチ
ルキノリニルメチルケトンが、わずかに黄色の結晶、融
点46−48℃、として得られた。
実施例６ 実施例５におけるようにして、6.5gの６−アセチル−1,
4−ベンゾジオキサンおよび16.4gのジエチル（４−カル
ボエトキシベンジル）ホスフェートから、粗生成物のカ
ラム（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル9:
1）による濾過およびヘキサン／酢酸エチルからの再結
晶化後、7.3gのエチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベン
ゾジオキサン−６−イル）プロペニル］ベンゾエート
が、無色の結晶、融点64−66℃、の形態で得られた。
実施例２におけるようにして、こうして得られたエステ
ルの加水分解により、ｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベン
ゾジオキサン−６−イル）プロペニル］安息香酸が、白
色結晶、融点172−173℃（酢酸エチルから）、が得られ
た。
実施例７ 実施例５におけるようにして、3.2gの６−アセチル−1,
4−ベンゾジチアンおよび7.4gのジエチル（４−カルボ
エトキシベンジル）ホスフェートから、粗生成物のカラ
ム（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル9:1）
による濾過およびヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化
後、3.1gのエチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベンゾジ
チアン−６−イル）プロペニル］ベンゾエートが、無色
の結晶、融点90−92℃、の形態で得られた。
実施例２におけるようにして、こうして得られたエステ
ルの加水分解により、ｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベン
ゾジチアン−６−イル）プロペニル］安息香酸が、白色
結晶、融点236−237℃（酢酸エチルから）、が得られ
た。
実施例８ 15.1gのα,2,2−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソル−
５−メタノールを450mlのアセトニトリル中に溶解し、
そして50℃において3.5時間24.6gのトリフェニルホスフ
ィンハイドロブロミドで処理した。その後、この混合物
を真空蒸発した。残留物を80％のエタノールおよびヒド
ロキシ（各々の場合において600ml3回）の間に分配し
た；水性−エタノール相を真空蒸発し、ジクロロメタン
中に取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、そして真
空乾燥sulu:39.6gの［α−（2,2−ジメチル−1,3−ベン
ゾジオキソル−５−イル）エチル］トリフェニルホスホ
ニウムブロミドがベージュ色の泡として得られ、これは
結晶化しないが、薄層クロマトグラフィー（CH2Cl2＋５
％のMeOH）従うと実質的に純粋であった。
12.5gのこのホスホニウム塩および4.7gのメチル４−ホ
ルミルベンソエートを、80mlの1,2−ブチレンオキシド
中でアルゴン下に16時間還流沸騰した。冷却後、生成物
をヘキサン（300ml3回）と70％のエタノール（150ml3
回）との間に分配した。次いで、水性−エタノール相を
ヘキサンおよび10％の酢酸エチルで３回抽出した。蒸発
後、5.46gのヘキサン抽出液（Ａ）および1.23gのヘキサ
ン−酢酸エチル抽出液（Ｂ）が得られた。抽出液Ａはヘ
キサンから2.39gの結晶質の純粋なメチルｐ−［（Ｅ）
−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾオキソール−５−
イル）プロペニル］ベンゾエート、融点72−74℃、を生
成した。抽出液Ａおよび抽出液Ｂからの母液を、一緒
に、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
＋５％の酢酸エチルで溶離し、これによりさらに0.7gの
生成物、融点73−75℃、が得られた。
実施例９ Ａ、24.2gのエチルα−（ジエトキシホスフィニル）−
ｐ−トルエートを、アルゴン下に氷冷しながら、50mlの
ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（50％鉱油
中）に添加した。この混合物を室温において、水素の発
生が止むまで、撹拌した。その後、氷／メタノールで冷
却しながら、50mlのジメチルホルムアミド中の15gの3,4
−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピ
ン−７−イルメチルケトンの溶液をゆっくり滴々添加
し、これにより内部温度は35℃に上昇した。さらに30分
後、この反応混合物を氷／塩化ナトリウムに添加し、そ
してエーテルで抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル:97/3）は16.2gの粗生成物を与え、これは、
ヘキサンからの再結晶化後、12.6gのエチルｐ−
［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−
1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニル］ベン
ゾエートを、淡黄色結晶、、融点99℃、の形態で生成し
た。
出発物質は次のように調製した： Ｂ、15gのジメルカプトベンゼンを冷却しながら150mlの
ジメチルスルホキシド中の5.55gの水素化ナトリウム（5
0％鉱油中）に滴々添加し、ここで内部温度は15〜23℃
に保持した。引き続いて、この反応混合物を室温に１時
間撹拌し、そして氷／メタノールで冷却した。その後、
50gの2,2−ジメチルプロパンジオールジトシレートを固
体の形態で一度に添加し、そしてこの反応混合物を80℃
に３時間加熱した。その後、この反応混合物を冷却し、
氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、
そして乾燥した。溶媒の蒸発後、黄色油が得られ、これ
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（石油エー
テル／酢酸エチル:99:1）。14gの3,4−ジヒドロ−3,3−
ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピンが無色の油とし
て得られた。
Ｃ、13.3gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−
ベンゾジチエピンをアルゴン下に110mlの塩化エチレン
中に溶解し、そして−10℃において順次に10.1mlの塩化
エチレンおよび19gの塩化アルミニウムで処理した。そ
の後、この反応混合物を室温において2.5時間撹拌し、
氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。抽出液を希薄
水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発した。15.6gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2
H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イルメチルケトンが褐
色結晶の形態で得られた。
実施例10 実施例９におけるように、3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イルメチルケ
トンから、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−
イル）プロペニル］ベンゾエート、融点50−51℃、得ら
れた。出発物質は実施例９、節ＢおよびＣにおけるよう
にして、ピロカテロールから出発して、3,4−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピンを経て
調製した。
実施例11 実施例９におけるように、3,4−ジヒドロ−３−メチル
−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イルメチルケトン
から、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−３
−メチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プ
ロペニル］ベンゾエート、融点68−70℃、得られた。出
発物質は実施例９、節ＢおよびＣにおけるようにして、
3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−1,5−ベンゾジチエピ
ンを経て調製した。
実施例12 実施例９におけるように、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベ
ンゾジチエピン−７−イルメチルケトンから、エチルｐ
−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジ
チエピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点
98−99℃、得られた。出発物質は実施例９、節Ｂおよび
Ｃにおけるようにして、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾジチエピンを経て調製した。
実施例13 Ａ、4.9gの2,3,4,5−テトラヒドロ−α−メチル−１−
ベンゾオキセピン−８−メタノールを50mlのアセトニト
リル中に溶解し、そして13gのトリフェニルホスフィン
ハイドロブロミドで処理した。この反応混合物を40℃に
おいて24時間撹拌し、その後、溶媒の大部分を減圧下に
除去し、そして残留物をヘキサンおよびエタノール／水
の間に分配した。重い相を蒸発および乾燥し、これによ
り6.29gの白色ホスホニウム塩が得られた。6.29gのホス
ホニウム塩を13mlのブチレンオキシド中に溶解し、2.6g
のエチル４−ホルミルベンゾエートで処理し、そして18
時間還流加熱した。その後、溶媒の大部分を減圧下に除
去し、そして残留物をヘキサンおよびエタノール／水
（8:2）の間にの間に分配した。軽い相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして蒸発した。シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（石油エーテル／酢酸エチル:97/3）およびヘ
キサンからの再結晶化により、1.4gのエチルｐ−
［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
キセピン−８−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点
71−72℃、が得られた。
出発物質は次のように調製した： ｍ−ブロモフェノールをγ−ブチロラクトンと実施例1
7、節Ｂ、ＣおよびＤにおけるように反応させると、８
−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピ
ンが得られた。
Ｂ、30mlの無水テトラヒドロフラン中の7.3gの８−ブロ
モ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピンを、
アルゴン下に、930mgのMg削りくずおよび粒体のヨウ素
に添加した。反応を数滴の1,2−ジブロモメタン添加に
より開始し、そして２時間後終えた。その後、この反応
混合物を−10℃に冷却し、そして過剰のアセトアルデヒ
ドを反応器中に蒸発して入れた。10分後、この混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、エーテルで抽
出し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。シリ
カゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチ
ル:3:1）により、4.93gの2,3,4,5−テトラヒドロ−α−
メチル−１−ベンゾキセピン−８−メタノールが無色の
油として得られた。
実施例14 実施例13におけるように、2,3,4,5−テトラヒドロ−α
−メチル−１−ベンゾチエピン−８−メタノールから、
メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
3,3−ジメチル−2H−１−ベンゾチエピン−８−イル）
プロペニル］ベンゾエート、融点82−84℃、が得られ
た。出発物質は、実施例13、節Ｂにおけるようにして、
８−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピンから調製した。
実施例15 実施例13におけるように、2,3,4,5−テトラヒドロ−α
−メチル−１−ベンゾキセピン−８−メタノールから、
エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−2
H−１−ベンゾチエピン−８−イル）プロペニル］ベン
ゾエート、融点60−61℃、が得られた。出発物質は次の
ように調製した： 60mlのメタノール中の6.90gの2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−７−イルメチルケトンを、０℃
において撹拌しながら、2.33gのNaBH4で少しずつ処理し
た。0.5時間後、この反応混合物を氷上に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル
／酢酸エチル8:2）により、5.71gの2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−α−メチル−１−ベンゾオキセピン−７−メタノ
ールが無色の油として得られた。
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−
イルメチルケトンは、実施例18、節Ｂにおけるようにし
て、2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンか
らフリーデル−クラフツ反応により得ることができる。
実施例16 8.85gのエチルα−（ジエトキシホスフィニル）−ｐ−
トルエートを、28mlのジメチルスルホキシド中の1.3gの
水素化ナトリウム（50％鉱油中）に滴々添加した。この
反応混合物を室温において、水素の発生が止むまで、撹
拌した。その後、4.2gの2,3,4,5−テトラヒドロ−3,3−
ジメチル−ベンゾチエピン−７−イルメチルケトンを添
加し、そしてこの反応混合物を室温において２時間撹拌
した。その後、この混合物を氷／塩化ナトリウム上に注
ぎ、エーテルで抽出し、エーテル溶液を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル95:5）およびヘキサンか
らの再結晶化により、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−2H−１−ベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点96
−97℃、が得られた。
出発物質は、次のように調製した： 17.3gの3,3−ジメチルグルタミン酸無水物を130mlの無
水エタノール中で一夜還流加熱し、反応溶液を乾固（高
真空）し、625mlのベンゼン中に溶解し、室温において
２時間2.1mlのジメチルホルムアミドおよび6.25mlの塩
化オキサリルとともに撹拌した。その後、この反応混合
物を減圧下に蒸発させ、こうして得られた酸塩化物を80
mlのシクロヘキサン中に溶解し、20.4gの２−メルカプ
トピリジン１−オキシドNa、1.4gのジメチルスルホキシ
ド、53.7gのヨウドホルムおよび620mlのシクロヘキサン
の溶液に、還流沸騰しながら、滴々添加した。３時間
後、この混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チル9:1）により、14.8gのエチル１−ヨウド−3,3−ジ
メチルブチレートが得られた。この化合物をナトリウム
チオフェノラートと反応させ、次いで加水分解すると、
４−フェニルメルカプト−3,3−ジメチル酪酸が得ら
れ、これを酸塩化物を経て3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ル−１−ベンゾチエピン−５（2H）−オンに転化した。
このケトンを実施例17、節Ｄにおけるように還元し、そ
して実施例９、節Ｃにおけるようにアセチル化すると、
2,3,4,5−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−１−ベンゾチ
エピン−７−イルメチルケトンが得られた。
実施例17 Ａ、実施例16におけるように、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−８−イルメチルケトンから、エ
チルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−８−イル）プロペニルベンゾエー
ト、融点63−64℃、が得られた。
出発物質は、次のように調製した： Ｂ、3.74gのナトリウムをアルゴン下に77mlの無水エタ
ノール中に溶解した。この溶液をｍ−ブロモフェノール
で滴々処理し、そして還流加熱した。その後、12.4mlの
γ−ブチロラクトンを添加し、そしてこの反応混合物を
110℃５時間加熱した。分離したカルボン酸ナトリウム
塩を濾過し、少量のエーテルで洗浄し、そして300mlの
水中に溶解した。この溶液を氷冷しながら1N塩酸でpH2
の酸性にし、遊離カルボン酸をエーテルで抽出し、エー
テル溶液を乾燥し、そして蒸発した。33.1gの４−（ｍ
−ブロモフェニルメルカプト）酪酸が得られた。
Ｃ、33.1gのこうして得られた酸を、275gのポリリン酸
および550mlのｏ−キシレンとともに24時間強く撹拌し
ながら120℃加熱した。冷却後、この混合物を氷で加水
分解し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。シリカゲル
のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル9:
1）により、22.1gの８−ブロモ−3,4−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−５（2H）−オンが褐色がかった油とし
て得られた。
Ｄ、15.6gの８−ブロモ−3,4−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−５（2H）−オンを70mlのジエチレングリコール
中に溶解した。この溶液を6.55mlのヒドラジンハイドレ
ートおよび7.5gの固体KOHで処理し、そして約30時間180
〜190℃において還流加熱した。冷却後、この混合物を
氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。シリカゲルのクロマ
トグラフィー（石油エーテル）により、10.7gの８−ブ
ロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピンが
無色の油として得られた。
Ｅ、前に得られたブロミドを2,3,4,5−テトラヒドロ−
α−メチル−１−ベンゾチエピン−８−メタノールに、
実施例13、最後の節におけるようにしてグリニヤール反
応により転化した。
Ｆ、7.80gの2,3,4,5−テトラヒドロ−α−メチル−１−
ベンゾチエピン−８−メタノールを100mlの塩化メチレ
ン中に溶解し、50gのMnO2で処理し、そしてこの反応混
合物を一夜撹拌した。その後、この混合物をフィルター
助剤で濾過し、そしてこの溶液を蒸発した。7.30gの2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル
メチルケトンが無色の油として得られた。
実施例18 Ａ、実施例16におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イルメチ
ルケトンから、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−５−メチル−１−ベンゾチエピン−７−
イル）プロペニル］ベンゾエート、融点65℃、が得られ
た。出発物質は、次のように調製した： Ｂ、3.32gの2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１−
ベンゾチエピンを、０℃においてアルゴン下に、80mlの
塩化エチレン中の2.64mlの塩化アセチルおよび4.96gのA
lCl3の溶液に添加した。この反応混合物を室温において
一夜攪拌し、次いで氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、有
機相を1N水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発した。3.66gの2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イルメチルケト
ン褐色油として得られた。
実施例19 実施例16におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−７−イルメチルケトンから、エ
チルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエー
ト、融点98−101℃、が得られた。出発物質は、次のよ
うに調製した： 3,4−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−５（2H）−オン
（チオフェノールから、実施例17、節ＢおよびＣにおけ
るようにして調製した）を、実施例17、節Ｄにおけるよ
うにして、2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ンに転化し、これから2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メ
チル−１−ベンゾチエピン−７−イルメチルケトンを実
施例18、節Ｂにおけるようにフリーデル−クラフツ反応
によりを得た。
実施例20 実施例16におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−5,5−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７−イルメチ
ルケトンから、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−
テトラヒドロ−5,5−ジメチル−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点65−66℃、
が得られた。出発物質は、次のように調製した： 無水テトラヒドロフラン中の20.0gのメトキシメチルト
リフェニルホスホニウムクロライドの溶液を、０℃にお
いてアルゴン下に、ヘキサン中の43mlの1.4Nのｎ−ブチ
ルリチウムで滴々処理した。この混合物を15分間攪拌
し、次いで8.02gの3,4−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−５（2H）−オンで少量のテトラヒドロフラン中で処理
した。５分後、冷却浴を除去し、この反応混合物を室温
においてさらに0.5時間攪拌した。その後、この反応混
合物をエーテルおよびエーテル／水（8:2）の間に分配
し、軽い相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発した。11.8gの粗生成物が得られ、これを80ml
のテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてアルゴン下に
100mlの35％の過塩素酸で処理した。この反応混合物を
一夜攪拌し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、５％の炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。
シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル92:8）により、5.04gの2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−５−カルボキシアルデヒトが無色
の油として得られた。
こうして得られた生成物を50mlのｔ−ブタノール中に溶
解し、そしてアルゴン下に3.37mlのカリウムｔ−ブチラ
ートで処理した。室温において10分後、反応溶液を０℃
に冷却し、そして2.17mlのヨウ化メチルで処理した。そ
の後、この反応混合物を室温において３時間攪拌し、氷
上に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒の蒸発およびシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル92
8）により、3.29gの2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−１−ベンゾチエピン−５−カルボキシアルデヒトが
得られた。
こうして得られた生成物を20mlのジエチレングリコール
中に溶解し、そして1.67mlのヒドラジンハイドレートお
よび2.81gの水酸化カリウムで処理した。この反応混合
物を120℃にゆっくり加熱し、この温度に0.5時間保持
し、次いで180℃加熱した。３時間後、この混合物を冷
却し、石油エーテルおよび水の間に分配し、そして有機
相を水で洗浄した。乾燥およびクロマトグラフィー（石
油エーテル）後、2.4gの2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5−
ジメチル−１−ベンゾチエピンが無色の油として得られ
た。
こうして得られた生成物を2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5
−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７−イルメチルケト
ンに、実施例18、節Ｂにおけるようにして、フリーデル
−クラフツ反応により転化した。
実施例21 30mlの塩化メチレン中の4.0gのエチルｐ−［（Ｅ）−２
−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８
−イル）プロペニル］ベンゾエートを、6.05gのｍ−ク
ロロ過安息香酸（85％）で処理し、そして約＋５℃24時
間保持した。次いで、この混合物を塩化メチレンで希釈
し、重亜硫酸塩溶液および炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化後、3.7gのエチルｐ−［（Ｅ）−２−
（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン−７′−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′−
ジオキシドが、淡黄色結晶、融点147−148℃、として得
られた。
類似の方法で、つぎのものを調製した： エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−８′−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート１′,1′−ジオキシド、融点117−119
℃、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−５′,5−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′
−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′−ジオキシ
ド、融点142−143℃、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−３′,3′−ジメチル−１−ベンゾチエピン−
７′−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′−ジオ
キシド、融点155−156℃、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（３′,4′−ジヒドロ−
３′,3′−ジメチル−２′Ｈ−1,5−ベンゾチエピン−
７′−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′,5′,
5′−テトラオキシド、融点175−176℃。
実施例22 50mlのアセトニトリル中の4.47gの2,3,4,5−テトラヒド
ロ−α−メチル−1H−１−ベンズゼピン−７−メタノー
ルの溶液を、9.73gのトリフェニルホスフィンハイドロ
ブロミドで処理した。この反応混合物を30℃において20
時間撹拌し、濃縮し、そして残留物をヘキサンおよび水
性エタノール（8:2）の間に分配した。下の相蒸発し、
生成物を塩化メチレン中に取り、この溶液を乾燥し、そ
して蒸発し、これにより12.3gのホスホニウム塩が赤み
がかった結晶の形態で得られた。10.7gのホスホニウム
塩を40mlの無水テトラヒドロフラン中にアルゴン下に懸
濁し、そして０℃において20.7mlの1.4モルのｎ−ブチ
ルリチウム溶液で脱プロトン化した。15分後、暗赤色溶
液を4.76gのメチル４−ホルミルベンゾエートで処理
し、そして室温において1.5時間撹拌した。その後、こ
の混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発した。シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（石油エーテル／酢酸エチル95:5）により、3.
06gのメチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−メチル−１−ベンザゼピン−７−イル）プロペ
ニル］ベンゾエートが、淡黄色結晶、融点106℃、の形
態で得られた。
出発物質は、次のように調製した： Ａ、45mlのジメチルホルムアミドをアルゴン雰囲気下に
16.2mlのオキシ塩化リンで処理した。反応が止んだ後、
7.30gの2,3,4,5−テトラヒドロ−１−メチル−1H−ベン
ザゼピンを添加し、そしてこの反応混合物を70℃におい
て５時間撹拌した。その後、この混合物を氷上に注ぎ、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル87:13）により、4.38g
の2,3,4,5−テトラヒドロ−１−メチル−1H−１−ベン
ザゼピン−７−カルボキシアルデヒドが得られた。
グリニヤール試薬を、40mlの塩化メチレン中でアルゴン
下に1.04gのマグネシウム削りくずおよび2.30mlのヨウ
化メチルから調製した。このグリニヤール溶液に、室温
において10mlのエーテル中の2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−メチル−1H−１−ベンザゼピン−７−カルボキシア
ルデヒドの溶液をゆっくり滴々添加した。この反応混合
物を２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液
で加水分解し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、そして
乾燥した。蒸発後、4.47gの2,3,4,5−テトラヒドロ−α
−メチル−１−メチル−1H−１−ベンザゼピン−１−メ
タノールが黄色油として得られた。
実施例23 30mlのエタノール中の1.2gのエチルｐ−［（Ｅ）−２−
（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１−ベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエートの溶液
を、0.8gのNaOHを含有する5mlの水で処理した。この反
応混合物を35℃において一夜撹拌し、氷上に注ぎ、HCl
で酸性にし、そしてエーテルで抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチルから結晶
化後、885mgのｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル］安息香酸が、白色結晶、融点186℃、として
得られた。
類似の方法で、つぎのものを調製した： ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H
−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニル］安
息香酸、融点188−189℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−３′,3′−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′−イ
ル）プロペニル］安息香酸、融点250−253℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−７′−イル）プロペニル］安息
香酸１′,1′−ジオキシド、融点240−241℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジチエピン−７′−イル）プロペニ
ル］安息香酸、融点212−213℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−５′,5′−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′−イ
ル）プロペニル］安息香酸１′,1′−ジオキシド、融点
225−226℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−８′−イル）プロペニル］安息
香酸１′,1′−ジオキシド、融点219−220℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−７−イル）プロペニル］安息香酸、融点
217−218℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5−ジ
メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、融点178−179℃、 ｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−１−
ベンゾジオキソピン−７−イル）プロペニル］安息香
酸、融点198−199℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−８−イル）プロペニル］安息香酸、融点
217−218℃。
実施例24 実施例22におけるようにして、3,4−ジヒドロ−α,3,3
−トリメチル−1,5−ベンゾジチエピン−７−イルメタ
ノールから、ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3
−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イ
ル）プロペニル］ベンゾエート、融点142−143℃、が得
られた。出発物質は3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H
−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イルメチルケトン、
実施例９（Ｃ）におけるようにして調製した、からホウ
水素化ナトリウムを使用する還元により合成した。
実施例25 実施例13（節ＡおよびＣ）におけるようにして、ただし
カルボニル成分としてエチル４−ホルミルベンゾエート
の代わりにメチル４−ホルミルベンゾエートを使用し
て、メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒド
ロ−５−メチル−１−ベンゾチエピン−８−イル）プロ
ペニル］ベンゾエート、融点88−89℃、が得られた。
出発物質は、次のように調製した： まず、ｍ−ブロモフェノールを８−ブロモ−3,4−ジヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−５（2H）−オンに転化し
た。このケトンをエーテル中のMeMgIでメチル化し、そ
して得られる第３アルコールを次のように脱酸素した:2
2.85gを250mlのヘキサン中にアルゴン下に入れ、そして
順次に75.1gのNaI、26.4mlのアセトニトリルおよび63.5
mlのMe3SiClで処理した。この混合物を室温において一
夜撹拌し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、重亜流酸塩
溶液および水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。シリ
カゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル）により、
18.1gの８−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−１−ベンゾチエピンが淡黄色として得られた。
実施例26 実施例９（節ＡおよびＣ）におけるようにして、2,3,4,
5−テトラヒドロ−３−メチル−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル］ベンゾエート融点46−49℃、が
得られた。
出発物質は、次のように調製した： チオフェノールを１−ブロモ−３−クロロ−２−メチル
プロパンでK2CO3の存在下にアセトン中でアルキル化し
た。得られる第１クロライドを１炭素原子だけKCN/18−
クラウン−６を使用してアセトニトリル中で長くした。
塩基性加水分解、実施例17（Ｃ）におけるようになリン
酸を使用する閉環および実施例17（Ｄ）におけるような
ウォルフーキシュナー（Wolf-Kishner）還元により、最
終的に、要求する2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル
−１−ベンゾチエピンが無色の油として得られた。
実施例27 実施例20におけるようにして、3,4−ジヒドロ−３−メ
チル−１−ベンゾチエピン−５（2H）−オンから、エチ
ルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−3,5,5
−トリメチル−2H−１−ベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル］ベンゾエート、融点℃99−100、が得られ
た。
実施例33 実施例16におけるようにして、2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−1,4−ベンゾオキサチイン−７−イルメチルケ
トンから、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−７−イル）プロペニル］ベンゾエー
ト、融点69−79℃、が得られた。
出発物質は、次のようにして調製した： 4.11mlの２−メルカプトフェノールおよび27.4gの微細
粉末のK2CO3を40mlのジメチルホルムアミド中に入れ、
そして０℃においてアルゴン雰囲気下に4.08mlのβ−メ
タリルクロライドで処理した。この混合物を室温におい
て0.5時間反応させ、氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽
出した。水で洗浄し、乾燥および蒸発後、7.80gの淡黄
色油が得られ、これを60mlのクロロホルム中に溶解し、
1gのｐ−トルエンスルホン酸の添加後、一夜還流加熱し
た。抽出仕上げ（エーテル）すると、6.96gの薄層クロ
マトグラフィーで均一な2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−1,4−ベンゾオキサチインが無色の油として得られ
た。これを実施例18（Ｂ）におけるようにレギオ（regi
o）選択的にアシル化すると、2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−1,4−ベンゾオキサチイン−７−イルメチルケ
トンが得られた。
実施例28 実施例22におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,3,3,5−テトラメチル−1H−1,5−ベンゾジアジピン
から、メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,3,3,5−テトラメチル−1H−1,5−ベンゾジアジ
ピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点120
−121℃、が得られた。
出発物質は、次のように調製した： 120ミリモルのNaNH2（トルエン中の50％の懸濁液）を、
アルゴン下に、40mlのテトラヒドロフラン中に入れた。
10mlのテトラヒドロフラン中の40ミリモルのｔ−ブタノ
ールを添加し、そしてこの混合物を50℃において２時間
撹拌した。次いで、20mlのテトラヒドロフラン中に溶解
した40ミリモル（5.2g）の1,3−ジアミノ−N,N,2,2−テ
トラメチルプロパンを滴々添加し、そしてこの混合物を
50℃においてさらに１時間撹拌した。この混合物を30℃
に冷却し、200mlのテトラヒドロフランで希釈し、そし
て40ミリモル（4.6ml）の1,2−ジクロロベンゼンを添加
した。18時間後、この混合物を抽出（エーテル）仕上げ
した。シリカゲルの急速クロマトグラフィー（ヘキサ
ン）により、4.4gの赤褐色結晶が得られた。
実施例30 4.2gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジオキセピン−７−カルボン酸を3mlのSOCl2で処理
し、そして１時間還流加熱した。過剰の試薬を真空蒸発
し、そして得られる酸塩化物を高真空下に乾燥した。次
いで、それを70mlのピリジン中に溶解し、そしてアルゴ
ン雰囲気下に０℃において70mlのピリジン中の4.05gの
エチルｐ−アミノベンゾエートをゆっくり滴々添加し
た。この混合物を室温において２時間反応させ、1/4の
体積に濃縮し、そしてエーテルおよび希薄HClの間に分
配した。有機相をH2Oでよく洗浄し、乾燥し、そして濃
縮した。生成物はこれにより結晶化した。冷却、吸引濾
過および乾燥後、5.9gのエチルｐ−（3,4−ジヒドロ−
3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−カ
ルボキシアミド］ベンゾエートが無色の結晶、融点181
−182℃、として得られた。
出発物質は、次のようにして調製した： Ａ、8.55gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−
ベンゾジオキセピン（参照、実施例10）を70mlのCH2Cl2
中に溶解し、そして０℃においてアルゴン下に30mlのCH
2Cl2中の8.0gのBr2の溶液で処理した。この混合物を室
温に加温し、そして１時間反応させた。次いで、それを
氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。NaHCO3溶液お
よび水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発すると、13.35gの
７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5
−ベンゾジオキセピンが無色の油として得られ、これは
94.5％の純度であり、そして4.7％の出発物質を含有し
た；それを粗製の状態で処理した。
Ｂ、グリニヤール化合物を、6.0gのこうして得られたブ
ロミドおよび675mgのMg削りくずからアルゴン下に25ml
のテトラヒドロフラン中で調製した。金属化は３時間後
に完結した。この混合物を−10℃に冷却し、そしてCO2
の激しい流れを30分間通入した。氷を注意して添加し、
この混合物を希薄NaOHとエーテルの間に分配し、水性相
をpHlにHClで調節し、再びエーテルで抽出した。水で洗
浄し、乾燥および蒸発すると、4.2gの3,4−ジヒドロ−
3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−カ
ルボン酸が無色の結晶、融点172−173℃、として得られ
た。
実施例31 実施例30におけるようにして、3,4−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−カルボン酸
から、エチルｐ−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H
−1,5−ベンゾジチエピン−７−カルボキシアミド）ベ
ンゾエート、融点180−181℃、が得られた。
出発物質は、実施例30、節ＡおよびＢにおけるようにし
て、Fe粉末を臭素化に触媒として使用して調製し、そし
て酸塩化物をこの酸から塩化オキサリルを使用して調製
した。
実施例32 実施例30におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−メチル−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸ク
ロライドから、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−メチル−１−ベンゾチエピン−８−カルボキシアミ
ド）ベンゾエート、融点132−133℃、が得られた。
実施例33 実施例30におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸クロライドか
ら、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−８−カルボキシアミド）ベンゾエート、融点
100℃、が得られた。
実施例34 実施例30におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−７−カルボン酸クロライドか
ら、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−７−カルボキシアミド）ベンゾエート、融点
145℃、が得られた。
出発物質は、７−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピンから、実施例30におけるようにして、
調製し、そして後者の化合物はｐ−ブロモチオフェノー
ルから出発して実施例17におけるようにして調製した。
実施例35 10.0gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジチエピン−７−イルメチルケトン（参照、実施例
９）を100mlのエタノール中に溶解し、そして2.0gホウ
水素化ナトリウムで少しずつ処理した。この混合物を室
温において一夜反応させ、水で希釈し、そしてエーテル
で抽出した。水で洗浄し、乾燥および蒸発させると、1
0.0gの第２アルコールが得られ、これを粗製の状態でさ
らに処理した。
第２アルコールを150mlのアセトニトリル中に溶解し、
そして19.5gのトリフェニルホスフィンハイドロブロミ
ドで処理した。この混合物を40℃において一夜撹拌し、
次いで溶媒の大部分を真空蒸発した。残留物をヘキサン
およびエタノール／水（8:2）の間に分配し、重い相を
蒸発し、そして残留物をCH2Cl2中に溶解した。乾燥およ
び蒸発させると、泡が得られ、これを数回ヘキサン／エ
ーテル（2:1）中で消化し、20.6gの無色の結晶がこれに
より得られた。
4.64gの前の結晶を25mlのテトラヒドロフラン中に入
れ、そして０℃において5.8mlの1.6Nのｎ−ブチルリチ
ウム溶液（ヘキサン）でイリドに転化した。この混合物
を０℃において15分間撹拌し、次いで1.96gの未希釈の
４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドを添
加した。この混合物を室温に加温し、そして次のように
さらに１時間仕上げた；この混合物をエタノール／水
（8:2）およびヘキサン／酢酸エチル（95:5）の間に分
配し、そして軽い相を蒸発した。こうして得られた粗生
成物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）およびエーテルからの再結晶により、最終的に、
1.20gの４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒド
ロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−
イル）プロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン
が、白色結晶、融点117−118℃、の形態で得られた。
実施例36 実施例35におけるようにして、3,4−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イルメチ
ルケトンから、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4
−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−2H−1,5−ベンゾジオ
キセピン−７−イル）プロペニル］フェノキシ］エチ
ル］モルホリンが、融点104−105℃、が得られた。
実施例37 実施例36におけるようにして、しかしカルボニル成分と
して、ｐ−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒド
を使用して、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−
ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−2H−1,5−ベンゾジオキ
セピン−７−イル）プロペニル］フェニルエチルカーボ
ネートが得られた。
590mgの上のカーボネートを15mlのエタノール中に溶解
し、そして700mgのNaOHのペレットを含有する7mlの水で
処理した。この混合物を50℃において一夜撹拌し、氷上
に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／酢酸エチル85:15）および引き続くヘ
キサン／エーテルから結晶化により、270mgのｐ−
［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−
1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニル］フ
ェノールが白色結晶、融点70−71℃、として得られた。
実施例38 8.30gの3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピンハ
イドロブロミドを150mlのテトラヒドロフラン中に溶解
し、そして48mlの1.55モルのｎ−ブチルリチウム溶液
（ヘキサン）でアルゴン雰囲気中に−10℃において処理
した。15分後、4.64mlのヨウ化メチルをLiアミドの黄色
溶液に滴々添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌し
た。次いで、それを氷上に注ぎ、水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル96:4）により、5.70gの
3,4−ジヒドロ−５−メチル−2H−1,5−ベンゾチアゼピ
ンが無色の油として得られ、これを次のようにホルミル
化した： 200mlのジメチルホルムアミドをアルゴン下に配置し、
そして11.3mlのPOCl3を冷却しながら滴々添加した。こ
の混合物を室温において15分間撹拌し、5.70gの芳香族
基質を添加し、そしてこの混合物を60〜70℃1.5時間加
熱した。冷却後、この混合物を氷上に注ぎ、エーテルで
抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。ヘキサ
ン／酢酸エチルから結晶化すると、5.20gのアルデヒド
が黄色結晶、融点56−57℃、として得られ、これを次の
ように反応させた： 5.20gのアルデヒドが溶解した、80mlのエーテルを室温
においてアルゴン雰囲気下に、標準の手順に従って968m
gのマグネシウム削りくずおよび2.5mlのヨウ化メチルか
ら調製した、エーテル性MeMgI溶液にゆっくり添加し
た。この混合物を室温においてさらに２時間撹拌し、次
いで塩化アンモニウム溶液で加水分解し、そしてエーテ
ルで抽出した。水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空
除去すると、5.50gの第２アルコールが油として得ら
れ、これを粗製の状態で処理した。
上の油を40mlのアセトニトリル中に入れ、そして10.1g
のトリフェニルホスフィンハイドロブロミドで処理し
た。この混合物を40℃において一夜撹拌し、次いでこの
透明溶液を真空濃縮した。残留物をヘキサンおよびエタ
ノール／水（8:2）の間に分配し、そして重い相を蒸発
した。こうして得られた粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。ヘキサン／
エーテル（2/1）中で数時間撹拌すると、最終的に、14.
4gの結晶質ホスホニウム塩が得られた。
これらの14.4gのホスホニウム塩を60mlのテトラヒドロ
フラン中にアルゴン雰囲気下に入れ、そして22.1mlの1.
5モルのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）で０℃に
おいてイリドに転化した。５分後、4.65.5gのメチル４
−ホルミルベンゾエートを固体として添加し、そして冷
却浴を引き続いて除去した。1.5時間後、この混合物を
氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発した。注意したシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル92/8）およびヘキサン
／酢酸エチルからの再結晶化により、最終的に、2.65g
のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−５−メ
チル−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−８−イル）プロペ
ニル］ベンゾエート、融点97−98℃、が得られた。
実施例39 実施例38におけるようにして、メチルｐ−［（Ｅ）−２
−（3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−2H−1,5−ベンゾ
ジアゼピン−８−イル）プロペニル］ベンゾエート、融
点101−102℃、が得られた。
出発物質は、次のように調製した： 18.8gの２−アミノチオフェノールを75mlのアセトン中
に入れ、そして０℃において41.6gの粉末状K2CO3および
18.2mlの１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン
で処理し、ここで強い発熱反応が直ちに開始した。２時
間後、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。32.0gの
Ｓ−アルキル化生成物が得られ、これを80mlのアセトン
中に溶解した。この溶液を111gのNaIで処理し、そして
３日間加熱した（油浴90℃）。この混合物を冷却し、氷
上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル95/5）により、10.0gの3,4−ジヒドロ−３−
メチル−2H−1,5−ベンゾチアゼピンが無色の油として
得られが、14％の未知の化合物で汚染されていた。
さらに、反応を実施例38におけるように実施し、ホルミ
ル化し、ヨウ化メチルマグネシウムと反応させ、そして
ホスホニウム塩を調製した。
実施例40 実施例35におけるようにして、ただしカルボニル成分と
して４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデ
ヒドを使用して、N,N−ジメチル−２−ｐ−［（Ｅ）−
２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジチエピン−７−イル）プロペニル］フェノキシ］エ
チルアミン、融点46−47℃、が得られた。
実施例41 実施例30におけるようにして、2,3,4,5−テトラヒドロ
−３−メチル−１−ベンゾチエピン−７−カルボン酸ク
ロライドから、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−メチル−１−ベンゾチエピン−７−カルボキシアミ
ド］ベンゾエート1,1−ジオキシド、融点181−182℃、
が得られた。
出発物質は、次のように調製した： 2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メチル−１−ベンゾチエ
ピン−７−イルメチルケトンを、実施例21におけるよう
に、酸化してスルホンを生成し、そしてこれをハイドロ
クロライドで劣化させた。
23.6gのCa(OCl)2を88mlの水中に入れ、そして44mlの水
中に溶解した16.6gのK2CO3および4.77gのNaOHで処理し
た。この混合物を15分間撹拌し、沈澱を濾過し、そして
濾液を50℃に加熱した。次いで、11.4gの2,3,4,5−テト
ラヒドロ−３−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル
メチルケトン1,1−ジオキシドを添加し、これにより温
度は90℃に反応熱の結果上昇した。２時間後、この混合
物を冷却し、濾過し、そして濾液をpH1に塩酸で調節
し、その間アルゴンを流した（塩素の発生）。分離した
酸を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、9.60g、融
点209−212℃、が得られた。
実施例42 実施例23におけるようにして、次の化合物を調製した： ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,4−ベンゾオキサチイン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸、融点217−218℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
ジチエピン−７−イル）プロペニル］安息香酸、融点20
2−203℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メ
チル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］安
息香酸、融点195−196℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸、融点198−199℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5−ジ
メチル−2H−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸、融点178−179℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−５−メチル−2H
−1,5−ベンゾチアゼピン−８−イル）プロペニル］安
息香酸、融点197−198℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−3,5,5−
トリメチル−2H−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロ
ペニル］安息香酸、融点175−176℃、および ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−3,5,−
ジメチル−2H−1,5−ベンゾチアゼピン−８−イル）プ
ロペニル］安息香酸、融点213−214℃． 実施例43 1.20gのエチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−８−カルボキシアミド）ベンゾエートを40
mlのエタノール中に溶解し、そして1.40gの水酸化ナト
リウムを含有する14mlの水で処理した。この混合物を室
温において一夜撹拌し、氷上に注ぎ、濃塩酸で酸性にし
た。次いで、この混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。酢酸エチルから再
結晶化すると、925mgのｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−８−カルボキシアミド）安息香酸
が、無色の結晶、融点261−262℃、として得られた。
実施例44 28.9gの塩化アルミニウムを、０℃において360mlの塩化
メチレン中の16.8mlの塩化アセチルに少しずつ添加し
た。０℃においてさらに30分後、180mlの塩化メチレン
中の2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオールの溶液にゆ
っくり滴々添加し、そしてこの混合物を０℃においてさ
らに12時間撹拌し、その後20℃において５時間撹拌し
た。その後、この混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、抽出液を希薄水酸化ナトリウム溶液および水で
中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発した。メタノール／水から再結晶化後、41.8gの
2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール−５−イルメチ
ルケトン、融点75−76℃、が得られた。41.8gのこのケ
トンを１のエタノール中に溶解し、０℃に冷却し、そ
して7gのホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加した。そ
の後、この混合物を20℃で３時間撹拌し、大きい程度に
真空蒸発し、200mlの水を添加し、この混合物をpH4に1N
塩酸で冷却しながらゆっくり調節し、そして３回エーテ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発した。42.6gのα,2,2−トリメチル−1,3−ベンゾジチ
オール−５−メタノールが得られた。39.5gのこのアル
コールを65.9gのトリフェニルホスフィンハイドロブロ
ミドと500mlのアセトニトリル中で反応させ、そして実
施例８に記載するように仕上げた。96.3gの［１−（2,2
−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール−５−イル）エチ
ル］トリフェニルホスホニウムブロミドが得られた。1
7.0gのこのホスホニウム塩をメチル４−ホルミルベンゾ
エートと実施例８におけるようにして反応させた。仕上
げ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化後、4.9g
のメチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベ
ンゾジチオール−５−イル）プロペニル］ベンゾエート
が無色の結晶、融点86−87℃、として得られた。
実施例45 6.6gの［１−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール
−５−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミ
ドを40mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして０℃
において9mlのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.5モ
ルの溶液でゆっくり処理した。40分後、10mlのテトラヒ
ドロフラン中の3.5gの４−（２−モルホリノエトキシ）
ベンズアルデヒドを暗赤色溶液に滴々添加し、そしてこ
の混合物を20℃において16時間撹拌した。次いで、この
混合物を氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。一緒
にした抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤、酢酸エチ
ル）および酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化後、1.8g
の４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−
1,3−ベンゾジチオール−５−イル）プロペニル］フェ
ノキシ］エチル］モルホリンが無色の結晶、融点90−91
℃、の形態で得られた。
実施例46 実施例45におけるようにして、［１−（2,2−ジメチル
−1,3−ベンゾジチオール５−イル）エチル］トリフェ
ニルホスホニウムブロミドをベンズアルデヒドと反応さ
せることにより、2,2−ジメチル−５−［（Ｅ）−α−
メチルスチリル］−1,3−ベンゾジチオール、融点57−5
8℃、が得られた。
実施例47 実施例45におけるようにして、［１−（2,2−ジメチル
−1,3−ベンゾジチオール５−イル）エチル］トリフェ
ニルホスホニウムブロミドをエチル４−ホルミルベンゾ
エートと反応させることにより、ｐ−［（Ｅ）−２−
（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール−５−イル）
プロペニル］フェニルカーボネート、融点93−94℃、が
得られた。この化合物をエタノール中で水性水酸化カリ
ウムで加水分解すると、ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジ
メチル−1,3−ベンゾジチオール−５−イル）プロペニ
ル］フェノール、融点123−124℃、が得られた。
実施例48 実施例23におけるようにして、メモリｐ−［（Ｅ）−２
−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール−５−イ
ル）プロペニル］ベンゾエートを加水分解して、ｐ−
［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオー
ル−５−イル）プロペニル］安息香酸、融点204−206
℃、が得られた。
実施例49 16.5gの［１−（4,4−ジメチル−６−クロマニル）エチ
ル］トリフェニルホスホニウムブロミドおよび3gのベン
ズアルデヒドを、100mlのブチレンオキシド中で20時間
還流加熱した。得られたこの反応混合物をメタノール／
水混合物（6:4）中に注ぎ、そしてヘキサンで抽出し
た。有機相の乾燥および蒸発後、粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン）にかけ、そ
してヘキサンから再結晶化した。1.5gの3,4−ジヒドロ
−4,4−ジメチル−６−［（Ｅ）−α−メチルスチリ
ル］−2H−１−ベンゾピランが無色の結晶、融点64−65
℃、の形態で得られた。
実施例50 1.1gの水素化ナトリウム（50％鉱油中）を２回ペンタン
で洗浄し、乾燥し、そして20mlのジメチルホルムアミド
中に懸濁した。60mlのジメチルホルムアミド中の［１−
（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジチオール５−イル）エ
チル］トリフェニルホスホニウムブロミドの溶液を、60
℃において滴々添加した。０℃において１時間撹拌後、
20mlのジメチルホルムアミド中の2.1gのベンズアルデヒ
ドの溶液を滴々添加し、そしてこの混合物を室温におい
てさらに３時間撹拌した。実施例49におけるようにして
仕上げた後、粗生成物をヘキサンから再結晶化すると、
3.3gの3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−（α−メチ
ルスチリル）−2H−１−ベンゾチオピラン、融点81−83
℃、が得られた。
実施例51 実施例50に従い得られた化合物をｍ−クロロ過安息香酸
で実施例４におけるようにして酸化すると、3,4−ジヒ
ドロ−4,4−ジメチル−６−（α−メチルスチリル）−2
H−ベンゾチオピラン1,1−ジオキシド、融点156−158
℃、が得られた。
実施例52 5.1gの［１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメ
チル−６−キノリニル）エチル］トリフェニルホスホニ
ウムブロミドを40mlのテトラヒドロフラン中に懸濁し、
そして−20℃において5.9mlのヘキサン中の1.6モルのｎ
−ブチルリチウム溶液で処理した。−20℃において１時
間撹拌した後、1gのベンズアルデヒドを添加し、そして
この混合物を室温においてさらに１時間撹拌した。実施
例49におけるようにして仕上げ、そしてヘキサンから再
結晶化すると、1.2gの1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−
トリメチル−６−（α−メチルスチリル）キノリン、融
点69−71℃、が得られた。
実施例53 33gの［１−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１
−ベンゾチオピラン−７−イル）エチル］トリフェニル
ホスホニウムブロミドおよび6.5gのベンズアルデヒド
を、300mlのブチレンオキシド中で16時間還流加熱し
た。実施例49におけるようにして仕上げた後、7.9gの3,
4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−（α−メチルスチリ
ル）−2H−１−ベンゾチオピラン、融点67−69℃、が得
られた。
実施例54 実施例53に従い得られた化合物をｍ−クロロ過安息香酸
で実施例４におけるようにして酸化すると、3,4−ジヒ
ドロ−4,4−ジメチル−７−（α−メチルスチリル）−2
H−ベンゾチオピラン1,1−ジオキシド、融点148−150℃
（酢酸エチルから）、が得られた。
実施例55 1.7gのマグネシウム削りくずを10mlのエーテルで覆っ
た。80mlのエーテル中の7.7gの塩化ベンジルの溶液をわ
ずかの還流下に滴々添加し、引き続いてこの混合物を、
マグネシウムが完全に溶解してしまうまで、さらに１時
間沸騰させた。室温に冷却後、50mlのエーテル中の7gの
3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−アセチル−2H−１
−ベンゾピランの溶液を滴々添加し、そしてこの反応混
合物をさらに2.5時間還流加熱した。冷却後、この混合
物を氷/2N塩酸上に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を
水および希薄重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発した。こうして得られたわずかに黄色の油を
10酢酸中に溶解し、そして、0.5gのｐ−トルエンスルホ
ン酸の添加後、２時間還流加熱した。得られた反応溶液
を水で希釈し、そして数回エーテルで抽出した。一緒に
した抽出液を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン/0.5％
の酢酸エチル）にかけ、そしてヘキサンから再結晶化し
た。4.8gの3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−（α−
メチルスチリル）−2H−１−ベンゾピラン、融点44−46
℃、が得られた。
実施例56 実施例55におけるようにして、塩化ベンジルマグネシウ
ムと3,4−ジヒドロ−1,4,4−トリメチル−７−アセチル
キノリンとのグリニヤール反応により、3,4−ジヒドロ
−1,4,4−トリメチル−７−（α−メチルスチリル）キ
ノリン、融点66−68℃（ヘキサンから）、が得られた。
実施例57 80mlのテトラヒドロフラン中の14.2gの７−ブロモ−3,4
−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾピランお
よび1.1gの1,2−ジブロモメタンの溶液を、加熱可能な
超音波浴を使用して、20mlのテトラヒドロフラン中の1.
6gのマグネシウム削りくずの還流沸騰した懸濁液に滴々
添加した。さらに２時間還流加熱後、この反応混合物を
０℃に冷却し、そして強い二酸化炭素の流れを通した
（約１時間）。その後、この混合物を氷上に注ぎ、2N塩
酸で酸性にし、そしてエーテルで抽出した。有機抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶化後、5.3gの3,4−ジヒドロ−4,4−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−７−カルボン酸、融
点173−174℃、が得られた。
1.4gのこうして得られた酸を、20mlの塩化チオニルとと
もに１時間還流加熱した。過剰の塩化チオニルを水噴射
の減圧下に蒸留し、残留酸塩化物を20mlのテトラヒドロ
フラン中に溶解し、そして室温において30ml中のピリジ
ン中の1.2gのエチル４−アミノベンゾエートの溶液を滴
々添加した。１時間撹拌後、この混合物を氷／水上に注
ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機抽出液を２回2N塩
酸および水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成
物をシリカゲルのカラム（溶離剤、ヘキサン／エーテル
2:1）で濾過後、2.4gのエチルｐ−（3,4−ジヒドロ−3,
3−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−７−カルボキシ
アミド）ベンゾエートが無色の油として得られた。
このエチルエステルを20mlのエタノール中に溶解し、そ
して10mlの1.9gの水酸化カリウムの溶液で処理した。40
℃において１時間撹拌後、この混合物を氷上に注ぎ、冷
2N塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽出した。有機抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化後、2.1gのｐ−
（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−７−カルボキシアミド）安息香酸、融点279−281
℃、が得られた。
実施例58 11gの７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H
−１−ベンゾチオピランを、100mlのエーテルおよび10m
lのテトラヒドロフランテトラヒドロフランの混合物中
に溶解し、そして−78℃において33mlのヘキサン中の1.
6モルｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。反応溶液を
−50℃に15分間保持し、再び−78℃に冷却し、そして二
酸化炭素で２時間処理した。その後、この混合物を氷上
に注ぎ、6N塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽出し
た。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発し
た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化後、
4.6gの3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾ
チオピラン−７−カルボン酸、融点202−204℃、が得ら
れた。
5.4gのこの酸を30mlの塩化オキサリルで処理し、そして
１時間還流加熱した。過剰の酸塩化物の蒸発後、残留物
を50mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして室温に
おいて3.6gのエチル４−アミノベンゾエートおよび70ml
のピリジンの溶液に滴々添加した。実施例57におけるよ
うにして仕上げ、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化した後、6.6gのエチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−
ジメチル−2H−１−ベンゾチオピラン−７−カルボキシ
アミド）ベンゾエートが白色結晶、融点148−150℃、の
形態で得られた 上のエステルを水酸化カリウム／エタノール／水で実施
例57におけるようにして加水分解すると、ｐ−（3,4−
ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾチオピラン
−７−カルボキシアミド）安息香酸、融点274−276℃、
が得られた。
実施例59 4gのエチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−
１−ベンゾチオピラン−７−カルボキシアミド）ベンゾ
エートをｍ−クロロ過安息香酸で実施例４におけるよう
にして酸化すると、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
化後、4.2gのエチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾチオピラン−７−カルボキシアミ
ド）ベンゾエート1.1−ジオキシド、融点208−210℃、
が得られた。この化合物を実施例57におけるようにして
加水分解すると、ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル
−2H−１−ベンゾチオピラン−７−カルボキシアミド）
安息香酸1,1−ジオキシド、融点314−316℃、が得られ
た。
実施例60 2.7gの７−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−ト
リメチル−キノリンを100mlのエーテル中に溶解し、そ
して−78℃において27mlのｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中1.6モル）で処理した。−40℃において３時間撹拌
後、二酸化炭素を1.5時間通入した。実施例57における
ようにして仕上げると、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化後、1.9gの1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメ
チル−キノリンカルボン酸、融点166−168℃、が得られ
た。
1.4gのこの酸を塩化オキサリルで実施例58におけるよう
にして酸塩化物に転化し、これを100mlのピリジン中で
1.1gのエチル４−アミノ−ベンゾエートと反応させる
と、エチルｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリ
メチル−キノリンカルボキシアミド）ベンゾエート、融
点118−119℃（エーテル／ヘキサンから）、が得られ
た。
このエステルを水酸化カリウム／水／エタノールで加水
分解すると、ｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−ト
リメチル−７−キノリンカルボキシアミド）安息香酸、
融点279℃（分解）、が得られた。
実施例61 実施例60におけるようにして、７−ブロモ−１−デシル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチルキノリンか
ら、エチルｐ−（１−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−4,4−ジメチル−７−キノリンカルボキシアミド）ベ
ンゾエート、融点105−106℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）、が得られた。
このエステルを実施例57におけるようにして加水分解す
ると、ｐ−（１−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4
−ジメチル−７−キノリンカルボキシアミド）安息香
酸、融点194−196℃（酢酸エチル／ヘキサンから）、が
得られた。
実施例62 3.7gの1,4−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸を50ml
の塩化チオニルで処理した。１時間還流沸騰後、過剰の
塩化チオニルを蒸発させ、残留物を15mlのテトラヒドロ
フラン中に溶解し、そして室温において80mlのピリジン
中の3.3gのエチル４−アミノ−ベンゾエートの溶液に滴
々添加した。２時間撹拌後、この混合物を氷／水上に注
ぎ、エーテルで抽出し、有機相を2N塩酸および水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化後、5.6gのエチルｐ−（1,4−ベンゾジオキ
サン−６−カルボキシアミド）ベンゾエート、融点134
−136℃、が得られた。
このエステルを水酸化カリウム／水／エタノールで50℃
において２時間加水分解すると、ｐ−（1,4−ベンゾジ
オキサン−６−カルボキシアミド）、融点278−280℃、
が得られた。
実施例63 32gの［１−（4,4−ジメチル−６−チオクロマニル）エ
チル］トリフェニルホスホニウムブロミドを130mlのテ
トラヒドロフラン中に懸濁し、そして０℃において37ml
のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル）で処理し
た。０℃において45分間撹拌後、60mlのテトラヒドロフ
ラン中の10gの４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベ
ンズアルデヒドの溶液をオレンジ色の反応混合物に滴々
添加し、この混合物を室温においてさらに１時間撹拌
後、氷／水上に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を
中性アロックス（Alox）（溶離剤エーテル）で濾過し、
そしてヘキサン／エーテルから再結晶化すると、8.7gの
２−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニル］フ
ェノキシ］−N,N−ジメチルエチルアミン、融点81−82
℃、が得られた。
実施例64 実施例63におけるようにして、［１−（4,4−ジメチル
−６−チオクロマニル）エチル］トリフェニルホスホニ
ウムブロミドを４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズ
アルデヒドとウィッテヒ反応において反応させると、４
−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−
ジメチル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロ
ペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、融点86−88
℃（エーテル／ヘキサン）が、得られた。
実施例65 実施例63におけるようにして、［１−（4,4−ジメチル
−６−チオクロマニル）エチル］トリフェニルホスホニ
ウムブロミド1,1−ジオキシドを４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）ベンズアルデヒドとウィッテヒ反応にお
いて反応させると、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−
（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾチオ
ピラン−６−イル）プロペニル］フェノキシ］−N,N−
ジメチルエチルアミン1,1−ジオキシド、融点121−122
℃（エーテル／ヘキサン）が、得られた。
実施例66 実施例63におけるようにして、［１−（4,4−ジメチル
−６−クロマニル）エチル］トリフェニルホスホニウム
ブロミドを４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズ
アルデヒドとウィッテヒ反応において反応させると、４
−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェノキシ］−N,N−ジメチルエチルアミンが無色
の油として得られた。
実施例67 2.5mlのヨウ化メチルを30mlのエーテル中に溶解し、そ
してわずかの還流下に15mlのエーテル中の972mgのマグ
ネシウム削りくず溶液に滴々添加した。マグネシウムの
すべてが溶解した後、15mlのエーテル中の6.2gの1,2,3,
4−テトラヒドロ−1,4−トリメチル−６−ホルミルキノ
リンの溶液をわずかに氷冷しながら滴々添加し、引き続
いてこの反応混合物をエーテルで抽出した。有機抽出液
を乾燥および蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／酢酸
エチル1:1）でさらに精製すると、6gの黄色油が得られ
た。
この油を300mlのアセトニトリル中に溶解し、そして11g
のトリフェニルホスフィンハイドロブロミドを添加し
た。16時間撹拌後、この混合物を蒸発し、残留物を300m
lのエタノール／水（8:2）中に溶解し、そして数回ヘキ
サンで抽出した。水性相を蒸発し、塩化メチレン中に溶
解し、再び蒸発し、再び塩化メチレンで取り、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発した。12.4gの緑がかっ
た、きわめて吸湿性のホスホニウム塩が非晶質粉末とし
て得られた。
10.3gのこのホスホニウム塩を200mlのテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、そして−78℃において19mlのヘキサン中
の1.6モルのｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。−78
℃において１時間撹拌した後、30mlのテトラヒドロフラ
ン中の5.1gのメチル４−ホルミルベンゾエートの溶液を
滴々添加した。この混合物を室温になるまで放置し、そ
してさらに２時間撹拌した。実施例３におけるようにし
て仕上げた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離剤、ヘキサン／エーテル4:1）に
より精製し、そしてヘキサンから再結晶化した。3.6gの
メチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4,−テトラヒドロ−
1,4−ジメチル−６−キノキサリニル）プロペニル］ベ
ンゾエートが黄色結晶、融点91−93℃、の形態で得られ
た。
600mgのこのエステルを、25mlのエタノールおよび10ml
の水中の1.5gの水酸化カリウムの溶液と、50℃において
４時間、反応させて遊離酸に転化した。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶化後、450mgのｐ−［（Ｅ）−２−
（1,2,3,4,−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−６−キノ
キサリニル）プロペニル］安息香酸が、オレンジ色の結
晶、融点203−205℃、の形態で得られた。
実施例68 実施例43におけるようにして、次の化合物を調製した： ｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１−ベン
ゾチエピン−８−カルボキシアミド）安息香酸、融点＞
270℃、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジチエピン−７−カルボキシアミド）安息香酸、融点
＞250℃、 ｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−カルボキシアミド）安息香酸、融点249−251℃。
実施例69 グリニヤール化合物を、標準の手順に従い、アルゴン雰
囲気下に、30mlのテトラヒドロフラン中の473mgのマグ
ネシウム削りくずおよび2.12g塩化ベンジルから調製し
た。2.12gの未希釈の3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2
H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イルメチルケトンを０
℃において添加し、そしてこの混合物を室温において１
時間反応させた。この混合物を塩化アンモニウム溶液で
加水分解し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発した。こうして得られた粗生成物を20mlのト
ルエン中に取り、500mgのｐ−トルエンスルホン酸で処
理し、そして75℃において一夜撹拌した。次いで、脱水
および異性化を実施した。溶媒を真空除去し、そして残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エ
ーテル）により精製した。ヘキサンから再結晶化する
と、最終的に、1.75gの3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−７−［（Ｅ）−α−メチルスチリル］−2H−1,5−ベ
ンゾジチエピンが白色結晶、融点76−77℃、として得ら
れた。
3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−７−［（Ｅ）−α−メ
チルスチリル］−2H−1,5−ベンゾジオキセピン、融点4
5−48℃、は同様な方法で得られた。
実施例70 次ぎは式Ｉの化合物の他の例である： 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−［（Ｅ）−α−メ
チル−ｐ−［２−（テトラヒドロ）−47H−1,4−チアジ
ン−４′−イル）エトキシ］スチリル］−2H−１−ベン
ゾチオピラン1,1−ジオキシド、融点153−154℃、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（２−メチル−1,3−ベンゾ
チオール−５−イル）プロペニル］ベンゾエート、融点
72−73（ヘキサン）℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２−メチル−1,3−ベンゾチオー
ル−５−イル）プロペニル］安息香酸、融点193−195℃
（AcOEt）、 エチルｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサゾール−
６−カルボキシアミド）ベンゾエート、融点137−138
℃、 ｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサゾール−６−カ
ルボキシアミド）安息香酸、融点284−286℃、 エチルｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサゾール−
６−カルボキシアミド）ベンゾエート、融点143−144
℃、 ２−［（Ｅ）−3,4−（イソプロピリデンジオキシ）−
β−メチルスチリル］フェノキシ］−N,N−ジメチルエ
チルアミン、融点54−56℃、 ６−［（Ｅ）−ｐ−（3,3−ジメチルブトキシ）−α−
メチルスチリル］−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H
−１−ベンゾチオピラン、融点116−117℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニル］フ
ェノール、融点84−85℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニル］フ
ェノール1,1−ジオキシド、融点182℃、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,2,3,4−テトラメチル−キノキサリン−６−イル）プ
ロペニル］ベンゾエート、融点90−93℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,2,3,4
−テトラメチル−キノキサリン−６−イル）プロペニ
ル］安息香酸、融点199−200℃、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）プロペニル］安息香酸、融点185
−196℃、 ｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−
カルボキシアミド）安息香酸、融点281−283℃、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェニルカーボネート、融点113−114℃、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェニルカーボネート1,1−ジオキシド、融点130
℃、 ６−［（Ｅ）−ｐ−メトキシ−α−メチルスチリル］−
3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾチオピ
ラン、融点99−100℃（メタノール）、 ｐ−（1,4−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアミ
ド）安息香酸およびそのエチルエステル、 ｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−６−キ
ノリンカルボキシアミド）安息香酸およびそのエチルエ
ステル、 ｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,2,3,4−テトラメチル
−６−キノリンカルボキシアミド）安息香酸およびその
エチルエステル、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1,4,4−トリメチル−キノキサリン−６−イル］
プロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4
−ジメチル−2H−１−ベンゾチオピラン−７−イル］プ
ロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−７−イル）フェノール、 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチル−４′−
（２−モルホリノエトキシ）−６−キノリンカルボキシ
アミド、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−７−イル］プロペ
ニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4,6−トリメチル−2H−
１−ベンゾピラン−７−イル）プロペニル］安息香酸、 ｐ−［1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチル−７
−キノリニル）カルバモイル］安息香酸、 ｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−メト
キシ−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、 １−メチル−４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−
ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−６
−イル］プロペニル］フェノキシ］エチル］ピペラジ
ン。
実施例Ａ 硬質カプセル剤は、次のようにして製造することができ
る：成分 mg/カプセル １、75％の化合物Ｉを含有 する噴霧乾燥粉末 200 ２、ジオクチルスルホコハク 酸ナトリウム 0.2 ３、ナトリウムカルボキシメ チルセルロース 4.8 ４、微結晶質セルロース 86.0 ５、タルク 8.0 ６、 1.8 合計 300 活性成分、ゼラチンおよび微結晶質セルロースに基づ
き、そして＜1mμの活性成分の平均粒子サイズ（自己相
関分光光度測定により決定した）を有する、噴霧乾燥粉
末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびジ
オクチルスルホコハク酸ナトリウムの水溶液で湿潤し、
そして混練した。得られる塊を造粒し、乾燥し、篩がけ
し、そして得られる粒体を微結晶質セルロース、タルク
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。粉末をサ
イズ０のカプセル中に充填する。
実施例Ｂ 錠剤は、次のようにして製造することができる：成分 mg/錠剤 １、微粉砕した化合物Ｉ 500 ２、ラクトース粉末 100 ３、白色トウモロコシ澱粉 60 ４、Povidone K30 ８ ５、白色トウモロコシ澱粉 112 ６、タルク 16 ７、ステアリン酸マグネシウム 4 合計 800 微粉砕した活性成分を、ラクトースおよびトウモロコシ
澱粉の一部と混合する。この混合物をPovidone K30の水
溶液で湿潤化し、そして得られる塊を造粒し、乾燥し、
そして篩がけする。粒体を残りのトウモロコシ澱粉、タ
ルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
適当な大きさの錠剤に圧縮する。
実施例Ｃ 軟質カプセル剤は、次のようにして製造することができ
る：成分 mg/カプセル １、化合物Ｉ 50 ２、トリグリセリド 450 合計 500 10gの化合物Ｉを90gの中程度の鎖のトリグリセリド中に
撹拌し、不活性ガスを通じかつ光から保護しながら溶解
する。この溶液をカプセルー充填塊として処理して、50
mgの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を得
る。
実施例Ｄ 溶液は次のようにして調製できる： 成分 １、微粉砕した化合物Ｉ 3.0g ２、Carbopol 934 0.6g ３、水酸化ナトリウム pH6とする量 ４、94％のエタノール 50.0g ５、脱イオン水 100.0g 活性成分を、光から保護しながら、94％エタノール／水
混合物に処理する。Carbopol 934をゲル化が完結するま
で撹拌して入れ、そしてpH値を水酸化ナトリウムで調節
する。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
一般式 式中、R1は水素、アシル、低級−アルキルまたは基−CH
O、−CH2OR10、−COR7またはOR13であり、R2、R3および
R4は水素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたはハ
ロゲンであり；R5およびR6は水素または低級−アルキル
であり、R5およびR6は水素または低級−アルキルであ
り、R7はヒドロキシ、低級−アルコキシまたはNR8R9で
あり、R8およびR9は水素または低級−アルキルであり、
ＸおよびＹは＞ＣR14R15、−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO
2または＞NR18であり、R10およびR18は水素、低級−ア
ルキルまたはアシルであり、Ｍは−Ｃ（R11）＝Ｃ
（R12）−、−CONH−または−NH−CO−であり、R11、R
12、R14およびR15は水素または低級−アルキルであり、
R13は水素、低級−アルキル（これはアミノ、モノ−ア
ルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリノ、チオ
モルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよ
い）、または低級−アルコキシカルボニルであり、そし
てｎは１、２、３または４であり、ただし記号Ｘおよび
Ｙの少なくとも１つは異種原子からなり、そしてＸが異
種原子を含有し、Ｙが＞Ｃ（CH3）であり、そしてR1が
低級−アルキルまたは基−CH2OR10または−COR7である
とき、ｎは１、３または４である、の化合物およびR1が
カルボキシ基である式Ｉの化合物の塩。
２、R13は水素または低級−アルキルであり、前記低級
−アルキルはアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アル
キルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラ
ジノにより置換されていてもよく、そして残りの記号は
上記第１項記載の意味を有する、上記第１項記載の化合
物。
３、Ｍは−Ｃ（R11）＝Ｃ（R12）−である、上記第１ま
たは２項記載の化合物。
４、Ｍは−CONH−である、上記第１または２項記載の化
合物。
５、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2またはNR18であ
る、上記第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
６、ＸおよびＹは−Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または
＞NR18である、上記第１〜５項のいずれかに記載の化合
物。
７、ＸおよびＹは−Ｓ−である、上記第１〜６項のいず
れかに記載の化合物。
８、エチルｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）プロペニル］ベン
ゾエート、 エチルｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H
−１−ベンゾチオピラン−７−イル）プロペニル］ベン
ゾエート、 ｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−
ベンゾチオピラン−７−イル）プロペニル］安息香酸、 エチルｐ−［２−（３′,4′−ジヒドロ−４′,4′−ジ
メチル−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７′−イル）
プロペニル］ベンゾエート１′,1′−ジオキシド、 ｐ−［２−（３′,4′−ジヒドロ−４′,4′−ジメチル
−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラン−７′−イル）プロペ
ニル］安息香酸１′,1′−ジオキシド、 エチルｐ−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−ト
リメチル−2H−７−キノリニル）プロペニル］ベンゾエ
ート、 ｐ−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチ
ル−2H−７−キノリニル）プロペニル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−メチル−１−ベンゾチエピン−８−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾキセピン−８−イル）プロペニル］ベンゾエ
ート、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
3,3−ジメチル−2H−１−ベンゾチエピン−８−イル）
プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−８−イル）プロペニル］ベンゾエ
ート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−８′−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−８′−イル）プロペニル］安息
香酸１′,1′−ジオキシド、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−８−イル）プロペニル］安息香酸、 エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−８−カルボキシアミド）ベンゾエート、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−（α−メチルスチ
リル）−2H−１−ベンゾチオピラン、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−（α−メチルスチ
リル）−2H−１−ベンゾチオピラン1,1−ジオキシド、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−（α−メチルスチ
リル）−2H−１−ベンゾピラン、 3,4−ジヒドロ−1,4,4−トリメチル−７−（α−メチル
スチリル）−キノリン、 ６−［（Ｅ）−ｐ−メトキシ−α−メチルスチリル］−
3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−ベンゾチオピラ
ン、 である、上記第５項記載の化合物。
９、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）プロペニル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）プロペニル］安息香酸、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベンゾジチアン−６
−イル）プロペニル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（1,4−ベンゾジチアン−６−イ
ル）プロペニル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イル）プロペニル］ベンゾエー
ト、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロ
ペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−３−メチ
ル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエー
ト、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（３′,4′−ジヒドロ−
３′,3′−ジメチル−２′Ｈ−1,5−ベンゾジチエピン
−７′−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′,
5′,5′−テトラオキシド、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H
−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニル］安
息香酸， ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペ
ニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−2H−1,4−ベンゾジキサチイン−７−イル）プロ
ペニル］ベンゾエート、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,3,3,5−テトラメチル−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−
７−イル）プロペニル］ベンゾエート、 ４−［２−ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−
ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プ
ロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ４−［２−ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−
ジメチル−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）
プロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニ
ル］フェニルエチルカーボネート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニ
ル］フェノール、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−５−メチ
ル−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−８−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,5−ジメ
チル−2H−1,5−ベンゾチアゼピン−８−イル）プロペ
ニル］ベンゾエート、 N,N−ジメチル−２−ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒド
ロ−3,3−ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−
イル）プロペニル］フェノキシ］エチルアミン、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,4−ベンゾキサチイン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
ジチエピン−７−イル）プロペニル］安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾジオキセピン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−５−メチル−2H
−1,5−ベンゾチアゼピン−８−イル）プロペニル］安
息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−
2H−1,5−ベンゾチアゼピン−８−イル）プロペニル］
安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベン
ゾジジチオール−５−イル）プロペニル］ベンゾエー
ト、 ４−［２−ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−
ベンゾジジチオール−５−イル）プロペニル］フェノキ
シ］エチル］モルホリン、 2,2−ジメチル−５−［（Ｅ）−α−メチルスチリル］
−1,3−ベンゾジチオール、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジジ
チオール−５−イル）プロペニル］フェニルカーボネー
ト、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジジ
チオール−５−イル）プロペニル］フェノール、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジジ
チオール−５−イル）プロペニル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,4−ジメチル−６−キノキサリニル）プロペニル］ベ
ンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジ
メチル−６−キノキサリニル）プロペニル］安息香酸、 3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−７−［（Ｅ）−α−メ
チルスチリル］−2H−1,5−ベンゾジチエピン、 3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−７−［（Ｅ）−α−メ
チルスチリル］−2H−1,5−ベンゾジオキセピン、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（２−メチル−1,3−ベンゾ
ジチオール−５−イル）プロペニル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２−メチル−1,3−ベンゾジチオ
ール−５−イル）プロペニル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,2,3,4−テトラメチル−キノキサリン−６−イル）プ
ロペニル］ベンゾエート、 である、上記第６項記載の化合物。
10、ｐ−［２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−７−イル）プロペニル］安息香酸、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾキセピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエ
ート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
3,3−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロ
ペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］ベンゾエ
ート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
5,5−ジメチル−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−７′−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−５′,5−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′
−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′−ジオキシ
ド、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−メチル−１−ベンザゼピン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メ
チル−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］安息香
酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−３′,3′−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′−イ
ル）プロペニル］安息香酸１′,1′−ジオキシド、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−７′−イル）プロペニル］安息
香酸１′,1′−ジオキシド、 ｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラヒドロ
−５′,5−ジメチル−１−ベンゾチエピン−７′−イ
ル）プロペニル］安息香酸１′,1′−ジオキシド、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−７−イル）プロペニル］安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5−ジ
メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル］ベンゾエート、 エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−3,5,5−トリメチ
ル−2H−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］
ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メ
チル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］安
息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−5,5−ジ
メチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル］
安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（2,3,4,5−テトラヒドロ−3,5,5−
トリメチル−2H−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロ
ペニル］安息香酸、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−［（Ｅ）−α−メ
チルスチリル）−2H−１−ベンゾチオピラン、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−（α−メチルスチ
リル）−2H−１−ベンゾチオピラン、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−（α−メチルスチ
リル）−2H−１−ベンゾチオピラン１′,1′−ジオキシ
ド、 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチル−６−（α
−メチルスチリル）キノリン、 ２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェノキシ］−N,N−ジメチルエチルアミン、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4
−ジメチル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プ
ロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン、 ２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェノキシ］−N,N−ジメチルエチルアミン１′,
1′−ジオキシド、 ２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−６−イル）プロペニル］
フェノキシ］−N,N−ジメチルエチルアミン、 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−［（Ｅ）−α−メ
チル−ｐ−［２−（テトラヒドロ−４′Ｈ−1,4−ジメ
チル−４′−イル）エトキシ］スチリル］−2H−１−ベ
ンゾチオピラン−１′,1′−ジオキシド、 ６−［（Ｅ）−ｐ−（3,3−ジメチルブトキシ）−α−
メチルスチリル］−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H
−１−ベンゾチオピラン、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニル］フ
ェノール、 ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−
2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニル］フ
ェノール１′,1′−ジオキシド、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェノールカーボネート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2H−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル］フェノールカーボネート１′,1′−ジオキシド、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（２′,3′,4′,5′−テトラ
ヒドロ−３′,3′−ジメチル−−１−ベンゾチエピン−
７′−イル）プロペニル］ベンゾエート１′,1′−ジオ
キシド、 である、上記第３項記載の化合物。
11、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−８−カルボキシアミド）ベンゾエート、 エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１
−ベンゾチエピン−８−カルボキシアミド）ベンゾエー
ト、 ｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１−ベン
ゾチエピン−８−カルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−７−カルボキシアミド）ベンゾエート、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−カルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−
ベンゾチオピラン−７−カルボキシアミド）ベンゾエー
ト、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾ
チオピラン−７−カルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−
ベンゾチオピラン−７−カルボキシアミド）ベンゾエー
ト１′,1′−ジオキシド、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−１−ベンゾ
チオピラン−７−カルボキシアミド）安息香酸１′,1′
−ジオキシド、 エチルｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチ
ル−７−キノリンカルボキシアミド）ベンゾエート、 ｐ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4,4−トリメチル−７
−キノリンカルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（１−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4
−ジメチル−７−キノリンカルボキシアミド）ベンゾエ
ート、 ｐ−（１−デシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4−ジメ
チル−キノリンカルボキシアミド）安息香酸、 ｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−１−ベン
ゾチエピン−８−カルボキシアミド）安息香酸、 である、上記第５項記載の化合物。
12、ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−1,5−
ベンゾジチエピン−７−カルボキシアミド）ベンゾエー
ト、 エチルｐ−（1,4−ベンゾジオキサン−６−カルボキシ
アミド）ベンゾエート、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジチエピン−７−カルボキシアミド）安息香酸、 ｐ−（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2H−1,5−ベン
ゾジオキセピン−７−カルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール
−５−カルボキシアミド）ベンゾエート、 ｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサチオール−６−
カルボキシアミド）安息香酸、 エチルｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール
−６−カルボキシアミド）ベンゾエート、 ２−［ｐ−［（Ｅ）−3,4−（ジイソプロピリデンジオ
キシ）−β−メチルスチリル］フェノキシ−N,N−ジメ
チルエチルアミン、 ｐ−（2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−
カルボキシアミド）安息香酸、 である、上記第６項記載の化合物。
13、エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−７−カルボキシアミド）ベンゾエート、 エチルｐ−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−1,5
−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド）ベンゾエ
ート、 エチルｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−メチル−１−ベ
ンゾチエピン−７−カルボキシアミド）ベンゾエート
１′,1′−ジオキシド、 ｐ−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−カルボキシアミド）安息香酸、 である、上記第４項記載の化合物。
14、ｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プロペニ
ル］安息香酸およびその低級−アルキルエステル。
15、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロ−3,3−
ジメチル−2H−1,5−ベンゾジチエピン−７−イル）プ
ロペニル］ベンゾエート。
16、薬物として使用するための上記第１〜15項のいずれ
かに記載の化合物。
17、工程 ａ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、 Ａは残基−CH(R11)P+(Q)3Z-または−CH(R11)−P(O)(OAl
k)2であり、そして Ｂは残基R12−CO−であるか、あるいは ＡはR11−CO−であり、そして Ｂは残基−CH（R12)P+(Q)3Z-または−CH(R12)-P(O)(OAl
k)2であり、 Ｑはアリールであり、 Z-は無機の酸のアニオンであり、 Alkは低級アルキル基であり、そして R16は残基R1であり、ただしホルミル、カルボキシル、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチル基を除外する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｂ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、Ｄはカルボキシル基またはその反応性誘導体であ
り、そして Ｅはアミノ基であるか、あるいは Ｄはアミノ基であり、そしてカルボキシルまたはその反
応性誘導体であり、そして R19は残基R1であり、ただしカルボキシル、ヒドロキシ
メチルおよびヒドロキシ基を除外する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｃ） 一般式 の化合物を、一般式 式中、 Ｆは−CH（R11）MgHalであり、そして Ｇは残基R12−Ｃ（Ｏ）であるか、あるいは ＦはR12−Ｃ（Ｏ）−であり、そして Ｇは残基−CHC（R12）MgHalであり、 Halはハロゲンであり、そして R17は水素、低級−アルキルまたは−ＯR13であり、そし
て 残りの記号は式II〜VIIにおいて前に与えた意味を有す
る、 の化合物と反応させ、そして反応生成物を脱水し、 次いで、必要に応じて、得られる式Ｉの反応生成物にお
いて残基R1を官能的に変性するおよび／またはＸおよび
／またはＹが−Ｓ−である化合物Ｉ中のイオウ原子をス
ルホキシルまたはスルホニル酸化する、ことを特徴とす
る、上記第１項記載の化合物を製造する方法。
18、上記第１項記載の一般式Ｉの化合物およびカルボキ
シル基を含有する前記化合物の製薬学的に許容され得る
塩類を含有することを特徴とする製剤。
19、５〜500mgの上記第１項記載の一般式Ｉの化合物お
よびカルボキシル基を含有する前記化合物の製薬学的に
許容され得る塩類を含有することを特徴とする単位adm
の形態の製剤。
20、新形成、皮膚病および老化する皮膚の処置のための
製剤の製造における活性成分として上記第１項記載の一
般式Ｉの化合物およびカルボキシル基を含有する前記化
合物の製薬学的に許容され得る塩の使用。
21、上記第17項記載の方法によるか、あるいはその明ら
かな化学的同等の方法させることによって製造された上
記第１〜16項のいずれかに記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 31/47 31/495 31/535 31/55 Ｃ０７Ｄ 215/14 223/16 Ａ 241/42 243/12 263/56 311/58 313/08 317/46 319/18 321/10 335/06 337/08 339/00 339/06 339/08 (56)参考文献 特開 昭49−87692（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−206567（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5391（ＪＰ，Ａ) 国際公開85−806（ＷＯ，Ａ) 欧州特許出願公開130795（ＥＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ．第21 巻第１号第125−131頁（1976)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、R1はアシルまたは基−CHO、−CH2OR10、−COR7ま
    たはOR13であり；R2、R3およびR4は水素、低級−アルキ
    ル、低級−アルコキシまたはハロゲンであり；R5および
    R6は水素または低級−アルキルであり；R7はヒドロキ
    シ、低級−アルコキシまたはNR8R9であり；R8およびR9
    は水素または低級−アルキルであり;Xは＞CR14R15、−
    Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または＞NR18であり;Yは−
    Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または＞NR18であり；R10お
    よびR18は水素、低級−アルキルまたはアシルであり;M
    は−Ｃ（CH3）＝CH−であり；R14およびR15は水素また
    は低級−アルキルであり；R13はアミノ、モノ−アルキ
    ルアミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモル
    ホリノまたはピペラジノにより置換された低級−アルキ
    ル、または低級−アルコキシカルボニルであり；そして
    ｎは１、２、３または４である、 の化合物およびR1がカルボキシ基である式Ｉの化合物の
    塩。
  2. 【請求項２】一般式 式中、R1はアシルまたは基−CHO、−CH2OR10、−COR7ま
    たはOR13であり；R2、R3およびR4は水素、低級−アルキ
    ル、低級−アルコキシまたはハロゲンであり；R5および
    R6は水素または低級−アルキルであり；R7はヒドロキ
    シ、低級−アルコキシまたはNR8R9であり；R8およびR9
    は水素または低級−アルキルであり;Xは＞CR14R15、−
    Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または＞NR18であり;Yは−
    Ｏ−、−Ｓ−、＞SO、＞SO2または＞NR18であり；R10お
    よびR18は水素、低級−アルキルまたはアシルであり;M
    は−Ｃ（CH3）＝CH−であり；R14およびR15は水素また
    は低級−アルキルであり；R13はアミノ、モノ−アルキ
    ルアミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモル
    ホリノまたはピペラジノにより置換された低級−アルキ
    ル、または低級−アルコキシカルボニルであり；そして
    ｎは１、２、３または４である、 の化合物またはR1がカルボキシ基である式Ｉの化合物の
    塩を有効成分として含有することを特徴とする新形成の
    処置のための製剤。
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CH2694/88-9 1988-07-14
CH269488 1988-07-14
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CH199489 1989-05-26

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