JPH08113587A - 新規アントラサイクリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式、 【化１】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は 【化２】 または水素原子を表す。但し、Ｒ₁とＲ₂が共に水素原子
である場合を除く。）で示される新規アントラサイクリ
ン系抗生物質。 【効果】 マウス白血病培養細胞（Ｌ１２１０）に対
し、増殖抑制作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ストレプトミセス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物が生産する
新規なアントラサイクリン抗生物質に関する。

【０００２】

【従来の技術】アントラサイクリン系抗生物質として
は、従来から放線菌の培養液から得られるダウノマイシ
ン（米国特許第３，６１６，２４２号）およびアドリア
マイシン（米国特許第３，５９０，０２８号）が知られ
ており、これらの化合物は、実験腫瘍に対して広い抗癌
スペクトルを有し、癌化学療法剤として臨床的にも広く
利用されている。しかし、ダウノマイシンおよびアドリ
アマイシンはかなり強力な抗癌作用を示すが決して満足
できるものではない。そのため発酵法、半合成法、微生
物変換法など各種の手段により種々の類縁化合物を創製
する試みが行われており、さらにいくつかのアントラサ
イクリン抗生物質、例えばアクラシノマイシンＡおよび
Ｂ（特公昭５１−３４９１５号）、４−デメトキシ−１
１−デオキシダウノマイシン（特開昭５７−２６４９４
号）、ロドマイシン群抗生物質（特開昭５６−１５２９
９号）などが提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗腫瘍剤としてのアン
トラサイクリン抗生物質は、上述したように、各種の類
縁化合物が提案され、すでに一部は臨床的にも広く利用
されているものもあり、また臨床試験に供されているも
のもある。しかし、毒性、抗癌作用双方について共に満
足できるものはない。しかも抗腫瘍剤は、試験管内試
験、動物試験の結果が必ずしも人間の抗癌作用として反
映できないため、多角的な研究が要求される。そのた
め、抗腫瘍剤として一応の評価がされているアントラサ
イクリン系抗生物質について、さらに新たな部類に属す
る化合物の提案が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有用
なアントラサイクリン抗生物質またはその合成中間体と
なり得る新規化合物を提案するため鋭意研究を重ねたと
ころ、ロドマイシン生産菌の１株であるストレプトミセ
ス・ビオラセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｖｉｏｌ
ａｃｅｕｓ）Ａ２６２株の変異株が、新規なアントラサ
イクリン抗生物質を生産することを見出し、本発明を完
成した。

【０００５】本発明により提供される新規アントラサイ
クリン抗生物質は、一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は

【化４】 または水素原子を表す。但し、Ｒ₁とＲ₂が共に水素原子
である場合を除く。）で示される化合物である。

【０００６】これらの化合物は、１０−エピ−１１−デ
オキシ−β−ロドマイシノン骨格を有し、ロドサミンま
たは３’−Ｎ−モノデメチルロドサミンが分子中に共存
する点で構造上の特徴を有する従来の文献に未載の新規
な物質である。

【０００７】より具体的には、式（Ｉ−ａ）

【化５】 で示される化合物（以下、Ｋ５０２ａと略記する）、

【０００８】式（Ｉ−ｂ）

【化６】 で示される化合物（以下、Ｋ５０２ｂと略記する）、

【０００９】式（Ｉ−ｃ）

【化７】 で示される化合物（以下、Ｋ５０２ｃと略記する）、

【００１０】式（Ｉ−ｄ）

【化８】 で示される化合物（以下、Ｋ５０２ｄと略記する）、

【００１１】式（Ｉ−ｅ）

【化９】 で示される化合物（以下、Ｋ５０２ｅと略記する）を提
供するものである。なお以後、本明細書において各化合
物を上記略称を用いて説明する。

【００１２】上述の本発明の化合物は、培養白血病細胞
Ｌ１２１０に対して増殖阻止作用を有し、それ自体制癌
剤として有用である。 （マウス白血病Ｌ１２１０培養細胞に対する増殖阻害作
用）１０％仔牛血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ロー
ズウエルバーグ研究所）へＬ１２１０細胞を５×１０⁴
個／ｍｌ接種し、同様に本発明の物質を０．００５〜１
０μｇ／ｍｌの濃度で添加し、３７℃にて炭酸ガス培養
器中で４８時間培養し、対照区に対する５０％増殖阻害
濃度を求めた。なお、本発明の化合物は、０．０１Ｍ酢
酸（ｐＨ３．０）中に１ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した後、
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ＰＢＳ（−）（日水製薬株式会社
製）で希釈し、添加した。結果を表１に示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】本発明の化合物の製造は、ストレプトミセ
ス属に属するロドマイシン系抗生物質およびその類縁化
合物を生産する能力を有する土壌分離株または公知の菌
株を、変異源として例えば、紫外線あるいはＮ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）を
用いる通常の変異処理により容易に単離される、本発明
の化合物を生産する菌株を、適当な栄養源からなる培地
に培養することにより、さらに好ましくはその培養液を
適当な条件下で酸処理することにより行うことができ
る。

【００１５】これらの変異株のうち具体的なものとして
は、β−ロドマイシン類生産菌ストレプトミセス・ビオ
ラセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｏｌａｃｅ
ｕｓ）Ａ２６２株を紫外線で変異処理して得られる変異
株ＳＫＲＵ−５０２株を挙げることができる。該菌株
は、平成６年９月２９日付で工業技術院生命工学工業技
術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１４５６６として寄託されて
いる。

【００１６】以下にＳＫＲＵ−５０２株の菌学的性状を
示す。 （１）形態 良く分枝した基中菌糸より、螺旋状の気中菌糸を形成
し、輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖は１０〜５
０個の胞子の連鎖を認める。胞子の表面はとげ状であ
る。

【００１７】（２）各種培地における生育状態（２８
℃） 色の記載について（ ）内に示す標準は、Ｈ．Ｄ．Ｔｒ
ｅｓｎｅｒ ＆ Ｅ．Ｊ．Ｂａｃｋｕｓ，Ｓｙｓｔｅｍ
ｏｆ ｃｏｌｏｒ ｗｈｅｅｌｓ ｆｏｒ Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｔｅ ｔａｘｏｎｏｍｙ（Ｊ．Ａｐｐ
ｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．ｖｏｌ．１１，３３５〜３３
８（１９６３））を用い、補足的に日本色彩研究所出版
の「色の標準」を用いた。

【００１８】（２−１）シュークロース・硝酸塩寒天培
地 生育は良好である。基中菌糸は、濃い赤紫〜暗い赤紫色
を呈し、気中菌糸は形成しない。薄い紫〜赤紫色の可溶
性色素を産生する。 （２−２）グルコース・アスパラギン寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、明るい黄味ピンク色
（７ｃａ）であり、基中菌糸は、黄味赤〜暗い赤色を呈
する。オレンジ色の可溶性色素を産生する。 （２−３）グリセリン・アスパラギン寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、明るい黄味ピンク色
（７ｃａ）であり、基中菌糸は、初め明るい黄味赤色で
あり、後に暗い赤色を呈する。明るい赤色の可溶性色素
を産生する。 （２−４）スターチ・無機塩寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、明るい黄味ピンク色
（７ｃａ）である。基中菌糸は、初め明るい赤味オレン
ジ色〜赤味茶色である。ピンク色の可溶性色素を産生す
る。

【００１９】（２−５）チロシン寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、非常に薄い紫〜明るい
黄味ピンク色（７ｃａ）であり、基中菌糸は、赤〜暗い
赤色を呈する。赤味オレンジ色の可溶性色素を産生す
る。 （２−６）栄養寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、非常に薄い紫色（１１
ｃａ）であり、基中菌糸は、濃い赤紫色を呈する。ピン
ク色の可溶性色素を産生する。 （２−７）イースト・麦芽寒天培地 生育は良好である。基中菌糸は、暗い赤紫色を呈し、気
中菌糸は形成しない。ピンク色の可溶性色素を産生す
る。 （２−８）オートミール寒天培地 生育は良好である。気中菌糸は、明るい黄味ピンク色
（７ｃａ）であり、基中菌糸は、明るい赤色を呈する。
ピンク色の可溶性色素を産生する。

【００２０】（３）生理的性質 （３−１）生育温度範囲：イースト・麦芽寒天培地を使
用し、ｐＨ６．０において、２０℃、２８℃、３３℃、
３７℃、４２℃の各温度で実験したところ、２０℃から
３７℃までの各温度で生育が認められた。 （３−２）ゼラチンの液化：グルコース・ペプトン・ゼ
ラチン培地を使用し、２０℃で培養したところ、僅かに
陽性であった。 （３−３）スターチの加水分解：スターチ・無機塩寒天
培地を使用して培養したところ、陽性であった。 （３−４）脱脂牛乳の凝固、ペプトン化：僅かに凝固す
る。ペプトン化は陽性であった。 （３−５）メラニン様色素の生成：トリプトファン・イ
ーストエキス・鉄寒天培地を使用して培養したところ、
陽性であった。

【００２１】（４）各種炭素源の利用性：フリードハム
・ゴトリーブ寒天培地上に各種の炭素源を加え、生育を
見たところ、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−
グルコース、Ｄ−フルクトース、シュークロース、イノ
シトール、Ｌ−ラムノース、ラフィノース、Ｄ−マンニ
ットのいずれの炭素源も利用することができた。

【００２２】本発明の抗生物質を生産する菌株の培養
は、放線菌の栄養源として通常使用されそれ自体公知の
培地組成物中で行うことができる。例えば、炭素源とし
ては、グルコース、グリセリン、シュークロース、澱
粉、マルトース、動植物油などが使用でき、窒素源とし
ては、大豆粉、肉エキス、酵母エキス、ペプトン、コー
ンステープリカー、綿実粕、魚粉などの有機物態窒素、
ならびに硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸ナ
トリウム、リン酸アンモニウムなどの無機態窒素が使用
できる。また必要に応じて食塩、塩化カリウム、リン酸
塩、その他Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｃｏ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｆｅ⁺⁺、
Ｃｕ⁺⁺、Ｍｎ⁺⁺あるいはＮｉ⁺⁺などの二価金属塩類、さ
らにはアミノ酸やビタミン類などを添加することができ
る。また発酵中の発泡を抑制するため、例えばシリコー
ン−ＫＭ７５（商品名：信越化学株式会社製）などの消
泡剤を添加することができる。

【００２３】温度、ｐＨ、通気撹拌および発酵時間など
の発酵条件は、使用する菌株が最大量の該化合物を蓄積
するように選択すればよい。例えば温度は、２０〜４０
℃、好ましくは２８℃、ｐＨは５〜９、好ましくは６〜
７において、発酵時間は１〜１０日間、好ましくは６〜
７日間で発酵を行うのが有利である。

【００２４】培養物から本発明の抗生物質Ｋ５０２ａ、
Ｋ５０２ｂ、Ｋ５０２ｃ、Ｋ５０２ｄおよびＫ５０２ｅ
を単離、採取するには、発酵終了後の培養物をそのま
ま、あるいは濃塩酸、濃硫酸、濃リン酸を加えて、ｐＨ
を１．０〜２．０、好ましくはｐＨ１．０とした後、お
よそ１〜１０時間室温あるいは加温下にて撹拌する。こ
れを遠心分離するか、または珪藻土のような適当な濾過
助剤の存在下で濾過することにより、菌体と上清または
濾液に分離する。

【００２５】上清または濾液からはｐＨ７〜９でクロロ
ホルム、トルエン、酢酸エチル、ブタノールなどの有機
溶媒で抽出するか、あるいは適当な吸着担体、例えば合
成吸着樹脂（例えば、ダイヤイオンＨＰ−２０（商品
名：三菱樹脂株式会社製））、イオン交換樹脂で処理し
吸着させた後、含水アセトンやメタノールで抽出する。
一方、菌体からは、必要により、アセトン、メタノー
ル、エタノールもしくはブタノールなどの有機溶媒を用
いて抽出する。いずれも濃縮乾固して粗粉末を採取し、
シリカゲルを用いたカラムおよび薄層クロマトグラフィ
ーあるいは高速液体クロマトグラフィーなどを単独ある
いは適宜組合せて使用することにより、抗生物質Ｋ５０
２ａ、Ｋ５０２ｂ、Ｋ５０２ｃ、Ｋ５０２ｄおよびＫ５
０２ｅを精製、単離することができる。

【００２６】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細
に説明する。

【００２７】

【実施例】

実施例１ ストレプトミセス・ビオラセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｖｉｏｌａｃｅｕｓ）ＳＫＲＵ−５０２株（Ｆ
ＥＲＭ Ｐ−１４５６６）のＹＧＳ（酵母エキス０．３
％、可溶性澱粉０．５％、グルコース０．５％、寒天
１．５％、ｐＨ７．２）斜面培養より１白金耳を採り、
種母培地（可溶性澱粉０．５％、グルコース０．５％、
エスサンミート（商品名：味の素株式会社製）１．０
％、酵母エキス０．１％、食塩０．１％、第二リン酸カ
リウム０．１％、硫酸マグネシウム・７水和物０．１
％、ｐＨ７．４に調整、１２０℃、１５分加熱殺菌）１
００ｍｌを含む５００ｍｌ坂口フラスコに接種した。こ
れを３０℃にて２日間振とう培養して種母を作成した。

【００２８】次いで生産培地（エスサンミート（商品
名：味の素株式会社製）２．５％、可溶性澱粉４．０
％、酵母エキス０．２％、食塩０．２５％、炭酸カルシ
ウム０．３２％、ミネラル混液０．１％、ｐＨ７．０に
調整、１２０℃、１５分加熱殺菌）を１００ｍｌづつ５
００ｍｌ坂口フラスコ６０本に入れ、これに上記種母を
１ｍｌづつ接種した。但し、ミネラル混液は、硫酸マン
ガン、硫酸亜鉛、硫酸ニッケル、硫酸コバルトを各０．
９ｍｇを蒸留水３００ｍｌに溶解し、ｐＨを２．３に調
整したものである。

【００２９】接種した培地を３０℃で７日間往復振とう
培養した。培養液を回収し、濃塩酸を添加してｐＨを
１．０に調整した。これを６５℃で２時間加熱撹拌した
後、遠心分離にて菌体と上清に分離した。菌体にはアセ
トン６ｌを加え、よく撹拌して抽出した後、濾過してア
セトン抽出液を得た。これを減圧濃縮した後、４Ｍ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ８．０に調整し、クロロホルム
４．５ｌで抽出した。一方、遠心上清に関しては、４Ｍ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．０に調整し、クロロホ
ルム６ｌ（総量）で抽出した。菌体からのクロロホルム
抽出液と混合し、少量まで減圧濃縮した。これにｎ−ヘ
キサンを過剰に加えて沈澱させ、濾過、真空乾燥して、
抗生物質Ｋ５０２ａ、Ｋ５０２ｂ、Ｋ５０２ｃ、Ｋ５０
２ｄおよびＫ５０２ｅを含む粗粉末１．１ｇを得た。

【００３０】実施例２ 実施例１で得た粗粉末１．１ｇをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（φ２９ｍｍ×４００ｍｍ：ワコーゲル
Ｃ２００（商品名：和光純薬株式会社製））にかけ、ク
ロロホルム／メタノール（１００：１〜２：１）の溶媒
系で展開し、抗生物質Ｋ５０２ａ、Ｋ５０２ｂ、Ｋ５０
２ｃ、Ｋ５０２ｄおよびＫ５０２ｅの該当画分をそれぞ
れ濃縮乾固し、各部分精製粉末を得た。

【００３１】実施例３ 実施例２で得た抗生物質Ｋ５０２ａの部分精製粉末を分
取用シリカゲル薄層プレート シリカゲル６０ＰＦ２５
４（商品名：メルク社製）を用いて精製した。薄層の下
端より２．０ｃｍの位置に横線状に塗布し、クロロホル
ム／メタノール／濃アンモニア水（８０：１０：０．
２）で展開した。Ｋ５０２ａに相当する部分をかきと
り、クロロホルム／メタノール混液で抽出し、濃縮乾固
した。これを０．０２Ｍ酢酸（ｐＨ３．０）５０ｍｌに
溶解し、トルエンで洗浄した後、残りの水層に１Ｍ水酸
化ナトリウム溶液を添加してｐＨ８．０に調整し、クロ
ロホルムで抽出した。水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮した。これに過剰のｎ−ヘキサン
を加え、生成した沈澱を濾過集積し、真空乾燥して抗生
物質Ｋ５０２ａを２０．５ｍｇ得た。

【００３２】以下に本発明の抗生物質Ｋ５０２ａの理化
学的性状を示す。 （１）外観：黄色粉末 （２）融点：１２８〜１３２℃（分解） （３）比旋光度：［α］_D ²⁰ ＋１１９．８゜（ｃ
０．０１９２、ＣＨＣｌ₃） （４）分子式：Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＮＯ₉ （５）ＦＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋
Ｈ）⁺ （６）ＵＶ吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
た極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎｍ）。 λｍａｘ（Ｅ_1cm ^1%）：２２７（６８１．８）、２５６
（３８９．９）、２８７（１４６．１）、４３１（１９
３．４） （７）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ^-1）。 νｍａｘ：１６２２、１６７０

【００３３】（８）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３
４Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），
１．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ ＆Ｊ＝
３．６７Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６
７Ｈｚ ＆ Ｊ＝２．９４Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，
ｓ），２．４７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７６（１Ｈ，
ｓ），３．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），４．
５５（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．
２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），７．
８６（１Ｈ，ｓ）

【００３４】（９）¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δ（ｐｐｍ）：６．３０，１６．７５，２７．７３，２
９．１６，３４．５４，４１．８３，６０．２４，６
２．５８，６６．２７，６７．０９，７２．６１，９
４．２９，１１５．２５，１１５．６３，１２０．０
５，１２１．５１，１２４．５４，１３１．８６，１３
３．４１，１３３．４７，１３７．３８，１４３．４
７，１６０．８０，１６２．２０，１８１．３７，１９
２．７９

【００３５】実施例４ 実施例２で得た抗生物質Ｋ５０２ｂの部分精製粉末を実
施例３と同様に精製し、抗生物質Ｋ５０２ｂを３２．０
ｍｇ得た。

【００３６】以下に本発明の抗生物質Ｋ５０２ｂの理化
学的性状を示す。 （１）外観：黄色粉末 （２）融点：１４１〜１４４℃（分解） （３）比旋光度：［α］_D ²⁰ ＋２２２．８゜（ｃ
０．０１８４、ＣＨＣｌ₃） （４）分子式：Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＮＯ₉ （５）ＦＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋
Ｈ）⁺ （６）ＵＶ吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
た極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎｍ）。 λｍａｘ（Ｅ_1cm ^1%）：２２７（７１５．８）、２５６
（４２７．６）、４３０（２２２．４） （７）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ^-1）。 νｍａｘ：１６２２、１６７０

【００３７】（８）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３
２Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），
１．６６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．７８
（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．８３〜１．９
（２Ｈ），２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０２
Ｈｚ），２．２７（ｓ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．
５２（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝
４．０３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ ＆ Ｊ＝０．７４
Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ＆ Ｊ＝１．
０９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）

【００３８】（９）¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δ（ｐｐｍ）：６．３７，１６．７６，２８．１３，２
９．２１，３３．２４，４１．８３，６０．０３，６
６．０８，６６．６７，７０．９７，７２．５９，７
３．００，１００．８５，１１４．５６，１１５．７
３，１２０．０７，１２１．７５，１２４．７０，１３
０．５３，１３２．９６，１３３．３８，１３７．２
４，１４７．５２，１６１．４２，１６２．２６，１８
１．６１，１９２．５１

【００３９】実施例５ 実施例２で得た抗生物質Ｋ５０２ｃの部分精製粉末を実
施例３と同様に精製し、抗生物質Ｋ５０２ｃを１２．３
ｍｇ得た。

【００４０】以下に本発明の抗生物質Ｋ５０２ｃの理化
学的性状を示す。 （１）外観：黄色粉末 （２）融点：１３２〜１３５℃（分解） （３）比旋光度：［α］_D ²⁰ ＋１１１．７゜（ｃ
０．０１８８、ＣＨＣｌ₃） （４）分子式：Ｃ₃₆Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₁₁ （５）ＦＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：６８５（Ｍ＋
Ｈ）⁺ （６）ＵＶ吸収スペクトル：９０％メタノール溶液中で
測定した極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎ
ｍ）。 λｍａｘ（Ｅ_1cm ^1%）：２２７（５０９．５）、２５６
（２８３．９）、４３１（１４３．９） （７）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ^-1）。 νｍａｘ：１６２４

【００４１】（８）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３
３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），
１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．６〜
１．９（６Ｈ），２．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１
５．０３Ｈｚ ＆Ｊ＝３．３０Ｈｚ），２．２７
（ｓ），２．３１（ｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），
３．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．５９Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６０
Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ
ｔ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），

【００４２】（９）¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δ（ｐｐｍ）：６．６５，１６．９４，１７．１１，２
８．１４，２８．３４，２９．３９，３３．７３，４
１．９９，４２．１１，６０．１２，６０．３１，６
６．１８，６６．３６，６６．７４，６７．０６，７
１．５４，７２．７２，７６．６１，９４．１０，１０
１．２１，１１５．５１，１１５．８８，１２０．２
６，１２１．７２，１２４．７１，１３１．６３，１３
２．４１，１３３．６４，１３７．５８，１４３．９
１，１６１．８１，１６２．６２，１８１．５０，１９
３．０５

【００４３】実施例６ 実施例２で得た抗生物質Ｋ５０２ｄの部分精製粉末を実
施例３と同様に精製し、抗生物質Ｋ５０２ｄを９．８ｍ
ｇ得た。

【００４４】以下に本発明の抗生物質Ｋ５０２ｄの理化
学的性状を示す。 （１）外観：黄色粉末 （２）融点：１５２〜１５５℃（分解） （３）比旋光度：［α］_D ²⁰ ＋６２．２゜（ｃ ０．
０２２５、ＣＨＣｌ₃） （４）分子式：Ｃ₂₇Ｈ₃₁ＮＯ₉ （５）ＦＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋
Ｈ）⁺ （６）ＵＶ吸収スペクトル：９０％メタノール溶液中で
測定した極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎ
ｍ）。 λｍａｘ（Ｅ_1cm ^1%）：２２７（６１０．６）、２５６
（３４９．７）、２８６（１３１．５）、４３０（１７
０．５） （７）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ^-1）。 νｍａｘ：１６２２、１６７０

【００４５】（８）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３
３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），
１．６〜１．７５（３Ｈ），１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｔ
ｄ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３８Ｈｚ ＆
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．０２Ｈｚ ＆ Ｊ＝５．８６Ｈｚ），２．４９
（ｓ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈ
ｚ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．００（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），５．２３（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），７．
８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．８５（１
Ｈ，ｓ）

【００４６】（９）¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δ（ｐｐｍ）：６．５７，１６．８５，２８．６６，２
９．３１，３１．３６，３４．６２，５４．６１，６
２．８７，６６．１８，６７．２７，７２．６６，７
７．７２，９４．２９，１１５．５３，１１５．８３，
１２０．３１，１２１．８０，１２４．８２，１３２．
１２，１３３．６２，１３３．６８，１３７．６６，１
４３．４６，１６０．９１，１６２．４８，１８１．５
７，１９３．０５

【００４７】実施例６ 実施例２で得た抗生物質Ｋ５０２ｅの部分精製粉末を実
施例３と同様に精製し、抗生物質Ｋ５０２ｅを１１．６
ｍｇ得た。

【００４８】以下に本発明の抗生物質Ｋ５０２ｅの理化
学的性状を示す。 （１）外観：黄色粉末 （２）融点：１４５〜１４８℃（分解） （３）比旋光度：［α］_D ²⁰ ＋１５６．９゜（ｃ
０．０２０４、ＣＨＣｌ₃） （４）分子式：Ｃ₂₇Ｈ₃₁ＮＯ₉ （５）ＦＡＢマススペクトル（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋
Ｈ）⁺ （６）ＵＶ吸収スペクトル：９０％メタノール溶液中で
測定した極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎ
ｍ）。 λｍａｘ（Ｅ_1cm ^1%）：２２７（５１６．２）、２５６
（３０３．３）、４３０（１５３．９） （７）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ^-1）。 νｍａｘ：１６２４、１６７１

【００４９】（８）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９
６Ｈｚ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．５
７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，
ｍ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），１．８〜１．９５（２Ｈ），
２．１５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ），
２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ ＆ Ｊ＝
５．１３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０（１
Ｈ，ｂｒ ｄ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．１１（１
Ｈ，ｂｒ ｔ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ ＆ Ｊ＝１．１０
Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），
７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ ＆ Ｊ＝
１．１０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）

【００５０】（９）¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（２０：１））：主要な吸
収は、下記のとおりである。 δ（ｐｐｍ）：６．６２，１６．７１，２８．６１，２
８．７５，３０．９５，３４．４１，５４．７８，６
６．１８，６７．３０，７１．５２，７３．２５，７
３．５９，１００．５６，１１４．８８，１１６．１
４，１２０．３９，１２１．５４，１２５．０３，１３
０．７４，１３３．３５，１３３．８２，１３７．６
３，１４８．４１，１６１．７０，１６２．６１，１８
２．１２，１９２．９９

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は 【化２】 または水素原子を表す。但し、Ｒ₁とＲ₂が共に水素原子
   である場合を除く。）で示されるアントラサイクリン抗
   生物質。