JPH0796547B2 - 新規な２―アゼチジノン誘導体 - Google Patents
新規な２―アゼチジノン誘導体Info
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- JPH0796547B2 JPH0796547B2 JP61309923A JP30992386A JPH0796547B2 JP H0796547 B2 JPH0796547 B2 JP H0796547B2 JP 61309923 A JP61309923 A JP 61309923A JP 30992386 A JP30992386 A JP 30992386A JP H0796547 B2 JPH0796547 B2 JP H0796547B2
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- JP
- Japan
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- group
- acid
- methyl
- compound
- mmole
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な２−アゼチジノン誘導体、特に抗菌剤と
して有用な１−アルキルカルバペネム化合物の合成中間
体として使用される新規な２−アゼチジノン誘導体に関
する。
して有用な１−アルキルカルバペネム化合物の合成中間
体として使用される新規な２−アゼチジノン誘導体に関
する。
（従来の技術） 抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン［米国
特許第3,950,357号明細書;J.Am.Chem.Soc.,100,313（19
78）］が天然から発見され、それが報告されて以来、種
々のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法が報告さ
れている。
特許第3,950,357号明細書;J.Am.Chem.Soc.,100,313（19
78）］が天然から発見され、それが報告されて以来、種
々のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法が報告さ
れている。
最近に至り、カルバペネム骨格の１位メチレン基がアル
キル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチル
カルバペネム化合物［Heterocycles,21,29（1984）］は
従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べて生体内安
定性等において優れており、抗菌剤として極めて有用で
あることが報告されている。それに伴い１−アルキルカ
ルバペネム化合物の有効な製造法の開発にも多くの興味
がもたれるようになった。
キル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチル
カルバペネム化合物［Heterocycles,21,29（1984）］は
従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べて生体内安
定性等において優れており、抗菌剤として極めて有用で
あることが報告されている。それに伴い１−アルキルカ
ルバペネム化合物の有効な製造法の開発にも多くの興味
がもたれるようになった。
（発明の解決しようとする問題点） 本発明者らは、１−アルキルカルバペネム化合物の有効
な製造法について種々検討を加えた結果、ある種のアミ
ノ酸誘導体および２−アゼチジノン誘導体が１−アルキ
ルカルバペネム化合物の製造上重要な中間体となること
を見出し、本発明を完成した。
な製造法について種々検討を加えた結果、ある種のアミ
ノ酸誘導体および２−アゼチジノン誘導体が１−アルキ
ルカルバペネム化合物の製造上重要な中間体となること
を見出し、本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段） １）目的物質 本発明は、一般式： 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示し、R2は水素原子、ア
ミノ基の保護基、式−CH2CH＝Ｃ（R3）R4（式中、R3お
よびR4は同一または互いに異なっていてもよく、水素原
子、低級アルキル基あるいはアリール基を示す。）で表
わされる置換もしくは無置換のアリル基、水酸基が保護
もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基、ホルミ
ル基が保護もしくは無保護であるホルミルメチル基、カ
ルボキシル基が保護されたカルボキシメチル基または２
−フリルメチル基を示し、Ｘは保護もしくは無保護であ
るカルボキシル基、水酸基が保護もしくは無保護である
ヒドロキシメチル基または式−CH2SR5（式中、R5アリー
ル基またはアラ（低級）アルキル基を示す。）を示すで
表わされる置換基を示す。〕 で表される新規な２−アゼチジノン誘導体を提供するも
のであって、これは一般式： ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、R1は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示し、R2は水素原子、アミ
ノ基の保護基、式 （式中、R3およびR4は同一または互いに異なっていても
よく、水素原子、低級アルキル基あるいはアリール基を
示す。） で表わされる置換もしくは無置換のアリル基、水酸基が
保護もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基、ホ
ルミル基が保護もしくは無保護であるホルミルメチル
基、カルボキシル基が保護されたカルボキシルメチル基
または２−フリルメチル基を示し、Ｘは保護もしくは無
保護であるカルボキシル基、水酸基が保護もしくは無保
護であるヒドロキシメチル基または式 −CH2SR5 （２） （式中、R5はアリール基またはアラ（低級）アルキル基
を示す。） で表わされる置換基を示す。］ で表わされる新規なアミノ酸誘導体を経由して製造でき
るものである。
ミノ基の保護基、式−CH2CH＝Ｃ（R3）R4（式中、R3お
よびR4は同一または互いに異なっていてもよく、水素原
子、低級アルキル基あるいはアリール基を示す。）で表
わされる置換もしくは無置換のアリル基、水酸基が保護
もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基、ホルミ
ル基が保護もしくは無保護であるホルミルメチル基、カ
ルボキシル基が保護されたカルボキシメチル基または２
−フリルメチル基を示し、Ｘは保護もしくは無保護であ
るカルボキシル基、水酸基が保護もしくは無保護である
ヒドロキシメチル基または式−CH2SR5（式中、R5アリー
ル基またはアラ（低級）アルキル基を示す。）を示すで
表わされる置換基を示す。〕 で表される新規な２−アゼチジノン誘導体を提供するも
のであって、これは一般式： ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、R1は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示し、R2は水素原子、アミ
ノ基の保護基、式 （式中、R3およびR4は同一または互いに異なっていても
よく、水素原子、低級アルキル基あるいはアリール基を
示す。） で表わされる置換もしくは無置換のアリル基、水酸基が
保護もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基、ホ
ルミル基が保護もしくは無保護であるホルミルメチル
基、カルボキシル基が保護されたカルボキシルメチル基
または２−フリルメチル基を示し、Ｘは保護もしくは無
保護であるカルボキシル基、水酸基が保護もしくは無保
護であるヒドロキシメチル基または式 −CH2SR5 （２） （式中、R5はアリール基またはアラ（低級）アルキル基
を示す。） で表わされる置換基を示す。］ で表わされる新規なアミノ酸誘導体を経由して製造でき
るものである。
本明細書中、特に上記一般式（VI）および（Ｉ）に関連
して使用される「低級」なる用語は一般に炭素数８を超
えない基、特に炭素数６を超えない基、就中炭素数４を
超えない基を表わすものとなる。従って、例えば「低級
アルキル」にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等が包
含され、「低級アルコキシ」にはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシ等が包含され、「低級アルカノイル」にはア
セチル、プロピオニル、ブチリル等が包含される。ま
た、「ハロゲン」なる用語は通常、塩素、臭素、ヨウ素
およびフッ素を包括的に意味するために使用される。な
おまた、「アリール」なる用語は、通常炭素数20を超え
ない芳香族炭化水素基を意味し、フェニル、ナフチル、
アンスラニル等が包含される。なお、アリール基が置換
されている場合、その置換基としては低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン等が例示され
る。
して使用される「低級」なる用語は一般に炭素数８を超
えない基、特に炭素数６を超えない基、就中炭素数４を
超えない基を表わすものとなる。従って、例えば「低級
アルキル」にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等が包
含され、「低級アルコキシ」にはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシ等が包含され、「低級アルカノイル」にはア
セチル、プロピオニル、ブチリル等が包含される。ま
た、「ハロゲン」なる用語は通常、塩素、臭素、ヨウ素
およびフッ素を包括的に意味するために使用される。な
おまた、「アリール」なる用語は、通常炭素数20を超え
ない芳香族炭化水素基を意味し、フェニル、ナフチル、
アンスラニル等が包含される。なお、アリール基が置換
されている場合、その置換基としては低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン等が例示され
る。
カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル
基等の官能基の保護方法については、「プロテクティブ
・グループ・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Group in Organic Synthesis）」1981年ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley＆Sons）発行ニ
ューヨーク、新実験化学講座14巻「有機化合物の合成と
反応［Ｖ］）2495項以下（昭和53年）等を含む種々の綜
説や論文に記載があり、それらに記載された常套の方法
が本発明においても採用されてよい。
基等の官能基の保護方法については、「プロテクティブ
・グループ・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Group in Organic Synthesis）」1981年ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley＆Sons）発行ニ
ューヨーク、新実験化学講座14巻「有機化合物の合成と
反応［Ｖ］）2495項以下（昭和53年）等を含む種々の綜
説や論文に記載があり、それらに記載された常套の方法
が本発明においても採用されてよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えばC1〜C4アルキ
ル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等）のような低級
アルキル基、１〜３のハロゲンで置換されたC1〜C4アル
キル（２−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチル
等）のようなハロ（低級）アルキル基、C1〜C4アルコキ
シメチル（メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル等）のような低級アルコキシメチル基、C1〜
C4アルコキシカルボニルオキシエチル（１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル等）のような低級アルコキシカルボニルオキシエ
チル基、C2〜C7アルカノイルオキシメチル（アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等）のような低級アルカ
ノイルオキシメチル基、置換または無置換C3〜C6アリル
（アリル、２−メチルアリル、３−メチルアリル、シン
ナミル等）のような置換または無置換低級アルケニル
基、置換または無置換フェニルメチル（ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル等）のような置換または無置換アリールメチル基、置
換または無置換ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、
ジ−ｐ−アニシルメチル等）のような置換または無置換
ジアリールメチル基、置換または無置換フェニル（フェ
ニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、2,6
−ジメチルフェニル等）のような置換または無置換アリ
ール基等を挙げることができる。
ル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等）のような低級
アルキル基、１〜３のハロゲンで置換されたC1〜C4アル
キル（２−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチル
等）のようなハロ（低級）アルキル基、C1〜C4アルコキ
シメチル（メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル等）のような低級アルコキシメチル基、C1〜
C4アルコキシカルボニルオキシエチル（１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル等）のような低級アルコキシカルボニルオキシエ
チル基、C2〜C7アルカノイルオキシメチル（アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等）のような低級アルカ
ノイルオキシメチル基、置換または無置換C3〜C6アリル
（アリル、２−メチルアリル、３−メチルアリル、シン
ナミル等）のような置換または無置換低級アルケニル
基、置換または無置換フェニルメチル（ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル等）のような置換または無置換アリールメチル基、置
換または無置換ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、
ジ−ｐ−アニシルメチル等）のような置換または無置換
ジアリールメチル基、置換または無置換フェニル（フェ
ニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、2,6
−ジメチルフェニル等）のような置換または無置換アリ
ール基等を挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばC1〜C5アルコキシカ
ルボニル（ｔ−ブチルオキシカルボニル等）のような低
級アルコキシカルボニル基、１−３のハロゲンで置換さ
れたC1〜C3アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシ
カルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
等）のようなハロ（低級）アルコキシカルボニル基、置
換または無置換フェニルメトキシカルボニル（ベンジル
オキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル等）のような置換または無
置換アリールメトキシカルボニル基、置換または無置換
フェニルメチル（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,
4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル等）のような置換または無置換アリールメ
チル基、置換または無置換ジフェニルメチル（ジフェニ
ルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル等）のような置換ま
たは無置換ジアリールメチル基、α−C1〜C4アルキル−
ベンジル（α−メチル−ベンジル、α−エチル−ベンジ
ル等）のようなα−低級アルキル−ベンジル基、トリチ
ル基、置換フェニル（ｐ−メトキシフェニル、2,4−ジ
メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ
ェニル、2,4−ジニトロフェニル等）のような置換アリ
ール基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル（トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）のようなトリ（低
級）アルキルシリル基、置換メチル（メトキシメチル、
２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
メチルチオメチル等）のような置換低級アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基等を挙げることができる。
ルボニル（ｔ−ブチルオキシカルボニル等）のような低
級アルコキシカルボニル基、１−３のハロゲンで置換さ
れたC1〜C3アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシ
カルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
等）のようなハロ（低級）アルコキシカルボニル基、置
換または無置換フェニルメトキシカルボニル（ベンジル
オキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル等）のような置換または無
置換アリールメトキシカルボニル基、置換または無置換
フェニルメチル（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,
4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル等）のような置換または無置換アリールメ
チル基、置換または無置換ジフェニルメチル（ジフェニ
ルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル等）のような置換ま
たは無置換ジアリールメチル基、α−C1〜C4アルキル−
ベンジル（α−メチル−ベンジル、α−エチル−ベンジ
ル等）のようなα−低級アルキル−ベンジル基、トリチ
ル基、置換フェニル（ｐ−メトキシフェニル、2,4−ジ
メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ
ェニル、2,4−ジニトロフェニル等）のような置換アリ
ール基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル（トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）のようなトリ（低
級）アルキルシリル基、置換メチル（メトキシメチル、
２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
メチルチオメチル等）のような置換低級アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基等を挙げることができる。
水酸基の保護基としては、例えばC1〜C4アルキル（メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等）のような低級アルキ
ル基、置換メチルまたはエチル（メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｔ−
ブトキシメチル、メチルチオメチル、2,2,2−トリクロ
ロエトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、
トリクロロエチル等）のような置換低級アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基、置換または無置換モノフェニル
メチル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル
（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル等）のような置換また
は無置換モノアリール（低級）アルキル、ジアリール
（低級）アルキルまたはトリアリール（低級）アルキル
基、置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル等）、ホルミル基、C2〜C5アルカノイル（アセチ
ル、イソブチル、ピバロイル等）のような低級アルカノ
イル基、１〜３のハロゲンで置換されたC2〜C5アルカノ
イル（ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ロロアセチル等）のようなハロ（低級）アルカノイル
基、アリールカルボニル基（ベンゾイル、トルイル、ナ
フトイル等）、C1〜C5アルコキシカルボニル（メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル等）のような低級アルコキシカルボニル基、１〜３
のハロゲンで置換されたC1〜C5アルコキシカルボニル
（２−ヨウ化エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル等）のようなハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、C2〜C6アルケニルオキシカルボニル
（ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等）のような低級アルケニルオキシカルボニル基、置換
または無置換フェニルメチルオキシカルボニル（ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等）のような置換または無置換ア
リールメチルオキシカルボニル基等を挙げることができ
る。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等）のような低級アルキ
ル基、置換メチルまたはエチル（メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｔ−
ブトキシメチル、メチルチオメチル、2,2,2−トリクロ
ロエトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、
トリクロロエチル等）のような置換低級アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基、置換または無置換モノフェニル
メチル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル
（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル等）のような置換また
は無置換モノアリール（低級）アルキル、ジアリール
（低級）アルキルまたはトリアリール（低級）アルキル
基、置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル等）、ホルミル基、C2〜C5アルカノイル（アセチ
ル、イソブチル、ピバロイル等）のような低級アルカノ
イル基、１〜３のハロゲンで置換されたC2〜C5アルカノ
イル（ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ロロアセチル等）のようなハロ（低級）アルカノイル
基、アリールカルボニル基（ベンゾイル、トルイル、ナ
フトイル等）、C1〜C5アルコキシカルボニル（メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル等）のような低級アルコキシカルボニル基、１〜３
のハロゲンで置換されたC1〜C5アルコキシカルボニル
（２−ヨウ化エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル等）のようなハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、C2〜C6アルケニルオキシカルボニル
（ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等）のような低級アルケニルオキシカルボニル基、置換
または無置換フェニルメチルオキシカルボニル（ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等）のような置換または無置換ア
リールメチルオキシカルボニル基等を挙げることができ
る。
保護されたホルミル基の具体例としてはジ（C1〜C4）ア
ルコキシメチル（ジメトキシメチル、ジエトキシメチ
ル、ジ−ｎ−プロピルオキシメチル等）のようなジ（低
級）アルコキシメチル基、ジ（ハロ（低級）アルコキ
シ）メチル基（ジ（トリクロロエトキシ）メチル等）、
ジ（アリールオキシ）メチル基（ジベンジルオキシメチ
ル等）、式： ［式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、ｎは２ま
たは３を示す。］ で表わされる環状の置換基等を挙げることができる。
ルコキシメチル（ジメトキシメチル、ジエトキシメチ
ル、ジ−ｎ−プロピルオキシメチル等）のようなジ（低
級）アルコキシメチル基、ジ（ハロ（低級）アルコキ
シ）メチル基（ジ（トリクロロエトキシ）メチル等）、
ジ（アリールオキシ）メチル基（ジベンジルオキシメチ
ル等）、式： ［式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、ｎは２ま
たは３を示す。］ で表わされる環状の置換基等を挙げることができる。
前記一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体において特
に好適なものは、Ｒがメチル基で示される化合物であ
る。更に好適なものとしては、Ｒがメチル基で、R2がベ
ンジル基、２−プロペニル基、２−フリルメチル基また
は2,2−ジメトキシエチル基で示される化合物を挙げる
ことができる。
に好適なものは、Ｒがメチル基で示される化合物であ
る。更に好適なものとしては、Ｒがメチル基で、R2がベ
ンジル基、２−プロペニル基、２−フリルメチル基また
は2,2−ジメトキシエチル基で示される化合物を挙げる
ことができる。
なお、アミノ酸誘導体（Ｉ）は４個の不整炭素原子を有
しており、これらに基づいて各種の光学異性体や立体異
性体が存在する。本明細書では、これらの異性体は便宜
上単一の式で示されているが、それらが単離の状態であ
ると混合物の状態であるとを問わず、総て本発明の技術
的範囲に包含されるものと理解されなければならない。
しており、これらに基づいて各種の光学異性体や立体異
性体が存在する。本明細書では、これらの異性体は便宜
上単一の式で示されているが、それらが単離の状態であ
ると混合物の状態であるとを問わず、総て本発明の技術
的範囲に包含されるものと理解されなければならない。
２）目的物質の製造 本発明の目的物質である２−アゼチジノン誘導体（VI）
はアミノ酸誘導体（Ｉ）を経由して製造することができ
る。このアミノ酸誘導体（Ｉ）は、例えば式： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］ で示される化合物を還元することによって製造すること
が出来る。還元は種々の方法によってこれを行うことが
出来、例えば白金、パラジウム、ニッケル等の触媒を用
いる触媒水素添加反応、液体アンモニアあるいは低級ア
ルキルアミン中でリチウム、ナトリウム等のアルカリ金
属を用いる還元反応、水素化アルミニウム、有機スズ水
素化物（水素化トリエチルスズ、水素化トリ−ｎ−ブチ
ルスズ、水素化トリフェニルスズ等）、ヒドロシラン
（トリメチルシラン、トリエチルシラン、ジエチルシラ
ン等）のような金属水素化物を用いる還元反応、ボラン
類（ジボラン、９−ボラビシクロ［3,3,1］ノナン、ジ
ベンゾイルオキシボラン、モノクロロボラン、ジクロロ
ボラン、カテコールボラン、ジシクロヘキシルボラン
等）を用いる還元反応、金属水素錯化合物（水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化
水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素リチウ
ム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）を用いる還
元反応等を利用して行えばよい。なお、還元は単一の方
法で行ってもよいが、異なる還元方法を組合せて２段階
で行ってもよい。好適な還元方法のうち、代表的な具体
例を挙げれば次のとおりである。
はアミノ酸誘導体（Ｉ）を経由して製造することができ
る。このアミノ酸誘導体（Ｉ）は、例えば式： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］ で示される化合物を還元することによって製造すること
が出来る。還元は種々の方法によってこれを行うことが
出来、例えば白金、パラジウム、ニッケル等の触媒を用
いる触媒水素添加反応、液体アンモニアあるいは低級ア
ルキルアミン中でリチウム、ナトリウム等のアルカリ金
属を用いる還元反応、水素化アルミニウム、有機スズ水
素化物（水素化トリエチルスズ、水素化トリ−ｎ−ブチ
ルスズ、水素化トリフェニルスズ等）、ヒドロシラン
（トリメチルシラン、トリエチルシラン、ジエチルシラ
ン等）のような金属水素化物を用いる還元反応、ボラン
類（ジボラン、９−ボラビシクロ［3,3,1］ノナン、ジ
ベンゾイルオキシボラン、モノクロロボラン、ジクロロ
ボラン、カテコールボラン、ジシクロヘキシルボラン
等）を用いる還元反応、金属水素錯化合物（水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化
水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素リチウ
ム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）を用いる還
元反応等を利用して行えばよい。なお、還元は単一の方
法で行ってもよいが、異なる還元方法を組合せて２段階
で行ってもよい。好適な還元方法のうち、代表的な具体
例を挙げれば次のとおりである。
還元方法（Ａ）：− 化合物（II）を、酢酸、プロピオン酸、エタノール、メ
タノール等の溶媒中、鉱酸（塩酸、硫酸等）やカルボン
酸（酢酸、プロピオン酸、酒石酸、シュウ酸等）のよう
な酸の存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
等の還元剤で処理することによって、化合物（Ｉ）を得
る。
タノール等の溶媒中、鉱酸（塩酸、硫酸等）やカルボン
酸（酢酸、プロピオン酸、酒石酸、シュウ酸等）のよう
な酸の存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
等の還元剤で処理することによって、化合物（Ｉ）を得
る。
用いられる還元剤の量は化合物（II）に対して２〜５当
量が好ましい。反応は適宜冷却または加熱することによ
って抑制または促進することができるが、通常は−40℃
から80℃で実施するのが望ましい。
量が好ましい。反応は適宜冷却または加熱することによ
って抑制または促進することができるが、通常は−40℃
から80℃で実施するのが望ましい。
なお、本還元方法において特に好適には酢酸またはプロ
ピオン酸中で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素
化ホウ素ナトリウムを作用させるのが望ましい。
ピオン酸中で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素
化ホウ素ナトリウムを作用させるのが望ましい。
還元方法（Ｂ）：− 化合物（II）を、不活性溶媒中、まずボラン類で処理
し、次に金属水素錯化合物（シアン化水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素ナトリウム等）のような還元剤を
用いて処理した後、ソルボリシスによって、化合物
（Ｉ）を得る。
し、次に金属水素錯化合物（シアン化水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素ナトリウム等）のような還元剤を
用いて処理した後、ソルボリシスによって、化合物
（Ｉ）を得る。
本還元方法で用いられるボラン類はジボラン、９−ボラ
ビシクロ［3,3,1］ノナン、ジベンゾイルオキシボラ
ン、モノクロロボラン、ジクロロボラン、カテコールボ
ラン等から選ぶことができるが、特にカテコールボラン
が好ましい。ボラン類は化合物（II）に対して通常１〜
2.5当量を使用する。ボラン類との処理に際して用いら
れる不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、グライム等）、
ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン
等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン等）等を
挙げることができる。反応は−100℃から室温の範囲で
行うのが好ましい。
ビシクロ［3,3,1］ノナン、ジベンゾイルオキシボラ
ン、モノクロロボラン、ジクロロボラン、カテコールボ
ラン等から選ぶことができるが、特にカテコールボラン
が好ましい。ボラン類は化合物（II）に対して通常１〜
2.5当量を使用する。ボラン類との処理に際して用いら
れる不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、グライム等）、
ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン
等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン等）等を
挙げることができる。反応は−100℃から室温の範囲で
行うのが好ましい。
次の金属水素錯化合物のような還元剤による処理は不活
性溶媒（酢酸、プロピオン酸、エーテル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム等）中、酸（酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、塩酸、硫酸等）の存在下に行うことがで
きる。用いられる還元剤の量は化合物（II）に対し１〜
３当量が好ましい。反応は通常−40〜80℃の範囲で行な
われる。
性溶媒（酢酸、プロピオン酸、エーテル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム等）中、酸（酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、塩酸、硫酸等）の存在下に行うことがで
きる。用いられる還元剤の量は化合物（II）に対し１〜
３当量が好ましい。反応は通常−40〜80℃の範囲で行な
われる。
ソルボリシスは溶媒（水、メタノール等）中、塩酸（炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
等）の存在下、０〜40℃の温度で行うことができる。
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
等）の存在下、０〜40℃の温度で行うことができる。
なお、上記還元方法（Ａ）及び（Ｂ）においては、次式
で示されるＲについての立体異性体およびそれぞれの対
掌体（enantiomer）、すなわち計４種の異性体が優先的
に生成する： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
で示されるＲについての立体異性体およびそれぞれの対
掌体（enantiomer）、すなわち計４種の異性体が優先的
に生成する： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
反応条件、反応基質等によって異性体の生成比は異なる
が、それらを適宜に選択することによって立体異性体
（I a）とその対掌体の混合物を生成績体として得るこ
とが出来る。この立体異性体（I a）は１−アルキルカ
ルバペネム誘導体に誘導した際、次式で示される１β−
アルキルカルバペネム誘導体を与える点で工業的に好ま
しい： ［式中、ＲおよびR1は前記と同じ意味を有する。R6は水
素原子または水酸基の保護基を示し、Ｚは有機基を示
す。］。
が、それらを適宜に選択することによって立体異性体
（I a）とその対掌体の混合物を生成績体として得るこ
とが出来る。この立体異性体（I a）は１−アルキルカ
ルバペネム誘導体に誘導した際、次式で示される１β−
アルキルカルバペネム誘導体を与える点で工業的に好ま
しい： ［式中、ＲおよびR1は前記と同じ意味を有する。R6は水
素原子または水酸基の保護基を示し、Ｚは有機基を示
す。］。
ここに得られたアミノ酸誘導体（Ｉ）は、次いで以下の
通り二つの工程を経て２−アゼチジノン誘導体（VI）に
変換される： ［式中、Ｒ、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
通り二つの工程を経て２−アゼチジノン誘導体（VI）に
変換される： ［式中、Ｒ、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
第（ｉ）工程：− 化合物（Ｉ）を通常のカルボキシル基の脱保護反応に付
すことにより、化合物（IV）へ誘導する。
すことにより、化合物（IV）へ誘導する。
Ｘが保護されたカルボキシル基の場合、すなわち化合物
（I c）の場合には、テトラヘドロン・レターズ（Tetra
hedron Letters）、21、2783〜2786（1980）；22、913
〜916（1981）に記載の方法に準じて次のとおり化合物
（IV′）へ誘導することができる： ［式中、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ意味を有する。
Ｒ′１およびＲ″１はカルボキシル基の保護基を示
す。］ 上記の変換工程（１）はラクトン化反応であって、化合
物（I c）をハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素（ベン
ゼン、トルエン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）あるいはそれらの混合溶媒中、塩化水素
あるいは臭化水素で処理することによって達成される。
（I c）の場合には、テトラヘドロン・レターズ（Tetra
hedron Letters）、21、2783〜2786（1980）；22、913
〜916（1981）に記載の方法に準じて次のとおり化合物
（IV′）へ誘導することができる： ［式中、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ意味を有する。
Ｒ′１およびＲ″１はカルボキシル基の保護基を示
す。］ 上記の変換工程（１）はラクトン化反応であって、化合
物（I c）をハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素（ベン
ゼン、トルエン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）あるいはそれらの混合溶媒中、塩化水素
あるいは臭化水素で処理することによって達成される。
二つの異性体（I a）型、（I b）型の混合物を用いた場
合には、下に示すとおり、異性体（I a）型を選択的に
化合物（V a）へ誘導することが出来、後者は１β−ア
ルキルカルバペネム化合物に誘導することが可能であ
る： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＲ′１は前記と同じ意味を有
する。］ 変換工程（２）は前記文献記載の方法に準じてラクトン
化合物（Ｖ）を化合物（IV′）へ変換せしめるものであ
る。なお、ラクトン化合物（Ｖ）は種々の立体異性体を
含むものであるが、便宜上ラクトン化合物（V a）を例
に挙げて以下の説明を行う。
合には、下に示すとおり、異性体（I a）型を選択的に
化合物（V a）へ誘導することが出来、後者は１β−ア
ルキルカルバペネム化合物に誘導することが可能であ
る： ［式中、Ｒ、R1、R2およびＲ′１は前記と同じ意味を有
する。］ 変換工程（２）は前記文献記載の方法に準じてラクトン
化合物（Ｖ）を化合物（IV′）へ変換せしめるものであ
る。なお、ラクトン化合物（Ｖ）は種々の立体異性体を
含むものであるが、便宜上ラクトン化合物（V a）を例
に挙げて以下の説明を行う。
［式中、Ｒ、R1、R2およびＲ″１は前記と同じ意味を有
する。］ 化合物（V a）においてラクトン環を選択的にアルカリ
加水分解に付すことにより化合物（I d）へ導き、次にR
1で示されるカルボキシル基の保護基の除去反応におい
て影響されないカルボキシル基の保護基Ｒ″１でカルボ
キシ基を保護した後、R1の除去反応に付すことによって
化合物（IV′ a）へ導くことができる。上記のアルカリ
加水分解に用いる試薬としては、例えば水酸化バリウム
水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液等が
挙げられが、特に水酸化バリウム水溶液が好適である。
反応溶媒としては通常のアルカリ加水分解に用い得るも
のであれば、いずれも使用可能であるが、好適なものと
してはテトラヒドロフラン、アセトン、メタノールある
いはピリジンもしくはこれらと水との混合物が例示され
る。反応は適宜冷却または加熱することにより抑制また
は促進することが可能であるが、好ましくは０〜70℃で
行う。
する。］ 化合物（V a）においてラクトン環を選択的にアルカリ
加水分解に付すことにより化合物（I d）へ導き、次にR
1で示されるカルボキシル基の保護基の除去反応におい
て影響されないカルボキシル基の保護基Ｒ″１でカルボ
キシ基を保護した後、R1の除去反応に付すことによって
化合物（IV′ a）へ導くことができる。上記のアルカリ
加水分解に用いる試薬としては、例えば水酸化バリウム
水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液等が
挙げられが、特に水酸化バリウム水溶液が好適である。
反応溶媒としては通常のアルカリ加水分解に用い得るも
のであれば、いずれも使用可能であるが、好適なものと
してはテトラヒドロフラン、アセトン、メタノールある
いはピリジンもしくはこれらと水との混合物が例示され
る。反応は適宜冷却または加熱することにより抑制また
は促進することが可能であるが、好ましくは０〜70℃で
行う。
カルボキシル基の保護反応および脱保護反応は通常用い
られる方法によって行えば良い。
られる方法によって行えば良い。
［式中、Ｒ、R1およびＲ″１は前記と同じ意味を有す
る。Ｒ′２はアミノ基の保護基を示す。］ アミノ基が無保護である化合物（IV′ b）は化合物（V
b）からこれを順次エステル基の加水分解、アミノ基の
保護基の除去反応およびラクトン環の開裂反応に付すこ
とにより得ることができる。例えばカルボキシル基の保
護基が低級アルキル基、アミノ基の保護基がアリールメ
チル基（ベンジル基等）である場合、まず化合物（V
b）を鉱酸（塩酸等）で処理することによりエステル基
を選択的に加水分解して化合物（V c）に導く。次いで
これを水酸化パラジウム−炭素のような触媒の存在下、
水素化分解反応に付してアミノ基の保護基を除去する。
次いでここに得られた化合物（V d）をアルコール（ベ
ンジルアルコール等）を用いるラクトン環のアルコリシ
ス反応に付し、化合物（IV′ b）を得る。
る。Ｒ′２はアミノ基の保護基を示す。］ アミノ基が無保護である化合物（IV′ b）は化合物（V
b）からこれを順次エステル基の加水分解、アミノ基の
保護基の除去反応およびラクトン環の開裂反応に付すこ
とにより得ることができる。例えばカルボキシル基の保
護基が低級アルキル基、アミノ基の保護基がアリールメ
チル基（ベンジル基等）である場合、まず化合物（V
b）を鉱酸（塩酸等）で処理することによりエステル基
を選択的に加水分解して化合物（V c）に導く。次いで
これを水酸化パラジウム−炭素のような触媒の存在下、
水素化分解反応に付してアミノ基の保護基を除去する。
次いでここに得られた化合物（V d）をアルコール（ベ
ンジルアルコール等）を用いるラクトン環のアルコリシ
ス反応に付し、化合物（IV′ b）を得る。
［式中、Ｒ、R1、R2およびＲ″１は前記と同じ意味を有
する。］ 化合物（IV′ a）の水酸基の立体配位が反転した化合物
（IV′ c）は化合物（I d）から例えばジエチルアゾジ
カルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用い
る光延反応によってラクトン（V e）に導き、その後前
記の（ａ）および（ｂ）で説明した方法によって化物
（IV′ c）へ導くことができる。光延反応においては反
応補助剤として有機塩基（トリエチルアミン等）を加え
ることによって化合物（V e）の生成を促進することが
できる。
する。］ 化合物（IV′ a）の水酸基の立体配位が反転した化合物
（IV′ c）は化合物（I d）から例えばジエチルアゾジ
カルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用い
る光延反応によってラクトン（V e）に導き、その後前
記の（ａ）および（ｂ）で説明した方法によって化物
（IV′ c）へ導くことができる。光延反応においては反
応補助剤として有機塩基（トリエチルアミン等）を加え
ることによって化合物（V e）の生成を促進することが
できる。
なお、化合物（Ｉ）においてＸが保護されたカルボキシ
ル基であるもの、すなわち化合物（I c）をアルカリ加
水分解することによって選択的に化合物（I d）へ誘導
することができる。この選択的アルカリ加水分解に用い
る試薬としては、水酸化バリウム水溶液、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム
水溶液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液
等が例示されるが、特に水酸化バリウム水溶液の使用が
好ましい。反応溶媒としては通常のアルカル加水分解に
用い得るものであればいずれも使用可能であるが、好適
なものとしてテトラヒドロフラン、アセトン、メタノー
ルあるいはピリジンもしくはこれらの有機溶媒と水との
混合物が挙げられる。反応は適宜冷却または加熱するこ
とにより抑制または促進することが可能であるが、好適
には反応温度０〜70℃である。
ル基であるもの、すなわち化合物（I c）をアルカリ加
水分解することによって選択的に化合物（I d）へ誘導
することができる。この選択的アルカリ加水分解に用い
る試薬としては、水酸化バリウム水溶液、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム
水溶液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液
等が例示されるが、特に水酸化バリウム水溶液の使用が
好ましい。反応溶媒としては通常のアルカル加水分解に
用い得るものであればいずれも使用可能であるが、好適
なものとしてテトラヒドロフラン、アセトン、メタノー
ルあるいはピリジンもしくはこれらの有機溶媒と水との
混合物が挙げられる。反応は適宜冷却または加熱するこ
とにより抑制または促進することが可能であるが、好適
には反応温度０〜70℃である。
以上の操作はジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.103、2405〜2406（198
1）やテトラヘドロン・レダーズ（Tetrahedron Letrer
s）、21、2783〜2786（1980）：22、913〜916（1981）
の記載を参考にして行えばよい。
・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.103、2405〜2406（198
1）やテトラヘドロン・レダーズ（Tetrahedron Letrer
s）、21、2783〜2786（1980）：22、913〜916（1981）
の記載を参考にして行えばよい。
第（ii）工程：− 化合物（IV）を脱水閉環反応に付すことにより化合物
（VI）を得る。
（VI）を得る。
この脱水閉反応は、例えば化物（IV）を不活性溶媒中、
塩基の存在または不存在下、脱水剤（2,2−ジピリジル
ジスルフィド−トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等）と処理すれば良い。
塩基の存在または不存在下、脱水剤（2,2−ジピリジル
ジスルフィド−トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等）と処理すれば良い。
３）目的物質の利用 本発明の２−アゼチジノン誘導体（VI）は抗菌作用を有
する１−アルキルカルバペネム化合物の製造中間体とし
て有用であり、例えば下記経路によって１−アルキルカ
ルバペネム化合物に誘導することができる： ［式中、Ｒ、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
する１−アルキルカルバペネム化合物の製造中間体とし
て有用であり、例えば下記経路によって１−アルキルカ
ルバペネム化合物に誘導することができる： ［式中、Ｒ、R2およびＸは前記と同じ意味を有す
る。］。
第（iii）工程：− 化合物（VI）について必要に応じその水酸基を保護した
うえ、Ｘで表される置換基の種類に応じて適宜の手段を
適用して化合物（VII）を得る。
うえ、Ｘで表される置換基の種類に応じて適宜の手段を
適用して化合物（VII）を得る。
所望に応じて行なわれる化合物（VI）の水酸基の保護は
自体常套の方法によって行なえばよい。
自体常套の方法によって行なえばよい。
Ｘが保護されたカルボキシル基である場合には、加水分
解、水添反応、酸処理等の自体常套の手段を適用してそ
の保護基を脱離せしめ、化合物（VII）を得る。
解、水添反応、酸処理等の自体常套の手段を適用してそ
の保護基を脱離せしめ、化合物（VII）を得る。
Ｘが保護されたヒドロキシメチル基である場合には、自
体常套の方法でその保護基を除去したうえ、クロム酸酸
化のような自体公知の酸化方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am、Chem.So
c.）、105、1659〜1660（1983））によって化合物（VI
I）を得る。
体常套の方法でその保護基を除去したうえ、クロム酸酸
化のような自体公知の酸化方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am、Chem.So
c.）、105、1659〜1660（1983））によって化合物（VI
I）を得る。
Ｘが式（２）の置換基である場合には、これにヨウ化メ
チルのようなアルキルハライドを作用させてハロゲノメ
チル基とし、これを公知の方法によりヒドロキシメチル
基に導き、これを上記と同様にして化合物（VII）を得
る［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、5787〜5788（1968）］。
チルのようなアルキルハライドを作用させてハロゲノメ
チル基とし、これを公知の方法によりヒドロキシメチル
基に導き、これを上記と同様にして化合物（VII）を得
る［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、5787〜5788（1968）］。
第（iv）工程：− 化合物（VII）に対し、そのR2の種類に応じて適宜の手
段を適用して化合物（III）を得る。なお、化合物（VI
I）においてR2が水素原子であるものは公知物質であ
り、１−メチルあるいは１−アルキルカルバペネム誘導
体の原料として用いられている［ヘテロサイクルズ（He
terocycles）、21、29〜40（1984）；テトラヘドロン・
レダーズ（Tetrahedron Letters）、26、587〜590（198
5）］。
段を適用して化合物（III）を得る。なお、化合物（VI
I）においてR2が水素原子であるものは公知物質であ
り、１−メチルあるいは１−アルキルカルバペネム誘導
体の原料として用いられている［ヘテロサイクルズ（He
terocycles）、21、29〜40（1984）；テトラヘドロン・
レダーズ（Tetrahedron Letters）、26、587〜590（198
5）］。
R2が保護基の場合は、その種類に応じて水添反応、酸
化、酸処理等の公知の脱離方法を適用して保護基を除去
する。
化、酸処理等の公知の脱離方法を適用して保護基を除去
する。
R2が式（１）の置換基の場合には、化合物（VIII）につ
いて例えば特願昭60−123117号明細書に記載の方法に従
って以下のように変換反応を実施し、化合物（Ｘ）を得
る： ［式中、Ｒ、R1、R3、R4およびR6は前記と同じ意味を有
する。Rhはフェニル基を示す。］ すなわち、変換工程（ａ）において、化合物（VIII）を
オゾン酸化した後、酸化剤（メタクロロ過安息香酸等）
による処理、相間移動触媒（クラウンエーテル、四級ア
ンモニウム化合物等）の存在下あるいは非存在下過マン
ガン酸カリウムによる酸化等公知の方法を適用して化合
物（IX）に変換する。
いて例えば特願昭60−123117号明細書に記載の方法に従
って以下のように変換反応を実施し、化合物（Ｘ）を得
る： ［式中、Ｒ、R1、R3、R4およびR6は前記と同じ意味を有
する。Rhはフェニル基を示す。］ すなわち、変換工程（ａ）において、化合物（VIII）を
オゾン酸化した後、酸化剤（メタクロロ過安息香酸等）
による処理、相間移動触媒（クラウンエーテル、四級ア
ンモニウム化合物等）の存在下あるいは非存在下過マン
ガン酸カリウムによる酸化等公知の方法を適用して化合
物（IX）に変換する。
次に変換工程（ｂ）においては、化合物（IX）にカルボ
キシル基の保護反応、脱保護反応、チオフェノールのア
シル過反応等公知の方法を適用することによって化合物
（Ｘ）に導く。
キシル基の保護反応、脱保護反応、チオフェノールのア
シル過反応等公知の方法を適用することによって化合物
（Ｘ）に導く。
なお、R2が２−フルリメチル基である化合物、すなわち
式： ［式中、Ｒ、R1およびR6は前記とおなじ意味を有す
る。］ で示される化合物である場合も上記と同様にして化合物
（Ｘ）に導くことができる。
式： ［式中、Ｒ、R1およびR6は前記とおなじ意味を有す
る。］ で示される化合物である場合も上記と同様にして化合物
（Ｘ）に導くことができる。
R2が保護もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基
の場合も、水酸基が保護されている場合には公知の方法
によって保護基を除去してβ−ヒドロキシエチル基に変
換したうえ、クロム酸酸化のようなヒドロキシメチル基
をカルボキシル基に変換する方法により化合物（IX）を
得、これを前記と同様にして化合物（Ｘ）に誘導する。
の場合も、水酸基が保護されている場合には公知の方法
によって保護基を除去してβ−ヒドロキシエチル基に変
換したうえ、クロム酸酸化のようなヒドロキシメチル基
をカルボキシル基に変換する方法により化合物（IX）を
得、これを前記と同様にして化合物（Ｘ）に誘導する。
R2が保護されたホルミルメチル基である場合には、公知
の方法によって保護基を除去してホルミルメチル基に誘
導し、クロム酸酸化のようなホルミル基をカルボキシル
基に変換する方法により化合物（IX）を得、これを前記
と同様にして化合物（Ｘ）に誘導する。
の方法によって保護基を除去してホルミルメチル基に誘
導し、クロム酸酸化のようなホルミル基をカルボキシル
基に変換する方法により化合物（IX）を得、これを前記
と同様にして化合物（Ｘ）に誘導する。
R2が保護されたカルボキシルメチル基である場合には、
公知の方法によってカルボキシル基の保護基を除去して
化合物（IX）を得、前記と同様にして化合物（Ｘ）に誘
導する。
公知の方法によってカルボキシル基の保護基を除去して
化合物（IX）を得、前記と同様にして化合物（Ｘ）に誘
導する。
なお、化合物（Ｘ）は、例えば特願昭60−290480号明細
書に記載の方法、すなわち下記経路により、１−メチル
あるいは１−アルキルカルバペネム誘導体への変換が可
能である。
書に記載の方法、すなわち下記経路により、１−メチル
あるいは１−アルキルカルバペネム誘導体への変換が可
能である。
［式中、R1およびRhは前記と同じ意味を有する。Ｒ′６
は水酸基の保護基を示す。］ 変換工程（ｃ）においては、化合物（X a）をエーテル
（テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素（トルエン
等）あるいはそれらの混合物のような不活性溶媒中で、
塩基（ソジウムイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム
等）で処理することによって化合物（XI）を得る。
は水酸基の保護基を示す。］ 変換工程（ｃ）においては、化合物（X a）をエーテル
（テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素（トルエン
等）あるいはそれらの混合物のような不活性溶媒中で、
塩基（ソジウムイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム
等）で処理することによって化合物（XI）を得る。
変換工程（ｄ）においては、化合物（XI）を塩基（ジイ
ソプロピルエチルアミン等）の存在下、不活性溶媒（ア
セトニトリル等）中、ジフェニルホスホリルクロリドと
反応させることによって化合物（XII）を得る。
ソプロピルエチルアミン等）の存在下、不活性溶媒（ア
セトニトリル等）中、ジフェニルホスホリルクロリドと
反応させることによって化合物（XII）を得る。
この化合物（XII）は更に公知の方法によって各種１−
メチルカルバペネム化合物に誘導することができる。
メチルカルバペネム化合物に誘導することができる。
前記の如くアミノ酸誘導体（Ｉ）には不斉炭素原子に基
づく光学異性体が存在しており、それら光学異性体やそ
れらの混合物（ラセミ体）は総て本発明の技術的範囲に
包含されるが、特に望ましいのは式（I a）の化合物で
あり、これは式： ［式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。］ で表わされる光学活性１β−メチルカルバペネム化合物
の合成に有利な中間体である。
づく光学異性体が存在しており、それら光学異性体やそ
れらの混合物（ラセミ体）は総て本発明の技術的範囲に
包含されるが、特に望ましいのは式（I a）の化合物で
あり、これは式： ［式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。］ で表わされる光学活性１β−メチルカルバペネム化合物
の合成に有利な中間体である。
また、光学活性１β−メチルカルバペネム化合物（III
a）は化合物（VII）においてあるいはアミノ酸誘導体
（Ｉ）から化合物（VII）に導びく各中間体のカルボキ
シル基あるいはアミノ基を利用して光学分割することに
よっても得ることが可能である。
a）は化合物（VII）においてあるいはアミノ酸誘導体
（Ｉ）から化合物（VII）に導びく各中間体のカルボキ
シル基あるいはアミノ基を利用して光学分割することに
よっても得ることが可能である。
例えば式（VII）で表される化合物の（3S,4S）異性体と
（3R,4R）異性体との混合物および光学活性アミンを不
活性溶媒中で混合し、化合物（VII）と光学活性アミン
との塩を生成させた後、そのまま分別結晶化するか、あ
るいは結晶化後、結晶を採取し、不活性溶媒中に溶解し
て分別結晶化し、生成した結晶をろ別することにより、
（3S,4S）異性体の光学活性アミン塩と（3R,4R）異性体
を光学活性アミン塩とを分離することができる。化合物
（VII）の（3S,4S）異性体あるいは（3R,4R）異性体の
光学活性アミン塩を酸あるいはアルカリを用いて塩分解
すると、化合物（Ｉ）の（3S,4S）異性体あるいは（3R,
4R）異性体を得ることができる。
（3R,4R）異性体との混合物および光学活性アミンを不
活性溶媒中で混合し、化合物（VII）と光学活性アミン
との塩を生成させた後、そのまま分別結晶化するか、あ
るいは結晶化後、結晶を採取し、不活性溶媒中に溶解し
て分別結晶化し、生成した結晶をろ別することにより、
（3S,4S）異性体の光学活性アミン塩と（3R,4R）異性体
を光学活性アミン塩とを分離することができる。化合物
（VII）の（3S,4S）異性体あるいは（3R,4R）異性体の
光学活性アミン塩を酸あるいはアルカリを用いて塩分解
すると、化合物（Ｉ）の（3S,4S）異性体あるいは（3R,
4R）異性体を得ることができる。
上記の光学活性アミンとしては、例えばα−フェネチル
アミン、α−ナフチルメチルアミン、ノルエフェドリ
ン、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、
１−（２−ナフチル）エチルアミン、ブルシン、1,1−
ジフェニル−２−アミノプロパノール、１−フェニル−
２−ｐ−トリルエチルアミン等を挙げることができる。
特に、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン
等が好ましい。
アミン、α−ナフチルメチルアミン、ノルエフェドリ
ン、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、
１−（２−ナフチル）エチルアミン、ブルシン、1,1−
ジフェニル−２−アミノプロパノール、１−フェニル−
２−ｐ−トリルエチルアミン等を挙げることができる。
特に、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン
等が好ましい。
塩の生成あるいは分別結晶化を行う不活性溶媒として
は、例えば炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、
キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロルエタン等）、エーテ
ル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等）、ニトリル類（アセトニトリル
等）、エステル類（酢酸エチル等）、ケトン類（アセト
ン、メチルエチルケトン等）、水またはそれらの混合物
を用いることができる。好適な溶媒としてイソプロパノ
ール、酢酸エチル、アセトンまたはそれらの混合物を挙
げることができる。
は、例えば炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、
キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2−ジクロルエタン等）、エーテ
ル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等）、ニトリル類（アセトニトリル
等）、エステル類（酢酸エチル等）、ケトン類（アセト
ン、メチルエチルケトン等）、水またはそれらの混合物
を用いることができる。好適な溶媒としてイソプロパノ
ール、酢酸エチル、アセトンまたはそれらの混合物を挙
げることができる。
塩の生成は化合（VII）の異性体混合物と光学活性アミ
ンとを必要に広じ加熱下に不活性溶媒中に溶解せしめる
ことによって行なわれる。加熱は使用する溶媒の還流す
る温度までの範囲で異性体混合物および光学活性アミン
が溶解するまで行うことができる。
ンとを必要に広じ加熱下に不活性溶媒中に溶解せしめる
ことによって行なわれる。加熱は使用する溶媒の還流す
る温度までの範囲で異性体混合物および光学活性アミン
が溶解するまで行うことができる。
このようにして得られるジアステレオマー塩の混合物を
含む溶液を冷却、好ましくは徐冷することにより分別結
晶化せしめるか、または上記溶液を冷却、ろ取して得ら
れる結晶を不活性溶媒を用いて分別結晶化することによ
り、一方のジアステレオマー塩を分離することができ
る。必要に応じて、更に再結晶化を行うことにより、一
層高純度のジアステレオマー塩を得ることができる。
含む溶液を冷却、好ましくは徐冷することにより分別結
晶化せしめるか、または上記溶液を冷却、ろ取して得ら
れる結晶を不活性溶媒を用いて分別結晶化することによ
り、一方のジアステレオマー塩を分離することができ
る。必要に応じて、更に再結晶化を行うことにより、一
層高純度のジアステレオマー塩を得ることができる。
結晶化は、通常、０℃から室温の範囲で行なわれるが、
例えば−20℃から室温の範囲で、あるいは例えば40℃程
度までの範囲に加熱しながら行ってもよい。
例えば−20℃から室温の範囲で、あるいは例えば40℃程
度までの範囲に加熱しながら行ってもよい。
光学活性アミンの使用量は化合物（VII）の異性体混合
物の混合比により調節することができるが、例えば（3
S,4S）異性体と（3R,4R）異性体との比が１対１である
場合には、当該異性体混合物１モルに対して光学活性ア
ミンは0.5〜1.2モルが用いられ、通常は１モルあるいは
1.1モル程度までの過剰量が用いられる。
物の混合比により調節することができるが、例えば（3
S,4S）異性体と（3R,4R）異性体との比が１対１である
場合には、当該異性体混合物１モルに対して光学活性ア
ミンは0.5〜1.2モルが用いられ、通常は１モルあるいは
1.1モル程度までの過剰量が用いられる。
また、分別結晶化に用いる溶媒量は溶媒の種類によって
変化し得るが、例えば酢酸エチルを用いる場合には化合
物（VII）に対して10〜100倍量（重量比）程度、通常は
20〜40倍量程度である。
変化し得るが、例えば酢酸エチルを用いる場合には化合
物（VII）に対して10〜100倍量（重量比）程度、通常は
20〜40倍量程度である。
以上のようにして化合物（VII）の目的とする異性体と
光学活性アミンとの塩を得ることができる。このように
して得られた塩はろ過性が良いので、工業的製法として
優れているばかりでなく、本発明方法では光学的に高純
度の塩を取得することができ、しかも効率的である。
光学活性アミンとの塩を得ることができる。このように
して得られた塩はろ過性が良いので、工業的製法として
優れているばかりでなく、本発明方法では光学的に高純
度の塩を取得することができ、しかも効率的である。
塩分解は上記のようにして得た光学活性アミン塩を水、
メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン、1,2−ジクロルエタン等やそれらの混合物のような
不活性溶媒中、酸あるいはアルカリ水溶液で加水分解す
ることによって行うことができ、その後通常の有機化学
的手段によって目的物を単離する。酸としては各種の酸
を用いることができるが、塩酸、硫酸等の鉱酸が望まし
い。またアルカリ水溶液としては各種のアルカリ水溶液
を使用することができるが、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が
好ましい。
メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン、1,2−ジクロルエタン等やそれらの混合物のような
不活性溶媒中、酸あるいはアルカリ水溶液で加水分解す
ることによって行うことができ、その後通常の有機化学
的手段によって目的物を単離する。酸としては各種の酸
を用いることができるが、塩酸、硫酸等の鉱酸が望まし
い。またアルカリ水溶液としては各種のアルカリ水溶液
を使用することができるが、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が
好ましい。
上記した光学分割方法は、化合物（VII）においてＲ、R
2およびR6が先に定義したとおりの置換基であるものに
対して等しく適用できるが、特にＲがメチル基であっ
て、R6が水素原子であるものに対し好ましくは適用され
る。R2はフリルメチル基、置換もしくは無置換のモノア
リールメチル基（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,
4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル等）あるいは置換もしくは無置換のジアリ
ールメチル基（ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメ
チル等）であることが好ましく、特にフリルメチル基が
望ましい。
2およびR6が先に定義したとおりの置換基であるものに
対して等しく適用できるが、特にＲがメチル基であっ
て、R6が水素原子であるものに対し好ましくは適用され
る。R2はフリルメチル基、置換もしくは無置換のモノア
リールメチル基（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,
4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル等）あるいは置換もしくは無置換のジアリ
ールメチル基（ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメ
チル等）であることが好ましく、特にフリルメチル基が
望ましい。
次に一般式（III a）の化合物の６位置換基である１−
ヒドロキシエチル基（８位）の立体化学について述べ
る。化合物（III a）の８位がＳ配置のものを所望する
場合には化合物（I a）をそのまま用いることによって
得ることができ、Ｒ配置のものを所望する場合には化合
物（I a）から化合物（VII）に至る各中間体の水酸基の
立体配置を反転させることによって得ることができる。
ヒドロキシエチル基（８位）の立体化学について述べ
る。化合物（III a）の８位がＳ配置のものを所望する
場合には化合物（I a）をそのまま用いることによって
得ることができ、Ｒ配置のものを所望する場合には化合
物（I a）から化合物（VII）に至る各中間体の水酸基の
立体配置を反転させることによって得ることができる。
水酸基の反転方法としては一般に用いられる種々の公知
方法を用いることができるが、例えばジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフェニルホスフィンを用いる光延
反応による方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）、212783〜2786（1980）および22、913〜
916（1981）］、あるいは水酸基を酸化反応に付してカ
ルボニル基に変換い、カリウム−セレクトリド等の還元
剤を用いて立体選択的に還元する方法［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.
Soc.）、102、6161〜6163（1980）］等を挙げることが
できる。
方法を用いることができるが、例えばジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフェニルホスフィンを用いる光延
反応による方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）、212783〜2786（1980）および22、913〜
916（1981）］、あるいは水酸基を酸化反応に付してカ
ルボニル基に変換い、カリウム−セレクトリド等の還元
剤を用いて立体選択的に還元する方法［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.
Soc.）、102、6161〜6163（1980）］等を挙げることが
できる。
４）原料物質の製造 本発明の原料物質であるアセチルエナミン化合物（II）
は種々の方法で製造することが可能であり、その代表例
を以下に示す。
は種々の方法で製造することが可能であり、その代表例
を以下に示す。
製法［Ａ］：− ［式中、R1、R2、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有す
る。］ 化合物（XIII）をアルキル化することによってアセチル
エナミン化合物（II）を得る。
る。］ 化合物（XIII）をアルキル化することによってアセチル
エナミン化合物（II）を得る。
このアルキル化反応は不活性溶媒中で塩基の存在下にア
ルキル化剤を反応させることによって行う。不活性溶媒
としては、例えば芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン
等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ケトン（アセトン、メチルイソブ
チルケトン等）、アルコール（メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール等）、アミド（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
アミド等）等またはそれらの混合物を挙げることができ
る。また塩基としては、例えば水素化アルカリ金属（水
素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アミンのアルカ
リ金属塩（ソジウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等）、
アルコールのアルカリ金属塩（ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウム
ｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属（金属ナトリウム、
金属リチウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等）、ｎ−ブチルリチウム、ソジウ
ムメチルスルフィニルメチド等を挙げることができる。
アルキル化剤としては、低級アルキルハライド（ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−ブチル等）、スルホン
酸低級アルキル（トシル酸メチル、トシル酸エチル、メ
タンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トリ
フロロメタンスルホン酸メチル等）等が例示される。
ルキル化剤を反応させることによって行う。不活性溶媒
としては、例えば芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン
等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ケトン（アセトン、メチルイソブ
チルケトン等）、アルコール（メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール等）、アミド（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
アミド等）等またはそれらの混合物を挙げることができ
る。また塩基としては、例えば水素化アルカリ金属（水
素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アミンのアルカ
リ金属塩（ソジウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等）、
アルコールのアルカリ金属塩（ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウム
ｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属（金属ナトリウム、
金属リチウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等）、ｎ−ブチルリチウム、ソジウ
ムメチルスルフィニルメチド等を挙げることができる。
アルキル化剤としては、低級アルキルハライド（ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−ブチル等）、スルホン
酸低級アルキル（トシル酸メチル、トシル酸エチル、メ
タンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トリ
フロロメタンスルホン酸メチル等）等が例示される。
アルキル化剤および塩基の量は反応が充分進行し得る量
を用いることが望ましい。また、反応は適宜冷却または
加熱することによって抑制または促進することができ
る。反応終了後、反応混合物からの混合物（II）の回収
は通常の有機化学的手段を適用することによって行うこ
とができる。
を用いることが望ましい。また、反応は適宜冷却または
加熱することによって抑制または促進することができ
る。反応終了後、反応混合物からの混合物（II）の回収
は通常の有機化学的手段を適用することによって行うこ
とができる。
製法［Ｂ］：− ［式中、R1、R2、ＲおよびＸは前記と同じ意味を有す
る。］ 化合物（XIV）をアセチル化することによってアセチル
エナミン化合物（II）を得る。
る。］ 化合物（XIV）をアセチル化することによってアセチル
エナミン化合物（II）を得る。
このアセチル化反応は活性メチレン基のアセチル化に採
用される種々の手段を適用して行えば良く、通常は不活
性溶媒中アセチル化剤を作用させて実施する。不活性溶
媒としては、例えば芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエ
ン等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等）、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロ
ルメタン、1,2−ジクロロエタン等）、ケトン（アセト
ン等）等やそれらの混合物を使用することができる。好
適なアセチル化剤の具体例としてはケテン、無水酢酸、
酢酸ハライド等を挙げることができる。無水酢酸や酢酸
ハライドを用いる場合にはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下で行うのが望ましい。
用される種々の手段を適用して行えば良く、通常は不活
性溶媒中アセチル化剤を作用させて実施する。不活性溶
媒としては、例えば芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエ
ン等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等）、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロ
ルメタン、1,2−ジクロロエタン等）、ケトン（アセト
ン等）等やそれらの混合物を使用することができる。好
適なアセチル化剤の具体例としてはケテン、無水酢酸、
酢酸ハライド等を挙げることができる。無水酢酸や酢酸
ハライドを用いる場合にはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下で行うのが望ましい。
アセチル化剤及び塩基の量は反応が充分進行するに足る
量を用いることが望ましい。反応は適宜冷却または加熱
することによって抑制または促進することができるが、
好適には−10℃から95℃の範囲で行なう。反応終了後、
化合物（II）を回収するには、通常の有機化学的手段を
採用すればよい。
量を用いることが望ましい。反応は適宜冷却または加熱
することによって抑制または促進することができるが、
好適には−10℃から95℃の範囲で行なう。反応終了後、
化合物（II）を回収するには、通常の有機化学的手段を
採用すればよい。
（実施例および参考例） 次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明するが本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。なお、以下の実施例および参考例で
用いた略号の意味は次のとおりである。
説明するが本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。なお、以下の実施例および参考例で
用いた略号の意味は次のとおりである。
PNB:p−ニトロベンジル基 Bn:ベンジル基 Ph:フェニル基 Me:メチル基 Et:エチル基 tBu:t−ブチル基 Tr:トリフェニルメチル基 TMBS:t−ブチルジメチルシリル基 BOM:ベンジルオキシメチル基 MOM:メトキシメチル基 MEM:2−メトキシエトキシメチル基 MTM:メチルチオメチル基 実施例１ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−２−
ペンテン二酸エチルベンジルエステル4,10g（10mmole）
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し、−78℃でカテ
コールボラン1.56g（13mmole）を滴下し、同温度で２時
間撹拌した後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣
に酢酸41mlを加え、10〜12℃で水酸化ホウ素ナトリウム
757mg（20mmole）を徐々に加え、同温度で30分さらに室
温で４時間撹拌した。その後室温にて酢酸を減圧留去し
残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和重曹水で６回
洗浄した後、さらに食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去することにより、（2SR,3RS,4RS）−２−
［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ
−４−メチルペンタン二酸エチルベンジルエステル（1
a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエ
チル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸
エチルベンジルエステル（1b）を比98/2の混合物として
得た。収率75％。
ペンテン二酸エチルベンジルエステル4,10g（10mmole）
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し、−78℃でカテ
コールボラン1.56g（13mmole）を滴下し、同温度で２時
間撹拌した後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣
に酢酸41mlを加え、10〜12℃で水酸化ホウ素ナトリウム
757mg（20mmole）を徐々に加え、同温度で30分さらに室
温で４時間撹拌した。その後室温にて酢酸を減圧留去し
残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和重曹水で６回
洗浄した後、さらに食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去することにより、（2SR,3RS,4RS）−２−
［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ
−４−メチルペンタン二酸エチルベンジルエステル（1
a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエ
チル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸
エチルベンジルエステル（1b）を比98/2の混合物として
得た。収率75％。
IR（neat）:3335（broad）,1720,1445,1152,730,690（c
m-1） NMRδ（CDCl3）： （1a） 3.88（ABq,2H）、3.20［ｔ（Ｊ＝4.9Hz）,1
H］、2.98（m,1H）、2,61［dd（Ｊ＝2.3と4.0Hz）,1H］ （1b） 3.77（ABq,2H）、3.32［dd（Ｊ＝4.3と6.9H
z）、1H］、2.86（m,1H）、2.58［dd（Ｊ＝2.6と4.3H
z）,1H］。
m-1） NMRδ（CDCl3）： （1a） 3.88（ABq,2H）、3.20［ｔ（Ｊ＝4.9Hz）,1
H］、2.98（m,1H）、2,61［dd（Ｊ＝2.3と4.0Hz）,1H］ （1b） 3.77（ABq,2H）、3.32［dd（Ｊ＝4.3と6.9H
z）、1H］、2.86（m,1H）、2.58［dd（Ｊ＝2.6と4.3H
z）,1H］。
実施例２ ２−アセチル−３−フルフリルアミノ−４−メチル−２
−ペンテン二酸エチルベンジルエステル400mg（1mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン4mlに溶解し、−78℃にてカ
テコールボラン156mg（1.3mmole）を加えて同温度で１
時間撹拌した後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残
渣に酢酸4.0mlを加え、10〜12℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム76mg（2mmole）を徐々に加え、同温度で30分、室温
で３時間撹拌した。その後室温にて酢酸を減圧留去し、
残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和重曹水で６回
洗浄した後、さらに食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去することにより、（2SR,3RS,4RS）−２−
［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミ
ノ−４−メチルペンタン二酸エチルベンジルエステル
（2a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキ
シエチル］−３−フルフリルアミノ−４−メチルペンタ
ン二酸エチルベンジルエステル（2b）を比97/3の混合物
として得た。収率74％。
−ペンテン二酸エチルベンジルエステル400mg（1mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン4mlに溶解し、−78℃にてカ
テコールボラン156mg（1.3mmole）を加えて同温度で１
時間撹拌した後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残
渣に酢酸4.0mlを加え、10〜12℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム76mg（2mmole）を徐々に加え、同温度で30分、室温
で３時間撹拌した。その後室温にて酢酸を減圧留去し、
残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和重曹水で６回
洗浄した後、さらに食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去することにより、（2SR,3RS,4RS）−２−
［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミ
ノ−４−メチルペンタン二酸エチルベンジルエステル
（2a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキ
シエチル］−３−フルフリルアミノ−４−メチルペンタ
ン二酸エチルベンジルエステル（2b）を比97/3の混合物
として得た。収率74％。
IR（CHCl3）:1723,1452,1373,1260,1160（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）： （2a） 7.36（m,5H）、 6.30［dd（Ｊ＝2.0と3.3Hz）,1H］、 6.20［ｄ（Ｊ＝3.3Hz）,1H］、 5.12（ABq,2H）、 4.09［ｑ（Ｊ＝7.3Hz）,2H］、 4.01［dq（Ｊ＝2.3と6.6Hz）,1H］、 3.88（ABq,2H）、 3.15［dd（Ｊ＝4.0と5.6Hz）,1H）、 2.90（m,1H）、 2.59［dd（Ｊ＝2.3と3.6Hz）,1H］、 1.18〜1.26（9H）。
実施例３ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−
ベンジルオキシメチルオキシ−２−ペンテン酸ベンジル
エステル23mg（0.047mmole）をプロピオン酸0.2mlに溶
解し、−20〜−25℃で水素化シアノホウ素ナトリウム6m
g（0.095mmole）を徐々に加え、同温度で６時間攪拌し
た。その後室温で溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解して、有機層を飽和重曹水で３回、食塩水で２
回洗浄した後、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチ
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベンジル
オキシメチルオキシペンタン酸ベンジルエステル（3a）
と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエチ
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベンジル
オキシメチルオキシペンタン酸ベンジルエステル（3b）
の混合物を得た。3aと3bの生成比は、NMRの積分比より5
7:43であった。収率74％。
ベンジルオキシメチルオキシ−２−ペンテン酸ベンジル
エステル23mg（0.047mmole）をプロピオン酸0.2mlに溶
解し、−20〜−25℃で水素化シアノホウ素ナトリウム6m
g（0.095mmole）を徐々に加え、同温度で６時間攪拌し
た。その後室温で溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解して、有機層を飽和重曹水で３回、食塩水で２
回洗浄した後、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチ
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベンジル
オキシメチルオキシペンタン酸ベンジルエステル（3a）
と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエチ
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベンジル
オキシメチルオキシペンタン酸ベンジルエステル（3b）
の混合物を得た。3aと3bの生成比は、NMRの積分比より5
7:43であった。収率74％。
IR（neat）:3340,1720,1446,1150,1045,728,693（c
m-1） NMRδ（CDCl3）： （3a） 7.32（m,15H）、5.12（ABq,2H）、 4.66（s,2H）、4.57（s,2H）、 4.06［dq（Ｊ＝2.3と6.6Hz）、1H］、 3.85（ABq,2H）、 3.52［dd（Ｊ＝6.3と9.6Hz）、1H］、 3.43［dd（Ｊ＝5.9と9.9Hz）、1H］、 3.08［ｔ（Ｊ＝4.6Hz）、1H］、 2.61［ｑ（Ｊ＝2.3Hz）、1H］、 2.21（m,1H）、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 1.01［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 （3b） 7.31（m,15H）、5.13（s,2H）、 4.72（s,2H）、4.56（s,2H）、 4.10［dq（Ｊ＝2.3と6.6Hz）、 3.83（ABq,2H）、3.54（m,2H）、 3.17［dd（Ｊ＝3.6と5.3Hz）、1H］、 2.59（m,1H）、2.29（m,1H）、 1.17［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 0.84［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
m-1） NMRδ（CDCl3）： （3a） 7.32（m,15H）、5.12（ABq,2H）、 4.66（s,2H）、4.57（s,2H）、 4.06［dq（Ｊ＝2.3と6.6Hz）、1H］、 3.85（ABq,2H）、 3.52［dd（Ｊ＝6.3と9.6Hz）、1H］、 3.43［dd（Ｊ＝5.9と9.9Hz）、1H］、 3.08［ｔ（Ｊ＝4.6Hz）、1H］、 2.61［ｑ（Ｊ＝2.3Hz）、1H］、 2.21（m,1H）、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 1.01［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 （3b） 7.31（m,15H）、5.13（s,2H）、 4.72（s,2H）、4.56（s,2H）、 4.10［dq（Ｊ＝2.3と6.6Hz）、 3.83（ABq,2H）、3.54（m,2H）、 3.17［dd（Ｊ＝3.6と5.3Hz）、1H］、 2.59（m,1H）、2.29（m,1H）、 1.17［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 0.84［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
実施例４ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−２−
ペンテン二酸ジメチルエステル20g（62.6mmole）の酢酸
135ml溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム7.86g（125m
mole）の酢酸121ml溶液へ10〜12℃で20分間滴下し、同
温度で２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、飽和重ソウ水で３回、食塩水で１
回洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（2S
R,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−
３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジメチル
エステル（4a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−
ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル
ペンタン二酸ジメチルエステル（4b）を混合物として得
た。4aと4bの生成比はNMRの積分比より3:1であった。収
率70％。
ペンテン二酸ジメチルエステル20g（62.6mmole）の酢酸
135ml溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム7.86g（125m
mole）の酢酸121ml溶液へ10〜12℃で20分間滴下し、同
温度で２時間攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、飽和重ソウ水で３回、食塩水で１
回洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（2S
R,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−
３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジメチル
エステル（4a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−
ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル
ペンタン二酸ジメチルエステル（4b）を混合物として得
た。4aと4bの生成比はNMRの積分比より3:1であった。収
率70％。
IR（neat）:3340,1730,1160,1023,735,693（cm-1） NMRδ（CDCl3）： （4a） 3.14［ｔ（Ｊ＝4.6Hz）、1H］、 2.57［dd（Ｊ＝2.3と4.0Hz）、1H］、 1.23［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 1.18［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
実施例５ ２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−２−ペ
ンテン二酸ジメチルエステル830mg（3.08mmole）と水素
化シアノホウ素ナトリウム378mg（6.16mmole）とを用い
て、実施例４と同様な操作を行ない、（2SR,3RS,4RS）
−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アリルア
ミノ−４−メチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（5
a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエ
チル］−３−アリルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジ
メチルエステル（5b）を混合物として得た。5aと5bの生
成比はNMRの積分比より3.2:1であった。収率69％。
ンテン二酸ジメチルエステル830mg（3.08mmole）と水素
化シアノホウ素ナトリウム378mg（6.16mmole）とを用い
て、実施例４と同様な操作を行ない、（2SR,3RS,4RS）
−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アリルア
ミノ−４−メチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（5
a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエ
チル］−３−アリルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジ
メチルエステル（5b）を混合物として得た。5aと5bの生
成比はNMRの積分比より3.2:1であった。収率69％。
IR（neat）:3350,1735,1436,1198,1164（cm-1） NMRδ（CDCl3）： （5a） 3.69（s,3H）、3.67（s,3H）、 3.54［dd（Ｊ＝5.6と1.35Hz）、1H］、 2.57［dd（Ｊ＝2.0と3.6Hz）、1H］、 1.23［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］、 1.18［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
実施例６ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−２−
ペンテン二酸ジメチルエステル32mg（0.1mmole）を乾燥
テトラヒドロフラン0.1mlに溶かし、0.55Nカテコールボ
ラン−テトラヒドロフラン溶液0.2mlを−70℃で滴下
し、同温度で２時間攪拌した後、室温に戻し、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸0.1mlに溶かし、10〜12℃で水
素化シアノホウ素ナトリウム13m（0.2mmole）を加え、
同温度で１時間、さらに室温で1.5時間攪拌した。この
後室温にて酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、有機層を飽和重曹水で６回洗浄した後、さらに食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去することに
より（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエ
チル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸
ジメチルエステル（4a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１
（RS）−ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ−４
−メチルペンタン二酸ジメチルエステル（4b）を混合物
として得た。4aと4bの生成比はNMRの積分比より94:6で
あった。収率78％。
ペンテン二酸ジメチルエステル32mg（0.1mmole）を乾燥
テトラヒドロフラン0.1mlに溶かし、0.55Nカテコールボ
ラン−テトラヒドロフラン溶液0.2mlを−70℃で滴下
し、同温度で２時間攪拌した後、室温に戻し、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸0.1mlに溶かし、10〜12℃で水
素化シアノホウ素ナトリウム13m（0.2mmole）を加え、
同温度で１時間、さらに室温で1.5時間攪拌した。この
後室温にて酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、有機層を飽和重曹水で６回洗浄した後、さらに食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去することに
より（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシエ
チル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸
ジメチルエステル（4a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１
（RS）−ヒドロキシエチル］−３−ベンジルアミノ−４
−メチルペンタン二酸ジメチルエステル（4b）を混合物
として得た。4aと4bの生成比はNMRの積分比より94:6で
あった。収率78％。
本反応で得た4a及び4bのIR,NMRは実施例４で得られたも
のと一致した。
のと一致した。
実施例７ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−
フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル101mg（0.2mmole）を酢酸0.2mlに溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム15mg（0.24mmole）を８〜10℃に
保って徐々に加え、同温度で２時間攪拌した。酢酸を減
圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹
水で３回食塩水で１回洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧
留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロ
キシエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−
フェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエスエル
（7a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキ
シエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フ
ェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（7
b）を2:1の単離比で得た。収率75％。
フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル101mg（0.2mmole）を酢酸0.2mlに溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム15mg（0.24mmole）を８〜10℃に
保って徐々に加え、同温度で２時間攪拌した。酢酸を減
圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹
水で３回食塩水で１回洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧
留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロ
キシエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−
フェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエスエル
（7a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキ
シエチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フ
ェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（7
b）を2:1の単離比で得た。収率75％。
IR（neat）:3340,1722,1512,1338,1142,728（cm-1） NMRδ（CDCl3）： （7a） 5.20（s,2H）、 4.03［dq（Ｊ＝2.8と6.4Hz）、1H］、 3.76（ABq,2H）、 3.11［ｔ（Ｊ＝4.3Hz）、1H］、 3.05［dd（Ｊ＝8.5と12.8Hz）、1H］ 2.61［dd（Ｊ＝2.8と4.4Hz）、1H］、 2.53［dd（Ｊ＝8.6と12.8Hz］、1H］、 2.17（m,1H）、 1.19［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 1.11（ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、1H］。
（7b） 5.20（s,2H）、 4.02［dq（Ｊ＝2.6と6.6Hz）、1H］、 3.74（ABq,2H）、 3.17［dd（Ｊ＝3.3と4.6Hz）、1H］、 2.90［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、2H］、 2.53［ｔ（Ｊ＝2.6Hz）、1H］、 2.26（m,1H）、 1.15［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 0.91［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
実施例８ ２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フ
ェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル92mg（0.2mmole）を用いて、実施例８と同様な操作を
行ない、（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキ
シエチル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェ
ニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（8a）
と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエチ
ル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（8b）を2:1
の単離比で得た。
ェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル92mg（0.2mmole）を用いて、実施例８と同様な操作を
行ない、（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキ
シエチル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェ
ニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（8a）
と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエチ
ル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（8b）を2:1
の単離比で得た。
IR（neat）:3360,1730,1521,1342,1152,738（cm-1） NMRδ（CDCl3）： （8a） 5.81（m,1H）、5.22（s,2H）、 5.08（m,2H）、 4.04［dq（Ｊ＝2.6と6.6Hz）、1H］、 2.61［dd（Ｊ＝2.6と4.3Hz）、1H］、 2.54［dd（Ｊ＝8.6と12.5Hz）、1H］、 2.08（m,1H）、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 1.08［ｄ（Ｊ＝6.8Hz）、3H］。
（8b） 5.83（m,1H）、5.21（s,2H）、 5.13（m,2H）、 4.09［dq（Ｊ＝2.6と6.6Hz）、1H］、 3.36［dd（Ｊ＝5.6と13.9Hz）、1H］、 3.14［ｄ（Ｊ＝3.3と5.3Hz）、1H］、 3.08［dd（Ｊ＝6.6と13.9Hz）、1H］、 2.90［dd（Ｊ＝3.3と7.3Hz）、2H］、 2.55［ｔ（Ｊ＝3.3Hz）、1H］、 2.16（m,1H）、 1.18［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 0.88［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
実施例９ ２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−５−ベ
ンジルオキシ−２−ペンテン酸メチルエステル350mg
（1.06mmole）を酢酸3.5mlに溶解し、水素化シアノホウ
素ナトリウム138mg（2.2mmole）を加えて、10〜12℃で
１時間攪拌した。酢酸を減圧留去した後、酢酸エチルを
加えて希釈し、飽和重曹水で３回、食塩水で１回洗浄し
た。芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、（2SR,3RS,4RS）−
２−［１−（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アリルア
ミノ−４−メチル−５−ベンジルオキシペンタン酸メチ
ルエステル（9a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）
−ヒドロキシエチル］−３−アリルアミノ−４メチル−
５−ベンジルオキシペンタン酸メチルエステル（9b）の
混合物を得た。9aと9bの生成比はNMRの積分比より1.5:1
であった。
ンジルオキシ−２−ペンテン酸メチルエステル350mg
（1.06mmole）を酢酸3.5mlに溶解し、水素化シアノホウ
素ナトリウム138mg（2.2mmole）を加えて、10〜12℃で
１時間攪拌した。酢酸を減圧留去した後、酢酸エチルを
加えて希釈し、飽和重曹水で３回、食塩水で１回洗浄し
た。芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、（2SR,3RS,4RS）−
２−［１−（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アリルア
ミノ−４−メチル−５−ベンジルオキシペンタン酸メチ
ルエステル（9a）と（2RS,3SR,4RS）−２−［１（RS）
−ヒドロキシエチル］−３−アリルアミノ−４メチル−
５−ベンジルオキシペンタン酸メチルエステル（9b）の
混合物を得た。9aと9bの生成比はNMRの積分比より1.5:1
であった。
IR（neat）:3349,1725,1450,1158,1086,910,732（c
m-1） NMRδ（CDCl3）： （9a） 3.64（s,3H）、 2.54［dd（Ｊ＝2.3と4.0Hz）、1H］、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 1.00［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
m-1） NMRδ（CDCl3）： （9a） 3.64（s,3H）、 2.54［dd（Ｊ＝2.3と4.0Hz）、1H］、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 1.00［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
（9b） 3.68（s,3H）、2.46（m,1H）、 1.18［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 0.85［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
実施例10〜21 実施例１、３、４または６に記載の方法と同様の処理に
より、対応するアセチルエナミン誘導体からアミノ酸誘
導体を（１′SR,2SR,3RS,4RS）体（ａ）と（１′RS,2R
S,3SR,4RS）体（ｂ）の混合物として得た。反応条件、
収率及び混合物の生成比（ａ）：（ｂ）は下記の表に示
すとおりである。
より、対応するアセチルエナミン誘導体からアミノ酸誘
導体を（１′SR,2SR,3RS,4RS）体（ａ）と（１′RS,2R
S,3SR,4RS）体（ｂ）の混合物として得た。反応条件、
収率及び混合物の生成比（ａ）：（ｂ）は下記の表に示
すとおりである。
参考例１−１ メタクリル酸6.88g（80mmole）を乾燥テトラヒドロフラ
ン40mlに溶解し、室温でトリエチルアミン8.0g（80mmol
e）とチオフェノール8.81g（80mmole）を順次加え、24
時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、２−メ
チル−３−フェニルチオプロピオン酸を得た。
ン40mlに溶解し、室温でトリエチルアミン8.0g（80mmol
e）とチオフェノール8.81g（80mmole）を順次加え、24
時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、２−メ
チル−３−フェニルチオプロピオン酸を得た。
IR（neat）:1705,1572,1475,1390,1212,1160（cm-1）。
参考例１−２ ２−メチル−３−フェニルチオプロピオン酸4.60g（23.
44mmole）を乾燥アセトニトリル20mlに溶解し、氷冷下
で1,1−カルボニルジイミダゾール4.56g（28.13mmole）
を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液をマロン酸モ
ノｐ−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩17.53g
（35mmole）を乾燥アセトニトリル70ml溶液に50℃で徐
々に滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応終了後、室
温に戻し、酢酸エチルで希釈、有機層を1N塩酸、水、飽
和重曹水、水および食塩水の順序で洗浄し、芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより、３−オキソ−４−メ
チル−５−フェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを得た。
44mmole）を乾燥アセトニトリル20mlに溶解し、氷冷下
で1,1−カルボニルジイミダゾール4.56g（28.13mmole）
を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液をマロン酸モ
ノｐ−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩17.53g
（35mmole）を乾燥アセトニトリル70ml溶液に50℃で徐
々に滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応終了後、室
温に戻し、酢酸エチルで希釈、有機層を1N塩酸、水、飽
和重曹水、水および食塩水の順序で洗浄し、芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより、３−オキソ−４−メ
チル−５−フェニルチオペンタン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを得た。
IR（neat）:1738,1704,1415,1347,732（cm-1）。
参考例１−３ ３−オキソ−４−メチル−５−フェニルチオペンタン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.12g（3mmole）を塩化メ
チレン1ml−メタノール4mlの混合溶媒に溶解し、ベンジ
ルアミン1.61g（15mmole）とモレキュラーシーブス3A2g
を加えた。その反応混合物へ、氷冷下乾燥メタノール2m
lに塩化アセチル785mg（10mmole）を加えてから１分間
攪拌することにより調製した溶液を加え、室温で２日間
放置した。モレキュラーシーブスをろ過し、酢酸エチル
で希釈した後、有機層を飽和重曹水、水および食塩水の
順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチオ−
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ｐ−ニトロベンジルエステル1.12g（3mmole）を塩化メ
チレン1ml−メタノール4mlの混合溶媒に溶解し、ベンジ
ルアミン1.61g（15mmole）とモレキュラーシーブス3A2g
を加えた。その反応混合物へ、氷冷下乾燥メタノール2m
lに塩化アセチル785mg（10mmole）を加えてから１分間
攪拌することにより調製した溶液を加え、室温で２日間
放置した。モレキュラーシーブスをろ過し、酢酸エチル
で希釈した後、有機層を飽和重曹水、水および食塩水の
順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチオ−
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1652,1600,1344,1171,733（cm-1）。
参考例１−４−（１） ３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチオ−
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル505mg（1mm
ole）をトルエン5mlに溶解し、室温でケテンガスを通
じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、２−アセチ
ル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル505mg（1mm
ole）をトルエン5mlに溶解し、室温でケテンガスを通
じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、２−アセチ
ル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。
IR（neat）:1705,1583,1519,1341,1270,1092,737（c
m-1）。
m-1）。
参考例１−４−（２） ３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニルチオ−
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1.58g（3.5
1mmole）をトルエン5mlに溶解し、50〜60℃でトリエチ
ルアミン1.06g（10.5mmole）を加えた。さらに、塩化ア
セチル630mg（8.0mmole）を一気に加え、10分間攪拌し
た。反応液にベンゼン50mlを加え、飽和重曹水、水、希
塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、２−アセチル−３
−ベンジルアミノ−４−メチル−５フェニルチオ−２−
ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1.58g（3.5
1mmole）をトルエン5mlに溶解し、50〜60℃でトリエチ
ルアミン1.06g（10.5mmole）を加えた。さらに、塩化ア
セチル630mg（8.0mmole）を一気に加え、10分間攪拌し
た。反応液にベンゼン50mlを加え、飽和重曹水、水、希
塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、２−アセチル−３
−ベンジルアミノ−４−メチル−５フェニルチオ−２−
ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
参考例１−５ アリルアミン842mg（15mmole）を用いて、参考例１−３
と同様の操作を行ない、３−アリルアミノ−４−メチル
−５−フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを得た。
と同様の操作を行ない、３−アリルアミノ−４−メチル
−５−フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを得た。
IR（neat）:1650,1596,1342,1163,736（cm-1）。
参考例１−６ ３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェニルチオ−２
−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル454mg（1mmol
e）を用いて、参考例１−４−（１）と同様な操作を行
ない、２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−
５−フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを得た。
−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジルエステル454mg（1mmol
e）を用いて、参考例１−４−（１）と同様な操作を行
ない、２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−
５−フェニルチオ−２−ペンテン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを得た。
IR（neat）:1700,1581,1517,1341,1266,733（cm-1）。
参考例２−１ N2気流下、水素化ナトリウム（50％）5.28g（0.11mol
e）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに加え、そこへメタ
アリルアルコール7.2g（0.1mole）の乾燥テトラヒドロ
フラン20ml溶液を氷冷下徐々に滴下した。30分間攪拌し
た後、ベンジルプロミド17.1g（0.1mole）の乾燥テトラ
ヒドロフラン20ml溶液を加え、反応を止め、酢酸エチル
で希釈し、1N塩酸、水および食塩水で順次有機層を洗浄
し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去することにより、１−
ベンジルオキシ−２−メチル−２−プロペンを得た。
e）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに加え、そこへメタ
アリルアルコール7.2g（0.1mole）の乾燥テトラヒドロ
フラン20ml溶液を氷冷下徐々に滴下した。30分間攪拌し
た後、ベンジルプロミド17.1g（0.1mole）の乾燥テトラ
ヒドロフラン20ml溶液を加え、反応を止め、酢酸エチル
で希釈し、1N塩酸、水および食塩水で順次有機層を洗浄
し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去することにより、１−
ベンジルオキシ−２−メチル−２−プロペンを得た。
IR（neat）:1650,1490,1442,1090,892（cm-1）。
参考例２−２ １−ベンジルオキシ−２−メチル−２−プロペン8.1g
（50mmole）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解し、
氷冷下、1Mボラン−テトラヒドロフラン溶液25ml（25mm
ole）を滴下し、その後室温で１時間攪拌した。水4ml、
3M水酸化ナトリウム水溶液8.5ml（25.5mmole）を加えた
後、40℃で５分間攪拌し、さらに35％過酸化水素水5.1m
l（53mmole）を加え、同温度で1.5時間攪拌した。室温
に戻し、飽和食塩水100mlを加え、エーテル抽出（150ml
×３）全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を
減圧留去した後、３−ベンジルオキシ−２−メチルプロ
パノールの粗生成物8.5gを得た。このうち、5.41g（30m
mole）をアセトン22mlに溶解し、既知法によ調製したJo
nes試薬（1.8mmole/ml）16.7ml（30mmole）を氷冷下滴
下し、３時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に氷水25
0mlと酢酸エチル400mlを加え、抽出した後、全有機層を
飽和重曹水で洗浄、水層と有機層に分離し、水層を濃塩
酸でpH2とし、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を
芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、３−ベンジルオ
キシ−２−メチルプロピオン酸を得た。
（50mmole）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解し、
氷冷下、1Mボラン−テトラヒドロフラン溶液25ml（25mm
ole）を滴下し、その後室温で１時間攪拌した。水4ml、
3M水酸化ナトリウム水溶液8.5ml（25.5mmole）を加えた
後、40℃で５分間攪拌し、さらに35％過酸化水素水5.1m
l（53mmole）を加え、同温度で1.5時間攪拌した。室温
に戻し、飽和食塩水100mlを加え、エーテル抽出（150ml
×３）全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を
減圧留去した後、３−ベンジルオキシ−２−メチルプロ
パノールの粗生成物8.5gを得た。このうち、5.41g（30m
mole）をアセトン22mlに溶解し、既知法によ調製したJo
nes試薬（1.8mmole/ml）16.7ml（30mmole）を氷冷下滴
下し、３時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に氷水25
0mlと酢酸エチル400mlを加え、抽出した後、全有機層を
飽和重曹水で洗浄、水層と有機層に分離し、水層を濃塩
酸でpH2とし、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を
芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、３−ベンジルオ
キシ−２−メチルプロピオン酸を得た。
IR（Nujol）:1695,1455,1070,932,706（cm-1）。
なお、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸メチルに酸化銀存在下、ベンジルブロミドを
作用させると水酸基をベンジル基で保護することができ
る。
ロピオン酸メチルに酸化銀存在下、ベンジルブロミドを
作用させると水酸基をベンジル基で保護することができ
る。
IR（neat）:1735,1450,1360,1195,1090,735（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）： 7.32（m,5H）、 4.52（s,2H）、 3.70（s,3H）、 3.66［dd（Ｊ＝2.7Hzと9.2Hz）、1H］、 3.49［dd（Ｊ＝5.9Hzと9.2Hz）、1H］、 2.79（m,1H）、 1.18［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例２−３ ３−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸3.0g（1
5.4mmole）を乾燥アセトニトリル20mlに溶解し、氷冷
下、1,1′−カルボニルジイミダゾール2.92g（18mmol
e）を加え、30分間攪拌した。このものをマロン酸モノ
ｐ−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩9.01g（18m
mole）の乾燥アセトニトリル40ml溶液に50℃で徐々に滴
下し、３時間加熱還流した。室温に戻した後、酢酸エチ
ルで希釈し、有機層を水、希塩酸水、飽和重曹水および
食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を塩圧留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３
−オキソ−５−ベンジルオキシ−４−メチルペンタン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
5.4mmole）を乾燥アセトニトリル20mlに溶解し、氷冷
下、1,1′−カルボニルジイミダゾール2.92g（18mmol
e）を加え、30分間攪拌した。このものをマロン酸モノ
ｐ−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩9.01g（18m
mole）の乾燥アセトニトリル40ml溶液に50℃で徐々に滴
下し、３時間加熱還流した。室温に戻した後、酢酸エチ
ルで希釈し、有機層を水、希塩酸水、飽和重曹水および
食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を塩圧留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３
−オキソ−５−ベンジルオキシ−４−メチルペンタン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1720,1683,1576,1490,1316,1065,705（c
m-1）。
m-1）。
参考例２−４ 水素化ホウ素ナトリウム1.89g（50mmole）をメタノール
20mlに加え、10分間加熱還流した後、室温に戻し、３−
オキソ−５−ベンジルオキシ−４−メチルペンタン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル3.7g（10mmole）を無溶媒で
滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、希塩酸および食塩水で有機層を洗浄、芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製することにより、３−オキソ−５−ベンジ
ルオキシ−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得
た。
20mlに加え、10分間加熱還流した後、室温に戻し、３−
オキソ−５−ベンジルオキシ−４−メチルペンタン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル3.7g（10mmole）を無溶媒で
滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、希塩酸および食塩水で有機層を洗浄、芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製することにより、３−オキソ−５−ベンジ
ルオキシ−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得
た。
IR（neat）:1742,1713,1622,1448,1305,1090,735（c
m-1）。
m-1）。
参考例２−５ ３−オキソ−４−メチル−５−ベンジルオキシペンタン
酸メチル1.11g（4.43mmole）を乾燥メタノール5lに溶解
し、アリルアミン1.126gおよびモレキュラーシーブス3A
0.6gを加えた。さらに氷冷下、乾燥メタノール2mlに塩
化アセチル1.04g（13.3mmole）を加えてから１分間攪拌
することにより調製した溶液を加え、40℃で12時間反応
を行なわせた。モレキュラーシーブスをろ過し、ろ液を
酢酸エチルで希釈し、これを飽和重曹水および食塩水で
洗浄、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエ
ン5mlに溶解し、室温でケテンガスを通じ、反応終了
後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより、２−アセチル−３−アリル
アミノ−４−メチル−５−ベンジルオキシ−２−ペンテ
ン酸メチルエステルを得た。
酸メチル1.11g（4.43mmole）を乾燥メタノール5lに溶解
し、アリルアミン1.126gおよびモレキュラーシーブス3A
0.6gを加えた。さらに氷冷下、乾燥メタノール2mlに塩
化アセチル1.04g（13.3mmole）を加えてから１分間攪拌
することにより調製した溶液を加え、40℃で12時間反応
を行なわせた。モレキュラーシーブスをろ過し、ろ液を
酢酸エチルで希釈し、これを飽和重曹水および食塩水で
洗浄、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエ
ン5mlに溶解し、室温でケテンガスを通じ、反応終了
後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより、２−アセチル−３−アリル
アミノ−４−メチル−５−ベンジルオキシ−２−ペンテ
ン酸メチルエステルを得た。
IR（neat）:1702,1577,1445,1438,1264,1080,736（c
m-1）。
m-1）。
参考例３−１−（１） （Ｓ）−（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル2.0g（16.mmole）とジイソプロピルエチルア
ミン2.2g（17.1mmole）を無水ジクロロメタン2mlに溶解
し、ベンジルオキシメチルクロリド2.7g（17.3mmole）
を滴下し、１時間攪拌した。1N塩酸10mlと酢酸エチル20
mlを加えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し
た。有機層を重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシメチルオキシ−２−メチルプロピオン酸メ
チルを得た。
ン酸メチル2.0g（16.mmole）とジイソプロピルエチルア
ミン2.2g（17.1mmole）を無水ジクロロメタン2mlに溶解
し、ベンジルオキシメチルクロリド2.7g（17.3mmole）
を滴下し、１時間攪拌した。1N塩酸10mlと酢酸エチル20
mlを加えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し
た。有機層を重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシメチルオキシ−２−メチルプロピオン酸メ
チルを得た。
IR（neat）:1730,1445,1370,1195,1030（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.34（s,5H）、 4.75（s,2H）、4.59（s,2H）、 3.70（s,3H）、2.81（m,1H）、 1.20［ｄ（Ｊ＝7.0Hz）、3H］。
以下に示すメチルエステル誘導体は、ベンジルオキシメ
チルクロリドに代えてメトキシメチルクロリドあるいは
２−メトキシエチルクロリドを用い、参考例３−１−
（１）に記載の方法と同様の操作により得られた。
チルクロリドに代えてメトキシメチルクロリドあるいは
２−メトキシエチルクロリドを用い、参考例３−１−
（１）に記載の方法と同様の操作により得られた。
IR（neat）:1725,1450,1430,1193,1030,910（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:4.61（s,2H）、 3.70（s,2H）、3.65（m,2H）、 3.34（s,3H）、2.79（m,1H）、 1.19［ｄ（Ｊ＝7.0Hz）、3H］。
IR（neat）:1735,1450,1200,1110, 1040（cm-1） NMRδ（CDCl3）:4.72（s,2H）、 3.71（s,3H）、3.41（s,3H）、 2.80（m,1H）、1.19［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例３−１−（２） （Ｓ）−（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル2.36g（20mmole）を無水酢酸40mlに溶解し、
乾燥ジメチルスルホキシド40mlを加え、室温で５日間攪
拌した。反応液を水500mlで希釈し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）で抽出した。有機層を水、飽和重曹水
および水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（Ｓ）−３−メチルチオメトキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルを得た。
ン酸メチル2.36g（20mmole）を無水酢酸40mlに溶解し、
乾燥ジメチルスルホキシド40mlを加え、室温で５日間攪
拌した。反応液を水500mlで希釈し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）で抽出した。有機層を水、飽和重曹水
および水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（Ｓ）−３−メチルチオメトキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルを得た。
IR（neat）:1730,1450,1432,1160,1042（cm-1） NMRδ（CDCl3）:1.20［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］、 2.13（s,3H）、2.76（m,1H）、 3.5〜3.8（m,2H）、 3.71（s,3H）、4.63（s,2H）。
参考例３−１−（３） （Ｓ）−（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル2.36g（20mmole）を乾燥ジクロロメタン30ml
に溶解し、濃硫酸0.2mlを加えた後、−60〜−70℃に冷
却し、イソブテン23.5gを吹込み、室温で３時間攪拌し
た。反応液を密封し、一夜攪拌後、未反応のイソブテン
を留去し、水および飽和重曹水で順次洗浄した後、芒硝
で乾燥、溶媒留去し、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ−２−
メチルプロピオン酸メチルを得た。
ン酸メチル2.36g（20mmole）を乾燥ジクロロメタン30ml
に溶解し、濃硫酸0.2mlを加えた後、−60〜−70℃に冷
却し、イソブテン23.5gを吹込み、室温で３時間攪拌し
た。反応液を密封し、一夜攪拌後、未反応のイソブテン
を留去し、水および飽和重曹水で順次洗浄した後、芒硝
で乾燥、溶媒留去し、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ−２−
メチルプロピオン酸メチルを得た。
IR（neat）:1735,1710,（sh）,1450,1360,1195,1080,10
50（cm-1）。
50（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）;3.69（s,3H） 3.58［dd（Ｊ＝7.25と8.6Hz）、1H］、 3.35［dd（Ｊ＝6.2と8.6Hz）、1H］、 2.66（m,1H）、1.17（s,9H）、 1.16［ｄ（Ｊ＝7.0Hz）、3H］。
参考例３−１−（４） （Ｓ）−（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル1.18g（10mmole）、トリチルクロリド3.1g
（11.13mmole）およびN,N−ジメチルアミノピリジン1.3
4g（11mole）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、室温で一夜攪拌した。未反応のトリチルクロリドを
消失させるためにメタノール5mlを加え、３時間攪拌し
た後、反応後に水20mlを加え、トルエン20mlで３回抽出
し、抽出液を水洗後、芒硝で乾燥、溶媒留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、
（Ｓ）−３−トリチルオキシ−２−メチルプロピオン酸
メチルを得た。
ン酸メチル1.18g（10mmole）、トリチルクロリド3.1g
（11.13mmole）およびN,N−ジメチルアミノピリジン1.3
4g（11mole）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、室温で一夜攪拌した。未反応のトリチルクロリドを
消失させるためにメタノール5mlを加え、３時間攪拌し
た後、反応後に水20mlを加え、トルエン20mlで３回抽出
し、抽出液を水洗後、芒硝で乾燥、溶媒留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、
（Ｓ）−３−トリチルオキシ−２−メチルプロピオン酸
メチルを得た。
IR（neat）:1725,1450,1370,1195,1080,705（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.43〜7.22（m,15H）、 3.70（s,3H）、 3.28［dd（Ｊ＝7.1と8.75Hz）、1H］、 3.17［dd（Ｊ＝5.8と8.75Hz）、1H］、 2.73（m,1H）、 1.15［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例３−１−（５） （Ｓ）−（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル1.0g（8.47mmole）、イミダゾール1.15g（1
6.9mmole）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
ｔ−ブチルジメチルクロルシラン1.30g（8.62mmole）を
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチル60mlで
希釈し、食塩水50mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルを得た。
ン酸メチル1.0g（8.47mmole）、イミダゾール1.15g（1
6.9mmole）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
ｔ−ブチルジメチルクロルシラン1.30g（8.62mmole）を
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチル60mlで
希釈し、食塩水50mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルを得た。
IR（neat）:1740,1460,1250,1195,1090,830,770（c
m-1）。
m-1）。
NMRδ（CDCl3）:3.78［dd（Ｊ＝6.9と9.6Hz）、 1H］、3.68（s,3H）、 2.65（m,1H）、 1.14［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 0.87（s,9H）、0.04（s,3H）、 0.01（s,3H）。
参考例３−２−（１） （Ｓ）−３−ベンジルオキシメチルオキシ−２−メチル
プロピオン酸メチル1.20g（5mmole）をメタノール12ml
に溶解し、氷冷下に1N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlを
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水30mlで希釈し、
エーテル20mlで２回洗浄した。水層を氷冷下に6N塩酸で
酸性とし、酢酸エチル30mlで３回抽出した。有機層を水
洗し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去して、（Ｓ）−３−
ベンジルオキシメチルオキシ−２−メチルプロピオン酸
を得た。
プロピオン酸メチル1.20g（5mmole）をメタノール12ml
に溶解し、氷冷下に1N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlを
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水30mlで希釈し、
エーテル20mlで２回洗浄した。水層を氷冷下に6N塩酸で
酸性とし、酢酸エチル30mlで３回抽出した。有機層を水
洗し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去して、（Ｓ）−３−
ベンジルオキシメチルオキシ−２−メチルプロピオン酸
を得た。
IR（neat）:1705,1445,1370,1100,1035（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.34（s,5H）、 4.76（s,2H）、4.59（s,2H）、 3.78［dd（Ｊ＝7.6と9.6Hz）、1H］、 3.68［dd（Ｊ＝5.3と9.6Hz）、1H］、 2.80（m,1H）、 1.23［ｄ（Ｊ＝7.25Hz）、3H］。
参考例３−２−（２）〜３−２−（８） 以下の表に示すカルボン酸は対応するメチルエステルを
参考例３−２−（１）に記載の方法と同様の処理に付し
て得た。
参考例３−２−（１）に記載の方法と同様の処理に付し
て得た。
参考例３−３−（１） （Ｓ）−３−ベンジルオキシメチルオキシ−２−メチル
プロピオン酸0.69g（3.075mmole）、1,1′−カルボニル
ジイミダゾール0.60g（3.675mmole）およびマロン酸モ
ノベンジルエステルマグネシウム塩1.50g（3.675mmol
e）を用いて参考例１−２と同様な操作を行ない、
（Ｓ）−３−オキソ−４−メチル−５−ベンジルオキシ
メトキシペンタン酸ベンジルエステルを得た。
プロピオン酸0.69g（3.075mmole）、1,1′−カルボニル
ジイミダゾール0.60g（3.675mmole）およびマロン酸モ
ノベンジルエステルマグネシウム塩1.50g（3.675mmol
e）を用いて参考例１−２と同様な操作を行ない、
（Ｓ）−３−オキソ−４−メチル−５−ベンジルオキシ
メトキシペンタン酸ベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1735,1710,1445,1035,735,690（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.35（s,5H）、 7.32（s,5H）、5.17（s,2H）、 4.68（s,2H）、4.54（s,2H）、 3.72［dd（Ｊ＝7.9と9.6Hz）、1H］、 3.61（s,2H）、2.96（m,1H）、 1.10［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
参考例３−３−（２）〜３−３−（８） 以下の表に示すβ−ケトエステル誘導体は対応するカル
ボン酸を参考例３−３−（１）に記載の方法と同様の処
理に付して得た。
ボン酸を参考例３−３−（１）に記載の方法と同様の処
理に付して得た。
参考例３−４−（１） （Ｓ）−３−オキソ−４−メチル−５−ベンジルオキシ
メトキシペンタン酸ベンジルエステル140mg（0.39mmol
e）をベンジルアルコール0.9mlに溶解し、モレキュラサ
ーブ3A0.2g、ベンジルアミン50mg（0.47mmole）、トリ
エチルアミン塩酸塩54mg（0.39mmole）を加え、80℃で1
0時間反応させ、反応液をクロロホルム10mlで希釈し、
モレキュラシーブ等の不溶物をろ去し、ろ液を水洗し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、次にベンジルアルコールを減圧留去した。残渣を
乾燥トルエンに溶解し、室温でケテンガスを通じ、反応
完結を確認して反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−２
−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベ
ンジルオキシメトキシ−２−ペンテン酸ベンジルエステ
ルを得た。
メトキシペンタン酸ベンジルエステル140mg（0.39mmol
e）をベンジルアルコール0.9mlに溶解し、モレキュラサ
ーブ3A0.2g、ベンジルアミン50mg（0.47mmole）、トリ
エチルアミン塩酸塩54mg（0.39mmole）を加え、80℃で1
0時間反応させ、反応液をクロロホルム10mlで希釈し、
モレキュラシーブ等の不溶物をろ去し、ろ液を水洗し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、次にベンジルアルコールを減圧留去した。残渣を
乾燥トルエンに溶解し、室温でケテンガスを通じ、反応
完結を確認して反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−２
−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ベ
ンジルオキシメトキシ−２−ペンテン酸ベンジルエステ
ルを得た。
IR（neat）:1700,1580,1448,1352,1270（br、1097,1033
（cm-1）。
（cm-1）。
参考例３−４−（２）〜３−４−（８） 以下の表に示すアセチルエナミン誘導体は対応するβ−
ケトエステル誘導体を参考例３−４−（１）に記載の方
法と同様に処理して得た。
ケトエステル誘導体を参考例３−４−（１）に記載の方
法と同様に処理して得た。
参考例３−５ ベンジルアミンの代わりにグリシンベンジルエステルを
使用した以外は参考例３−４−（１）の記載の方法と同
様に処理して２−アセチル−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミノ−４−メチル−５−ｔ−ブトキシペン
テン酸ベンジルエステルを得た。
使用した以外は参考例３−４−（１）の記載の方法と同
様に処理して２−アセチル−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミノ−４−メチル−５−ｔ−ブトキシペン
テン酸ベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1747,1702,1588,1450,1358,1190（cm-1） 参考例４−１−（１） アセトンジカルボン酸ジメチルエステル50g（0.29mmol
e）をトルエン150mlに溶解し、ベンジルアミン32.2g
（0.3mmole）を加えて、30分間脱水しながら加熱還流し
た。室温に戻した後、反応液にケテンガスを通じ、生じ
る結晶をろ取し、このものをエタノールより再結晶する
ことにより、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−２−
ペンテン二酸ジメチルエステルを得た。
e）をトルエン150mlに溶解し、ベンジルアミン32.2g
（0.3mmole）を加えて、30分間脱水しながら加熱還流し
た。室温に戻した後、反応液にケテンガスを通じ、生じ
る結晶をろ取し、このものをエタノールより再結晶する
ことにより、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−２−
ペンテン二酸ジメチルエステルを得た。
m.p.123.5〜124.0℃。
IR（Nujol）:1718,1685,1585,1365,1092（cm-1）。
参考例４−１−（２） アセトンジカルボン酸ジメチルエステル10g（57.4mmol
e）とアリルアミン11.5g（0.2mmole）を用いて、参考例
４−１−（１）と同様な操作を行ない、２−アセチル−
３−アリルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル
を得た。
e）とアリルアミン11.5g（0.2mmole）を用いて、参考例
４−１−（１）と同様な操作を行ない、２−アセチル−
３−アリルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル
を得た。
m.p. 91.5〜92.0℃。
IR（Nujol）:1720,1690,1592,1371,1100（cm-1）。
参考例４−２−（１） N2気流下、乾燥テトラヒドロフラン10mlに水素化ナトリ
ウム（60％）1.68g（42mmole）を加え、氷冷下にて、２
−アセチル−３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジ
メチルエステル6.2g（20mmole）の乾燥テトラヒドロフ
ラン40ml溶液を徐々に加え、同温度で15分間攪拌した。
その後室温でヨウ化メチル5.68g（40mmole）を加え、室
温で１時間、40℃で１時間攪拌した。水を加えて反応を
止め反応液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、希塩
酸および食塩水で順次洗浄した後、芒硝で乾燥、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、２−アセチル−３−ベンジルアミノ
−４−メチル−２−ペンテン二酸ジメチルを得た。
ウム（60％）1.68g（42mmole）を加え、氷冷下にて、２
−アセチル−３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジ
メチルエステル6.2g（20mmole）の乾燥テトラヒドロフ
ラン40ml溶液を徐々に加え、同温度で15分間攪拌した。
その後室温でヨウ化メチル5.68g（40mmole）を加え、室
温で１時間、40℃で１時間攪拌した。水を加えて反応を
止め反応液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、希塩
酸および食塩水で順次洗浄した後、芒硝で乾燥、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、２−アセチル−３−ベンジルアミノ
−４−メチル−２−ペンテン二酸ジメチルを得た。
IR（neat）:1735,1698,1582,1427,1256（cm-1）。
参考例４−２−（２） 水素化ナトリウム（60％）0.8g（20mmole）、２−アセ
チル−３−アリルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエ
ステル2.55g（10mmole）、ヨウ化メチル2.84g（20mmol
e）を用いて、参考例４−２−（１）と同様な操作を行
ない、２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸ジメチルを得た。
チル−３−アリルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエ
ステル2.55g（10mmole）、ヨウ化メチル2.84g（20mmol
e）を用いて、参考例４−２−（１）と同様な操作を行
ない、２−アセチル−３−アリルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸ジメチルを得た。
IR（neat）:1739,1700,1583,1431,1262（cm-1）。
参考例５−１ アセトンジカルボン酸ジエチルエステル10.11g（50mmol
e）とベンジルアミン5.57g（52mmole）を用いて参考例
４−１−（１）と同様な操作を行ない、２−アセチル−
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジエチルエステ
ルを得た。
e）とベンジルアミン5.57g（52mmole）を用いて参考例
４−１−（１）と同様な操作を行ない、２−アセチル−
３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジエチルエステ
ルを得た。
m.p. 85〜86℃。
参考例５−２ 水素化ナトリウム（60％）88mg（2.2mmole）、２−アセ
チル−３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジエチル
エステル333mg（1mmole）、ヨウ化メチル156mg（1.1mmo
le）を用いて参考例４−２−（１）と同様な操作を行な
い、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸ジエチルエステルを得た。
チル−３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジエチル
エステル333mg（1mmole）、ヨウ化メチル156mg（1.1mmo
le）を用いて参考例４−２−（１）と同様な操作を行な
い、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸ジエチルエステルを得た。
IR（neat）:1730:1696,1580,1438,1257（cm-1）。
参考例６−１ アセト酢酸メチルとナトリウムメチラートより調製した
アセト酢酸メチルナトリウム塩1.24g（9mmole）を乾燥
トルエン10mlに懸濁し、２−クロロホルミルプロパン酸
エチル1.12g（6.8mmole）の乾燥トルエン5ml溶液を室温
で滴下した。同温度で一時間攪拌後、不溶物をろ去し、
ろ液を40℃で減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、3,5−ジオキソ−４−メトキ
シカルボニル−２−メチルヘキサン酸エチルを得た。
アセト酢酸メチルナトリウム塩1.24g（9mmole）を乾燥
トルエン10mlに懸濁し、２−クロロホルミルプロパン酸
エチル1.12g（6.8mmole）の乾燥トルエン5ml溶液を室温
で滴下した。同温度で一時間攪拌後、不溶物をろ去し、
ろ液を40℃で減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、3,5−ジオキソ−４−メトキ
シカルボニル−２−メチルヘキサン酸エチルを得た。
IR（neat）:1750（shoulder）,1730（shoulder）,1720,
1570（broad）,1435（cm-1）。
1570（broad）,1435（cm-1）。
参考例６−２ 3,5−ジオキソ−４−メトキシカルボニル−２−メチル
ヘキサン酸エチル176mg（0.72mmole）をテトラヒドロフ
ラン1.3mlに溶かし、1.7Nアンモニア水溶液0.85mlを室
温で加えた。同温度で一夜静置後、テトラヒドロフラン
を減圧留去し、1N塩酸0.7mlと食塩水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムと芒硝で乾
燥、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、４−エトキシカルボニル−３−オキソペ
ンタン酸メチルを得た。
ヘキサン酸エチル176mg（0.72mmole）をテトラヒドロフ
ラン1.3mlに溶かし、1.7Nアンモニア水溶液0.85mlを室
温で加えた。同温度で一夜静置後、テトラヒドロフラン
を減圧留去し、1N塩酸0.7mlと食塩水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムと芒硝で乾
燥、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、４−エトキシカルボニル−３−オキソペ
ンタン酸メチルを得た。
IR（neat）:1735,1720（shoulder）、1438,1322,1240,1
193（cm-1）。
193（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:1.28（3H,t,J＝7.1Hz）、 1.37（3H,d,J＝7.3Hz）、 3.63（2H、ｍ）、3.74（3H、ｓ）、 4.20（2H、ｑ、Ｊ＝7.1Hz）。
参考例６−３ ４−エトキシカルボニル−３−オキソペンタン酸メチル
エステル200ml（1.06mmole）を乾燥メタノール2.5mlに
溶解し、ベンジルアミン386mg（3.6mmole）とモレキュ
ラーシーブス3A0.3gを加え、さらに氷冷下、塩化アセチ
ル170mg（2.17mmole）を乾燥メタノール0.9mlに加えて
調整した溶液を室温で加え、16時間放置した。モレキュ
ラーシーブスをろ別し、ろ液を酢酸エチルで希釈、有機
層を飽和重曹水および水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を
減圧留去した。残渣をトルエン2.5mlに溶解し、室温で
ケテンガスを通じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸メチルエチルエステルを得た。
エステル200ml（1.06mmole）を乾燥メタノール2.5mlに
溶解し、ベンジルアミン386mg（3.6mmole）とモレキュ
ラーシーブス3A0.3gを加え、さらに氷冷下、塩化アセチ
ル170mg（2.17mmole）を乾燥メタノール0.9mlに加えて
調整した溶液を室温で加え、16時間放置した。モレキュ
ラーシーブスをろ別し、ろ液を酢酸エチルで希釈、有機
層を飽和重曹水および水で洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を
減圧留去した。残渣をトルエン2.5mlに溶解し、室温で
ケテンガスを通じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、２−アセチル−３−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−ペンテン二酸メチルエチルエステルを得た。
IR（neat）:1727,1692,1575,1428,1252（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:4.52（m,3H）、 3.71（s,3H）、2.31（s,3H）、 1.42［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例７−１ ２−カルボキシ−プロピオン酸エチル3.65g（25mmol
e）、1,1′−カルボニルジイミダゾール4.455g（27.5mm
ole）およびマロン酸モノベンジルエステルマグネシウ
ム塩11.275g（27.5mmole）を用いて参考例１−２と同様
な操作を行ない、４−エトキシカルボニル−３−オキソ
ペンタン酸ベンジルを得た。
e）、1,1′−カルボニルジイミダゾール4.455g（27.5mm
ole）およびマロン酸モノベンジルエステルマグネシウ
ム塩11.275g（27.5mmole）を用いて参考例１−２と同様
な操作を行ない、４−エトキシカルボニル−３−オキソ
ペンタン酸ベンジルを得た。
IR（neat）:1730,1445,1370,1315,1230,740,690（c
m-1）。
m-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.35（s,5H）、5,17（s,2H）、 4.16［ｑ（Ｊ＝7.0Hz）、2H］、 3.70［ｑ（Ｊ＝7.0Hz）、1H］、 3.67（s,2H）、 1.35［ｄ（Ｊ＝7.0Hz）、3H］、 1.24［ｔ（Ｊ＝7.0Hz）、3H］。
参考例７−２−（１） ４−エトキシカルボニル−３−オキソペンタン酸ベンジ
ル695mg（2.5mmole）、ベンジルアミン535mg（5.0mmol
e）をイソプロパノール1.4mlに溶解し、トリエチルアミ
ン塩酸塩260mg（1.875mmol）および粉末状のモレキュラ
ーシーブ3A0.7gを加え、80〜90℃で３〜４時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、酢酸エ
チルで洗浄後ろ液及び洗液を合わせ、酢酸エチル15mlで
希釈し、水洗を２回行い、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を充分減圧下で乾燥
した後、乾燥塩化メチレン20mlに溶解し、室温でケテン
ガスを通じ、反応終了後、反後液を重曹水次いで食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製することにより２−アセチル−３−ベンジルアミノ
−４−メチル−２−ペンテン二酸エチルベンジルエステ
ルを得た。
ル695mg（2.5mmole）、ベンジルアミン535mg（5.0mmol
e）をイソプロパノール1.4mlに溶解し、トリエチルアミ
ン塩酸塩260mg（1.875mmol）および粉末状のモレキュラ
ーシーブ3A0.7gを加え、80〜90℃で３〜４時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、酢酸エ
チルで洗浄後ろ液及び洗液を合わせ、酢酸エチル15mlで
希釈し、水洗を２回行い、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を充分減圧下で乾燥
した後、乾燥塩化メチレン20mlに溶解し、室温でケテン
ガスを通じ、反応終了後、反後液を重曹水次いで食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製することにより２−アセチル−３−ベンジルアミノ
−４−メチル−２−ペンテン二酸エチルベンジルエステ
ルを得た。
IR（neat）:1733,1692,1578,1450,1255,1120,1080（cm
-1）。
-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.36（m,10H）、 5.19（ABq,2H）、4.48（m,2H）、 3.94（m,1H）、2.26（s,3H）、 1.42［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］、 1.15［ｔ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例７−２−（２） ベンジルアミンをフルフリルアミンにかえた以外は参考
例７−２−（１）に記載の方法と同様の操作により２−
アセチル−３−フルフリルアミノ−４−メチル−２−ペ
ンテン二酸エチルベンジルエステルを得た。
例７−２−（１）に記載の方法と同様の操作により２−
アセチル−３−フルフリルアミノ−４−メチル−２−ペ
ンテン二酸エチルベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1730,1690,1580,1435,1248,1115,1075（cm
-1）。
-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.36（m,5H）、 6.32［dd（Ｊ＝2.0と3.3Hz）、1H］、 6.26［dd（Ｊ＝0.7と3.3Hz）、1H］、 5.19（ABq,2H）、 4.43（m,2H）、2.24（s,3H）、 1.46［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 1.20［ｔ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例７−２−（３） ベンジルアミンを２−アミノアセトアルデヒドジメチル
アセタールにかえた以外は参考例３−４に記載の方法と
同様の操作により２−アセチル−３−ジメトキシメチル
アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸エチルベンジルエ
ステルを得た。
アセタールにかえた以外は参考例３−４に記載の方法と
同様の操作により２−アセチル−３−ジメトキシメチル
アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸エチルベンジルエ
ステルを得た。
IR（neat）:1731,1692,1580,1440,1358,1243,1125,1070
（cm-1）。
（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.36（m,5H）、 5.18（ABq,2H）、 4.45［ｔ（Ｊ＝5.3Hz）、1H］、 3.42（s,6H）、2.24（s,3H）、 1.42［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H）、 1.22［ｔ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
参考例７−２−（４） （ａ）４−エトキシカルボニル−３−オキソペンタン酸
ベンジル278mg（1.0mmole）をイソプロパノール0.4mlと
ベンジルアルコール0.8mlの混合溶媒に溶解し、グリシ
ンベンジルエステル塩酸塩605mg（3.0mmole）とトリエ
チルアミン303mg（3.0mmole）を加え、さらにモレキュ
ラシーブ3A0.3gを加え、室温で２日間放置した。不純物
をろ去し、クロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。油
状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセ
チルエナミン誘導体を得た。
ベンジル278mg（1.0mmole）をイソプロパノール0.4mlと
ベンジルアルコール0.8mlの混合溶媒に溶解し、グリシ
ンベンジルエステル塩酸塩605mg（3.0mmole）とトリエ
チルアミン303mg（3.0mmole）を加え、さらにモレキュ
ラシーブ3A0.3gを加え、室温で２日間放置した。不純物
をろ去し、クロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。油
状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセ
チルエナミン誘導体を得た。
（ｂ）上記（ａ）で得られたアセチルエナミン誘導体を
乾燥塩化メチレン1mlに溶解し、室温にてケテンガスを
通じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、２−アセチル−３
−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−４−メチル
−２−ペンテン二酸エチルベンジルエステルを得た。
乾燥塩化メチレン1mlに溶解し、室温にてケテンガスを
通じ、反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、２−アセチル−３
−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−４−メチル
−２−ペンテン二酸エチルベンジルエステルを得た。
IR（neat）:1750,1730,1682,1580（br）,1452,1230（b
r）,1115,1042（cm-1）。
r）,1115,1042（cm-1）。
参考例８ （ａ）（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシ
エチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二
酸エチルベンジルエステル509mgをエタノール5mlに溶か
し、水酸化パラジウム炭素末102mg存在下３〜4kg/cm2の
水素雰囲気下室温で撹拌した。原料の消失後触媒をろ別
し、ろ液および洗液を合し、減圧濃縮して（2SR,3RS,4R
S）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アミ
ノ−４−エトキシカルボニルペンタン酸を得た。
エチル］−３−ベンジルアミノ−４−メチルペンタン二
酸エチルベンジルエステル509mgをエタノール5mlに溶か
し、水酸化パラジウム炭素末102mg存在下３〜4kg/cm2の
水素雰囲気下室温で撹拌した。原料の消失後触媒をろ別
し、ろ液および洗液を合し、減圧濃縮して（2SR,3RS,4R
S）−２−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−３−アミ
ノ−４−エトキシカルボニルペンタン酸を得た。
IR（neat）:3350（br）,1720,1620（sh）,1590（br）,1
205（cm-1）。
205（cm-1）。
（ｂ）（ａ）で得た（2SR,3RS,4RS）−２−［１（S8）
−ヒドロキシエチル］−３−アミノ−４−エトキシカル
ボニルペンタン酸の全量を乾燥アセトニトリル5mlに懸
濁し、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド266mgを
加え室温で10分間、次いで60℃で２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去後、残留物に酢酸エチル5mlを加え、室温で
撹拌した。懸濁液を約５℃で５時間静置後不溶物をろ別
し、冷酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合し、減圧
濃縮した残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（3SR,S4R）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチ
ル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニルエチル］−
２−アゼチジノンを得た。
−ヒドロキシエチル］−３−アミノ−４−エトキシカル
ボニルペンタン酸の全量を乾燥アセトニトリル5mlに懸
濁し、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド266mgを
加え室温で10分間、次いで60℃で２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去後、残留物に酢酸エチル5mlを加え、室温で
撹拌した。懸濁液を約５℃で５時間静置後不溶物をろ別
し、冷酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合し、減圧
濃縮した残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（3SR,S4R）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチ
ル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニルエチル］−
２−アゼチジノンを得た。
IR（neat）:3400（sh）,3300（br）,1760（sh）,1730
（br）,1455,1370,1180（cm-1）。
（br）,1455,1370,1180（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:2.65（m,1H）、 3.06［dd（Ｊ＝2.3と5.6Hz）、1H］、 3.71［dd（Ｊ＝2.3と7.3Hz）、1H］。
参考例９ （ａ）（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）−ヒドロキシ
エチル］−３−フルフリルアミノ−４−ペンタン二酸エ
チルベンジルエステル40mg（0.1mmmole）をエタノール1
mlに溶解し、10％パラジウム−炭素8mgを加えて常温常
圧で水素添加を行なった。反応終了後、触媒をろ別、溶
媒をろ減圧留去して（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）
−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミノ−４−エ
トキシカルボニルペンタン酸を得た。
エチル］−３−フルフリルアミノ−４−ペンタン二酸エ
チルベンジルエステル40mg（0.1mmmole）をエタノール1
mlに溶解し、10％パラジウム−炭素8mgを加えて常温常
圧で水素添加を行なった。反応終了後、触媒をろ別、溶
媒をろ減圧留去して（2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR）
−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミノ−４−エ
トキシカルボニルペンタン酸を得た。
IR（neat）:1730,1705（sh）,1590,1380,1195,1010,750
（cm1）。
（cm1）。
（ｂ）（ａ）で得られた（2SR,3RS,4RS）−２−［１（S
R）−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミノ−４
−エトキシカルボニルペンタン酸29mg（0.1mmole）を乾
燥アセトニトリル2mlに溶解し、室温でジシクロヘキシ
ルカルボジイミド25mg（0.12mmole）を加え、60〜65℃
に昇温し、2.5時間撹拌した。室温に戻した後、ジシク
ロヘキシルウレアをろ別、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して（3SR,4SR）−
３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−（１（RS）
−エトキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−２−
アゼチジノンを得た。
R）−ヒドロキシエチル］−３−フルフリルアミノ−４
−エトキシカルボニルペンタン酸29mg（0.1mmole）を乾
燥アセトニトリル2mlに溶解し、室温でジシクロヘキシ
ルカルボジイミド25mg（0.12mmole）を加え、60〜65℃
に昇温し、2.5時間撹拌した。室温に戻した後、ジシク
ロヘキシルウレアをろ別、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して（3SR,4SR）−
３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−（１（RS）
−エトキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−２−
アゼチジノンを得た。
IR（CHCl3）:3450（br）,1740,1375,1178,1050,1012（c
m1）。
m1）。
NMRδ（CDCl3）:7.37（m,1H）、 6.33［dd（Ｊ＝2.0と3.3Hz）、1H］、 6.27［dd（Ｊ＝0.7と3.3Hz）、1H］、 4.42（ABq,2H）、4.02（m,1H）、 3.61［dd（Ｊ＝2.3と5.3Hz）、1H］、 3.09（m,1H）、2.81（m,1H）、 2.23［ｄ（Ｊ＝5.0Hz）、1H］、 1.19〜1.29（9H）。
参考例10 （2SR,3RS,4RS）−２−［１（RS）−ヒドロキシエチ
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニル
チオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル30mg（0.05
9mmole）に濃塩酸2mlを加え、17時間加熱還流した後、
塩酸を減圧留去し、残渣にアセトニトリルを加え、過剰
のトリエチルアミンを滴解して中和した。溶媒、過剰の
トリエチルアミンを減圧留去した後、アセトニトリル1m
l、2,2′−ジピリジルジスルフィド26mg（0.12mmole）
とトリフェニルホスフィン31mg（0.12mmole）を室温で
加え、5.5時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、（3SR,4SR）−３−［１（SR）−ヒ
ドロキシエチル］−４−［１（RS）−メチル−２−フェ
ニルチオ］エチル−１−ベンジル−２−アゼチジノンを
得た。
ル］−３−ベンジルアミノ−４−メチル−５−フェニル
チオペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル30mg（0.05
9mmole）に濃塩酸2mlを加え、17時間加熱還流した後、
塩酸を減圧留去し、残渣にアセトニトリルを加え、過剰
のトリエチルアミンを滴解して中和した。溶媒、過剰の
トリエチルアミンを減圧留去した後、アセトニトリル1m
l、2,2′−ジピリジルジスルフィド26mg（0.12mmole）
とトリフェニルホスフィン31mg（0.12mmole）を室温で
加え、5.5時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより、（3SR,4SR）−３−［１（SR）−ヒ
ドロキシエチル］−４−［１（RS）−メチル−２−フェ
ニルチオ］エチル−１−ベンジル−２−アゼチジノンを
得た。
IR（neat）:3430,1738,1578,1437,1395,1375,1012（c
m1）。
m1）。
NMRδ（CDCl3）:7.23（m,10H）、 4.68［ｄ（Ｊ＝15.2Hz）、1H］、 3.93（m,1H）、 3.78［ｄ（Ｊ＝15.2Hz）、1H］、 3.30［dd（Ｊ＝2.3と5.0Hz）、1H］、 2.50［dd（Ｊ＝9.2と12.7Hz）、1H］、 1.87（m,1H）、 1.20［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 0.97［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］。
参考例11 （2SR,3RS,4RS）−２−［１（SR］−ヒドロキシエチ
ル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル27mg（0.06mm
ole）を用いて参考例10と同様な操作を行ない、（3SR,4
SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−［１
（RS）−メチル−２−フェニルチオ］エチル−１−ベン
ジル−２−アゼチジノンを得た。
ル］−３−アリルアミノ−４−メチル−５−フェニルチ
オペンタン酸ｐ−ニトロベンジルエステル27mg（0.06mm
ole）を用いて参考例10と同様な操作を行ない、（3SR,4
SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−［１
（RS）−メチル−２−フェニルチオ］エチル−１−ベン
ジル−２−アゼチジノンを得た。
IR（neat）:3425,1740,1639,1439,1398,1376,1275,927
（cm1）。
（cm1）。
NMRδ（CDCl3）:7.34（m,5H）、 5.70（m,1H）、5.21（m,2H）、 3.55［dd（Ｊ＝2.3と5.0Hz）、1H］、 3.43［dd（Ｊ＝7.3と16.8Hz）、1H］、 3.04［dd（Ｊ＝4.3と12.9Hz）、1H］、 2.87［dd（Ｊ＝1.7と6.6Hz）、1H］、 2.65［dd（Ｊ＝8.9と12.9Hz）、1H］、 2.00（m,1H）、 1.31［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）、3H］、 1.13［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］。
参考例12−１ （3SR,4SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−
４−［１（RS）−エトキシカルボニル］エチル−１−フ
ルフリル−２−アゼチジノン30mg（0.1mmole）をエタノ
ール0.3mlに溶解し氷冷解0.2N−NaOH0.5ml（0.1mmole）
を滴下した後、同温度で10時間攪拌した。反応液に酢酸
エチルを加えて希釈し、抽出、有機層と水層を分離した
後、水層を希塩酸でpH2以下とし、メチルイソブチルケ
トンを加えて抽出した。有機層を水、食塩水の順に洗浄
した後、芒硝乾燥、溶媒を減圧留去することにより（3S
R,4SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−
［１（RS）−カルボキシ］エチル−１−フルフリル−２
−アゼチジノンを得た。
４−［１（RS）−エトキシカルボニル］エチル−１−フ
ルフリル−２−アゼチジノン30mg（0.1mmole）をエタノ
ール0.3mlに溶解し氷冷解0.2N−NaOH0.5ml（0.1mmole）
を滴下した後、同温度で10時間攪拌した。反応液に酢酸
エチルを加えて希釈し、抽出、有機層と水層を分離した
後、水層を希塩酸でpH2以下とし、メチルイソブチルケ
トンを加えて抽出した。有機層を水、食塩水の順に洗浄
した後、芒硝乾燥、溶媒を減圧留去することにより（3S
R,4SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチル］−４−
［１（RS）−カルボキシ］エチル−１−フルフリル−２
−アゼチジノンを得た。
m.p. 125〜127℃ IR（KBr）:3450,3370,1723,1692（sh）,1437,12110（cm
-1）。
-1）。
NMRδ（CD3OD）:4.42（ABq,2H）、 4.02（m,1H）、 3.78（dd（Ｊ＝2.3と4.6Hz）,1H）、 3.78（m,1H）2.83（m,1H）、 1.25（ｄ（Ｊ＝6.3Hz,3H）、 1.16（ｄ（Ｊ＝7.3Hz）,3H）。
参考例12−２ 酢酸エチル1mlとイソプロピルアルコール0.1mlの混合溶
媒にシンコニジン20mg（0.068mmole）と３−（１′−ヒ
ドロキシエチル）−４−（１′−カルボキシエチル）−
１−フルフリル−２−アゼチジノン［（3S,4S,1′S,1″
Ｒ）：（3R,4R,4′R,1″Ｓ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：
（3R,4R,1′R,1″Ｒ）＝45:45:5:5］20mg（0.075mmol
e）を加え、加熱溶解した。放冷し、室温で12時間静置
した後、析出した結晶をろ別して（3S,4S）−３−［１
（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−カルボ
キシエチル］−１−フルフリル−２−アゼチジノンシン
コニジン塩18.5mgを得た。
媒にシンコニジン20mg（0.068mmole）と３−（１′−ヒ
ドロキシエチル）−４−（１′−カルボキシエチル）−
１−フルフリル−２−アゼチジノン［（3S,4S,1′S,1″
Ｒ）：（3R,4R,4′R,1″Ｓ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：
（3R,4R,1′R,1″Ｒ）＝45:45:5:5］20mg（0.075mmol
e）を加え、加熱溶解した。放冷し、室温で12時間静置
した後、析出した結晶をろ別して（3S,4S）−３−［１
（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−カルボ
キシエチル］−１−フルフリル−２−アゼチジノンシン
コニジン塩18.5mgを得た。
m.p. 177.5〜178.5℃。
この塩に1N塩酸を加えて溶解し、メチルイソブチルケト
ンで抽出後、抽出液を食塩水で洗浄、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去して（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチル］−４−［１（Ｒ）−カルボキシエチル］−１
−フルフリル−２−アゼチジノ9mgを得た。これをベン
ゼン0.4mlとメタノール1mlの混合物に溶解し、トリメチ
ルシリルジアゾメタン（10％ヘキサン溶液）40ml（0.03
5mmole）を加え、室温で30分間攪拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４
−［１（Ｒ）−メトキシカルボニル］エチル−１−フル
フリル−２−アゼチジノンを主生成物とする混合物を得
た。
ンで抽出後、抽出液を食塩水で洗浄、芒硝で乾燥、溶媒
を減圧留去して（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチル］−４−［１（Ｒ）−カルボキシエチル］−１
−フルフリル−２−アゼチジノ9mgを得た。これをベン
ゼン0.4mlとメタノール1mlの混合物に溶解し、トリメチ
ルシリルジアゾメタン（10％ヘキサン溶液）40ml（0.03
5mmole）を加え、室温で30分間攪拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４
−［１（Ｒ）−メトキシカルボニル］エチル−１−フル
フリル−２−アゼチジノンを主生成物とする混合物を得
た。
HPLC分析（カラム:OA−3000、展開液:EDC−ヘキサン−
エタノール＝35−65−４）により、（3S,4S,1′S,1″
Ｒ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：（3R,4R,1′R,1″Ｒ）＝
88:10:3であることが確認された。
エタノール＝35−65−４）により、（3S,4S,1′S,1″
Ｒ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：（3R,4R,1′R,1″Ｒ）＝
88:10:3であることが確認された。
▲［α］25 D▼＝＋24.0゜（CHCl3） IR（neat）;3420（broad）,1745,1715,1365,1193,1050,
1000（cm-1） NMRδ（CDCl3）:7.37（m,1H）、 6.33（m,1H）,6.27（m,1H）、 4.41（ABq,2H）、4.02（m,1H）、3.69（s,3H）、3.61
（dd（Ｊ＝2.3と5.3Hz）,1H）、3.09（m,1H）、2.82
（m,1H）1.27（ｄ（Ｊ＝6.3Hz）,3H）、1.21（ｄ（Ｊ＝
7.3Hz）、3H）。
1000（cm-1） NMRδ（CDCl3）:7.37（m,1H）、 6.33（m,1H）,6.27（m,1H）、 4.41（ABq,2H）、4.02（m,1H）、3.69（s,3H）、3.61
（dd（Ｊ＝2.3と5.3Hz）,1H）、3.09（m,1H）、2.82
（m,1H）1.27（ｄ（Ｊ＝6.3Hz）,3H）、1.21（ｄ（Ｊ＝
7.3Hz）、3H）。
また上記の反応においてシンコニジンをキニーネに代え
て用いることによっても光学活性な（34,4S）−３−
［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−メ
トキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−２−アゼ
チジノンを得ることができる。
て用いることによっても光学活性な（34,4S）−３−
［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−メ
トキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−２−アゼ
チジノンを得ることができる。
参考例12−３ 参考例12−２で得た（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒド
ロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−メトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノン8.0mg
（0.028mmole）をジクロロメタン0.6mlとメタノール0.3
mlの混合物に溶解し、−78℃に冷却した後、オゾンガス
を吹き込んだ。30分後室温に戻し、トリフェニルホスフ
ィン8mg（0.03mmole）を加え、30分間攪拌した。反応液
から溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン0.75mlとメタノ
ール0.25mlの混合物を加え、さらに室温でトリメチルシ
リルジアゾメタン（10％ヘキサン溶液）100ml（0.088mm
ole）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、溶液を減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチル］−４−［１（Ｒ）−メトキシカルボル］エチ
ル−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。
ロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−メトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノン8.0mg
（0.028mmole）をジクロロメタン0.6mlとメタノール0.3
mlの混合物に溶解し、−78℃に冷却した後、オゾンガス
を吹き込んだ。30分後室温に戻し、トリフェニルホスフ
ィン8mg（0.03mmole）を加え、30分間攪拌した。反応液
から溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン0.75mlとメタノ
ール0.25mlの混合物を加え、さらに室温でトリメチルシ
リルジアゾメタン（10％ヘキサン溶液）100ml（0.088mm
ole）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、溶液を減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより（3S,4S）−３−［１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチル］−４−［１（Ｒ）−メトキシカルボル］エチ
ル−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。
IR（CHCl3）； 3470（br）,1750（sh）,1732,1358,1170,1118（c
m-1）。
m-1）。
NMRδ（CDCl3）； 4.16（m,1H）、4.06（ABq,2H）、3.99（dd（Ｊ＝2.6と
4.6Hz）,1H）,3.76（s,3H）、3.70（s,3H）、3.10（dd
（Ｊ＝2.6と6.6Hz）1H）、2.84（m,1H）、1.33（ｄ（Ｊ
＝6.3Hz）、3H）1.25（ａ（Ｊ＝6.9Hz）、3H）。
4.6Hz）,1H）,3.76（s,3H）、3.70（s,3H）、3.10（dd
（Ｊ＝2.6と6.6Hz）1H）、2.84（m,1H）、1.33（ｄ（Ｊ
＝6.3Hz）、3H）1.25（ａ（Ｊ＝6.9Hz）、3H）。
参考例13−１ 酢酸エチル1mlとイソプロピルアルコール0.1mlの混合物
にシンコニン20g（0.065mmole）と３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−（１−カルボキシエチル）−１−フル
フリル−２−アゼチジノン［（3S,4S,1′S,1″Ｒ）：
（3R,4R,1′R,1″Ｓ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：（3R,4
R,1′R,1″Ｒ）＝45:45:5:5］20mg（0.075mmole）を加
え、加熱溶解した。放冷し、室温で24時間静置した後、
析出した結晶をろ別して（3R,4R,）−３−［１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｓ）−カルボキシエチ
ル］−１−フルフリル−２−アゼチジノンシンコニン塩
17mgを得た。
にシンコニン20g（0.065mmole）と３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−（１−カルボキシエチル）−１−フル
フリル−２−アゼチジノン［（3S,4S,1′S,1″Ｒ）：
（3R,4R,1′R,1″Ｓ）：（3S,4S,1′S,1″Ｓ）：（3R,4
R,1′R,1″Ｒ）＝45:45:5:5］20mg（0.075mmole）を加
え、加熱溶解した。放冷し、室温で24時間静置した後、
析出した結晶をろ別して（3R,4R,）−３−［１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｓ）−カルボキシエチ
ル］−１−フルフリル−２−アゼチジノンシンコニン塩
17mgを得た。
m.p. 170〜172℃。
上記シンコニン塩を参考例12−２と同様に後処理して
（3S,4S,1′S,1″Ｒ）：（3R,4R,1′R,1″Ｒ）：（3R,4
R,1′R,1″Ｒ）＝6.5:93:0.5の目的物を得た。
（3S,4S,1′S,1″Ｒ）：（3R,4R,1′R,1″Ｒ）：（3R,4
R,1′R,1″Ｒ）＝6.5:93:0.5の目的物を得た。
▲［α］25 D▼＝＋26.4゜（CHCl3）。
NMR、IRは参考例12−２で得たものと一致した。
参考例13−２ 参考例13−１で得た（3R,4R）−３−［１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル］−４−［１（Ｓ）−メトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノン8.0mg
を用いて参考例12−（３）と同様にして（3R,4R）−３
−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−
メトキシカルボニル］エチル−１−メトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。
ロキシエチル］−４−［１（Ｓ）−メトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノン8.0mg
を用いて参考例12−（３）と同様にして（3R,4R）−３
−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４−［１（Ｒ）−
メトキシカルボニル］エチル−１−メトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。
▲［α］25 D▼＝−11.3゜（CHCl3） NMR,IRは参考例13−３で得られたものと同一であった。
参考例14 （ａ）（3SR,4SR）−３−［１（SR）−ヒドロキシエチ
ル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニル］エチル−
１−フルフリル−２−アゼチジノン30mg（0.1mmole）を
N2気流下、乾燥テトラヒドロフラン0.3mlに溶解し、氷
冷下トリフェニルホスフィン31mg（0.12mmole）ギ酸（9
8−100％）7mg（0.15mmole）を順に加え、同一温度で５
分間攪拌した。さらにジエチルアゾジカルボキシレート
23mg（0.13mmole）を加えた後、昇温し室温で21時間攪
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することにより（3SR,4SR）−３
−［１（RS）−ホルミルオキシエチル］−４−［１（R
S）−エトキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−
２−アゼチジノンを得た。
ル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニル］エチル−
１−フルフリル−２−アゼチジノン30mg（0.1mmole）を
N2気流下、乾燥テトラヒドロフラン0.3mlに溶解し、氷
冷下トリフェニルホスフィン31mg（0.12mmole）ギ酸（9
8−100％）7mg（0.15mmole）を順に加え、同一温度で５
分間攪拌した。さらにジエチルアゾジカルボキシレート
23mg（0.13mmole）を加えた後、昇温し室温で21時間攪
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することにより（3SR,4SR）−３
−［１（RS）−ホルミルオキシエチル］−４−［１（R
S）−エトキシカルボニル］エチル−１−フルフリル−
２−アゼチジノンを得た。
IR（CHCl3）:3325,1738（sh）,1720,1395,1205（br）,1
170（cm-1）。
170（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.97（s,1H）、7.38（m,1H）、 6.34［dd（Ｊ＝2.0と3.3Hz）、1H］、 6.26［ｄ（Ｊ＝3.3Hz）、1H］、 5.28（m,1H）、4.42（ABq,2H）、 4.16［ｑ（Ｊ＝7.3Hz）、2H］、 3.63［dd（Ｊ＝2.0と4.6Hz）、1H］、 3.28［dd（Ｊ＝2.0と7.3Hz）、1H］、 2.85（m,1H）、 1.38［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）3H］、 1.26［ｔ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］、 1.18［ｄ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］。
（ｂ）（3SR,4SR）−３−［１（RS）−ホルミルオキシ
エチル］４−（１（RS）−エトキシカルボニル］エチル
−１−フルフリル−２−アゼチジノン9.0mg（0.029mmol
e）をメタノール0.2mlに溶解し、室温で無水酢酸ナトリ
ウム12mg（0.15mmole）を加えて同温度で２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈、有機
層を水、食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧
留去することにより（3SR,4SR）−３［１（RS）−ヒド
ロキシエチル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノンを得
た。
エチル］４−（１（RS）−エトキシカルボニル］エチル
−１−フルフリル−２−アゼチジノン9.0mg（0.029mmol
e）をメタノール0.2mlに溶解し、室温で無水酢酸ナトリ
ウム12mg（0.15mmole）を加えて同温度で２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈、有機
層を水、食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥、溶媒を減圧
留去することにより（3SR,4SR）−３［１（RS）−ヒド
ロキシエチル］−４−［１（RS）−エトキシカルボニ
ル］エチル−１−フルフリル−２−アゼチジノンを得
た。
IR（CHCl3）:3450,1732,1370,1178,1050,1005（c
m-1）。
m-1）。
NMRδ（CDCl3）:7.37（m,1H）、 6.33［dd（Ｊ＝2.0と3.3Hz）、1H］、 6.26［ｄ（Ｊ＝3.3Hz）、1H］、 4.43（ABq,2H）、 4.15［ｑ（Ｊ＝7.3Hz）、2H］、 3.72［dd（Ｊ＝2.0と5.6Hz）、1H］、 3.05［dd（Ｊ＝1.3と6.3Hz）、1H］、 2.82（m,1H）、2.32（broads,1H）、1.21〜1.30（9
H）。
H）。
参考例15 実施例14で得た２−［１−ヒドロキシエチル］−３−ベ
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステ
ル（10a）と（10b）の混合物105mgを乾燥ジクロロメタ
ン0.9mlにとかし、室温で１時間塩化水素ガスを吹込ん
だ後、さらにそのまま1.5時間攪拌した。反応液をジエ
チルエーテル10mlで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。水
層をジエチルエーテルで再び抽出し、ジエチルエーテル
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄をくり返し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒で留去し、油状の残渣を薄層クロ
マトグラフィーにて精製することにより（2SR,3SR,4RS,
5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−６−オキソ−４
−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カルボン酸エチル
を得た。
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステ
ル（10a）と（10b）の混合物105mgを乾燥ジクロロメタ
ン0.9mlにとかし、室温で１時間塩化水素ガスを吹込ん
だ後、さらにそのまま1.5時間攪拌した。反応液をジエ
チルエーテル10mlで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。水
層をジエチルエーテルで再び抽出し、ジエチルエーテル
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄をくり返し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒で留去し、油状の残渣を薄層クロ
マトグラフィーにて精製することにより（2SR,3SR,4RS,
5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−６−オキソ−４
−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カルボン酸エチル
を得た。
IR（Nujol）:1730,1715,1282,1198,1175,1102（c
m-1）。
m-1）。
NMRδ（CDCl3）： 1.26［ｔ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 1.33［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 1.45［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 2.36［dq（Ｊ＝8.25と6.6Hz）、1H］、 2.77［dd（Ｊ＝2.0と3.0Hz）、1H］、 3.02［dd（Ｊ＝2.0と8.25Hz）、1H］、 3.71［ｄ（Ｊ＝13.2Hz）、1H］、 3.88［ｄ（Ｊ＝13.2Hz）、1H］、 4.18［dq（Ｊ＝1.3と6.9Hz）、1H］、 4.74［dq）Ｊ＝3.0と6.6Hz）、2H］。
参考例16 実施例４で得た２−［１−ヒドロキシエチル］−３−ベ
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジメチルエステ
ル（4a）と（4b）の混合物2.15gを、乾燥ジクロロメタ
ン18mlにとかし、室温で１時間塩化水素ガスを吹き込ん
だ後、そのまま１時間攪拌し、30〜40℃で反応液を減圧
濃縮し、濃縮液にジエチルエーテルを攪拌しながら加
え、（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチ
ル−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３
−カルボン酸メチル塩酸塩を結晶として得た。
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジメチルエステ
ル（4a）と（4b）の混合物2.15gを、乾燥ジクロロメタ
ン18mlにとかし、室温で１時間塩化水素ガスを吹き込ん
だ後、そのまま１時間攪拌し、30〜40℃で反応液を減圧
濃縮し、濃縮液にジエチルエーテルを攪拌しながら加
え、（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチ
ル−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３
−カルボン酸メチル塩酸塩を結晶として得た。
m.p. 159.5〜161℃（dec.）。
参考例17 実施例14で得た２−［１−ヒドロキシエチル］−３−ベ
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステ
ル140mg（10a:10b＝5:2）をテトラヒドロフラン4mlにと
かし、水酸化バリウム250mgを加えた後、水2mlを加え、
室温で45分間はげしく攪拌した。不溶物をろ去し、エタ
ノールで洗浄した後、ろ洗液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーでチェックした。新し
いスポットが見出されさると共に、原料部分および原点
部分にもスポットが認められた。
ンジルアミノ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステ
ル140mg（10a:10b＝5:2）をテトラヒドロフラン4mlにと
かし、水酸化バリウム250mgを加えた後、水2mlを加え、
室温で45分間はげしく攪拌した。不溶物をろ去し、エタ
ノールで洗浄した後、ろ洗液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーでチェックした。新し
いスポットが見出されさると共に、原料部分および原点
部分にもスポットが認められた。
残渣のシリカゲル薄層クロマトグラフィー処理を行い、
新しく生成したスポットの部分を分取精製すると（2RS,
3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベンジルアミノ−４
−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ヘキサン酸70
mgが得られた。
新しく生成したスポットの部分を分取精製すると（2RS,
3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベンジルアミノ−４
−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ヘキサン酸70
mgが得られた。
IR（neat）:1730,1600,1455,1380,1180,1105,1020,745
（cm-1）。
（cm-1）。
NMRδ（CDCl3）： 1.23［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）、3H］、 1.27［ｄ（Ｊ＝6.9Hz）、3H］、 1.29［ｔ（Ｊ＝7.3Hz）、3H］、 2.61［dd（Ｊ＝2.6と2.9Hz）、1H］、 2.82（m,1H）、 3.17［dd（Ｊ＝3.0と5.6Hz）、1H］、 3.74［ｄ（Ｊ＝13.2Hz）、1H］、 3.83［dq（Ｊ＝3.0と6.6Hz）、1H］。
参考例18 （2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸エチル3mgと水酸化バリウム7mgをテトラヒドロ
フラン−水（2:1）の混合液中、室温で１時間激しく攪
拌した。反応液は参考例17と同様の方法にて処理し、
（2RS,3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベンジルアミ
ノ−４−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ヘキサ
ン酸を得た。本品は、参考例17で得たものとIR、NMRの
各スペクトルが一致した。
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸エチル3mgと水酸化バリウム7mgをテトラヒドロ
フラン−水（2:1）の混合液中、室温で１時間激しく攪
拌した。反応液は参考例17と同様の方法にて処理し、
（2RS,3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベンジルアミ
ノ−４−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−ヘキサ
ン酸を得た。本品は、参考例17で得たものとIR、NMRの
各スペクトルが一致した。
参考例19 （2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル塩酸塩62mgをテトラヒドロフラン4mlに
とかし、水酸化バリウム166mg、水2mlを加え、室温で１
時間激しく攪拌した。反応液を参考例17と同様の方法に
て処理し、（2RS,3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベ
ンジルアミノ−４−メトキシカルボニル−５−ヒドロキ
シ−ヘキサン酸を得た。
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル塩酸塩62mgをテトラヒドロフラン4mlに
とかし、水酸化バリウム166mg、水2mlを加え、室温で１
時間激しく攪拌した。反応液を参考例17と同様の方法に
て処理し、（2RS,3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベ
ンジルアミノ−４−メトキシカルボニル−５−ヒドロキ
シ−ヘキサン酸を得た。
IR（Nujol）:3300,1715,1450,1400,1370（cm-1）。
参考例20 （2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル塩酸塩110mgを濃塩酸0.9mlにとかし、２
時間還流した。冷却後、反応液をエタノールで希釈し、
減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製
し、（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチ
ル−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３
−カルボン酸を得た。
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル塩酸塩110mgを濃塩酸0.9mlにとかし、２
時間還流した。冷却後、反応液をエタノールで希釈し、
減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製
し、（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチ
ル−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３
−カルボン酸を得た。
IR（neat）:1722,1450,1385,1205,1050（cm-1）、 参考例21 （2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸1000mlを酢酸20mlにとかし、水酸化パラジウム
−炭素末［J.Am.Chem.Soc.,83、4798（1961）に記載の
方法により調製した。］20mgを加え３〜4kg/cm2水素雰
囲気下、室温で撹拌した。原料の消失後触媒をろ別し
て、触媒を水洗し、ろ液、洗液を合わせ、40℃で減圧濃
縮して（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメ
チル−６−オキソ−４−アミノ−2H−ピラン−３−カル
ボン酸を得た。
６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−カ
ルボン酸1000mlを酢酸20mlにとかし、水酸化パラジウム
−炭素末［J.Am.Chem.Soc.,83、4798（1961）に記載の
方法により調製した。］20mgを加え３〜4kg/cm2水素雰
囲気下、室温で撹拌した。原料の消失後触媒をろ別し
て、触媒を水洗し、ろ液、洗液を合わせ、40℃で減圧濃
縮して（2SR,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメ
チル−６−オキソ−４−アミノ−2H−ピラン−３−カル
ボン酸を得た。
IR（neat）:3400（broad）,1720,1385,1215,1107（c
m1）。
m1）。
NMRδ（CD3OD）:1.41［ｄ（Ｊ＝5.9Hz）,3H］、 1.49［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）,3H］、 2.95（m,1H）、 3.69［dd（Ｊ＝3.0と9.4Hz）,1H］、 5.00（m,1H）。
参考例22 （2RS,3RS,4SR,5SR）−２−メチル−３−ベンジルアミ
ノ−４−メトキシカルボニル−５−ヒドロキシヘキサン
酸340mg（1,1mmole）とトリフェニルホスフィン393mg
（1.5mmole）を乾燥トルエン6mlにとかし、トリエチル
アミン151.5mg（1.5mmole）を加え、−15℃まで冷却し
ジエチルアゾジカルボキシレート261mg（1.5mmole）を
加え、−10〜−５゜で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て（2RS,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル
−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−
カルボン酸メチル190mg及び（2SR,3SR,4RS,5RS）−テト
ラヒドロ−2,5−ジメチル−６−オキソ−４−ベンジル
アミノ−2H−ピラン−３−カルボン酸メチル55mgを得
た。
ノ−４−メトキシカルボニル−５−ヒドロキシヘキサン
酸340mg（1,1mmole）とトリフェニルホスフィン393mg
（1.5mmole）を乾燥トルエン6mlにとかし、トリエチル
アミン151.5mg（1.5mmole）を加え、−15℃まで冷却し
ジエチルアゾジカルボキシレート261mg（1.5mmole）を
加え、−10〜−５゜で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て（2RS,3SR,4RS,5RS）−テトラヒドロ−2,5−ジメチル
−６−オキソ−４−ベンジルアミノ−2H−ピラン−３−
カルボン酸メチル190mg及び（2SR,3SR,4RS,5RS）−テト
ラヒドロ−2,5−ジメチル−６−オキソ−４−ベンジル
アミノ−2H−ピラン−３−カルボン酸メチル55mgを得
た。
（2RS,3SR,4RS,5RS）体のスペクトルデータ IR（neat）:3300,1715,1220,1058（cm1）。
NMRδ（CDCl3）:1.37［ｄ（Ｊ＝6.3Hz）,3H］、 1.42［ｄ（Ｊ＝7.3Hz,3H］、 2.55（m,1H）、 2.67［ｔ（Ｊ＝10.6Hz）,1H］、 3.15［dd（Ｊ＝9.6と10.6Hz］,1H］、 3.78［s,3H］、 4.51［dq（Ｊ＝10.6と7.3Hz）,1H］。
（2SR,3SR,4RS,5RS）体のスペクトルデータ IR（neat）:1740,1450,1390,1280,1200,1172,1105,740
（cm1）。
（cm1）。
NMRδ（CDCl3）:1.34［ｄ（Ｊ＝6.6Hz）,3H］、 1.43［ｄ（Ｊ＝6.6Hz,3H］、 2.38［dq（Ｊ＝8.25と6.6Hz）］,1H］、 2.80［dd（Ｊ＝2.0と2.6Hz）,1H］、 3.02［dd（Ｊ＝2.0と8.25Hz］,1H］、 3.71［ｄ（Ｊ＝12.9Hz）,1H］、 3.71［s,3H］、 3.88［ｄ（Ｊ＝12.9Hz）,1H］、 4.74［dq（Ｊ＝2.6と6.6Hz）,1H］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松村 春記 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭61−151192（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−116550（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−275267（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−26887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−123182（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、R2は式： （式中、R3およびR4は同一または互いに異っていてもよ
く、水素原子、低級アルキル基あるいはアリール基を示
す。） で表わされる置換もしくは無置換のアリル基、水酸基が
保護もしくは無保護であるβ−ヒドロキシエチル基、ホ
ルミル基が保護もしくは無保護であるホルミルメチル
基、カルボキシル基が保護されたカルボキシルメチル基
または２−フリルメチル基を示し、Ｘは保護もしくは無
保護であるカルボキシル基、水酸基が保護もしくは無保
護であるヒドロキシメチル基または式： −CH2SR5 （式中、R5はアリール基またはアラ（低級）アルキル基
を示す。） で表わされる置換基を示す。］ で表わされる化合物。 - 【請求項２】Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
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| JP60-296999 | 1985-12-28 | ||
| JP18595886 | 1986-08-07 | ||
| JP61-185958 | 1986-08-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7012934A Division JP2620533B2 (ja) | 1985-12-28 | 1995-01-30 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63165349A JPS63165349A (ja) | 1988-07-08 |
| JPH0796547B2 true JPH0796547B2 (ja) | 1995-10-18 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0796547B2 (ja) |
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| ES8404184A1 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
| DE3581481D1 (de) * | 1984-10-31 | 1991-02-28 | Sumitomo Pharma | Beta-lactame und ihre herstellung. |
| EP0184844A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-18 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge |
| NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
| US4734497A (en) * | 1985-02-19 | 1988-03-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for process for chiral synthesis of 1-β-methyl-carbapenem intermediates |
| DK141786A (da) * | 1985-03-29 | 1986-09-30 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af et mellemprodukt til brug ved fremstilling af 1-beta-methylcarbapenemantibiotika |
| JPS61275267A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-12-05 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体の鏡像異性選択的製造方法 |
| JPH0635432B2 (ja) * | 1985-06-06 | 1994-05-11 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
| JPS6229577A (ja) * | 1985-07-31 | 1987-02-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | オキサゾリジン誘導体 |
| US4892961A (en) * | 1985-07-31 | 1990-01-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amino acid derivatives, and their production |
| JPH0657683B2 (ja) * | 1985-11-15 | 1994-08-03 | 住友製薬株式会社 | 光学活性アミノ酸誘導体 |
| EP0213610A1 (en) * | 1985-08-31 | 1987-03-11 | Lederle (Japan) Ltd. | Azetidin-2-one derivatives and process for production thereof |
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| GB8531638D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Ici Plc | Chemical compounds |
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1986
- 1986-12-23 EP EP86117997A patent/EP0229384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-23 DE DE3650023T patent/DE3650023T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 AT AT86117997T patent/ATE109764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 ES ES86117997T patent/ES2061439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-27 JP JP61309923A patent/JPH0796547B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-17 US US07/642,531 patent/US5134231A/en not_active Expired - Fee Related
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| JPS63165349A (ja) | 1988-07-08 |
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| EP0229384A2 (en) | 1987-07-22 |
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