JPH0791283B2 - γ−ラクトンカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は、抗菌剤またはその合成中間体として有用な新
規なγ−ラクトンカルボン酸誘導体（２置換−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体）および
その製造法に関する。

（ロ）従来の技術 最近、土壌より分離されたエンペドバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性菌および
グラム陰性菌に対して抗菌性を示す新規抗生物質TAN−5
88（以下、「TAN−588」と略称することもある。）が見
出された（特開昭61-5792号公報参照）。その後TAN−58
8は２−〔（4S）−４−アセトアミド−３−オキソ−２
−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸で示される特異な化学構造を有する
ことが明らかとなっている。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 本発明は、優れた抗菌活性を有する新規なTAN−588誘導
体を探索し、さらにその製造に有用な合成中間体を提供
することである。

（ニ）問題点を解決するための手段 本発明者らは、TAN−588誘導体の合成を検討した結果、
新規２−置換−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸誘導体に抗菌作用を有するものがあることを見
い出し、またこれら化合物はTAN−588誘導体製造のため
の有用な合成中間体にもなり得ることを見い出し、さら
に研究した結果、本発明を完成した。

かくして本発明は、 式（Ｉ）： 〔式中R¹は炭素原子を介する有機残基を、R²はエステル
化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子
を示す〕 で表わされる化合物またはその塩、並びに 式（II）： 〔式中、R²′はエステル化されたカルボキシル基を、Z¹
は脱離基を示す〕 で表される化合物を式（III）： R¹′−Ｘ′−Z² （III） 〔式中、R¹′は有機残基を、Ｘ′は酸素原子または硫黄
原子を、Z²は脱離基を示す〕 で表わされる化合物とを縮合反応に付し、所望により （ｉ）R¹′を他のR¹に変換し、 （ii）硫黄原子を酸化剤と処理して酸化された硫黄原子
に変換し、または （iii）エステル化されたカルボキシル基を加水分解、
アミド化もしくは塩形成反応に付して、カルボキシル
基、アミド化されたカルボキシル基もしくはカルボキシ
ル基の塩に変換し、式（Ｉ）： 〔式中、R¹は有機残基を、R²はエステルもしくはアミド
化されていてもよいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子ま
たは酸化されていてもよい硫黄原子を示す〕 で表わされる化合物またはその塩を得ることを特徴とす
るγ−ラクトンカルボン酸誘導体の製造法を提供するも
のである。

R¹およびR¹′における炭素原子を介する有機残基とし
て、例えば置換されていてもよいアルキル基、シクロア
ルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換
されていてもよい複素環基などが挙げられる。

上記アルキル基としては、たとえば炭素数１〜６のもの
が好ましく、その例としてはたとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、1,1−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシルなどが挙げられる。該アルキル基が有していて
もよい置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、ア
リール、複素環（ピリジル，チエニル，フリルなど）が
挙げられる。

上記シクロアルキル基としては、C_4-6のシクロアルキ
ル、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどが挙げられる。

上記アリール基としては、たとえばフェニル、ナフチル
などが挙げられる。該アリール基が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1-3アルキ
ル、C_1-3アルコキシなどが挙げられる。

上記複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素
原子または酸素原子を含む５〜７員環複素環基、２〜４
個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素
原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６
員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以上の
窒素原子を含む６員環基またはベンゼン環と縮合してい
てもよい。

上記の複素環基の具体例としては、たとえば、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリ
ミジル、ナフチリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、
フリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。該複素環
基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシなどが挙げ
られる。

R¹およびR¹′として、またはそのアルキル基の置換基と
して、ピリジルを有するときは、その窒素原子は４級化
されていてもよい。該４級化は置換基を有していてもよ
いC_1-3アルキル基（メチル、エチル、プロピルなど）で
なされているのが好ましい。上記アルキル基の置換基と
しては、置換基を有していてもよいフェニル、エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、シア
ノ、水酸基および式 〔R^Aは２−チエニルアセチル、フエルアセチル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセチルなどのアシル基を示す〕 で表わされるセフェム−３−イルなどが挙げられる。

４級化ピリジルのカウンターアニオンとしては、ハロゲ
ンなど外部アニオンや、上記セフェム環上もしくはR²の
カルボキシル基などの分子内アニオンが挙げられる。

R¹およびR¹′として、とりわけC_1-3アルキル、ハロゲン
で置換されていてもよいフェニルまたは４級化されてい
てもよいピリジル（とりわけ２−または４−ピリジル）
が好ましい。

上記中のR²あるいはR²′におけるエステル化されたカル
ボキシル基としては、そのエステル残基として置換基を
有していてもよい炭素数１〜10のアルキル、アルケニ
ル、アリール、シクロアルキル、複素環、シリルが挙げ
られる。該エステルの具体例としてはたとえばメチルエ
ステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−アミルエ
ステル，ベンジルエステル,4−ブロモベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、２−ニトロベンジル
エステル、3,5−ジニトロベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェ
ナシルエステル、４−ブロモ−フェナシルエステル、フ
ェニルエステル、４−ニトロフェニルエステル、メトキ
シメチルエステル、メトキシエトキシメチルエステル、
エトキシメチルエステル、ベンジルオキシメチルエステ
ル、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、２−メチルスルホニルエチルエステル、２
−トリメチルシリルエチルエステル、メチルチオメチル
エステル、トリチルエステル、2,2,2−トリクロロエチ
ルエステル、２−ヨードエチルエステル、シクロヘキシ
ルエステル、シクロペンチルエステル、アリルエステ
ル、シンナミルエステル、４−ピコリルエステル、２−
テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロフラ
ニルエステル、トリメチルシリルエステル、ｔ−ブチル
ジメチルシリルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
エステル、アセチルメチルエステル、４−ニトロベンゾ
イルメチルエステル、４−メシルベンゾイルメチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、1,1−ジメチルプロピルエステル、
３−メチル−３−ブテニルエステル、スクシンイミドメ
チルエステル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジルエステル、メシルメチルエステル、ベンゼンス
ルホニルメチルエステル、フェニルチオメチルエステ
ル、イミノメチルアミノエチルエステル、１−イミノエ
チルアミノエチルエステル、ジメチルアミノエチルエス
テル、ピリジン−１−オキシド−２−メチルエステル、
メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−（４−メト
キシフェニル）メチルエステル、２−シアノ−1,1−ジ
メチルエチルエステル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チルエステル、ベンゾイルアミノメチルエステル、１−
アセトキシエチルエステル、１−イソブチリルオキシエ
チルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チルエステル、フタライドエステル（1,3−ジヒドロ−
３−オキソ−１−イソベンゾフラニルエステル）、４−
ｔ−ブチルベンジルエステル、５−インダニルエステ
ル、５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４
−イルメチルエステル、５−ｔ−ブチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどが挙
げられる。

なおこれらエステルはカルボキシル基の保護基として用
いられる場合があり、この場合ｔ−ブチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、置換基を有していてもよいベン
ジルエステルが好適である。

R²あるいはR²′におけるアミド化されたカルボキシル基
としては、たとえば１または２置換アルキルアミド、ア
シルアミドや式 で示される、２−（４−カルボニルアミノ−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸、その塩またはそのエステルが
挙げられる。エステルとしては前記したエステル類と同
様のものが挙げられる。

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素が挙げられる。

上記置換基におけるアルキルとしては、炭素数１〜４の
ものが好ましく、その例としてはたとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。上記置換基に
おけるアルコキシおよびアルコキシカルボニルのアルコ
キシとしては、炭素数１〜４のものが好ましく、その例
としてはたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシなどが挙げられる。上記置換基としてのア
シルおよびアシルアミノのアシルとしては、炭素数１〜
４のものが好ましく、たとえばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアリールおよび複素環としては前記
したものと同様のものが挙げられる。

Ｘが硫黄原子のとき、該硫黄原子は酸化段階により、ス
ルホキシド、スルホンなどであってもよい。

化合物（Ｉ）はカルボキシル基が塩を形成していてもよ
く、薬理学的に許容される塩、たとえばアルカリ金属
（ナトリウム、カリウム）やアルカリ土類金属（カルシ
ウム）との塩が挙げられる。

式（II）中のZ¹の脱離基としては例えば水酸基が挙げら
れる。また式（III）中のZ²の脱離基の例としてはＸ′
が酸素原子又は硫黄原子のとき水素原子〔化合物（II
I′）〕で、またＸ′が硫黄原子のとき−SR¹′〔化合物
（III″）〕であってもよい。

本発明の化合物（Ｉ）の製造法を式（III）のちがいに
よって図示すれば、たとえば下記のとおりである。

〔式中、R¹、R¹′、R²、R²′、ＸおよびＸ′は前記と同
意義を示す。〕 本発明の化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。

化合物（II′）と化合物（III′）とを反応させて化合
物（IV）を製造する反応は通常溶媒中縮合剤の存在下反
応することにより実施することができる。縮合剤として
は、たとえばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、DCC−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキシキノリン（EEDQ）、カルボニルジイミダゾ
ール、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。
本反応においては、化合物（II′）１モルに対して化合
物（III′）および縮合剤はそれぞれ通常約１モル使用
するが、反応に支障のないかぎり過剰に用いることもで
きる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ベンゼン、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルなど通常の有機溶媒が単独または
混合して用いられる。反応温度は、反応が進行するかぎ
り特に限定されないが、通常約−50℃ないし150℃好ま
しくは約−30℃ないし80℃で行なわれる。反応時間は通
常数分間から数十時間であるがときに数日間を要するこ
ともある。

化合物（II′）と化合物（III″）とを反応させて化合
物（Ｖ）を製造する反応は通常前記した溶媒中でトリフ
ェニルホスフィンあるいはトリブチルホスフィンなどの
ホスフィン類の存在下実施することができる。本反応に
おいては、化合物（II′）１モルに対して化合物（II
I″）およびホスフィン類はそれぞれ通常約１モル用い
るが、反応に支障のないかぎり過剰量用いることもでき
る。反応温度は通常約−50℃ないし150℃好ましくは約
−30℃ないし80℃で行なわれ、反応時間は通常数十分間
から数十時間である。

化合物（IV）（Ｘ′＝Ｓの場合）および化合物（Ｖ）は
必要に応じ酸化反応に付し化合物（Ｉ）（Ｘ＝SOまたは
SO₂）を製造することができる。本反応に用いられる酸
化剤としては緩和な酸化剤を用いることが好ましく、た
とえば過安息香酸、オゾン、過酸化水素、二酸化セレ
ン、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられるが、メ
タクロロ過安息香酸等の置換過安息香酸の使用が好適で
ある。反応は溶媒中、−50℃〜50℃で数分間ないし数時
間行ない、溶媒としては水、アルコール、ジクロロメタ
ンなどが用いられる。酸化剤は化合物（IV）あるいは化
合物（Ｖ）に対し当量ないし他に影響のない限り過剰量
用いることができる。

化合物（IV）あるいは化合物（Ｖ）の置換基R¹またはR²
中のピリジル基の４級化は、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリルまたはこれらの含水溶媒など極性溶媒中、
ハロゲン（ヨウ素、臭素など）、エステル（３−オキソ
ブチリルオキシリン酸誘導体など）などで活性化された
アルキルなどの４級化剤を反応させる。該反応は通常室
温で行い、所望によりヨウ化カリウムなどの無機塩を添
加してもよい。ピリジニウム塩の分子内塩の形成は、得
られたピリジニウム塩中の対応するカルボキシル基の保
護基を脱離することにより製造することができる。

化合物（IV）および化合物（Ｖ）に保護されたカルボキ
シル基がある場合は必要に応じ脱保護反応に付し化合物
（Ｉ）を製造することができる。該保護基を除去する方
法としては、酸による方法、還元による方法等常用の方
法を適宜選択して他に影響を及ぼさない条件下で行なう
ことができる。ここで酸による方法の場合には、条件に
よって異なるが、酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸等
の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用され
る。とくにアニソールの存在下トリフルオロ酢酸の使用
が好適であり、ジクロロメタンなどの有機溶媒が共存し
てもよい。

還元による方法による場合には、例えばスズ、亜鉛等の
金属あるいは２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等
の酸を使用する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還
元する方法等が用いられ、ここで接触還元による方法で
使用される触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白
金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金触媒、パラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫
酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム炭
素、パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパ
ラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸に
よる還元方法の場合においては鉄、クロム等の金属と塩
酸等の無機酸またはギ酸、酢酸プロピオン酸等の有機酸
が使用される。還元による方法は通常溶媒中で行なわ
れ、例えば接触還元による方法においてはメタノール、
エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール類、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン−リン酸緩衝液等が汎用される。また金属と酸による
方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体
のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。

酸による方法、還元による方法における反応温度は、通
常冷却下ないし室温で行なわれる。

化合物（Ｉ）においてR²がカルボキシル基である場合は
所望により各種１級または２級アミン、例えば式 〔式中、R³は前記したカルボキシル基の保護基を示す〕
で表わされる化合物と反応させアミド化されたカルボキ
シル誘導体（TAN−588誘導体）を製造することができ
る。

化合物（Ｉ）と化合物（VI）を反応させるアミド化反応
は通常溶媒中で実施することができる。化合物（Ｉ）は
遊離酸あるいはカルボキシル基における反応性誘導体と
して反応させることができる。遊離酸の場合は縮合剤の
存在下に化合物（VI）と反応させることにより行なうこ
とができる。縮合剤としては、たとえばN,N′−ジシク
ロヘキシカルボジイミドのようなカルボジイミド類、カ
ルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキシキノリン、ジフェニル
ホスホリルアジドなどが挙げられる。

またカルボキシル基の反応性誘導体としては、たとえば
酸ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、
活性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導
体を具体的に述べると、次のとおりである。

１）酸ハライド ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸ブ
ロミド等が挙げられる。

２）酸無水物 ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸と
の混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、
ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）と
の混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）との混合酸無水物、または化合物（Ｉ）の対称型
酸無水物等が挙げられる。

３）アミド化合物 ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素に上記カルボキ
シル基が結合した化合物として用いられる。

４）活性エステル ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステ
ル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパ
ルギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−1H−２−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド等とのエステル等が用いられる。

５）活性チオエステル ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオールとのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体はカルボン酸の種類によ
って適宜選択される。

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチ
ルアミンなどの脂肪族第三アミン;N−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロヘキシルジメチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミン；ジ−ｎ
−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどのジアルキルアミン；ピリジン、ルチジ
ン、γ−コリジンなどの芳香族アミン；リチウム、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属やカルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または
炭酸塩などが挙げられる。

本方法においては、化合物（VI）１モルに対して化合物
（Ｉ）のカルボン酸の反応性誘導体を通常約１モル用い
るが、反応に支障のないかぎり過剰に用いることもでき
る。塩基を用いる場合の塩基の使用量は、用いられる原
料化合物（VI）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他
の反応条件によって異なるが、化合物（VI）１モルに対
して通常約１ないし30モル、好ましくは約１ないし10モ
ルである。本反応は、通常、溶媒中で行なわれる。該溶
媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキ
シド、ブチレンオキシドなどのエーテル類；酢酸エチ
ル、ギ酸エチルなどのエステル類；クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロル
エタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；アセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶
媒が挙げられる。これらの溶媒は単独または混合して用
いられる。また、前述の塩基のうち液体のものは溶媒を
兼ねて使用することもできる。反応温度は、反応が進行
するかぎり特に限定されないが、通常約−50℃ないし15
0℃、好ましくは約−30℃ないし80℃で行なわれる。用
いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類により異な
るが、通常数十分間から数十時間で反応は終了するが、
ときに数十日間を要することもある。このようして得ら
れたアミド化されたカルボキシル誘導体がTAN−588誘導
体である場合、所望により脱保護反応に付しTAN−588誘
導体のカルボキシル体あるいはその塩を製造することが
できる。該保護基を除去する方法は前記したと同様にし
て実施することができる。このようにして得られた化合
物も化合物（エ）の範囲に含まれる。

本発明方法の原料化合物（II′）は２−オキソグルタル
酸を出発原料として２つあるカルボキシル基のうち１位
のカルボキシル基のみを選択的にエステル化することに
より製造することができる。本反応は２−オキソグルタ
ル酸を溶媒中で、当量の塩基の存在下、約当量のエステ
ル化剤と反応させることにより行なわれる。ここで用い
られるエステル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチ
ル、ベンジルプロミド、ｐ−ニトロベンジルブロミド、
ｍ−フェノキシベンジルブロミド、ｐ−ｔ−ブチルベン
ジルブロミド、ジフェニルメチルブロミド、ピバロイル
オキシメチルクロリドなどのハライド類；硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル類などが挙げら
れる。塩基としては、たとえば、ジイソプロピルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、DABCO,DBU,N−メチルモルホリン,N−メチルピペリ
ジン,N−メチルピロリジン、3,4−ジヒドロ−2H−ピリ
ド〔1,2−ａ〕ピリジン−２−オン,4−ジメチルアミノ
ピリジン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジンなどの有
機アミン類、リチウム、ナトリウム，カリウム，セシウ
ムなどのアルカリ金属との水素化物，水酸化物，炭酸塩
などが用いられる。

溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド，ジメ
チルスルホキシド，ジクロロメタン，アセトニトリル，
テトラヒドロフランなどが用いられる。反応温度は、通
常約−20℃ないし100℃程度であり、反応時間は、約５
分間ないし30時間程度である。

化合物（VI）で表わされる原料化合物は公知化合物であ
り、その製造法は特開昭61-5792号公報に記載されてい
る。

化合物（Ｉ）は前記したTAN−588誘導体以外にも、TAN
−588の基本骨格〔２−（４−置換アミノ−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸誘導体〕を製造するための有用
な合成中間体となり得る。すなわち、化合物（Ｉ）〔式
中、R²は保護されたカルボキシル基の場合を示す〕は式 〔式中、R⁴は保護されたアミノ基を示す〕 で表わされる化合物と溶媒中塩基の存在下反応させると
式 で表わされる化合物が製造できる。本反応に用いられる
溶媒としては前記〔化合物（II′）と化合物（III′）
との反応に際に用いられる溶媒〕したものが用いられ
る。該反応に用いられる塩基としては、たとえば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン，トリエチレン
ジアミン，ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，イミ
ダゾールなどの有機アミン類；またはリチウム，ナトリ
ウム，カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの無
機塩基類などが挙げられる。本反応においては、化合物
（Ｉ）１モルに対して化合物（VII）は通常約１モル用
い、塩基の使用量は約１モル用いるが、反応に支障のな
いかぎり過剰に用いることもできる。また場合により触
媒量使用することもある。反応温度は、反応が進行する
かぎり特に限定されないが、通常−20℃ないし150℃好
ましくは０℃ないし100℃で行なわれる。反応時間は通
常数十分間ないし数十時間である。このようにして得ら
れた化合物（VIII）は必要に応じて、前記したと同様の
脱保護反応、アミド化反応などを実施して抗菌活性を有
するTAN−588誘導体に変換することができる。

かくして得られる目的化合物（Ｉ）は、自体公知の手段
たとえば濃縮、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化、再
結晶、分留、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。

目的化合物（Ｉ）に不斉炭素がある場合は立体異性体が
存在するが、それらの各異性体およびそれらの混合物も
本発明に含まれる。

本発明の化合物（Ｉ）は、前記のとおり塩基と作用して
塩を形成することがあり得る。

本発明の化合物（Ｉ）が遊離形で得られた場合にこれを
常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩とし
て得られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよ
い。

また化合物（Ｉ）は分子内塩を形成する場合もあり、そ
の場合も本発明に含まれる。

このように、本発明の化合物（Ｉ）、その塩およびその
エステルまたはアミドは、ある種のグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に対し抗菌力を示すものがあり、その上毒性も
低いので、哺乳動物（例、マウス、ラット、犬、牛、
豚、人）の細菌感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染
症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感
染症、外科感染症）の治療に細菌感染症治療剤あるいは
抗菌剤として用いることができる。

また、本発明の化合物（Ｉ）は、５−リポキシゲナーゼ
系代謝産物（例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸、５−パーオキシエイコサテトラエ
ン酸、リポキシン類）の生成抑制作用を有し、心、脳、
肺、腎などの機能障害およびこれらの循環改善剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）またはその塩の１日投与量は、化合物
（Ｉ）として約２〜100mg/Kg、さらに好ましくは約５〜
40m/Kgとなる量である。

化合物（Ｉ）を投与するには、化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、た
とえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドロップ剤などの剤
型にして経口的に投与することができ、または常套手段
によってたとえば注射剤に成型し、常套手段によって製
造された滅菌性担体中に配合し非経口的に投与すること
ができる。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，マクロゴールなど）、崩壊剤
（例、デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）、賦形剤（例、乳糖，デンプンなど）、滑沢剤
（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを
適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖,D−ソルビトル,D−マンニトー
ル，塩化ナトリウムなど），防腐剤（例、ベンジルアル
コール，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸メチ
ル，パラオキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例，
リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを適
宜配合することができる。

次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の
内容を説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。

NMRにおいて用いられる略号は次の通りである。ｓはシ
ングレットを、ｄはダブレットを、ddはダブル・オブ・
ダブレッツを、ｔはトリプレットを、ABqはABクワルテ
ットを、ｍはマルティプレットを、bsはブロードシング
レットを示す。

参考例１ ２−オキソグルタル酸１−（４−ニトロベンジル）エス
テルの製造： ２−オキソグルタル酸2.93gのジメチルホルムアミド20m
l溶液にジシクロヘキシルアミン3.63gを加え50℃に加熱
した。ついで４−ニトロベンジルブロミド4.75gを加
え、70℃で15分間攪拌した。冷後酢酸エチル100mlを加
え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液
および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、乾
燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル−酢酸（50:50:1）で溶出すると、
題記化合物5.2gが結晶として得られた。

融点:100−102℃ IRνmax（KBr）cm^-1:1735,1707,1530,1345,1275,1085. NMR（90MHz,CDCl₃−d₆−DMSO）δ:2.5−2.8（2H,m）,2.
9−3.3（2H,m）,5.40（2H,s）,7.62（2H,d,J＝9Hz）,8.
28（2H,d,J＝9Hz）． 参考例２ ２−オキソグルタル酸１−ジフェニルメチルエステルの
製造： ２−オキソグルタル酸2.93g,ジフェニルメチルブロミド
4.75gおよびジシクロヘキシルアミン3.63gを用いて、参
考例１と同様の方法により、題記化合物3.2gを結晶とし
て得た。

融点:107−109℃ IRνmax（KBr）cm^-1:1730,1710. NMR（60MHz,CDCl₃）δ:2.58−3.17（4H,m）,6.99（1H,
s）,7.31−7.54（10H,m）． 参考例３ ２−オキソグルタル酸１−ベンジルエステルの製造： 参考例１と同様にして題記化合物を得た。

融点:51−52℃ IRνmax（Nujol）cm^-1:1740,1705,1270,1090,1040. NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.67（2H,t,J＝6Hz）,2.97（2H,
m）,5.26（2H,s）,7.35（5H,s）,8.9（1H,b）． 参考例４ ２−オキソグルタル酸１−メチルエステルの製造： 参考例１と同様にして題記化合物を得た。

融点:54.5−55.0℃ IRνmax（KBr）cm^-1:3430,1750,1735,1710,1275,1255,1
225,1080. NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.60−3.27（4H,m）,3.88（3H,
s）,8.20（1H,bs）． 参考例５ ２−オキソグルタル酸１−ピバロイルオキシメチルエス
テルの製造： 参考例１と同様にして題記化合物を得た。

IRνmax（Neat）cm^-1:2970,1750,1710. NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.24（9H,s）,2.67−3.19（4H,
m）,5.89（2H,s）． 参考例６ ２−オキソグルタル酸１−（２−トリメチルシリル）エ
チルエステルの製造： 参考例１と同様にして題記化合物を得た。

IRνmax（Neat）cm^-1:1730,1420,1250,1080,1030,840. NMR（100MHz,CDCl₃）δ:0.80−1.20（2H,m）,2.50−2.8
5（2H,m）,2.98−3.20（2H,m）,4.16−4.44（2H,m） 参考例７ ５−ピロリジニル−4.5−ジオキソペンタン酸の製造： ２−オキソグルタル酸584mgのアセトニトリル10ml溶液
にDCC824mgを加え室温で10分間攪拌した。ついでピロリ
ジン284mgを加え室温で５時間攪拌した。析出した結晶
をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加えた後炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出した。ついで2N塩酸でpHを3.0に調整
し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗、乾燥（MgSO
₄）後濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付すと題記化合物412mgが無色結晶と
して得られた。

融点:101−102℃ IR νmax（KBr）cm^-1:2970,1730,1710,1600,1390,133
0,1210,1170 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.81-2.06（4H,m）,2.65-2.84
（2H,m）,3.08-3.27（2H,m）,3.43-3.80（4H,m）,8.60-
9.01（1H,m） 実施例１ ２−フェノキシ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル〔化合物
（１）〕の製造： フェノール941mg,2−オキソ−グルタル酸１−（４−ニ
トロベンジル）エステル3.09gおよびN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）2.27gをジクロロメタン10
0mlに溶解し室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ
去し、ろ液を濃縮後残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−酢酸エチ
ル（3:1）で溶出すると題記化合物（１）1.55gが得られ
た。

融点:145−146℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1750,1510,1480,1350,126
0,1190,1040 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.45−2.95（4H,m）,5.22（2H,A
Bq,J＝12,18Hz）,6.95−7.35（7H,m）,8.00−8.20（2H,
d,J＝9Hz） 実施例２ ２−フェノキシ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（２）の製造： フェノール941mg,2−オキソグルタル酸１−ベンジルエ
ステル2.36gおよびDCC2.06gを用いて、実施例１と同様
に反応させると題記化合物（２）1.13gが得られた。

融点:57−59℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1760,1580,1490,1290,127
0,1210,1190,1170,1060 NMR（90HMz,CDCl₃）δ:2.40−2.95（4H,m）,5.15（2H,
s）,6.90−7.40（10H,m） 実施例３ ２−フェノキシ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸〔化合物（３）〕の製造： 実施例１で得た化合物（１）500mg,テトラヒドロフラン
2ml、酢酸エチル10mlおよびリン酸緩衝液（pH7）12mlの
混液に10％パラジウム−炭素300mgを加え水素気流中室
温で１時間攪拌した。触媒をろ去後、ろ液に酢酸エチル
を加え水層を分取した。水層を2N−HClでpH3とし酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を
留去すると題記化合物（３）227mgが得られた。

融点:113−114℃ IR νmax（KBr）cm^-1:3000,1800,1750,1490,1190,1040 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.62（4H,s）,6.92−7.37（5H,
m）,9.41（1H,bs） 実施例４ ２−メトキシ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（４）〕の製造： メタノール700mg,2−オキソグルタル酸１−ベンジルエ
ステル2.36gおよびDCC2.1gを用いて、実施例１と同様に
反応させると題記化合物（４）1.5gが得られた。

融点:39−41℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1760,1450,1380,1270,120
0,1170,1030 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30−2.90（4H,m）,3.46,（3H,
s）,5.33（2H,s）,7.46（5H,s） 実施例５ ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（５）〕の製
造： チオフェノール1.03g,2−オキソグルタル酸１−ベンジ
ルエステル2.21gおよびDCC1.94gを用いて、実施例１と
同様に反応させると題記化合物（５）1.85gが得られ
た。

融点:105−107℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1740,1450,1360,1250,116
0,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30−2.80（4H,m）,5.03（2H,
s）,7.10−7.55（10H,m） 実施例６ ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 ベンズヒドリルエステル〔化合物（６）
の製造： チオフェノール850mg,2−オキソグルタル酸１−ベンジ
ルエステル2.21gおよび１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）1.58gのジク
ロロメタン60ml混液を室温で20時間攪拌した。反応液を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付しヘ
キサン−ジクロロメタン（1:3）で溶出すると題記化合
物（６）1.13gが得られた． 融点:157−159℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1740,1440,1240,1160,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35−3.00（4H,m）,6.77（1H,
s）,7.00−7.48（15H,m） 実施例７ ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸４−ニトロベンジルエステル〔化合物
（７）〕の製造： チオフェノール550mg,2−オキソグルタル酸１−（４−
ニトロベンジルエステル）1.15gおよびDCC1.15gを用い
て、実施例１と同様に反応させると題記化合物（７）77
0mgが得られた。

融点101−102℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1750,1520,1340,1240,116
0,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.38−3.00（4H,m）,5.06（2H,
s）,7.05−7.55（7H,m）,8.10（2H,d,J＝9Hz） 実施例８ ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸２−トリメチルシリルエチルエステル〔化
合物（８）〕の製造： チオフェノール231mg,2−オキソグルタル酸１−（２−
トリメチルシリル）エチルエステル430mgおよびDCC432m
gを用いて、実施例１と同様に反応させると題記化合物
（８）425mgが得られた。

融点:56−57℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1780,1720,1290,1240,1160,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.80（2H,m）,2.35−2.90（4H,
m）,4.10（2H,dd,J＝7,10Hz）,7.20−7.65（5H,m） 実施例９ ２−（４−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル〔化合物（９）〕の製造： ４−クロロチオフェノール1.45g,2−オキソグルタル酸
１−（４−ニトロベンジルエステル）3.1gおよびDCC2.3
gを用いて、実施例１と同様に反応させると題記化合物
（９）3.0gが得られた。

融点;176−178℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1730,1510,1470,1140,129
0,1160,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.40−2.95（4H,m）,5.14（2H,
s）,7.15−7.50（6H,m）8.21（2H,d,J＝9Hz） 実施例10 ２−（４−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエステル
〔化合物（10）〕の製造： ４−クロロチオフェノール725mg,2−オキソグルタル酸
１−ベンズヒドリルエステル1.71gおよびDCC1.15gを用
いて、実施例１と同様に反応させると題記化合物（10）
1.27gが得られた。

融点:153−155℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1750,1250,1170,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.40−2.83（4H,m）,6.81（1H,
s）,7.03−7.41（14H,m） 実施例11 ２−（４−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸〔化合物（11）〕の製造： 化合物（10）439mgのジクロロメタン10ml溶液に０℃で
アニソール0.9mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを加え２時
間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮すると題記化合物
（11）220mgが得られた。

融点:143−145℃ IR νmax（KBr）cm^-1:3100,1770,1740,1470,1190,1030 NMR（90HMz,CDCl₃）δ:2.34−3.96（4H,m）,7.39（4H,A
Bq,J＝9,18Hz） 実施例12 ２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル〔化合物（12）〕の製造： ２−ピリジルメタンチオール1.25g,2−オキソグルタル
酸１−（４−ニトロベンジル）エステル3.1gおよびDCC
2.3gを用いて、実施例１と同様に反応させると題記化合
物（12）2.8gが得られた。

IR νmax（KBr）：cm^-1:1780,1740,1520,1430,1340,12
50,1160,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35−2.95（4H,s）,4.12（2H,
s）,5.28（2H,s）,7.10−8.70（8H,m） 実施例13 ２−（２−ピリジル）メチルチオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸〔化合物（13）〕の製造： 化合物（12）777mg,酢酸エチル20mlおよびリン緩衝液
（pH7）20mlの混液中に10％パラジウム−炭素1gを加え
水素気流中室温で４時間攪拌した。触媒をろ去後、酢酸
エチルを加え水層を分取した。水層を2N−HClでpH3とし
減圧下で濃縮した。残留物にメタノールを加え不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物にエーテルを
加えると題記化合物（13）356mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3400,1760−1780,1605,1460,118
0,1050 実施例14 ２−（４−ピリジル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸４−ニトロベンジルエステル〔化
合物（14）〕の製造： ４−ピリジンチオール1.11g,2−オキソグルタル酸１−
（４−ニトロベンジル）エステル3.09gおよびDCC2.27g
を用いて、実施例１と同様に反応させると題記化合物
（14）740mgが得られた。融点:118−119℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1740,1570,1520,1340,125
0,1160,1045 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.45−3.00（4H,m）,5.16（2H,
s）,7.25−7.45（4H,m）,8.16（2H,d,J＝9Hz）8.46（2
H,d,J＝6Hz） 実施例15 ２−（４−ピリジル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸〔化合物（15）〕の製造： 化合物（14）650mgを用いて実施例13と同様に反応させ
ると題記化合物（15）302mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3100,1790,1770,1650,1480,116
0,1050 実施例16 ２−（４−ピリジル）メチルチオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル〔化合物（16）〕の製造： ４−ピリジルメタンチオール1.0g,2−オキソグルタル酸
１−（４−ニトロベンジル）エステル2.5gおよびDCC1.9
gを用いて、実施例１と同様に反応させると題記化合物
（16）2.5gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1;1800,1740,1600,1520,1350,125
0,1160,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ;2.35−2.95（4H,m）,3.95（2H,
s）,5.12（2H,s）,7.15−8.60（8H,m） 実施例17 ２−（２−アセトアミドエチル）チオ−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸 ピバロイルオキシメ
チルエステル〔化合物（17）〕の製造： ２−アセトアミドエタンチオール1.2g,2−オキソグルタ
ル酸１−ピバロイルオキシメチルエステル3.1gおよびDC
C2.3gを用いて、実施例１と同様に反応させると題記化
合物（17）4.0gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3300,1800,1755,1650,1540,128
0,1180,1020 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.26（9H,s）,1.94（3H,s）,2.2
9−2.98（6H,m）,3.43（2H,m）,5.88（2H,s）,6.61（1
H,bs） 実施例18 ２−（２−ピリジル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
〔化合物（18）〕の製造： 2,2′−ジピリジルジスルフィド220mg,2−オキソグルタ
ル酸 １−（４−ニトロベンジル）エステル281mgおよ
びトリフェニルホスフィン263mgのジクロロメタン5ml溶
液を室温で20時間攪拌した。反応後をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−
酢酸エチル（9:1）で溶出すると題記化合物（18）300mg
が得られた。

融点:75-76℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1750,1510,1350,1270,118
0,1160,1120 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.50-3.20（4H,m）,5.30（2H,
s）,6.95-8.30（8H,m） 実施例19 ２−（２−ピリジル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（1
9）〕の製造： 2,2′−ジピリジルジスルフィド2.2g,2−オキソグルタ
ル酸 １−ベンジルエステル2.36gおよびトリフェニル
ホスフィン2.63gを用いて、実施例18と同様に反応させ
ると題記化合物（19）2.8gが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1750,1580,1450,1420,126
0,1160,1110,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.70-2.85（4H,m）,5.04（2H,
s）,7.05-8.30（9H,m） 実施例20 ２−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル〔化合物（20）〕の製造： 2,2′−ジベンゾチアゾリルジスルフィド369.4mg,2−オ
キソグルタル酸 １−（４−ニトロベンジル）エステル
281mgおよびトリフェニルホスフィン263mgを用いて、実
施例18と同様に反応させると題記化合物（20）190mgが
得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:1780,1740,1520,1350,1260,117
0,1050,1000 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.50-3.10（4H,m）,5.24（2H,
s）,7.15-8.30（8H,m） 実施例21 ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（５）〕の製
造： ジフエニルジスルフィド220mg,2−オキソグルタル酸
１−ベンジルエステル236mgおよびトリフェニルホスフ
ィン263mgを用いて、実施例18と同様に反応させると化
合物（５）104mgが得られた。

実施例22 ２−フェニルスルフィニル−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエステル〔化合
物（22）〕の製造： 化合物（６）100mgおよびメタクロロ過安息香酸43mgの
ジクロロメタン6ml溶液を氷冷下0.5時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで
抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後乾燥（MgSO₄）
した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（2:1）で溶出すると題記化合物（22）78mgが得られ
た。

IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1760,1740,1490,1440,110
0 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.33-3.42（4H,m）,6.83（1H,
s）,7.03-7.76（15H,m） 実施例23 ２−フェニルスルフィニル−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
〔化合物（23）〕の製造： 化合物（７）374mgおよびメタクロロ過安息香酸230mgを
用いて、実施例22と同様に反応させると題記化合物（2
3）283mgが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1760,1734,1490,1450,110
0 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35-3.45（4H,m）,5.10（2H,
s）,7.05-7.65（7H,m）,8,25（2H,d,J＝9Hz） 実施例24 ２−フェニルスルホニル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエステル〔化合物
（24）〕の製造： 化合物（６）658mgおよびメタクロロ過安息香酸924mgの
ジクロロメタン10ml溶液を−５℃で終夜放置した。つい
で実施例22と同様に後処理をすると題記化合物（24）56
7mgが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:1820,1730,1570,1330,1250,115
0 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.53-3.30（4H,m）,6.80（1H,
s）,7.10-7.70（15H,m） 実施例25 ２−〔（4S）−４−（５−オキソ−２−フェノキシ−２
−テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ）−３−オキ
ソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸 ナトリウム塩〔化合物（2
5）〕の製造： （ａ） 化合物（３）222mg,2−〔（4S）−４−アミノ−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエステル
250mg,DCC206mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（HOBT）206mgのDMF4ml混液を室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥（Na₂SO₄）後溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（2:3）で溶出すると題記化
合物（25）のベンズヒドリルエステル284mgが得られ
た。

IR νmax（KBr）cm^-1:3340,2930,1800,1740,1695,152
0,1180,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.31-3.30（8H,m）,3.41-4.20
（1.5H,m）,4.46-4.93（1.5H,m）,6.98（1H,s）,7.11-
7.58（15H,m） （ｂ） 本品284mgをテトラヒドロフラン5mlおよびリン酸緩衝液
（pH7）5mlの混液に溶解し、５％パラジウム−炭素284m
gを加え水素気流中０℃で45分間攪拌した。触媒をろ去
し、ろ液を濃縮した。濃縮液をXAD−２を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、10％エタノールで溶出され
る画分を濃縮後凍結乾燥すると題記化合物（25）139mg
が得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3400,1800,1790,1720,1650,138
0,1190,1040 NMR（100MHz,D₂O）δ:2.41-3.29（8H,m）,3.92-4.13（1
H,m）,4.42-4.78（1H,m）,4.88-5.12（1H,m）,7.11-7.5
7（5H,m） 実施例26 ２−｛（4S）−４−〔２−（４−クロロフェニル）チオ
−５−オキソ−２−テトラヒドロフラニルカルボニルア
ミノ〕−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル｝−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリウ
ム塩〔化合物（26）〕の製造： （ａ） 化合物（11）200mgおよび２−〔（4S）−４−アミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル200mgを用いて、実施例25（ａ）と同様に反応さ
せると題記化合物（26）のベンズヒドリルエステル287m
gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3340,2940,1800,1750,1690,152
0,1180,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.29−3.38（8H,m）,3.41-4.89
（3H,m）,6.96（1H,s）,7.15-7.52（14H,m） （ｂ） 本品287mgをジクロロメタン20mlに溶解し−10℃〜−15
℃でトリフルオロ酢酸0.49mlおよびアニソール0.4mlを
加え４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をXAD−
２を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、20％エタ
ノールで溶出される画分を濃縮後凍結乾燥すると題記化
合物（26）137mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3400,1800,1720,1660,1380,119
0,1010 NMR（100MHz,D₂O）δ:2.39-3.59（8H,m）,3.79-4.09（1
H,m）,4.21-4.62（1H,m）,4.81-5.12（1H,m）,7.53-7.6
4（4H,m） 実施例27 ２−｛（4S）−４−〔５−オキソ−２−（２−ピリジ
ル）メチルチオ−２−テトラヒドロフラニルカルボニル
アミノ〕−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル｝−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリ
ウム塩〔化合物（27）〕の製造： 化合物（13）253mgおよび２−〔（4S）−４−アミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル200mgを用いて、実施例25（ａ）と同様に反応さ
せると題記化合物（27）のベンズヒドリルエステル210m
gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3340,2930,1800,1750,1690,152
0,1180,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.21-3.42（8H,m）,3.81-4.40
（3.5H,m）,4.45-5.13（1.5H,m）,6.93（1H,s）,7.07-
8.45（14H,m） 本品210mgを用いて実施例26（ｂ）と同様に反応させる
と題記化合物（27）53mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3400,1790,1720,1660,1380,119
0,1030 NMR（100MHz,D₂O）δ:2.44-3.31（8H,m）,4.0-4.27（1
H,m）,4.15（2H,s）,4.48-4.78（1H,m）,4.88-5.13（1
H,m）,7.40−8.55（4H,m） 実施例28 ２−｛（4S）−４−〔５−オキソ−２−（４−ピリジ
ル）チオ−２−テトラヒドロフラニルカルボニルアミ
ノ〕−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル｝−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリウム
塩〔化合物（28）〕の製造： 化合物（15）239mgおよび２−〔（4S）−４−アミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル200mgを用いて実施例25（ａ）と同様に反応させ
ると題記化合物（28）のベンズヒドリルエステル184mg
が得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3340,2930,1800,1750,1690,152
0,1180,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35-3.30（8H,m）,3.41-4.21
（1.5H,m）,4.45-4.92（1.5H,m）,6.93（1H,s）,7.21-
8.52（14H,m） 本品184mgを用いて実施例26（ｂ）と同様に反応させる
と題記化合物（28）41mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:3400,1800,1720,1650,1380,119
0,1050 NMR（100MHz,D₂O）δ:2.41-3.29（8H,m）,3.93-4.22（1
H,m）,4.41-4.78（1H,m）,4.88-5.15（1H,m）,7.88-8.6
8（4H,m） 実施例29 ２−〔（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル〔化合物（29）〕の製造： 化合物（22）46mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン26mgおよびトリエ
チルアミン12mgのジクロロメタン1ml混液を室温で１時
間攪拌した。反応液を希塩酸に注加し酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥（MgSO₄）後減圧濃縮し、残留物を
薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で展開すると題記化合物（29）17mgが得られ
た。

IR νmax（KBr）cm^-1:2950,1780,1700,1530,1300,1260 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30-3.36（4H,m）,3.92-4.26
（1H,m）,4.53-4.76（2H,m）,5.11（2H,s）,6.97（1H,
s）,7.26-7.60（15H,m） 実施例30 化合物（29）の製造： 化合物（24）48mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン27mgおよびトリエ
チルアミン13mgのジクロロメタン1ml混液を室温で４時
間攪拌した。ついで実施例35と同様に後処理すると化合
物（29）33mgが得られた。本品は実施例29で得られた化
合物とIRおよびNMRスペクトルが完全に一致した。

実施例31 ２−〔（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸４−ニトロベンジル
エステル〔化合物（31）〕の製造： 化合物（23）55mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン33mgおよびトリエ
チルアミン15mgを用いて実施例30と同様に反応させると
題記化合物（31）23.5mgが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:3350,1800,1770-1700,1520,134
0,1260,1230,1180,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30-3.30（4H,m）,4.1（1H,
m）,4.50-4.80（2H,m）,5.11（2H,s）,5.30（1H,bs）,
5.37（2H,s）,7.35（5H,s）,7.53（2H,d,J＝9Hz）,8,23
（2H,d,J＝9Hz） 実施例32 ２−〔（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル〕−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル
〔化合物（32）〕の製造： （ａ） 化合物（２）312mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン238mgおよび水酸
化ナトリウム（微粉末）5mgのテトラヒドロフラン25ml
混液を２時間加熱還流した。反応液を希塩酸に注加し酢
酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（MgSO₄）後減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出す
ると題記化合物（32）176mgが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1760-1700,1520,1180,105
0 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35-2.80（4H,m）,4.00-4.20
（1H,m）,4.60-4.80（2H,m）,5.10（2H,s）,5.26（2H,
s）,7.33（10H,s） （ｂ） 化合物（２）317mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン353mgおよびトリ
エチルアミン0.23mlのテトラヒドロフラン15ml混液を８
時間加熱還流した。実施例38（ａ）と同様に後処理をす
ると題記化合物（32）170mgが得られた。

実施例33 化合物（32）の製造： （ａ） 化合物（５）120mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン70mgおよび水酸化
ナトリウム（微粉末）2mgのテトラヒドロフラン混液6ml
を６時間加熱還流した。ついで実施例32（ａ）と同様に
後処理をすると化合物（32）30mgが得られた。

（ｂ） 化合物（５）177mg,（4S）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリジノン127mgおよびトリ
エチルアミン0.1mlのテトラヒドロフラン20ml混液を３
時間加熱還流した。実施例32（ａ）と同様に後処理をす
ると化合物（32）29mgが得られた。

実施例５と同様にしてチオール類〔化合物（III）〕に
２−オキソグルタル酸 ハーフエステル〔化合物（I
I）〕をDCCの存在下に反応させ下記実施例（34-47）化
合物を得た。

実施例34 ２−ベンジルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（34）〕の製
造〕： 融点74-75℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1785,1730,1165,1065 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.20-2.90（4H,m）,3.90（2H,AB
q,J＝13.5,4.5Hz）,5.13（2H,s）,5.27-7.40（10H,m） 実施例35 ２−（４−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（35）〕の製造： 融点:75-76℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1750,1735,1165,1180,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.35-2.85（4H,m）,5.05（2H,
s）,7.10-7.45（9H,m） 実施例36 ２−（２−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（36）〕の製造： 融点:54-55℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1750,1250,1170,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.39-2.88（4H,m）,5.09（2H,
s）,7.08-7.66（9H,m） 実施例37 ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 メチルエステル〔化合物（37）〕の製
造： 融点:70℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1780,1750,1440,1170 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.40-3.00（4H,m）,2.67（3H,
s）,7.30-7.75（5H,m） 実施例38 ２−（４−メトキシフェニル）チオ−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化
合物（38）〕の製造： 融点:105-106℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1785,1775,1725,1585,1490,1240 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.25-2.90（4H,m）,3.77（3H,
s）,5.07（2H,s）,6.67-7.50（9H,m） 実施例39 ２−（２−チエニルメチル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（39）〕の製造： 融点:55℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1780,1730,1245,1175,1050 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.20-2.90（4H,m）,4.13（2H,
s）,5.17（2H,s）,6.87-7.30（3H,m）,7.40（5H,s） 実施例40 ２−シクロヘキシルチオ−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（4
0）〕の製造： 融点:65-67℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1730,1160 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.90-1.90（11H,m）,2.20-3.30
（4H,m）,5.27（2H,s）,7.40（5H,s） 実施例41 ２−（４−メチルフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（41）〕の製造： 融点:45-46℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1720,1160,1025,880 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30（3H,s）,2.37-2.90（4H,
m）,5.04（2H,s）,6.80-7.50（9H,m） 実施例42 ２−（３−メチルフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（42）〕の製造： 融点:34-35℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1745,1260,1170,1035 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.26（3H,s）,2.30-2.90（4H,
m）,5.02（2H,s）,7.00-7.47（9H,m） 実施例43 ２−（２−メチルフェニル）チオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合
物（43）〕の製造： 融点:58-60℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1805,1790,1760,1245,1170,106
0,1040 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.23-3.00（7H,m）,4.99（2H,
s）,6.90-7.60（9H,m） 実施例44 ２−（２−アセチルアミノエチル）チオ−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル
〔化合物（44）〕の製造： IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1750,1660,1550,1270,117
5 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.93（3H,s）,2.20-2.90（6H,
m）,3.20-3.50（2H,m）,5.27（2H,s）,5.93（1H,bs）,
7.40（5H,s） 実施例45 ２−エチルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（45）〕の製
造： IR νmax（Neat）cm^-1:1800,1740,1260,1170,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.17（3H,t,J＝7.5Hz）,2.17-2.
93（6H,m）,5.30（2H,s）,7.41（5H,s） 実施例46 ２−（２−フリルメチル）チオ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物
（46）〕の製造： 融点:60-61℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1790,1750,1740,1260,1170,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.20-2.90（4H,m）,3.97（2H,
s）,5.17（2H,s）,6.10-6.37（2H,m）,7.23-7.43（6H,
m） 実施例47 ２−（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ベンジルエス
テル〔化合物（47）〕の製造： 融点:110-112℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1800,1750,1400,1270,1150,1060 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30-3.25（3H,m）,3.50-3.90
（1H,m）,3.56（3H,s）,5.22（2H,ABq,J＝3.0,12.0H
z）,6.69（1H,d,J＝2.4Hz）,6.92（1H,d,J＝2.4Hz）,7.
30（5H,s） 実施例48 ２−フェニルスルホニル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸 ベンジルエステル〔化合物（4
8）〕の製造： 化合物（５）を実施例24と同様に反応させると題記化合
物（48）が得られた。

融点:161-163℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1810,1750,1325,1315,1150,1080 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.50-3.50（4H,m）,5.10（2H,
s）,7.15-7.85（10H,m） 実施例49 ２−フェニルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸〔化合物（49）〕の製造： 化合物（６）を実施例11と同様に反応させると題記化合
物（49）が得られた。

融点120-121℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1750,1230,1185,1050,980-1000,
755 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.30-3.00（4H,m）,6.30-6.60
（1H,bs）,7.25-7.70（5H,m） 実施例50 ２−フェニルスルホニル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸〔化合物（50）〕の製造： 化合物（24）を実施例11と同様に反応させると題記化合
物（50）が得られた。

融点:160-161℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1820,1740,1310,1150,1100 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.50-3.50（4H,m）,7.45-8.20
（5H,m） 実施例51 ２−フェニルスルホニル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸 ピロリジンアミド〔化合物（5
1）〕の製造： チオフェノール0.20mg,5−ピロリジニル−4,5−ジオキ
ソペンタン酸337mgおよびDCC348mgをジクロロメタン5ml
に溶解し、室温で終夜攪拌した。析出した結晶をろ去
し、ろ液を濃縮後残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（3:
1）で溶出すると題記化合物（51）268mgが得られた。

IR νmax（Neat）cm^-1:1790,1710,1640,1440,1025 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.70-2.20（4H,m）,2.85-3.35
（4H,m）,3.35-3.75（4H,m）,7.41（5H,s） 実施例52 ２−（４−ピリジル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸 メチルエステル〔化合物（5
2）〕の製造： アルゴン気流中、DMF5mlに４−ピリジンチオール1.11g
ついで60％水素化ナトリウム0.40gを加え、室温で30分
間攪拌しチオラート溶液とした。

２−クロロ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸 メチルエステル1.79gをテトラヒドロフラン20m
lに溶解した後、アルゴン気流中−70℃に冷却した。こ
れに上記チオラート溶液を少量づつ加え、−70〜−60℃
で30分間、冷浴を外しさらに１時間攪拌した。ドライア
イス小片を添加後、濃縮、酢酸エチル200ml、飽和食塩
水100mlで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、シ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出すると題記化合物（52）3.2gが得られ
た。

融点 93〜94℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1785,1750,1570,1485,1440,1415 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.3〜3.0（4H,m）,3.65（3H,
s）,7.43と7.57（2H×２ 各d,J＝6Hz） 実施例53 ２−（４−ピリジル）メチルチオ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸 メチルエステル〔化合物
（53）〕の製造： ４−ピリジルメタンチオールを用いて、実施例52と同様
に反応させると題記化合物（53）が得られた。

融点 70〜72℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1780,1730,1595,1435,1415 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.2〜3.0（4H,m）,3.60（3H,
s）,3.96（2H,s）,7.33と8.43（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例54 ２−（４−ピリジル）メトキシ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸 メチルエステル〔化合物
（54）〕の製造： ４−ヒドロキシメチルピリジン3.3g,2−オキソグルタル
酸 １−メチルエステル4.8gおよびDCC6.2gをジクロロ
メタン90mlに溶解し室温で16時間攪拌した。不溶物をろ
去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出すると題
記化合物（54）3.4gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:1795,1730,1600,1560,1440,1420 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:3.80（3H,s）,4.70（2H,s）,
7.35と8.59（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例55 ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔４−（２−
メトキシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ラニル）チオピリジニオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボキシラート〔化合物（55）〕の製造： ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−オキソ
ブチリルオキシ）メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸2.0g,化合物（52）1.0gおよびヨウ化カリウム8.0gを5
0％アセトニトリル水溶液20ml中、70℃で90分間攪拌し
た。冷却後、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し含水アセトンで溶出、濃縮した後、ダイアイ
オンCHP−20P（三菱化成製）を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し含水エタノールで溶出、濃縮した後セフ
ァデックスLH−20（ファルマシア製）を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し水で溶出した。濃縮後凍結乾燥
し題記化合物（55）16mgを得た。

NMR（90MHz,D₂O：CD₃CN＝1:1）δ:2.5〜3.2（4H,m）,3.
06と3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,3.83（3H,s）,3.93（3H,
s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.10と5.59（2H,ABq,J＝14H
z）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.90（1H,s）,8.00と8.86（2
H×2,各d,J＝6Hz） 実施例56 ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔４−２−メ
トキシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ニル）チオメチルピリジニオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシラート〔化合物（56）〕の製造： ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸413mg,トリブチル
アミン237μｌおよび化合物（53）535mgをDMF10ml中、
−50℃に冷却、これにエチル０−フェニレンホスファー
ト600mgを加え同温で10分間攪拌後、冷浴を外し室温ま
で昇温１時間攪拌した。エーテル100mlを添加攪拌した
後、上層をデカントによって除いた。残留物を50％アセ
トニトリル水溶液10mlに溶解しシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し含水アセトンで溶出、濃縮
後ダイアイオンCHP−20Pを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで溶出、濃縮後凍結乾燥すると題記化合物（56）14
9mgが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:1770,1740,1615,1520,1390,1270 NMR（90MHz,D₂O：CD₃CN＝1:1）δ:2.3〜3.1（4H,m）,3.
10と3.67（2H,ABq,J＝18Hz）,3.83（3H,s）,4.03（3H,
s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.25と5.70（2H,ABq,J＝14H
z）,5.89（1H,d,J＝5Hz）,6.98（1H,s）,8.13と9.03（2
H×2,各d,J＝18Hz） 実施例57 ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔４−（２−
メトキシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ラニル）オキシメチルピリジニオメチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート〔化合物（57）〕の製造： 化合物（54）を用いて、実施例56と同様に反応させると
題記化合物（57）が得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:1780（sh）,1760,1720,1620,153
0,1360 NMR（100MHz,D₂O：CD₃CN＝1:1）δ:2.2〜3.0（4H,m）,
2.93〜3.47（2H,ABq,J＝18Hz）,3.75（3H,s）,3.85（3
H,s）,4.92（2H,s）,5.08（1H,s,J＝5Hz）,5.10と5.50
（2H,ABq,J＝14Hz）,5.68（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,
s）,7.90と8.86（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例58 ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）メチルチオ−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 メチルエ
ステル ヨージド〔化合物（58）〕の製造： 化合物（53）1.0gをDMF1mlに溶解した後、ヨウ化メチル
1mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液にエーテル5
0mlを加え攪拌後静置し下層を取り酢酸エチル50mlを加
え同様に処理した。アセトンから結晶化すると題記化合
物（58）1.38gが得られた。

融点 135〜138℃（分解） IR νmax（KBr）cm^-1:1770,1730,1630,1560,1500,145
0,1430,1380,1260 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.0〜3.0（4H,m）,3.67（3H,
s）,4.30（2H,s）,4.38（3H,s）,8.09と9.00（2H×2,各
d,J＝6Hz） 実施例59 ２−（１−ベンジル−４−ピリジニオ）メチルチオ−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 メチル
エステル ブロミド〔化合物（59）〕の製造： 臭化ベンジルを用いて、実施例58と同様に反応させると
題記化合物（59）が得られた。

融点 68〜70℃ IR νmax（KBr）cm^-1:1780,1700,1630,1450 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.0〜3.2（4H,m）,3.72（3H,
s）,4.30（2H,s）,5.90（2H,s）,7.46（5H,br）,8.13と
9.24（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例60 ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−ピリジ
ニオ）メチルチオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸 メチルエステルブロミド〔化合物（6
0）〕の製造： ２−ブロモ酢酸 ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例
58と同様に反応させると題記化合物（60）が得られた。

IR νmax（neat）cm^-1:1780,1730,1635,1460,1240 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:1.55（9H,s）,2.1〜3.2（4H,
m）,3.80（3H,s）,4.53（2H,s）,5.88（2H,s）,8.61と
9.50（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例61 ２−（１−カルボキシメチル−４−ピリジニオ）メチル
チオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
メチルエステル ブロミド〔化合物（61）〕の製造： 化合物（60）1.0gをトリフルオロ酢酸10ml中、室温で２
時間攪拌した。反応液を濃縮後、エーテルを加え粉末化
すると、題記化合物（61）0.84gが得られた。

IR νmax（KBr）cm^-1:1770,1700,1640,1465 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.2〜3.2（4H,m）,3.62（3H,
s）,4.35（2H,s）,5.60（2H,s）,8.20と9.05（2H×2,各
d,J＝6Hz） 実施例62 ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸 メチルエステル
ヨージド〔化合物（62）〕の製造： 化合物（52）を用いて、実施例58と同様に反応させると
題記化合物（62）が得られた。

融点 140〜145℃（分解） IR νmax（KBr）cm^-1:1785,1740,1620,1550,1490,145
0,1340,1280,1260 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.4〜3.4（4H,m）,3.79（3H,
s）,4.28（3H,s）,8.01と8.86（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例63 ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チオ−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル ヨージド〔化合物（63）〕の製造： 化合物（14）を用いて実施例58と同様に反応させると題
記化合物（63）が得られた。

IR νmax（neat）cm^-1:1790,1740,1625,1490,1450,134
5,1260 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.1〜3.2（4H,m）,4.16（3H,
s）,5.40（2H,s）,7.59と8.20（2H×2,各d,J＝9Hz）,8.
01と8.86（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例64 ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）メチルチオ−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル ヨージド〔化合物（64）〕の製
造： 化合物（16）を用いて実施例58と同様に反応させると題
記化合物（64）が得られた。

IR νmax（neat）cm^-1:1780,1730,1630,1500,1340,126
0 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.1〜3.1（4H,m）,4.30（2H,
s）,4.34（3H,s）,5.31（2H,s）,7.66と8.25（2H×2,各
d,J＝9Hz）,8.03と8.91（2H×2,各d,J＝6Hz） 実施例65 ２−（１−メチル−２−ピリジニオ）メチルチオ−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル ヨージド〔化合物（65）〕の製
造： 化合物（12）を用いて実施例58と同様に反応させると題
記化合物（65）が得られた。

IR νmax（neat）cm^-1:1780,1620,1500,1450,1340 NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ:2.1〜3.4（4H,m）,4.66（3H,
s）,5.66（2H,s）,7.8〜9.7（8H,m） 実施例66 ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）メチルチオ−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボキシラート〔化
合物（66）〕の製造： 化合物（64）200mgを、テトラヒドロフラン5ml,水10ml
の混合溶媒に溶解し、10％パラジウム−炭素200mgを加
え水素気流中、室温で３時間攪拌した。不溶物をろ去
し、ろ液を濃縮した。濃縮液をダイアイオンCHP−20Pを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出され
る画分を濃縮後凍結乾燥すると題記化合物（66）56mgが
得られた。

IR νmax（neat）cm^-1:1760,1630,1360,1300,1240 NMR（90MHz,D₂O：CD₃CN＝1:1）δ:2.1〜3.3（4H,m）,4.
33（2H,s）,4.50（3H,s）,8.19と8.91（2H×2,各d,J＝6
Hz）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ３０７ 413/04 ３０７ 413/12 ３０７ 413/14 ２１３ ３０７ 417/12 ３０７ 501/50 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/365 31/38 31/415 31/42 31/425 31/44 31/545 ＡＤＺ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中，R¹は炭素原子を介する有機残基を、R²はエステ
   ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
   を、Ｘは酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原
   子を示す〕 で表わされる化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式（II）： 〔式中、R²′はエステル化されたカルボキシ基を、Z¹は
   脱離基を示す〕 で表わされる化合物と式（III）： R¹′−Ｘ′−Z² （III） 〔式中、R¹′は炭素原子を介する有機残基を、Ｘ′は酸
   素原子または硫黄原子を、Z²は脱離基を示す〕 で表わされる化合物とを縮合反応に付し、所望により
   （ｉ）R¹′を他のR¹に変換し、（ii）硫黄原子を酸化剤
   と処理して酸化された硫黄原子に変換し、または（ii
   i）エステル化されたカルボキシル基を加水分解、アミ
   ド化もしくは塩形成反応に付して、カルボキシル基、ア
   ミド化されたカルボキシル基もしくはカルボキシル基の
   塩に変換し、 式（Ｉ）： 〔式中、R¹は炭素原子を介する有機残基を、R²はエステ
   ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
   を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子
   を示す〕 で表わされる化合物またはその塩を得ることを特徴とす
   るγ−ラクトンカルボン酸誘導体の製造法。