JPS63119476A - イソキサゾリドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇髪上皇肌里立互 本発明は抗菌活性を有する新規イソキサゾリドン誘導体
に関する。

ｌ米皇茨± 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性菌および
グラム陽性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質ＴＡ
Ｎ−５８８が見い出された。

該抗生物１ＴＡＮ−５８８は、３−オキソイソキサゾリ
ジン環の窒素原子に５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が結合した、従来知られていない全く新し
い骨格を有している。

従来、３−オキソイソキサゾリジン環の窒素原子に１−
メチル酢酸基を導入した化合物の合成が報告されている
〔辻、山名、ペテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）　、第８巻、１５３頁、　１９７７年〕。

しかしながら、該１−メチル酢酸基を導入した化合物の
抗菌活性は認められないと報告されている。

■が”しよ゛と　る。　占 細菌に、よって惹起される疾病は抗生物質投与による治
療法の発達によってかなり克服されている。

しかし、従来の抗生物質を長期または大量に投与するこ
とによる起因菌の変化（菌交代現象）あるいは耐性菌の
出現（耐性化現象）などによる疾患の増大は現在の感染
症医療分野で大きな問題となっている。この問題を克服
するために、当分野では、常に新規骨格を有し、新しい
生物活性を示す抗生物質が求められている。

濁　占を”するための 本発明者らは、３−オキソイソキサゾリジン環の窒素原
子上の置換基について種々鋭意研究を行った結果、下記
式（Ｉ）の新規化合物の合成に成功すると共に、これが
抗菌活性を保有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は式 〔式中、Ｒ１はアシル化されていてもよいアミノ基を、
Ｒ２は水素原子またはアシル基を、Ｙはエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表わされる新
規イソキサゾリドン誘導体またはその塩に関する。

式中、Ｒ１で表わされるアシル化されているアミノ基に
おけるアシル基としては、従来知られているペニシリン
誘導体の６位アミノ基に置換しているアシル基、セファ
ロスポリン誘導体の７位アミノ基に置換しているアシル
基等が挙げられる。

該アシルアミノ基の例としては、たとえば式％式％ 〔式中、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル１゜（本明
細書における各基の説明中、′が付された基は、置換基
を有していてもよい場合を示す。）アルケニノイ、シク
ロアルキル”、アリ−ノビ５複素環☆、アルコキシ１．
７リールオキシ１を、Ｒ４は水素、アルキル　、アシル
　を示し、Ｒ３はＲ′と環を形成している場合を含む。

〕で表わされる基１式 〔式中、Ｒ１１は水素、アミノ酸残基”、アミノ基の保
護基または弐Ｒ’−（ＣＨｚ）ｎ　　Ｃ（＝Ｚ）−（式
中、Ｒ７は複素環會、アルコキシ１またはアミノ”を、
ｎは０〜２の整数を、Ｚは０またはＳをそれぞれ表わす
。）で表わされる基を、Ｒ＠はアルキルト、アリールメ
、シクロアルケニルまたは複素環下を、それぞれ表わす
。コ で表される基。

式 ％式％ ［式中、Ｒｅハ式Ｒ”−Ｃ−（式中、Ｒ”はフル夕 　　Ｒ１１ キルト、複素環メまたはアリール裏を、Ｒ１１は水素、
アルキルオ　、アルケニルメ、アリールカルボニル矛　
、シクロアルキル本、複素環メ、または式−Ｒ１２−Ｒ
Ｉ　３．　（式中、Ｒ目はアルケレンメ。

シクロアルキレンまたはアルケニレンを、Ｒ１３はアリ
ール名、カルボキシ寥またはそのエステルまたはモノま
たはジアルキルアミドを、それぞれ表わす。）で表わさ
れる基を、それぞれ表わす）で表わされる基を、Ｒ＠は
化学結合または式　　　　−〇〇−ＮＨ−ＣＨ（式中 【 Ｒ” Ｒ”はアルキル０．アリール１　または複素環“を表わ
す。）で表わされる基を、それぞれ表わす。〕で表わさ
れる基。

式 〔式中、ＲＩＳはアリール９．複素環１またはシクロア
ルケニルを、ＲＩ６はヒドロキシ、カルボキシ“。

スルファモイル、スルホ、スルホオキシ、アリールオキ
シカルボニル１またはアシルオキシ”をそれぞれ示す。

〕 で表わされる基。

式 ％式％ 〔式中、Ｒ′７はアルキル３．シアノ、アリール“。

アリールオキシ“、アルケニレン１．複素環”。

アミノ“、またはＲ”°　＝Ｃ（＝Ｓ）　−（式中、Ｒ
１７゛　　はアルコキシを示す。）で表わされる基を、
Ｒ１１１は化学結合または−Ｓ−を、それぞれ示す。〕
で表わされる基がそれぞれ挙げられる。

式ＲＩ　Ｏ−に−で表わされるノン異性体とＮ ＼Ｏ−Ｒ・１ 式Ｒｌ　Ｏ−ｃ−で表わされるアンチ異性体またはそれ
らの混合物を表わす。　式中Ｒ２で示されるアシル基と
しては、Ｒ１で示されたアシル化されたアミノ基におけ
るアシル基と同様の基が挙げられる。また式中Ｒ″で示
されるアシル基が置換していてもよいカルバモイルまた
はチオカルバモイル基である場合、その置換基としては
アルキル１゜了り−ル”、複素環１基が挙げられる。ま
た、Ｙで示されるカルボン酸のエステルとしては、アル
キル實、アルケニル９．アリル”基で置換したエステル
が挙げられる。

上記式中の基におけるアルキルとしては、たとえば炭素
数１〜６のものが好ましく、その例としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、　５ｅｅ−ブチル、ｔ−フチル、１，１−ジメ
チルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル、イソヘキシルなどが挙げられる。

酸アルキル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、アミノ　（アシル。

アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールを置
換基として有していてもよい。）、スルホ。

シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シクロアルキル。

アルコキシ（アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ。

ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルコキシを置
換基として有していてもよい。）、了り−ル（ハロゲン
、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、カ
ルバモイル、スルホ、アルキルスルホニル、シアノ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ。

ニトロ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、スルホオキ
シを置換基として有していてもよい。）。

上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいアリ
ールカルボニル、上記のアリールと同様の置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ、複素環にトロ、オキソ、
アリール、アルケニレン。

ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル、アルキル、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ハロゲン、カルバ
モイル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、スルホを置
換基として有していてもよい。）。

アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル。

アルコキシカルボニルオキシ、アシルオキシ−エトキシ
、アラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ。

カルバモイル、スルファモイルを置換基として有してい
てもよい。）、アラルキルオキシ（アシルオキシ、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、アミン、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル。

スルファモイルを置換基として有していてもよい。）。

アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスル
フィニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル
、アルキルチオ（シアン、ハロゲン。

カルボキシ、アルキルアミノ、イミノ、カルバモイル、
アシルアミノを置換基として有していてもよい。）、ア
リールチオ、複素環基−チオ（シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロゲン、オキソを
置換基として有していてもよい。）、複素環（シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロ
ゲン、オキソを置換基として有していてもよい。）−ア
ルキル−チオ、イミノメチルアミノ、イミノエチルアミ
ノ、シリル（アルキル、了り−ルを置換基として有して
いてもよい。）、アルキルオキシカルボニル、アリール
カルボニル（アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、スルファモイルを置換基として有し
ていてもよい。）。

フタルイミド、スクシンイミド、ジアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノカルボニル、了り−ルカルボニルアミノ
。

式 （式中、Ｒ′９１　　Ｒ”は、同一または異なって、水
酸基、アミノ基を示す。） で示される基などが挙げられる。

上記式中の基におけるシクロアルキルあるいは環を形成
しているシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のもの
が好ましく、その例としてはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどが挙げられる。

該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ。

ヒドロキシ、スルホ、シアノ、カルボキシ、オキソなど
が挙げられる。

上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、上記
シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったもの
が挙げられる。

上記式中の基におけ不アリール（ａｒｙｌ）　、了り−
ル力ルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオ
キシまたはアリールチオにおける了り−ルとしては、フ
ェニル、ナフチル、ビフェニル。

アンスリル、インデニルなどが挙げられる。

核子り−ル基が有していてもよい置換基としては、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、アミノ　（アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、アリールを置換基として有してい
てもよい。）、スルホ、ヒドロキシ、スルホオキシ、ス
ルファモイル、アルキル（アミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノを置換基として有していてもよい。）、アル
コキシ。

アラルキルオキシ、アルキルスルホンアミド、メチレン
ジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルア
ミノなどが挙げられる。また、シクロアルキルと縮合環
（例、テトラヒドロナフチル。

インダニル、アセナフチルなど）を形成していてもよい
。

上記式中の基におけるアルコキシとしては、炭素数１〜
６のものが好ましく、その例としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ　−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ
、ｎ−へキシルオキシなどが挙げられる。

該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ。

スルホ、シアノ、カルボキシ、アリール（ニトロ。

アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシを置換基と
して有していてもよい。）、シリル（アルキル、アリー
ル、アラルキルを置換基として有していてもよい。）な
どが挙げられる。

上記式中の基におけるアルキルチオとしては、炭素数１
〜６のものが好ましく、その例としては、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ
−へキシルチオなどが挙げられる。該アルキルチオ基を
有していてもよい置換基としては、前記のアルコキシの
置換基と同様のものが挙げられる。

上記式中の基におけるアルケニルあるいはアルケニレン
として、炭素数１〜４のものが好ましく、その例として
はメチレン、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）　。

イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル。

１．３−ブタジェニル、エチリデン、イソプロピリデン
、プロペニレン、ビニレン、３−メチル−３−ブテニル
などが挙げられる。

該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ　（アシルを置換基として存し
ていてもよい。）、スルホ、シアノ。

ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイ
ル、アリール（ａｒｙｌ）　、アシルなどが挙げられる
。

上記式中の基における複素環あるいはこれらの基が形成
している複素環としては、１個の硫黄原子、窒素原子ま
たは酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素
原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子およ
び１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環
基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子
を含む６員環基、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含
む５貢環基と結合していてもよい。

上記の複素環基の具体例としては、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル。

ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
シリル、イソキサゾリル、ピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジル、ベンゾピラニル、１゜８−ナフチリジル、１．５
−ナフチリジル、１゜６−ナフチリジル、１，７−ナフ
チリジル、２゜７−ナフチリジル、２．６−ナフチリジ
ル、キノリル、チェノ　（２，３−ｂ）ピリジル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリア
ジニル、トリアゾリル、チェニル、ピロリル。

フリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチェタン
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベン
ゾチェニル、ピラニル、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピニ
ル、インドリル、イソイントリジニル、クロマニルなど
が挙げられる。

該複素環基が有していてもよい置換基としては、アミノ
　（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェニル、
アルキルを置換基として有していてもよい。）、ハロゲ
ン、ニトロ、スルホ、シアノ。

ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｉ
０アルキル〔アリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジア
ルキルアミノ、リン酸（アルキルを置換基として有して
いてもよい。）を置換基として有していてもよい。〕、
シクロアルキル、アルコキシ（ハロゲン、ヒドロキシを
置換基として有していてもよい。）、炭素数１〜４のア
シル。

アリール（ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、
アミノ、スルホ、ヒドロキシ、シアノを置換基として有
していてもよい。）、オキソ、チオキソ、アミノ酸残基
−チオ（アミノ酸残基の例としては、後述のそれらと同
様のものが挙げられる。）Ｃ１−３゜アルキル−チオ〔
了り−ル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ
、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ
、リン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。

）を置換基として有していてもよい。〕、複素環（アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基として有
していてもよい。）２式Ｒ”−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ式中、Ｒ２
１は、複素環（アルキル。

アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアン、ヒドロキシ、
カルボキシ、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基と
して有していてもよい。）を示す。

〕で表わされる基などが挙げられる。

上記式中Ｒ４で示されるアシルとしては、Ｒ３と環状に
なってフタロイル、スクシニル、マレオイル、シトラコ
ノイル、グルタリル、アジポイルなどが挙げられる。該
アシル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン
、ニトロ、アミノ。

ヒドロキシ、スルホ、シアノ、カルボキシなどが挙げら
れる。

上記式中の基におけるアシルオキシにおけるアシルとし
ては、炭素数１〜４のものが好ましく、その例としては
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリルなどが挙げられ、その置換基としてはたとえばア
ルキル（アミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシを置換基として有していてもよい。

）などが挙げられる。

上記式中、Ｒ５で示されるアミノ酸残基としては、グリ
シル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、セ
リル、スレオニル、システイニル。

シスチル、メチオニル、α−またはβ−アスパラギル、
α−またはＴ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェ
ニルアラニル、フェニルグリシル。

チロシル、ヒスチジル、トリプトファニル、プロリルな
どが挙げられる。

該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ、シアノ、ア
ルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニル、アラルキ
ルオキシ、グアニジノなどが挙げられる。

上記式中、Ｒ５で示されるアミノ基の保護基としては、
β−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用
いられるものが便宜に採用される。

たとえばフタロイル、４−ニトロベンゾイル、４−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゾイル、　４−　ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル等の芳香族のアシル基、たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、モノクロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル。

メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セチル、マロニル、スクシニル等の脂肪族アシル基、た
とえば　メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２
−シアノエトキシカルボニル、２．２．２−）リクフロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フ
ェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、　（ヘキサヒドロ−ＬＨ−アゼピン−１−イル
）メチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カルボキ
シエチルスルホニル等のスルホニル基、さらに、たとえ
ば、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、ベンジリデン
。

４−ニトロベンジリデン、ジもしくはトリフルキルシリ
ル、ベンジル、４−ニトロベンジル等のアシル基以外の
アミノ基の保ｇｌ基が挙げられる。

該保護基の選択は本発明においては特に限定されるもの
ではないが、特にモノクロロアセチル。

ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルが
好ましい。

上記式中、Ｒ＆ｌＩＳで表わされるシクロアルケニルと
しては、シクロヘキセン、シクロへキサジエン、シクロ
ヘプテン、シクロペンテン、シクロオクテンなどが挙げ
られる。

上記式中の基における置換基を有していてもよいカルボ
キシ基における置換基としては、アルキル（ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシを置換基として有していてもよい。

）、アリール（フルキル。

アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、ス
ルホ、シアノ、スルファモイルを置換基として有してい
てもよい。）、シリル（アルキル。

アリール、アラルキルを置換基として有していてもよい
。）、複素環（アミノ、アルキルアミノ。

スルファモイル、カルバモイル、ハ　ロゲン、シアノ、
ニトロを置換基として有していてもよい。）。

アミノ　（アルキル、アリール、シクロアルキル。

スルホまたはアラキルを置換基として有していてもよい
。また、核子ミノ基中の窒素と共に、５〜６員複素環を
形成してもよい、）などが挙げられる。

上記式中の基における置換基を有していてもよいアミノ
における置換基としては、アミジン、イミノメチノ鴨イ
ミノ（アリール置換）メチル、グアニジルカルボニル、
複素環″（前記の複素環と同様の置換基を有していても
よい、）、イミノ　　（複素環置換）メチル、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシアルキル
、アルキルなどが挙げられる。

上記Ｒ３とＲ４とが環状基を形成している場合の基とし
ては、たとえば、２．２−ジメチル−５−オキソ−４−
フェニル−イミダゾリジンなどが挙げられる。

上記のアシル基において９式 ％式％ で表ねさるアシルアミノ基の具体例としては、３−（２
，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール
−４−イル−カルボニルアミノ、４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノ力ルポニルアミノ、３−フェ
ニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カルボニ
ルアミノ、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−イル−カルボニルアミノ、３−　（
２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソ
キサゾール−４−イル−カルボニルアミノ、ニコチニル
アミノ、ベンゾイルアミノ、４−ブロモベンゾイルアミ
ノ、２，６−シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、メト
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、１−アミノ−シクロヘキシルカルボニルアミノ、２
−アミノ−シクロヘキシルカルボニルアミノ、３−エト
キシナフトイルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−エチリデン−アセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−クロロメチレン−アセ
チルアミノ、フタルイミド、スクシンイミド、１．２−
シクロヘキサンジカルボキシミド、２−（トリメチルシ
リル）エトキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−
５−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン、４−（カ
ルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−ジチェタン
−２−イル−カルボニルアミノなどが挙げられる。

るアシルアミノ基の具体例としては、Ｄ−アラニ改 ルアミノ、ベンジルＮ　−カルボベンゾキシ−Ｔ−Ｄ−
グルタミル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｄ−フェニルグリシ
ル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−
アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニル
グリシルアミノ、Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルグリシル
アミン、γ−り一グルタミルーＤ−アラニルアミノ、２
−　（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−
（４−シクロへキシル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、
２−　（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−（４−スルホキシフェニル）
アセチルアミノ、Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−アラニルアミノ、
Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシルアミノ。

２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）アセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−６−メチ
ルニコチンアミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２
−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ、２−　
（５，８−ジヒドロ−２−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ
、２−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−
６−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセチルアミノ、２−（３−フルフリデンアミノ−２
−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−
フェニルアセチルアミノ、２−（クマリン−３−カルボ
キサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−
ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリデン−３−
カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−
（４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリンー
３−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、
Ｎ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル）
−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、２−（６−プロモー１
−エチル−１゜４−ジヒドロ−４−オキソチェノ　〔２
，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−　（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニ
ルアセチルアミノ、２−（４−ｎ−ペンチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェ
ニルアセチルアミノ、２−（４−ｎ−オクチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チ
ェニルアセチルアミノ、２−（４−シクロへキシル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−チェニルアセチルアミノ、２−　（４−（２−フェニ
ルエチル）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ力ルポ
キサミド〕−２−チェニルアセチルアミノ、２−（３−
メチルスルホニル−２−オキソイミダソ゛リジニ／−１
−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２
−　（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミノ、２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４
−ベンジルオキシフェニル）アセチルアミノ。

２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセ
チルアミノ、２−（８−ヒドロキシ−１，５−ナフチリ
ジン−７−カルボキサミド）＝２−フェニルアセチルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ホル
ムアミドアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ア七ドアミドアセチルアミノ、２−フェ
ニル−２−ウレイドアセチルアミノ、２−フェニル−２
−スルホウレイドアミノ、２−チェニル−２−ウレイド
アセチルアミノ、２−アミノ−３−スルファモイルプロ
ピオニルアミノ、２−アミノ−２−（ＬＨ−インドール
−３−イル）アセチルアミノ、２−アミノ−２−（３−
ベンゾ（ｂ）チェニル）アセチルアミノ、２−アミノ−
２−（２−ナフチル）アセチルアミノ、Ｄ−フェニルグ
リシル、Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シク
ロへキサジェニル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−
２−（１−シクロへキセニル）アセチルアミノ、Ｄ−２
−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
）アセチルアミノ、２−ヒドロキシメチルアミノ−２−
フェニルアセチルアミノ、２−（１−シクロへキセニル
）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）アセチルアミノ、Ｎ−（２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニ
ル））−Ｄ−スレオニルアミノ、２−ゲアニルカルボキ
サミド−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチルアミ
ノ、２−（４−カルボキシ−５−イミダゾリルカルボキ
サミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−アミ／−
２−（３−メチルスルホンアミドフェニル）アセチルア
ミノなどが挙げられる。

式 ％式％ で表わされるアシルアミノ基の具体例としては、Ｎ−（
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセチル）−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−（２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
チル）−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミドコアセ
チルアミノ、２−（２−クロロアセトアミド−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチルアミノ、２−　（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−イソプロポキシイミノアセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ブトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−シクロプロピルメチルオキシイ
ミノアセチルアミノ、２−　（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ベンジルオキシイミノアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリルオキシ
イミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（（１−メチル−１−カルボキシエチル）
オキシイミノコアセチルアミノ、２−　（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−メトキシ
カルボニルエチル）オキシイミノコアセチルアミノ。

２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシ
メチルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−カルボキシビニルオキシイミ
ノアセチルアミノ、　　２−　（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−カルボキシエチルオキシイミノアセチル
アミノ、２−　（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシカルボニルエチルオキシイミノアセチルアミノ
、２−（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−　（２−アミ
ノ−５−ブロモ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−チェニル−
２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−フリル−２−
メトキシイミノアセチルアミノ、２−　（１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルアミノ。

２−　（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−　（１゜３．４
−チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミ
ノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイ
ミノアセチルアミノ、２−フェニル−２−メトキシイミ
ノアセチルアミノ、２−フェニル−２−オキシイミノア
セチルアミノ、２−（４−（Ｔ−Ｄ−グルタミルオキシ
）フェニル〕−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−
　（４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）フ
ェニル〕−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−チェ
ニル−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセチルアミノ。

２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−エトキシイミノアセチルアミノ、２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−カルボキシメチルオキシイミノアセチルアミノ、２
−（５−アミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−〔（１−メチル−１−カルボキシエチル）オ
キシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチ
ルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（ジメチルアミドメチルオキシイ
ミノ）アセチルアミノ。

２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（３゜４−
ジアセトキシ−ベンゾイルオキシイミノ）アセチルアミ
ノ、２−　（２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−（
１−カルボキシーシクロブロビルオ゛キシイミノ）アセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−シクロブチルオキシイミノ）アセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−イミダゾリルメチルオキシイミノ）アセチルア
ミノ。

２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−（２−／
−１−ルー４−ニトロ−１−イミダゾリルエチルオキシ
イミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（３−ピラゾリルメチルオキシイミノ）
アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル”
）−２−（１）（−テトラゾール−５−イル−メチルオ
キシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（２−オキソ−３−ピロリジニルオ
キシイミノ）アセチルアミノ、２−　（２−（２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）〕−〕４−チアゾリル
ー２−メトキシイミノアセチルアミノ２−（２−チオキ
ソ−４−チアゾリジニル）−２−メトキシイミノアセチ
ルアミノなどが挙げられる。

式 ％式％ で表わされるアシルアミノ基の具体例として、２−フェ
ニル−２−スルホアセチルアミノ、２−ヒドロキシ−２
−フェニルアセチルアミノ、２−フ二二ルー２−スルフ
ァモイルアセチルアミノ、２−カルボキシ−２−フェニ
ルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−カルボキシアセチルアミノ、２−フェノキシカルボ
ニル−２−フェニルアセチルアミノ、２−フェニル−２
−トリルオキシカルボニルアセチルアミノ、２−（５−
インダニルオキシカルボニル）−２−フェニルアセチル
アミノ、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチルア
ミノ、２−アラニルオキシ−２−フェニルアセチルアミ
ノ、２−カルボキシ−２−チェニルアセチルアミノ、２
−（２−メチルフェノキシカルボニル）−２−チェニル
アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシアセチルアミノ、２−　Ｃ４−（２−
アミノ−２−カルボキシエトキシカルボキサミド）フェ
ニル〕−２−ヒドロキシアセチルアミノなどが挙げられ
る。

式 ％式％ で表わされるアシルアミノ基の具体例としては、シアノ
アセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ。

フェノキシアセチルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セチルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ジフ
ルオロメチルチオアセチルアミノ。

ＩＨ−テトラゾリル−１−アセチルアミノ、チェニルア
セチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）ア
セチルアミノ、４−ピリジルチオアセチルアミノ、２−
チェニルチオアセチルアミノ。

３．５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリ
ジン−１−アセチルアミノ、β−カルボキジビニルチオ
アセチルアミノ、２−（２−アミノメチルフェニル）ア
セチルアミノ、２−クロロアセチルアミノ、３−アミノ
プロピオニルアミノ。

（２−アミノ−２−カルボキシ）エチルチオアセチルア
ミノ、４−アミノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ、２
−カルボキシエチルチオアセチルアミノ、２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ、β−カルバ
モイル−β−フルオロビニルチオアセチルアミノ、２−
（１−イソプロピル了ミノー１−イソプロピルイミノメ
チルチオ）アセチルアミノ、２−　（１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−チ
オコアセチルアミノ、２−（１−メチル−１，３゜５−
トリアゾール−２−イル）アセチルアミノ。

２−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリ
ールチオ）アセチルアミノなどが挙げられる。

式中、ＲＺで示されるアシル基の具体例としては、上記
／）　ＲＩ　で示されたアシル化されたアミノ基におけ
るアシル基と同様の基が挙げられる。

式中、Ｒ２で示されるアシルの中で置換していてもよい
カルバモイル　またはチオカルバモイル基の具体例とし
ては、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチル
アミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、イソ
ブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
２−メチルフェニルアミノカルボニル、フェニルアミノ
カルボニル、３−クロロフェニルアミノカルボニル、４
−ニトロフェニルアミノカルボニル、４−ブロモフェニ
ルアミノカルボニル、チオカルバモイル。

メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボ
ニル、フェニルアミノチオカルボニル、ジメチルアミノ
カルボニルなどが挙げられる。

上記Ｙで表わされるカルボン酸のエステルの具体例とし
ては、メチルエステル、エチルエステル。

ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル。

ｔ−７”チルエステル、ｔ−アミルエステル、ベンジル
エステル、４−ブロモベンジルエステル、４−ニトロベ
ンジルエステル、２−ニトロベンジルエステル、３，５
−ジニトロベンジルエステル。

４−メトキシベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、フェナシルエステル、４−ブロモ−フェナシルエス
テル、フェニルエステル、４−ニトロフェニルエステル
、メトキシメチルエステル。

メトキシエトキシメチルエステル、エトキシメチルエス
テル、ベンジルオキシメチルエステル、アセトキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、２−メ
チルスルホニルエチルエステル、２−トリメチルシリル
エチルエステル、メチルチオメチルエステル、トリチル
エステル、２゜２．２−トＩＪクロロエチルエステル、
２−ヨードエチルエステル、シクロヘキシルエステル、
シクロペンチルエステル、アリルエステル２　シンナミ
ルエステル、４−ピコリルエステル、２−テトラヒドロ
ピラニルエステル、２−テトラヒドロフラニルエステル
、トリメチルシリルエステル、１−ブチルジメチルシリ
ルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル、ア
セチルメチルエステル。

４−ニトロベンゾイルメチルエステル、４−メシルベン
ゾイルメチルエステル、フタルイミドメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル。

１．１−ジメチルプロピルエステル、３−メチル−３−
ブテニルエステル、スクシンイミドメチルエステル、３
．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルエステ
ル、メシルメチルエステル。

ベンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメチ
ルエステル、イミノメチル７ミノエチルエステル、１−
イミノエチルアミノエチルエステル。

ジメチルアミノエチルエステル、ピリジン−１−オキシ
ド−２−メチルエステル、メチルスルフィニルメチルエ
ステル、ビス−（４−メトキシフェニル）メチルエステ
ル、２−シアノ−１，１−ジメチルエスルエステル、ｔ
−ブチルオキシカルボニルメチルエステル、ベンゾイル
アミノメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル
、１−イソブチリルオキシエチルエステル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、フタライドエステ
ル、４−ｔ−ブチルベンジルエステル、５−インダニル
エステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチルエステル、５−ｔ−ブチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステ
ルなどが挙げられる。

またＹで表わされるカルボン酸の塩としてはナトリウム
、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニアなどの無機塩基、たとえばピリジン、コリジン
、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機
塩基などが挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば下記の反応系列によ
り製造できる。

（Ｉ′）（Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ，！およびＹは前記と同意義を示す。

Ｒ′′、Ｒ２゛、およびＹｏはそれぞれＲ１，Ｒ２およ
びＹと同意義であるか、Ｒ１，Ｒ１およびＹに誘導しう
る基を示す、） 第１工程は（Ｉｆ）をグリオキシレート’Ｗ４　（Ｉ［
Ｉ）と付加反応して（ｒＶ）を得る工程である。本工程
の反応を実施するに当っては好適には（ｎ）をジクロル
メタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中、（Ｉ）１モルに対し
て１から２モルのグリオキシレート類（］Ｉ［）と反応
させることにより行なわれる。反応温度は約−１０℃か
ら４０℃、反応時間は通常１から４８時間である。グリ
オキシレート類（Ｉ［Ｉ）としてはｐ−ニトロベンジル
グリオキシレート。

アリルグリオキシレートなどが好んで用いられる。

グリオキシレートｉは水和物として得られる場合が多い
ので、本反応はモルキュラーシーブスのような脱水剤を
共存させることが好ましい。

第２工程は（ＴＶ）の水酸基をアシル化（カルバモイル
化またはチオカルバモイル化を含む）して（Ｉ゛）を得
る工程である。（ＩＶ）のアシル化は、後記（１’　　
：　Ｒ”＝ＮＨｚ　）するアシル化の方法により行なう
ことができる。（ＩＶ）のカルバモイル化またはチオカ
ルバモイル化は溶媒中で（１’／）とＲ２゛で表わされ
る基を含む置換イソシアネートあるいは置換イソチオシ
アネートを反応させることによって行なわれる。該置換
イソシアネートとしては、メチルイソシアネートエチル
イソシアネート、クロルアセチルイソシアネート、クロ
ルカルボニルイソシアネート、クロルスルホニルイソシ
アネート、フェニルイソシアネート、ｐ−ブロモフェニ
ルイソシアネートなどが、置換イソチオシアネートとし
ては、メチルイソチオシアネートフェニルイソチオシア
ネートなどが用いられる。

本反応においては、化合物（ｒＶ）に対して置換イソシ
アネートあるいは置換イソチオシアネートを通常約当量
用いるが、反応に支障のないかぎり過剰に用いることも
できる。用いられる溶媒としては、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、トルエンなどが用いら　れる。反
応温度は約−２０℃から５０℃付近、反応時間は通常約
１０分間から５時間程度である。

このようにして得られる（Ｉ゛）も目的化合物（１）に
包含されるが、第３工程には ｉ）Ｎ’）中のＲ”の置換骨中に保護基を含む場合、そ
れを除去してＲ’に変換するか、あるいはＲ１’を他の
アシルアミノ基を有するＲ１へ変換する工程、あるいは １ｉ）Ｒ２゛の１換分中に保護基を含む場合、それを除
去してＲ２に変換する工程、またはｉｉｉ　）エステル
を加水分解して遊離のカルボン酸とする工程である。

これらの工程は、必要に応じて、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ
　）単独であるいは適宜組み合わせて実施できる。

具体的には、（Ｉ゛）においてＲ１’が保護されたアミ
ノ基、Ｙｏ　がカルボキシル基の保護基である化合物を
Ｒ”がアミノ基、Ｙｏがカルボキシル基の化合物に導き
、このアミノ基をアシル化して、Ｒ１としてアシルアミ
ノ基を存する（Ｉ）を製造する方法が挙げられる。この
アシル化反応モ（１’　　：　Ｒ”−ＮＨ！　）も後記
のアシル化反応と同様の方法によって行なうことができ
る。

上記Ｒ′で表わされるアシルアミノ基のアシル基の導入
反応や、Ｒ１’で表わされるアシルアミノ基からの変換
反応は、たとえば（Ｉ゛）においてＲ１’が保護された
アミノ基で有る場合、保護基を除去して、Ｒ１’がアミ
ノ基の化合物を製造し、このアミノ基をアシル化してＲ
１としてアシルアミノ基を有する（Ｉ）を製造すること
ができる。このアシル化反応は溶媒中で（Ｉ’　）（Ｒ
”がアミノ基）と基Ｒ１中のアシル基を含むアシル化剤
、たとえばカルボン酸の反応性誘導体とを反応させるこ
とにより行なうことができる。カルボン酸の反応性誘導
体としては、酸ハライド°酸無水物。

アミド化合物、活性エステル、活性チオエステル等が用
いられ、このような反応誘導体を具体的に述べると次の
通りである。

ｌ）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、酸クロリド、酸プロミド等
が用いられる。

２）酸無水物： ここで酸無水物としては、モノアルキル炭酸混合酸無水
物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸。

ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸２　トリクロル酢酸等）
からなる混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、
安息香酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等
が用いられる。

３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル基が結
合した化合物が用いられる。

４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、メチルエステル。

エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパルギ
ルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエス
テル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド等とのエステル等が用いられる。

５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、２−ピリジルチオー
ル、２−ベンズチアゾリルチオール等の複素環チオール
等とのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、脂肪族第三アミン（たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへキシルジメチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミン、たと
えばジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、たとえば
ピリジン、ルチジン、Ｔ−コリジンなどの芳香族アミン
、たとえばリチウム、ナトリウム。

カリウムなどのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または
炭酸塩などが用いられる。　本方法においては、化合物
（Ｉ”）に対してカルボン酸の反応性誘導体を通常約当
量用いるが、反応に支障のないかぎり過剰に用いること
もできる。

塩基を用いる場合、塩基の使用量は、用いられる原料化
合物（Ｉ’）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の
反応条件によって異なるが、化合物（ビ）に対して通常
約当量ないし３０当量、好ましくは約当量ないし１０当
量である。

本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、プロピレンオキシド、ブチレン
オキシドなどのエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチルな
どのエステル類、たとえばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、１．２−ジクロロエタン、１．１．１−トリクロル
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン。

ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類など通
常の有機溶媒が単独または混合して用いられる。また、
前述の塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用するこ
ともできる０反応温度は、反応が進行するかぎり特に限
定されないが、通常約−５０℃ないし１００℃好ましく
は約−３０℃ないし４０℃で行なわれる。用いられる原
料、塩基、反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常
約数十分間から数十時間で反応は終了するが、ときに数
十日間を要することもある。

このようにして得られる（Ｉ）は自体公知の手段たとえ
ば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化
、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

また化合物（Ｉ）は、立体異性体（例、Ｄ−異性体、Ｌ
−異性体、ジアステレオマー）が存在する場合がある。

この場合には、それらの各異性体。

およびそれらの混合物も、本発明に含まれる。

これら異性体は単独で、あるいは混合物のいずれの状態
でも医薬として使用することができる。

また、これら異性体が混合物として得られる場合には必
要に応じて、それぞれの異性体を種々のクロマトグラフ
ィー、再結晶等の常法により単離することができる。

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
（ｎ）は公知の種々の方法により製造することができる
。たとえばつぎに掲げる文献などにより、化合物自体が
公知であるか、またはそれらに記載の方法に準じて化合
物（ＩＩ）を得ることができる。

（１）　　Ｐ　１　、　Ａ、　Ｐｌａｔｔｎｅｒ　ｅｔ
　ａｌ、、　　ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Ｈｅ１
ｖ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）咀、　１５３１（１
９５７）、 （２）　　Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍ＋ａｅｒｅｔａ１．、ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ　
ティー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａａ＋ｅｒ
ｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）７９．３
２３６（１９５７）。

（３）　Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　　
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒ３１）　２１．７０９　（１９７８）。

化合物（ＩＩＩ）は、つぎの文献などにより化合物自体
が公知であるか、またはそれに記載の方法に準じて得る
ことができる（Ｒ，Ｂ。

Ｗｏｏｄｗａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ　ｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　１００＋８２１４　（１
９７８）　）。

このようにして得られる化合物（Ｔ）は医薬として有用
であり、たとえばある種のグラム陽性。

グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。

本発明の化合物（１）は、たとえば上記の細菌による感
染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス、ラット人な
ど）の治療に有用である。

本発明の化合物（１）は、細菌感染治療剤として、たと
えば上記哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性
疾患、胆道感染症、腸内感染症。

産婦人科感染症、外科怒染症などの治療に用いることが
できる。また、化合物（１）または生理学的に許容され
得る塩を常套手段によってたとえば錠剤、カプセル剤、
ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経
口的に投与することができる。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１ ２−　（（４Ｓ）　−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソイソキサブリジニル〕−２−アセトキ
シ酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（４Ｓ）−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソキサゾリジノ
ン９４５ｍｇとグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル水和ｅ＋１ｇのジクロルメタン５０ｍｊ！Ｑ、濁液
にモルキュラーシーブス４Ａ（約２０ｇ）を加え室温で
一夜静置した。

モルキュラーシーブスをろ去し、ろ液を濃縮すると（４
Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−オキソイソキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ酢酸　
ｐ−ニトロベンジルエステルが油状物として得られた。

ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｂ　）　δ：３，８５−４
．３５（１８，ｍ）、４．４５−４．９０　（２８，ｍ
）、５゜０６　　（２８，ｓ　）、５．７５　　（ＩＨ
，ｍ）、５．８７（ＬＨ，ｂｓ）、７．２９　（５Ｈ，
ｓ　）、７．４６　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　　８Ｈｚ
）　、　　８．　１３．　８．　１５　　（ｅａｃｈＩ
Ｈ，ｄｘ２．Ｊ＝８Ｈｚ） この油状物を無水ジクロルメタン４０ｒｍｌに溶解し、
氷冷下ピリジン６３３　ｍｇ次いで無水酢酸６１３Ｂを
加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した後、水、硫酸
水素カリウム水および食塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｍｇ
５Ｏｅ）後、濃縮した。残留物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（２：１→１：２）で溶出すると題記化合物１．２ｇが
無色油状物として得られた。本島はエーテルで処理する
と結晶化した。

融点　１２０−１３５℃ Ｉ　Ｒｖ　”’　１１．、　ｃｍ−’　：　３３１０．
１７７０．１７５０．１７１０゜１５２５．１３５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＋）　　δ　：　　２．
　１　８　　（３）１．ｓ）。

３、　８５−４．　３５　　（ＩＨ，ｍ）、　　４．　
５１−４、　９０　　（２Ｈ，ｔａ　）、　　５．　１
　２　　（２Ｈ，ｓ　　）。

５、　３３　　（２Ｈ，Ｓ　　）、　　６．　７８．　
６．　８５　　（ｔｏｔａｌＩＨ，ｅａｃｈ、ｓ　　）
、　　７．　３２　　（５Ｈ，ｓ　　）、　　？、　　
４６゜８、　２０　　（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９
Ｈｚ　）〔α）　　Ｉ、２４・’−１８，２”　　（Ｃ
＝　０．　３４．ＣＨＣｌ３　　”）元素分析値：　Ｃ
ｚＪｚ＋ＮｓＯ＋。

計算値：Ｃ，５４，２１；Ｈ，４，３４；Ｎ　；８．６
２ 実測値ＦＣ，５４，１７，Ｈ，４，３２；Ｎ、　　８．
　４９ 実施例２ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド
ツー３−オキソイソキザリジニル）−２−アセトキシ酢
酸　ナトリウム塩 実施例１で得た化合物３２５　ｍｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｍｆと水５　ｍｌの溶液に１０％パラジウム−炭
素１００ｍｇを加え、常圧下室温で４時間水素添加した
。触媒をろ別後、ろ液にテトラヒドロフラン１０Ｉ１１
１と炭酸水素ナトリウム２２４　ｍｇを加えた。この化
合物に水冷下２−（２−クロロアセタミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチルクロ
リド塩酸塩２６６　ｍｇを加え、水冷下３０分間、次い
で室温で３０分間攪拌した。

次いでＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩１２
９　ｍｇを加え室温で１時間攪拌後、エーテルで洗浄し
、水層を濃縮した。濃縮液をアンバーライトＸＡＤ−ｎ
を用いるカラムクロマトグラフィー（水−１０％エタノ
ール）に付して精製し、凍結乾燥すると題記した化合物
が白色粉末 （２６０ｍｇ　）　として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　ｍ１ｌＸ　Ｃｆｆ１−’　：　３４０
０．　１７３５．　１６６０．　１５３０゜１３８５、
１２３５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．　
０２　　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８１　　（３Ｈ，ｓ　）、３．６２−４．３０（Ｉ
Ｈ，ｍ　）、　　４．　３３−５．　１８　　（２Ｈ，
ｍ　　）。

６、　２４　　（ＩＨ，ｓ　　）、　　６．　９１　　
（ｉｌｌ、ｓ　　）。

７、　１６−７、　２８　　（２Ｈ，ｂ）、　　９．　
１５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　＝　８Ｈｚ　） ［α］　ｏ　”　　＋　１．０’　　（Ｃ＝０．５９．
　　ＨｚＯ）元素分析値：　Ｃ＋　：＋Ｌ　４Ｎｓｏｓ
ｓＮａ　　・３　Ｈ２０計算値：Ｃ，３２，７１；Ｈ，
４，２２；Ｎ；１４．６７゜ 実測値：Ｃ，３２，３０；Ｈ，４，０３；Ｎ、　　１５
．　２５ 実施例３ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−チェニルアセタミド）−
３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−アセトキシ酢酸
　ナトリウム塩 実施例１で得た化合物３２５　ｍｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｍＡと水５ｍｌ？容液に１０％パラジウム−炭素
１００　ｍｇを加え、常圧下室温で４時間水素添加した
。触媒をろ別後、水冷下戻酸水素ナトリウム２２４　ｍ
ｇとチェニル酢酸クロリド３２１　ｍｇのテトラヒドロ
フラン１０ｍｆ溶液を加え、水冷下３０分間、室温で３
０分間攪拌した。この混合物に炭酸水素ナトリウムを加
えてｐＨ８とし、テトラヒドロフランを留去した。残留
物をアンバーライトＸＡＤ　−■を用いるカラムクロマ
トグラフィー（水１１０％エタノール）に付して精製し
、凍結乾燥すると８記化合物が白色粉末（１５３ｔｎｇ
　）として得られた。

ＩＲνに”　、、、　ｃｍ−’　：　３４００．１７４
０．１６５５．１３７５゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　　δ：　２．　０５　　（３Ｈ，ｓ）。

３．７２　（２Ｈ，Ｓ）、３．６０−４．２０（１８，
ｍ）、４．１５−４．９８　（２Ｈ，ｍ）。

６、　２３．　６．　２８　（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，ｅ
ａｃｈｓ　）。

６．８３−７．００．７．２５−７．３９　（ｔｏｔａ
１３Ｈ，ｍ　）、　　８．　８２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ　）〔α〕ｎ”−１８，５’　　（Ｃ＝０．３
３５．ＨｔＯ）元素分析値：　Ｃ＋Ｊ＋＋Ｎｚ０７ＳＮ
ａ　　・３／２　ＬＯ計算値：Ｃ，３９，９０；Ｈ，４
，１２；Ｎｉ７．１６゜ 実測値：Ｃ，３９，４９；Ｈ，４，２６；Ｎ、７．５３ 実施例４ ２−　（（４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソイソキサゾリジニル〕−３−アセトキシ
酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステル実施例１の（４Ｓ）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソキサ
ゾリジノンの代わりに（４Ｒ）体を用いて実施例１と同
様に反応、処理すると８記化合物が無色油状物として得
られた。

本島のＩＲｌおよびＮＭＲスペクトルは実施例１で得た
化合物のそれらと一致した。

実施例５ ２−　（（４Ｒ）−４−（２−チェニルアセタミド）−
３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−アセトキシ酢酸
　ナトリウム塩 実施例３の２−　（（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−オキソイソキサゾリジ：／Ｌｚ）　
−３−アセトキシ酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの
代わりに（４Ｒ）体を用いて実施例３と同様に反応、処
理すると８記化合物が白色粉末として得られた０本品の
ＩＲ，およびＮＭＲスペクトルは実施例３で得た化合物
のそれらと一致した。

実施例６ ２−　（（４３）−（４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソイソキサゾリジニル）〕−〕２−ベン
ゾイルオキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例１の無水酢酸の代わりにベンゾイルクロリドを用
いて実施例１と同様に反応、処理すると８記化合物が無
色油状物として得られた。

ＩＲν””’、、、　ｃ＋ａ−’　：　３３４０．１７
８０−１７００．１５２ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃ１ｘ　）　　δ：３．９５−４．３０（１８，ｍ）、
４．５０　４．９０　（２Ｈ，ｍ）。

５、　１１　　（２Ｈ，ｓ　）、　　５．　３６　（２
Ｈ，ｓ　）。

７、　　Ｏ４，７，１３（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，ｅａｃ
ｈ　ｓ）。

７．３３　（５Ｈ，ｓ　）、７．１５−８．３０　（９
Ｂ１ｍ） ？７１．７１．ベクトル：　ｍ／ｅ　５４９　（Ｍ’　
）実施例７ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド
ツー３−オキソイソキサゾリジニル）−２−ベンゾイル
オキシ酢酸　ナトリウム塩実施例２Φ２−　（（４Ｓ）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソイ
ソキサゾリジニル〕−２−アセトキシ酢酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの代わりに実施例６で得た化合物を用
いて実施例２と同様に反応、処理すると８記化合物が白
色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ”’　□ｘｃｍ−’　：　３３８０．１７２０
．１６６０．１５３０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）　　δ：　３．　８５　　（３１（、ｓ）　
。

３．９０−４．７５　　（２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．
２３　（１Ｂ、ｍ）、６．５４　　（ＩＨ，ｓ　　）。

６、　９３．　６．　９５　（ｔｏｔａｌ　　１’Ｈ，
ｅａｃｈ　ｓ）。

７．００−７．３０　　（２Ｂ、ｂ）、７．３５−８．
１３　　（５Ｈ，ｍ）、９．１５．！Ｌ　　２４　（ｔ
ｏｔａｌＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ　、　　Ｊ　−７Ｈｚ　）
（α）Ｄ”−５１，７”　　（Ｃ−０，３７５，ＨｔＯ
）元素分析値：Ｃ＋Ｊ＋ＪＬｓＯ＠ＳＮａ　　・３ｆｌ
ｔＯ計算値：Ｃ，４０，０８；Ｈ，４，１１；Ｎ；１２
．９８ 実測値：Ｃ，４０，２８；Ｈ，３，８９ＳＮ、１３．２
０ 実施例８ ２−　（（４３）−４−（２−チェニルアセタミド）−
３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−ベンゾイルオキ
シ酢酸　ナトリウム塩 実施例３の２−　（（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−
アセトキシ酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの代わり
に実施例６で得た化合物を用いて実施例３と同様に反応
、処理すると８記化合物が白色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　、、ｘｃ＋＊−’　：　１７３０．１
６４０．１４８０．１２５０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　
ＤＭＳＯＪｉ）　　δ１．９−５．３（３１，ｍ　）、
　　６．　５８．　６．　６０　（ｔｏｔａｌｌＨ。

ｅａｃｈ　５）　、　　７．　３０−８．　１５　（８
Ｈ，ｍ、）。

（α）　ｂ　”−２５，１°　（Ｃ−０，２９５，Ｈｚ
Ｏ）実施例９ ２−　（４３）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−カルバモイル
オキシ酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステル （４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
イソキサゾリジノン４７２　ｍｇとグリオキシル酸ｐ−
ニトロベンジルエステル　水和物４５４ｍｇのジクロル
メタン２０　ｍ　Ａ！Ｌ％Ｓ液にモルキュラーシーブス
４Ａ（約５ｇ）を加えて室温で１６時間静置した。モル
キュラーシーブスをろ去し、ろ液を濃縮後、残留物を無
水テトラヒドロフラン２０　ｍβに溶解した。この溶液
に水冷下クロロカルボニルイソシアナート０．３ｍｆを
加えて、１時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水Ｓｏｍｅ
を加えて酢酸エチルで抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ濃縮
すると８記化合物が無色結晶（３７０ｍｇ　）として得
られた。母液からはさらに８記化合物５７２ｍｇが泡状
物質として得られた。

融点１７Ｂ−１８０℃　（分解） Ｉ　Ｒｖ　”’　、１１．ｃｒｓ−’　：　３５００．
　３３２０．　１７６０．　１７２０゜１５３０．１０
１０ ７５Ｎ　　（９０ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄｂ）　　δ
　：　３．９０−４、　２３　　（１８，ｍ）、４．５
０−４．　９６　　（２Ｈ。

ｍ）、５．　１０　　（２Ｂ、ｓ）、　　５．４３　　
（２Ｈ，ｓ）。

６．７１　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．　３５　　（５Ｈ
，ｓ）。

６、　８５−７．　２０　　（２Ｂ、ｂ）、　　７．　
８０−８、　１０　　（ＬＨ，ｍ）、　　７．　６５．
　８．　２５　　（２ＨＸ２．　　ｄｘ２．　　Ｊ＝９
Ｈｚ） 〔α〕　。ｚｓ、５−７４．２　°　（Ｃ＝０．　２５
６゜ＴＨＦ　　） 元素分析値：　Ｃ２１Ｈ２゜Ｎ４０．。

計算イ直　：Ｃ，５１，６４；Ｈ，４，１３；Ｎｕｌｌ
、　　４７゜ 実測値：Ｃ，５１，６０，Ｈ，３，９７；Ｎ、１１．２
２ 実施例１０ ２−　（（４Ｓ）−４−Ｃ２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド
ゴー３−オキソイソキサゾリジニル）−２−カルバモイ
ルオキシ酢酸　ナトリウム塩実施例２の２−　（（４３
）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ
イソキサゾリジニル〕−２−アセト酢酸　ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの代わりに実施例９で得た化合物を用い
て実施例２と同様に反応、処理すると８記化合物が白色
粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　、、、　ｃｍ−’　：　３３８０．１
７３０．１６５０．１３８０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　
ＤＭＳＯ−δ６）　　δ：　３．　８４　（３８，ｓ）
　。

３．５４−５．１３　（３Ｈ，ｍ）、６．１８（ＬＨ，
Ｓ）、６．３７−６．６６　　（２Ｈ，ｂ）。

６．９５　　（ＩＨ，ｓ　）＋　　６．９０−７．３０
　　（２Ｈ。

ｂ）、８．９５−９．３１　　（ＩＨ，ｍＬ〔α）　ａ
　”０　’　　（Ｃ＝　０．　３２５．　Ｎ２０　）元
素分析値：　Ｃ＋Ｊ＋ｆｆＮ６０ｓＳＮａ　　・４）１
２０計算値：Ｃ，２９，０４；Ｈ，４，２６；Ｎ、１６
．９３゜ 実測値：Ｃ，２９，１９；Ｈ，３，９９；Ｎ、　　１６
．　８３ 実施例１１ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−チェニルアセタミド）−
３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−カルバモイルオ
キシ酢酸　ナトリウム塩 実施例３の２−　（（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−
アセトキシ酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの代わり
に実施例９で得た化合物を用いて実施例３と同様に反応
処理すると８記化合物が白色粉末として得られた。

ＩＲνＫＢｒ、、、　ｃｍ−ｊ　：　３３８０．１７３
０．１６５０．１３８５゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　　δ：３．７０゜３、　７３　　（ｔｏ
ｔａｌ　　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　３．　５０−４．
９５　　（３Ｈ，ｍ）、６．２０　　（ＬＨ，ｓ　　）
。

６．４０−６．７０　　（２）１．ｂ）、６．８５−７
、　１０．　７．　２０−７．　３７　　（ｔｏｔａｌ
　　３Ｈ，ｍ）。

８、　８０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　）Ｃ（Ｘ
〕ｏ　”’＋　３２．１°　（Ｃ＝　０．３４，８２０
　＞。

元素分析値：　Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ３０７ＳＮａ−４Ｈ２０
計算値：Ｃ，３６，９１；Ｈ，３，８２；Ｎ；１０．７
６、 実測値：Ｃ，３７，０２；Ｈ，４，１４；Ｎ、　　１０
．　７０ 実施例１２ ２−　（（４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−オキソイソキサゾリジニル〕−２−（４−（２−
クロロアセタミドチアゾリル）カルボニルオキシ〕酢酸
　ｐ−ニトロベンジルエステル （４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−イ
ソキサゾリジノン４０４　ｍｇ、　　グリオキシル酸　
ｐ−ニトロベンジルエステル　水和物４５４ｍｇおよび
モルキュラーシープス４Ａ（約１０ｇ）のジクロルメタ
ン１５ＬＩｌｌ懸濁液を３０分間加熱還流した。モルキ
ュラーシーブスをろ去し、ろ液に氷冷下ピリジン０．５
ｎｊ！と４−（２−クロロアセタミドチアゾリル）カル
ボニルクロリド５５１　ｍｇを加え、１時間攪拌した。

ジクロルメタンを留去し、残留物に酢酸エチル−テトラ
ヒドロフラン（２：１）を加え、３Ｎ塩酸、硫酸水素カ
リウム水、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で順次洗
浄した。

乾燥（ＭｇＳＯａ　）後、溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製
した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１−１：２）で溶出
すると８記化合物８６０　ｍｇが無色泡状物質として得
られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　ｏ、　ｃｍ−’　：　３３７０．２９
７０．１７４５．１５２０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣｈ）　　δ：ｌ、４５．　　（９Ｂ。

ｓ）、３．９０−４．４０　（２Ｈ，ｍ）、４．２８（
２Ｈ，ｍ）、４．４０−４．９０　（ＩＨ，ｍ）。

５．４０　　（２）１．ｓ）、８．０５　（ＩＨ，ｓ）
。

７．５２，８．２５　（２Ｈｘ２．ｄｘ２．Ｊ＝９Ｈｚ
） 実施例１３ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ドツー３−オキソイソキサゾリジニル）−２−（４−（
２−アミノチアゾリル）カルボニルオキシ〕酢酸　ｐ−
ニトロベンジルエステル実施例１２で得た化合物８６０
　ｍｇとアニソールＱ、　２ｍ　ｌをジクロルメタン５
ｍｌに溶解し、−４０℃でトリフルオロ酢酸５　ｍ　ｌ
を加え、２時間を要して０℃迄昇温した。反応液にジク
ロルエタンを加え溶媒を留去した。残留物にテトラヒド
ロフラン２ＱｍｌｌとｐＨ７リン酸緩衝液１０ｍ　ｌを
加え、炭酸水素ナトリウム水でｐＨ７に調整しながら、
水冷下２　　（２−クロロアセタミドチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
　塩酸塩５９０ｍ　ｇを加え、１時間攪拌した。この混
合物にＮ−メチルジチオカルバミン酸　ナトリウム塩２
２９　ｍｇを加え室温で２時間攪拌し、酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン（１：１）で抽出した。抽出液を水洗
、乾燥（ＭｇＳＯｎ　）　シ、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−クロロホルム−メタノール＝１０：１）に付
して精製すると８記化合物が白色粉末（０，９ｇ）とし
て得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　、、、　ｃｓ−’　：　１７４０．１
６Ｂ０．１６１０．１５２０゜３５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：　３．
　８０．　　（３Ｈ，ｓ）。

４．００−４．３５　（２Ｈ，ｍ）、４．５０−４．９
０　　（ＩＨ，ｍ）、５．４３　　（２Ｈ，ｓ）。

６、　８５．　６．　８８　　（ｔｏｔａｌ　　Ｉ　Ｈ
，ｅａ＋Ｊ）ｓ）　。

６、　９８．　７．　　ＯＯ（ｔｏｔａｌ　　Ｉ　Ｈ，
ｅａｃｈｓ）　。

７．００−７．１８．７．１８−７．４０　　（２ＨＸ
２．ｂｒ）、７．８２　　（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８
．３８　　（２Ｈ，ｍ）、９．２５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１４ ２−　（（４Ｓ）−４−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミドツー３
−オキソイソキサゾリジニル）−２−（４−（２−アミ
ノチアゾリル）カルボニルオキシ〕酢酸　ナトリウム塩 実施例１３で得た化合物１．０ｇをテトラヒドロフラン
１０ｍｊ！とｐＨ７リン酸緩衝液１０ｍｊ！混合液に溶
解し、１０％パラジウム−炭素１ｇを加えて常圧下４時
間水素添加した。溶媒をろ去し、ろ液をエーテルで洗浄
後、アンバーライトＸＡｎ−ｎヲ用いるカラムクロマト
グラフィー（水−５％エタノール）で精製し、凍結乾燥
すると８記化合物が白色粉末（２５０ｍ　ｇ　）として
得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”’　□、　ｃｍ−’　：　３３９０．１７
３０．１６５５．１５３５゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　３．　８０　（３Ｈ，ｓ）。

４．３５−４．７０　（２Ｂ、ｍ）、４．７０−５．１
０　（ＩＨ，ｍ）、６．３４−６．３５（ｔｏｔａｌ　
　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ　）、６．　８９．　６．　９１
（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ　）、６．　８０
−７．　３０゜７．２０−７．５５　（２）１　ｘ２．
ｂ）、７．４６（ＩＨ，Ｓ　）、　　９．　１８　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）（α）　Ｄ　”−５２，０
”　　（Ｃ＝０．　２７５．　Ｈ２Ｏ）元素分析値：　
Ｃｌ５ＨＩＪ？　１０ａｓｚＮａ　・２．５ＨｚＯ計算
値：Ｃ，３２，６１；Ｈ，３，４７；Ｎ；１７．７５゜ 実測値：Ｃ，３２，８３；Ｈ，３，６５；Ｎ、１７．６
４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はアシル化されていてもよいアミノ基を
   、Ｒ＾２は水素原子またはアシル基を、Ｙはエステル化
   されていてもよいカルボキシル基を示す〕で表わされる
   化合物またはその塩。