JPH0811121B2 - 生物分解可能なマトリックスおよびその製造法 - Google Patents

生物分解可能なマトリックスおよびその製造法

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JPH0811121B2
JPH0811121B2 JP60501598A JP50159885A JPH0811121B2 JP H0811121 B2 JPH0811121 B2 JP H0811121B2 JP 60501598 A JP60501598 A JP 60501598A JP 50159885 A JP50159885 A JP 50159885A JP H0811121 B2 JPH0811121 B2 JP H0811121B2
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ワイネ，コンラツド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は生物分解可能なマトリツクに関する。更に詳
述すると、多機能性コラーゲンをベースとするマトリツ
クスおよび／又はそのキヤリアー系に関する。
発明の背景 外部の傷に薬、生長因子、ホルモン、ペプチドおよび
グリコペプチドを適用するのは、一般的に直接局所に行
ない、内部の傷に対しては血液に注入したり又は消化系
を通して血液に吸収させて適用する。これらの薬剤の放
出を調節するには、合成ポリマー（例えばシリコーン）
や天然ポリマー（例えばゼラチンやセルロース）を使つ
てバルクで又は顕微鏡的レベルでカプセル化して行なつ
ていた。放出率は、拡散率を調節するのに使うポリマー
系を適切に選ぶことにより１年位の間調節することがで
きる（ランガー・アール・エスおよびペパス・エヌ・エ
イ、「バイオマテリアルス」２、201、1981）。ゼラチ
ンやセルロースの如き天然ポリマーは数分から数時間で
ゆつくり溶け、シリコーンは数ケ月から数年の間そのま
ゝの形で残る。生物分解性ポリマーは唯一回の外科的処
理を必要とするだけであるから、内部の傷に対し放出を
調節する利点がある。
コラーゲンは動物やヒトにみられる生物分解性ポリマ
ーである。血漿増補液、薬剤供給用担体、ガラス体代用
品、止血剤、縫合材料、代用角膜、血液透析膜、包帯、
人工皮膚、ヘルニアパツチ、人工血管、膣用妊娠調節
具、および組織増強用注入剤として使われてきた（シユ
バピル等、「コネクテイブ・テイツシユ・リサーチのイ
ンタナシヨナル・レビユー」６、１、1973;エイ・ビー
デイツクおよびジエイ・ブースト編「バイオロジイ・オ
ブ・コラーゲン」、アカデミツクプレス、第22章、198
0）。これらの殆んどの応用では、コラーゲンは再構成
され、不溶性の形に架橋している。
合成皮膚としてコラーゲンやムコポリサツカライドを
使用することがヤナス等（米国特許第4,060,081号明細
書）に記述されている。このような物質はグルタールア
ルデヒド、二官能性架橋剤を使つて、遊離アミンと反応
させ、架橋される。架橋したコラーゲンを使う主な欠点
は、コラーゲンを架橋し不溶化するのに使う通常の薬
剤、グルタールアルデヒドが遊離することによる生物的
悪影響であつた。架橋したコラーゲンからグルタールア
ルデヒドが浸出することは、線維芽細胞の如き細胞に毒
性があることが知られている（スピアー等、「ジヤーナ
ル・オブ・バイオメデイカル・マテリアルス・リサー
チ」、14、753、1980;クツク等、「ブリテイツシユ・ジ
ヤーナル・オブ・エクスペリメンタル・パソロジイ」、
64、172、1983）。グルタールアルデヒドポリマー（モ
ノマー性グルタールアルデヒドではない）はコラーゲン
分子間にクロスリンクを形成することが最近の文献に示
唆されている。これらのクロスリンクは遊離グルタール
アルデヒドとグルタールアルデヒドポリマーを放出して
転移しうる（チエン・デイー・テイーおよびニムニ・エ
ム・デイー、コネクテイブ・テイツシユ・リサーチ、1
0、187−217、1982）。
本発明の目的 本発明の目的は新規生物分解性マトリツクスを供する
ことである。
本発明の別の目的はコラーゲンをベースとする新規マ
トリツクスを供することにある。
本発明の更に別の目的はスポンジ状又はシート状のコ
ラーゲンをベースとする新規マトリツクスを供すること
にある。
また別の目的はキヤリアー化合物を含ませた新規生物
分解性マトリツクスを供することにある。
本発明のその他の目的はキヤリアー化合物を含ませた
新規生物分解性コラーゲンをベースとするマトリツクス
を供するにある。
更に、キヤリアー化合物を含ませたスポンジ状又はシ
ート状新規生物分解性コラーゲンをベースとするマトリ
ツクスを供するにある。
キヤリアー化合物を含ませ、非毒性かつ細胞の生長を
促進しうるコラーゲンをベースとする新規生物分解性マ
トリツクスを供することも本発明の目的である。
更に、薬剤の放出を調節するために、キヤリアー化合
物を含ませたコラーゲンをベースとする新規生物分解性
マトリツクスを供することも目的である。
外部の傷に局所適用するために、キヤリアー化合物を
含ませたコラーゲンをベースとする新規生物分解性マト
リツクスを供することを目的とする。
内部の傷に適用するために、キヤリアー化合物を含ま
せたコラーゲンをベースとする新規生物分解性マトリツ
クスを供することも本発明の目的である。
発明の要約 本発明の一つの態様として、Ｉ型、II型およびIII型
コラーゲンから成る群から選んだコラーゲンを含むコラ
ーゲンをベースとする物質のスポンジ又はシートを形成
し、このスポンジ又はシートをカルボジイミド又はサク
シニミジル活性エステルの架橋剤と接触させ、ついで苛
酷な脱水条件に供して、スポンジ状又はシート状のコラ
ーゲンをベースとしたマトリツクスを生成することによ
り達成される。他の態様では、コラーゲンをベースとす
る物質のスポンジ又はシートを先ず苛酷な脱水条件に供
し、続いて生成した中間のコラーゲンをベースとするマ
トリツクスをカルボジイミド架橋化合物と接触させて、
スポンジ状又はシート状のコラーゲンをベースとするマ
トリツクスを生成する。他の態様では、架橋剤を、コラ
ーゲンベースの中間シート又はスポンジを生成する前
に、コラーゲンをベースとする物質と混合し、ついで苛
酷な脱水処理工程に付する。特に望ましい本発明の態様
では、キヤリアー化合物を処理中に加えて、キヤリアー
化合物を含ませたスポンジ状又はシート状のコラーゲン
をベースとするマトリツクスを生成する。このキヤリア
ー化合はIV型とＶ型コラーゲン、フイブロネクチン、ラ
ミニン、ヒアルロネート、プロテオグリカン、表皮生長
因子、血小板由来生長因子、脈管形成因子、抗生物質、
防カビ剤、殺精子剤、酵素および酵素阻害剤から成る群
から選ぶ。
発明の詳細な記述 本発明のコラーゲンをベースとするキヤリアー系は
Ｉ、IIおよびIII型コラーゲンおよびその混合物から成
る群から選ばれた可溶性又は不溶性コラーゲンを出発物
質として使用するものである。
Ｉ、IIおよびIII型コラーゲンの可溶性コラーゲンは
そのような型のコラーゲンに富んだ組織を制限的酵素消
化により製造し、コラーゲンをベースとする溶液（即
ち、稀塩酸、稀酢酸の如き適当な溶媒に溶解した可溶性
コラーゲン）に生成される。
不溶性コラーゲンは次のものから誘導される:I型コラ
ーゲン：ウシ、鶏および魚の皮、ウシや鶏の腱および胎
児の組織を含むウシや鶏の骨;II型コラーゲン：ウシ関
節の軟骨、鼻隔膜、胸骨の軟骨;III型コラーゲン：ウシ
やヒトの大動脈と皮。
本発明の一態様において、適当な液状媒質（例えば、
稀塩酸や稀酢酸）に分散しかつ膨潤させたコラーゲンを
ベースとする溶液又は不溶性コラーゲンを約０゜から−
100℃の温度に供し、コラーゲンをベースとする物質を
固形化させる。その後、固形化したコラーゲンベースの
物質を約22゜から−100℃の温度で約50ミリトール未満
の真空に供し、後記する様に、更に加工するコラーゲン
をベースとするスポンジを形成する。一般に、可溶化又
は不溶化コラーゲン対溶媒又は分散剤の重量比は夫々１
対10,000から1:15を使用し、コラーゲンをベースとする
溶液又は分散液を得る。
本発明の別の態様において、このようなコラーゲンを
ベースとした溶液又は分散液は後記する様に、更に加工
する前はシート状に乾燥する。乾燥は４゜から40℃の温
度で２〜48時間行なう。
コラーゲンをベースとするマトリツクスを得る態様に
おいては、コラーゲンをベースとするスポンジ又はシー
トを先ずカルボジイミド又はＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド誘導活性エステル（サクシンミジル活性エステル）
から成る群から選んだ架橋剤と接触させ、ついで苛酷な
脱水に供し、コラーゲンをベースとするマトリツクスを
得る。カルボジイミドの例にはシアナミドおよび１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩がある。二官能性サクシニミジル活性エス
テルの例は二官能性Ｎ−ヒドロキシ−サクシンイミド、
3,3′−ジチオ（スルホサクシニミジル）プロピオネー
トおよびビス（スルホサクシニミジル）スベレートがあ
る。カルボジイミド架橋剤を使う場合、コラーゲンをベ
ースとするスポンジ又はシートを約２゜から40℃の温度
とpH2から11に約２から96時間維持した約0.1から10％
（w/v）の濃度でカルボジイミド溶液に浸漬させる。サ
クシニミジル活性エステル架橋剤を使う場合、コラーゲ
ンをベースとするスポンジ又はシート約２゜から40℃の
温度に約２から96時間維持させた約0.1から約15.0％（w
/v）の濃度の該溶液に浸漬させる。このコラーゲンをベ
ースとしたスポンジ又はシートを、0.1から約15％（w/
v）のＮ−ヒドロキシサクシンイミドおよびカルボジイ
ミドを含有するpH2から11の溶液に約２゜から40℃の温
度で２から96時間おく。こうして処理した中間のコラー
ゲンベースのマトリツクスを十分に洗い、過剰の架橋剤
を除く。
中間のコラーゲンベースのマトリツクスの苛酷な脱水
は50゜から200℃の温度、50ミリトール以下の真空で２
から96時間の条件を含み、それによりコラーゲンをベー
スとするマトリツクスを生成する。苛酷な脱水の前に、
スポンジ状の中間コラーゲンベースのマトリツクスを約
０゜から−100℃の温度で固形化するのがよく、その後
少なくとも50ミリトールの真空、約22゜から−100℃の
温度に供する。
カルボジイミド架橋剤を使う場合、コラーゲンをベー
スとするマトリツクスを形成する本発明の別の態様にお
いて、この中間コラーゲンベースのマトリツクスと架橋
剤とを接触する前に中コラーゲンベースのマトリツクス
を得るために苛酷な脱水を行なうことができる。
コラーゲンをベースとするマトリツクスを得る本発明
の別の態様において、乾燥する前又は凍結乾燥処理工程
の開始前に、架橋剤とコラーゲンベース物質とを予め混
合する。
本発明により製造したコラーゲンをベースとするマト
リツクスは共有結合の形成を介してクロスリンク間の分
子量1,000から100,000と共に、孔形間隔３から100μ
ｍ、分子量10×106〜50×106以上を有する「サンゴ様」
又は「足場」構造として記述することができる。
本発明の他の態様はキヤリアー化合物をコラーゲンベ
ースマトリツクスに加えることである。このようなキヤ
リアー化合物はIV型コラーゲン、Ｖ型コラーゲン、フイ
ブロネクチン、ラミニン、ヒアルロネート、プロテオグ
リカン、表皮生長因子、血小板由来生長因子、脈管形成
因子、抗生物質、防カビ剤、殺精子剤、ホルモン、酵素
および酵素阻害剤から成る群から選択される。
一般に、キヤリアー化合物はコラーゲンベースの物質
の加工中いつでもスポンジ状又はシート状のコラーゲン
ベースマトリツクスに加えることができる。キヤリアー
化合物は中間のコラーゲンベースマトリツクスを生成す
る場合、可溶性又は不溶性コラーゲンを固形化する前、
又は苛酷な脱水前の中間コラーゲンベースマトリツクス
を固形化する前に加えるのが望ましい。キヤリアー物質
は可溶性又は不溶性コラーゲンの重量に基づいて１から
30％（w/w）の量で添加する。一般に、フイブロネクチ
ン、IV型とＶ型コラーゲン、ラミニン、グリコスアミノ
グリカンおよびヒアルロネートの如き結締組織因子は、
コラーゲンベースのスポンジを生成する場合の初期加工
中、又は中間コラーゲンベースのマトリツクスの架橋後
に添加する。中間のコラーゲンベースマトリツクスの生
成中フイブロネクチンとヒアルロネートを加えるのが望
ましい。
本発明の一態様を構成するコラーゲンベースのマトリ
ツクスに添加するのに各種キヤリアー化合物の供給源は
多くある。IV型とＶ型コラーゲンは夫々基底膜と組織中
の平滑筋細胞と関連してみられる。IV型コラーゲンの代
表的供給源には、EHSマウス肉腫瘍、ウシとヒトの胎
盤、水晶体被膜および腎臓がある。Ｖ型コラーゲンの供
給源には胎盤膜、目組織および胎児の皮膚がある（例え
ば、トレルスタツド・イン・イムノケミストリイ・オブ
・ザ・エクストラセルラー・マトリツクス、第１巻、エ
イチ・フアースマイアー著、シーアーシイープレス、第
２章、1982年参照）。
プロテオグリカンの代表的供給源はウシとヒトの軟骨
および滑液、鼻中隔と胸骨の軟骨、および皮膚である。
グリコプロテインの代表的供給源はEHS腫瘍、ウシとヒ
トの腎臓、軟骨、骨、胎盤ならびにウシとヒトの血液で
ある。ヒアルロネートの代表的供給源は雄鶏のトサカお
よびウシのガラス体である。
コラーゲンのベースとするマトリツクスの望ましいキ
ヤリアー化合物はフイブロネクチン、ラミニン、IV型コ
ラーゲンおよびヒアルロネートとプロテオグリカンの複
合体である。開いた傷と接触するコラーゲンをベースと
するマトリツクスにとつて2.5から５の膨潤比が必要で
あるが、皮下移植用のキヤリアー化合物を含めてコラー
ゲンをベースとするマトリツクスに対しては2.5から10
の膨潤比が有用である。膨潤比はコラーゲンをベースと
するマトリツクスの容量単位当り吸収される水の容量と
して定義される。
内部の傷と短期間薬剤放出の場合には、シート状又は
チユーブ状のキヤリアー化合物を含めてコラーゲンをベ
ースとするマトリツクスは組織と直接接触しておかれ
る。
生物分解率および放出率はクロスリンクの密度を変え
ることにより調節することができる。長期間の放出を望
む場合には、ポリ−３−（ヒドロキシブチレート）の如
き生物分解可能なポリマーの非多孔拡散層をコラーゲン
ベースのマトリツクスの各側に適用する。十分の厚さの
傷に使用する材料については、上記米国特許に記述した
様な拡散調節層は水又はコラーゲンをベースとするマト
リツクス由来の他の揮発性小分子の拡散を防ぐために適
用される。拡散調節層はコラーゲンをベースとするマト
リツクスに固着していなくてはならない。コラーゲンを
ベースとするマトリツクス層と拡散調節層の組み合わせ
は縫合するのに十分強くなくてはならず、引張り強度に
少なくとも100psiであり、破壊前少なくとも10％で変形
しうるものである。シリコーンポリマー（シラステイツ
ク メデイカル グレード、アドヒツシブ）の如き合成
非−生物分解性ポリマー又はポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリ−３−（ヒドロキシブチレート）およびその共
重合体の如き生物分解性ポリマーを拡散調節層として使
用することができる。
シリコーンポリマーは小分子の拡散率を調節するのに
望ましい物質である。拡散調節層におけるキヤリアー化
合物の硬化は、室温で乾燥することにより、コラーゲン
をベースとするマトリツクスにキヤリアー化合物を湿潤
せずにおこり得る。厚さ0.5ら1.5mmのフイルムをマトリ
ツクス層に適用し、14in.Hgの真空を使つて室温で少な
くとも２時間硬化させる。
コラーゲンをベースとするマトリツクスの厚さは１か
ら数百mmまで変り得る。十分厚い傷では、２から3mmの
厚さが望ましく、コラーゲンをベースとするマトリツク
ス中のキヤリアー化合物と傷床間の密接な接触が可能で
ある。
皮下的に又は十分な厚さの傷に直接移植する場合、本
発明のコラーゲンをベースとするマトリツクスは炎症プ
ロセスを刺激しない。更に、長期の移植により線維芽細
胞や内皮細胞はコラーゲンをベースとするマトリツクス
に移行することになる。コラーゲンをベースとするマト
リツクスの変質と吸収は、その物質1mgが細菌性コラゲ
ナーゼ100単位による可溶化に耐える時間を測定して試
験管内で検査する。コラゲナーゼ１単位は37℃で５時間
Ｌ−ロイシン1.0マイクロモルに相当するコラーゲン中
のアミノ酸を遊離する。サクシニミジル活性エステル形
成と苛酷な脱水、又はカルボジイミド処理と苛酷な脱水
の組合せは、これまでに用いられた操作により観察され
たもの以上にコラゲナーゼ耐性時間を有意に増大させ
る。これらの研究の指摘によれば、本発明の架橋方法は
コラゲナーゼによる変質耐性となりかつ炎症の刺激を示
さない。
発明の実施例 次の例は本発明方法の条件を示すものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
例１ 可溶性および不溶性コラーゲンの調製 使用するコラーゲンは、顆粒層を真皮から分離した後
の子牛の皮から作る。真皮を切断し、洗い、膨潤し、凍
結乾燥して、−20℃で貯蔵する。
可溶性コラーゲンは、結晶性ペプシン（シグマ化学）
1.5gを含有するHCl1.5、pH2.5中に凍結乾燥した不溶
性コラーゲン250gを入れて得られる。この混合物を４℃
で一晩撹拌し、ついでチーズクロス、ワツトマン瀘紙＃
４、ついで＃42、ゲルマン５μｍおよび1.2μｍ、最後
にミリポア0.65μｍと0.45μｍフイルターで濾過する。
連続濾過後に得た可溶性フラクシヨンはＩ、IIIおよび
Ｖ型コラーゲンを含有する。可溶性コラーゲンフラクシ
ヨンはpH7.5に調整した50mMトリス含有1.0M NaCl溶液に
より透析し、十分の固形食塩を加えて、溶液のモルを1.
7に上げる。1.7M NaClの沈澱物はIII型コラーゲンであ
り、10,000×g/60分間遠心集取する。ついで0.005M酢酸
により透析し、凍結乾燥し、−20℃で貯蔵する。上澄液
に更にNaClを加え、2.5Mに上げ、沈澱物（Ｉ型コラーゲ
ン）を遠心によりペレツト化し、0.005M酢酸で透析し、
凍結乾燥し、−20℃で貯蔵する。残存上澄液はＶ型コラ
ーゲンを含み、0.005M酢酸で透析し、凍結乾燥し、−20
℃で貯蔵する。
不溶性コラーゲン溶液はpH2.5のHCl中ウイリイーミル
を使つて粉砕した凍結乾燥真皮を分散させて得る。この
膨潤したコラーゲンを0.005M酢酸に対し透析し、凍結乾
燥した。成熟牛の皮を真皮源とする場合、生成した不溶
性コラーゲンは一般にＩ型である。
可溶性のIV型コラーゲンは10,000×g/30分間スピン濾
過により冷蒸留水中で３回腫瘍を洗つた後、マウスEHS
肉腫瘍により抽出する。ペレツト（0.5g）をHClでpH2.5
に調整した0.5M酢酸0.5でホモジナイズし、ついでペ
プシン0.52を加える。ホモジネートを４℃で24から48時
間撹拌し、チーズクロスで濾過し、10,000×g/30分間ス
ピンした。ペレツトを50mMトリス含有0.5M NaClに再懸
濁し、最終濃度4.5MになるまでNaClを加え、10,000×g/
30分間遠心し、ペレツトを0.1N酢酸で３度透析し、凍結
乾燥した。
例２ ウシ血清フイブロネクチンの調製 新しく採つたウシの血液（80ml）を５％クエン酸ナト
リウム20mlおよび0.1mMフエニルメチルスルホニルフロ
ライド含有ポリプロピレン管に集める。この血液を300
×g/10分遠心し、血漿を細胞層から分離し、さらに15℃
の温度で30,000×g/30分遠心する。この血漿にさらに1m
Mのフエニルメチルスルホニルフロライドを加え、つい
でゼラチン−セフアロースカラムに注ぐ。このカラムは
リン酸バツフアー溶液（0.182Mリン酸塩と0.145M NaC
l）、リン酸バツフアー中２カラム容量の1M NaCl、リン
酸バツフアー溶液２カラム容量、リン酸バツフアー中２
カラム容量の4M尿素で洗う。カラムフラクシヨンの光学
密度は4M尿素含有フラクシヨンに通常存在するフイブロ
ネクチンにより波長28nmでモニターする。0.1より大き
い光学密度を有するフイブロネクチン含有フラクシヨン
を、0.145M NaCl（pH7.2）含有0.180Mリン酸バツフアー
により透析する。ついで試料を4.5M尿素（pH7.2）含有
0.05Mトリス−HClにより透析し、室温でDEAE（ジエチル
アミノエチルセルロース）イオン交換カラムに加える。
このカラムを4.5M尿素含有0.05Mトリス−HClバツフアー
溶液（pH7.2）中０〜0.3M NaCl直線勾配で溶離する。溶
離したフイブロネクチンを0.145M NaClおよび1.0M尿素
含有0.180Mリン酸バツフアーにより透析し、−20℃で凍
結する。
例３ ラミニンの調製 ラミニンはC57/6Jマウスにて作つたラチリズムEHS腫
瘍により製造する。腫瘍を切断し、pH7.4に調整した50m
Mトリス−HClおよびプロテアーゼインヒビターを含む3.
4M NaClにてホモジナイズする。ホモジネートを16,000
×g/60分遠心し、ペレツトを集め、3.4M NaClを再懸濁
する。16,000×g/60分で２回遠心してから、50mMトリス
−HCl pH7.4とプロテアーゼインヒビター含有0.5M NaCl
にて再懸濁し、４℃で18−24時間撹拌し、続いて16,000
×g/60分遠心する。上澄液を固形食塩を添加して3.5Mに
し、４℃で一晩撹拌し、沈澱物を遠心集取する。ラミニ
ンを更に50mMトリス−HCl pH7.4含有0.5M NaClに再溶解
し、続いて10,000×g/60分遠心して精製し、上澄液を2.
5M NaClおよび50mMトリス−HCl pH8.6含有2M尿素により
透析し、４℃で同じバツフアーで等張したDEAEセルロー
ス含有2.5×2.5cmカラムでクロマトグラフイにかける。
未結合フラクシヨンは50mMトリス−HCl pH8.6含有2M尿
素により透析し、同じバツフアーで等張したDEAEカラム
で再クロマトにかける。この未結合フラクシヨンを真空
透析により濃縮し、1.0MCaCl2、50mMトリス−HCl pH7.
5、22℃で等張したセフアクリルＳ−300でクロマトグラ
フイにかける。微容量を集め、0.4M NaCl、50mMトリス
−塩酸pH7.4により透析し、４℃で貯蔵する。ラミニン
は0.1M水酸化アンモニウムpH11.0で再溶解し、pHを7.2
に調整する。
例４ コラーゲンをベースとしたスポンジおよびシートの調
製 可溶性又は不溶性コラーゲン（1.2g）をpH3.0の稀HCl
溶液120mlに加え、混合物をワーリングブレンダーで低
速/1分粉砕し、その後高速度で１分間粉砕する。溶液又
は分散液を真空フラスコに注ぎ、100ミリトールの真空
下で10分脱気する。スポンジに転換するコラーゲン分散
液と溶液を０℃に冷却し、ついで−65℃/10ミリトール
未満の真空で凍結乾燥する前に−100℃で凍結する。シ
ートに加工するコラーゲン分散液又は溶液を滅菌フード
に入れ、22℃で24〜48時間風乾した。
例５ サクシニル化、サクシニミジルエステル架橋中間コラ
ーゲンをベースとするマトリツクスの調製 無水コハク酸9gを80mlの蒸留水に溶解し、37℃で30分
間混合した。無水コハク酸を溶解し、pHを7.2に調整し
た後、容量を100mlにもつていつた。この溶液をワーリ
ングブレンダーに入れ、コラーゲン1gを加え、２分間粉
砕し、22℃で１時間放置し、ワツトマン＃４瀘紙にお
き、未反応の無水コハク酸を除き、蒸留水100mlで洗
う。
残渣をリン酸バツフアー（0.182Mリン酸塩、1.145M N
aCl）20mlとＮ−ヒドロキシ−サクシンイミド2gの溶液
に入れ、シアナミド2gを加える。溶液のpHを7.2に調整
する。残渣を室温で３時間反応させ、14in,Hgの真空下
ブフナーロート中蒸留水で洗う。サクシニル化、サクシ
ニミジルエステル架橋中間コラーゲンをベースとしたマ
トリツクスのシートおよびスポンジを例４に記載の方法
により製造する。
例６ フイブロネクチン含有のコラーゲンをベースとするマ
トリツクスを調製 HCl120ml pH3.0中可溶性又は不溶性コラーゲン1.2g
に、0.182Mリン酸塩と0.145M NaClを含む0.1M尿素中フ
イブロネクチン0.12g（2.5mgフイブロネクチン/ml）を
加え、混合物をワーリングブレンダーにて２分分散させ
る。シートとスポンジは例４に記載の方法により製造す
る。
例７ Ｉ型コラーゲンをラミニン、フイブロネクチンおよび
IV型コラーゲンで被覆することにより生成したスポンジ
およびシート 例４と６により生成したコラーゲンシートおよびスポ
ンジを１〜５％ラミニン、フイブロネクチン又はIV型コ
ラーゲンを含有する0.1酢酸アンモニウムpH7.2にて膨潤
させる。膨潤したスポンジ又はシートを凍結し、−65℃
および50ミリトール未満の真空下凍結乾燥する。
例８ ヒアルロネートおよびプロテオグリカンを含有する コラーゲンをベースとするマトリツクスの調製 HCl pH3.0中可溶性および不溶性コラーゲン1.2gに、
ヒアルロネートとプロテオグリカン（シグマ化学、グレ
ードIII−Ｐ）の複合体0.12g/HCl pH2.0を加え、最終容
量120mlとする。混合物をワーリングブレンダーにて分
散し、例４の方法により凍結乾燥又は風乾した。
例９ IV型コラーゲンを含有するコラーゲンをベースとする
マトリツクスの調製 HCl pH2.0中可溶性又は不溶性コラーゲン1.2gに、0.1
M酢酸アンモニウムpH7.2中IV型コラーゲン0.012gを加
え、最終容量120mlにする。混液をワーリングブレンダ
ーにて２分間分散し、例４の方法によりシート又はスポ
ンジに成形した。
例10 コラーゲンをベースとするマトリツクスのシアナミド
架橋 例４および６〜９の生成物をシアナミド１重量％ pH
5.5を含有する水溶液に22℃/24時間浸漬することにより
架橋する。除去後、スポンジとシートを数回水を変えて
24時間十分に洗い、凍結し、−65℃/50ミリトール未満
の真空下凍結乾燥する。
例11 苛酷な脱水によるコラーゲンをベースとするマトリツ
クスの架橋 例４および６〜10の生成物を室温で真空オーブンに入
れ、50ミリトール未満の真空下にさらす。１時間後、試
料を110℃に加熱し、この温度で72時間保ち、それから
温度を40℃に下げる。ついで試料を真空オーブンから取
り出し、−20℃で貯蔵する。
例12 サクシニミジル活性エステルを使うコラーゲンをベー
スとしたマトリツクスの架橋 例５により製造したサクシニミジル活性エステル架橋
コラーゲン2gをHCl pH2.0 400ml含有するワーリングブ
レンダーに入れ、２分間分散させる。この混合物を300
ミリトールの真空下におくことにより脱気し、相対湿度
100％の環境にて室温に24時間おく。ついでこの物質を
０℃に冷却し、凍結し、50ミリトール未満の真空を使つ
て−65℃で凍結乾燥するか又は風乾して夫々スポンジ又
はシートを作る。
例13 プロテアーゼインヒビターを含有するコラーゲンをベ
ースとするマトリツクスの調製 例４〜９により作つたスポンジ又はシートを25％シス
テイン又は0.1％（w/v）α−２マクログロブリンを含有
するHCl20ml pH2.0に加える。混合物を凍結しついで50
ミリトール未満の真空下−65℃で凍結乾燥するか又は室
温で風乾する。
例14 試験管内酵素による変質 上記例の各生成物1cm2を25mM塩化カルシウム含有の10
mMトリス−HCl pH7.4 2.0mlに入れ、クロストリジウ
ム、ヒストリカム由来のIV型コラゲナーゼ（シグマ化
学）100単位を試料1mg当り加える。この試料を37℃の環
境におき、各試料の無損傷を10分毎に肉眼でチエツクす
る。各試料が約0.5μｍより小さい片に肉眼的に分解す
る時間を記録する。結果は表１に示す。
例15 膨潤率の試験管内測定 変性コラーゲンの膨潤率は架橋度とは逆比例する。上
記例の生成物を蒸留水に２分間ボイルし、ついで２枚の
ナフキンで吸い取る。1kg重量をこの物質を含むナフキ
ン上部に20秒おく。湿つた試料の重量を記録し、ついで
試料を110℃で３時間乾燥した。乾燥後重量を再度記録
し、膨潤率（ｒ）を次の式により計算した。
ｒ＝1/Vf 式中、 DWとWWは乾燥重量と湿潤重量であり、PCとPH20はそれぞ
れ物質の水の密度である。結果は表１に示す。
例16 コラーゲンをベースとするマトリツクスの物理的性質 上記の例により製造したスポンジとシートは方形（4.
0cm×1.0cm）のストリツプに切り、物理的試験の前にリ
ン酸バツフアー溶液pH7.5に20分間浸漬した。このスト
リツプはインストロンモデル1122試験装置を使つて10％
／分の引張速度で22℃一軸張力で試験した。ストリツプ
の一端はゲージ長さ20mmの40psig、の圧力下に閉じた空
気グリツプに入れた。応力−張力曲線を得、それから高
引張（HSM）および低引張時のヤングモジユールを計算
した。低モジユール領域が終つた引張りはeLで表わし、
破壊時の引張りをefで表わした。引張りの結果を表Ｉに
示す。
例17 コラーゲンをベースとするマトリツクスを皮内生物適
合性 上記例にしたがつて製造したスポンジとシートは2.5M
のγ線に照射殺菌後皮内の生物適合性を試験した。移植
は試験動物として雌のモルモツト350gを使つて殺菌条件
下行なつた。
1cmの皮膚切開は背中の片方に行ない、皮膚は筋膜層
から離し、1cm×1cm片の移植物をこのスペースに入れ
た。皮膚の一端は傷口クリツプを使つて移植物と一緒に
固定した。
動物は移植後６、９、12日目に殺し、キヤリアーを含
む組織はカーソン固定液に入れ、組織学的研究のために
処理した。結果は表IIに示す。
例18 マトリツクス層に対する拡散コントロール層の調製 例４〜10により作つたスポンジおよびシートを使つ
て、シラステイツク メデイカル グレード接着剤1mm
層はヘラを使つてマトリツクス層の表面に適用した。拡
散コントロール層は22℃で２時間100ミリトールの真空
を適用して硬化する。拡散コントロール層とマトリツク
ス層の生成複合体は十分厚い皮膚の傷と接触させた。
例19 十分厚い皮膚傷について拡散層とマトリツクス層の生
物適合性 例18により製造したスポンジとシートは雌のハートレ
イアルビノの350g白色モルモツトについて開口皮膚傷の
包帯として放射線殺菌後に試験した。各動物は別々に給
餌し、試験前に４日間重量を測つた。試験１日前、動物
は電気バリカンを使つて刈り、続いてネアー（Nair）で
脱色処理し、洗つた。ついで動物をエーテルで麻酔し、
その背中をピロピドン−沃素とアルコール溶液で洗つ
た。リン酸バツフアー溶液（0.182Mリン酸塩、0.154M N
aCl）に浸漬したマトリツクス層拡散コントロール層か
ら成る物質片2cm×2cmは肉脂肪（panniculus carnosu
s）に対しマトリツクス層と同じ面積で十分厚い皮膚傷
においた。マトリツクス層と拡散コントロール層はクロ
ムなめしのガツト縫合糸を使つて包帯の端で傷床に縫合
した。動物は包帯の上に滅菌綿包帯スポンジをおいてし
ばり、ついで首のまわりに固定したエラステイコン弾性
テープ（ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・プロダクツ
社）を包んだ。動物は実験中ケージに３度つないだ。
動物は毎日モニターし、その包帯は破れ目について試
験した。動物は移植後６、９、12日に殺し、移植物と傷
床を削り取り、固定し、組織学的試験のために処理し
た。結果は表IIIに示す。
本発明の各種変法は上記の教示からみて可能であるか
ら、請求の範囲に記述した範囲で、本発明に特に記述し
た以外でも実施することができる。
フロントページの続き (72)発明者 バーグ，リチヤード エイ アメリカ合衆国 08530 ニユ−ジヤ−ジ −州，ラムバートビル，ボツクス 148, ルート １ (72)発明者 バーク，デビツド イー アメリカ合衆国 08873 ニユ−ジヤ−ジ −州，ソマーセツト，アパートメント ６ ビー，イーストン アベニユー 113 (72)発明者 ウイードツク，ケビン アメリカ合衆国 08854 ニユ−ジヤ−ジ −州，ピスカタウエイ，マービンズ レー ン 111 (72)発明者 ワイネ，コンラツド アメリカ合衆国 21040 メリーランド州, エツジウツド，ヘブン プレース 605 (56)参考文献 特開 昭51−133998（ＪＰ，Ａ) 米国特許3098693（ＵＳ，Ａ) 西独国特許公開2734503（ＤＥ，Ａ)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】真空中で脱水加熱により架橋された、生物
    適合性かつ生物分解性を有し、相互に連通した孔の空い
    たサンゴ状構造を有することを特徴とする、傷に適用し
    それを治療するためのコラーゲン製スポンジ状またはシ
    ート状移植片。
  2. 【請求項２】コラーゲンは少なくとも1.0×106の最小分
    子量を有する請求項１の移植片。
  3. 【請求項３】最小分子量は50×106を超える請求項２記
    載の移植片。
  4. 【請求項４】共有結合架橋間のマトリックスの分子量が
    1,000から100,000である請求項１記載の移植片。
  5. 【請求項５】少なくとも2.5の膨潤比を有する請求項１
    記載の移植片。
  6. 【請求項６】真空中で脱水加熱により架橋された、生物
    適合性かつ生物分解性を有し、相互に連通した孔の空い
    たサンゴ状構造を有することを特徴とする、傷に適用し
    それを治療するためのコラーゲン製スポンジ状またはシ
    ート状移植片において、さらに該移植片のマトリックス
    の表面に、生物分解性を有し、身体から移植片中に吸収
    される揮発性分子又は移植片内にキャリア化合物として
    存在する揮発性分子の拡散を防止又は調節するための拡
    散調節層を適用してなる上記移植片。
  7. 【請求項７】拡散層と組み合わせた移植片が少なくとも
    100psiの引張強度を有する請求項６記載の移植片。
  8. 【請求項８】コラーゲンはＩ型、II型及びIII型コラー
    ゲンからなる群より選ばれる請求項１記載の移植片。
  9. 【請求項９】真空中で脱水加熱により架橋された、生物
    適合性かつ生物分解性を有し、相互に連通した孔の空い
    たサンゴ状構造を有することを特徴とする傷に適用しそ
    れを治療するためのコラーゲン製スポンジ状またはシー
    ト状移植片の製造方法において、コラーゲンを真空中高
    温下で脱水反応に付してコラーゲンを架橋することを特
    徴とする、上記製造方法。
  10. 【請求項１０】コラーゲンの真空中高温下での脱水反応
    に先立って、カルボジイミド、及び二官能性サクシンイ
    ミジル活性エステルとカルボジイミドとの組合せからな
    る群より選ばれる架橋剤にコラーゲンを接触させる請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】コラーゲンの真空中高温下での脱水反応
    の後、カルボジイミド、及び二官性能サクシンイミジル
    活性エステルとカルボジイミドとの組合せからなる群よ
    り選ばれる架橋剤にコラーゲンを接触させる請求項９記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】架橋剤はカルボジイミドである請求項10
    または11記載の方法。
  13. 【請求項１３】カルボジイミドは、シアナミド及び１−
    エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
    イミド塩酸塩からなる群より選ばれる請求項12記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】架橋剤はカルボジイミドと二官能性サク
    シンイミジル活性エステルの組合せである請求項10また
    は11記載の方法。
  15. 【請求項１５】二官能性サクシンイミジル活性エステル
    は、二官能性Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、3,3′−
    ジチオ（スルホサクシニミジル）プロピオネート及びビ
    ス（スルホサクシニミジル）スベレートからなる群より
    選ばれ、カルボキシイミドは、シアナミド及び１−エチ
    ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
    ド塩酸塩からなる群より選ばれる請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】脱水反応は50ミリメートル以下の真空で
    50℃から200℃までの温度で行われる請求項９記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】温度は100℃である請求項16記載の方
    法。
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