JPH0482154B2 - - Google Patents
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- JPH0482154B2 JPH0482154B2 JP7830085A JP7830085A JPH0482154B2 JP H0482154 B2 JPH0482154 B2 JP H0482154B2 JP 7830085 A JP7830085 A JP 7830085A JP 7830085 A JP7830085 A JP 7830085A JP H0482154 B2 JPH0482154 B2 JP H0482154B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzo
- compound according
- compound
- pyridine
- carboxylic acid
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、一般式（）
を有する新規な３環式化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。 （従来の技術） ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジンお
よびベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン
またはその誘導体の研究は、ゲルハルト ウオル
フ，フエリツクス チモールコブスキー，アーチ
ブ ベアフアーマジイ（Gerhard Wolf and
Felix Zymalkowski，Arch.Pharm.）279，309
（1976）もしくはルドルフ エー アブラモビツ
チ ら，ジヤーナル オーガニツク ケミストリ
−（Rudolph Ａ Abramovitch et al J.Org.
Chem.）690，48（1983）などに示されるように
多くなされているが、本発明のエステル、カルボ
ン酸および酸クロライドが３位に置換している３
環式化合物はいまだ発明されていない。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、一般式（）を有する３環式化
合物の製法を鋭意研究した結果、前記一般式
（）で示す３環式化合物が抗けいれん作用、筋
弛緩作用および向精神作用を有する医薬として有
用な化合物であることを目的としている。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、一般式（） を有する新規な３環式化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。 上記式中、Ａはイオウ原子または酸素原子を表
わし、ＲはOR′基（ただし、R′は６個までのＣ原
子を有する低級アルキル基もしくは水素原子）ま
たはハロゲン原子を表わす。〕 前記一般式（）で示される好適化合物として
は、Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシルのよう
な炭素数１より６個を有する低級ヒドロキシアル
キル基、ヒドロキシ基または塩素原子の化合物が
挙げられる。 本発明の３環式化合物の代表的化合物を以下に
す。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸ヘキシルエステル ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル 「製法」 本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
下記の合成法により収得した。 〔式中、ＡおよびR′は前記と同じ〕 本発明（）から化合物（）を得る方法は、
ゲルハルト ウオルフ，フエリツククス チモー
ルコブスキー，アーチブ ベア フアーマジイ
（Gerhard Wolf and Felix ZymalKowski
Arch.Pharm.）279，309（1976）を参考にした。 本発明（）に対してホルマリンは、通常１〜
10当量、好ましくは１〜３当量用いるのがよい。 また、この方法において用いられる溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、エチレングリコール等の低級アルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類である。好ましくは無溶
媒がよい。この反応は10〜100℃にて行なわれ、
一般には１〜10時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）（）（）を得
る方法は、エツチ アール シナイダー，クルチ
ユースダブリユウ スミス，ジヤーナル アメリ
カン ケミストリー ソサイアテイ（H.R.
Snyder and Curtis W.Smith J.Am.Chem.Soc.）
350，Vol66（1944）を参考にした。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
である。この反応は10〜120℃で行なわれ、一般
には１〜30時間程度で終了する。また、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムのアルカリ金属も用い
られる。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、水またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ルと水の混合溶媒である。また、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどが用いられる。この反応は10〜100℃で
行なわれ、一般には１〜10時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は水である。また、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられ
る。この反応は10〜100℃で行なわれ、一般には
１〜30時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）を得る方法は、
泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成
化学シリーズ ペプチド合成（丸善）66，実験例
３・２を参考にした。この方法において用いられ
る溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ヘキサノールなどの低級アルコール類であ
る。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、塩
酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸などが用いられ
る。この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましく
は10〜30℃で行なわれるのがよい。一般には１〜
48時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）（）を得る方
法は、浜口文子ら，薬学雑誌，1635，Vol98
（1978）を参考にした。化合物（）から化合物
（）を合成する方法において用いられる溶媒は、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの
ような非プロトン性極性溶媒である。また、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのよ
うなアミン溶媒が用いられる。縮合剤としてシア
ノリン酸ジエチルが用いられる。この反応は０〜
100℃で行なわれ、好ましくは０〜10℃で行なわ
れるのがよい。一般には１〜５時間程度で終了す
る。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族溶媒である。また、オ
キシ塩化リン、５塩化リン、ポリリン酸、３塩化
リン、硫酸などの酸性溶媒が用いられる。この反
応は10〜150℃で行なわれ、好ましくは70〜100℃
で行なわれるのがよい。一般には１〜３時間程度
で終了する。 上記反応は、次の反応工程によつても説明する
ことができる。 化合物（）から化合物（）を経由して化合
物（）を得る方法は、特開昭56−43283を参考
にした。化合物（）に対してホルマリンは、通
常１〜10当量、好ましくは３〜５当量用いるのが
よい。また、この方法において用いられる溶媒と
しては、水が好ましい溶媒である。また、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなども用いられる。
この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましくは50
〜60℃である。反応時間は１〜30時間であり、好
ましくは20〜30時間である。 化合物（）から化合物（XI）を得る方法にお
いて用いられる溶媒は、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ヘキサノールなどの低級アル
コール類である。また、酸触媒として塩化チオニ
ル、硫酸、塩酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸な
どが用いられる。この反応は10〜100℃で行なわ
れ、好ましくは10〜30℃で行なわれるのがよい。
一般には１〜48時間程度で終了する。 化合物（XI）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、キシロール、メシチ
レン、トルオール、クロルベンゾール、およびジ
フエニルエーテルが用いられる。引続き、元素状
イオウが添加され、その量は、ほぼ２重結合１個
当り１モル当量のイオウを使用するように測定さ
れている。反応混合物は数時間還流下に煮沸され
る。 もう一つの方法は、DDQ（ジクロルジシアノベ
ンゾキノン）またはクロロアニールにより、ベン
ゾール、トルオール、キシロール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびジメト
キシエタン中、０℃〜60℃の温度で0.5〜４時間
の反応時間で脱水素化することである。 さらに、もう一つの方法として、微粉状の白
金、パラジウム黒またはパラジウム炭のような貴
金属触媒により、キシロール、メシチレンまたは
クモール中で、120〜180℃および２〜16時間の反
応時間で脱水素化することができる。 本発明の前記一般式（）の中でＲがヒドロキ
シ基およびハロゲン原子は、下記の方法によつて
合成できる。 化合物（）から化合物（XII）を合成する方法
において用いられる溶媒は、水および水とメタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒の混合
溶媒が用いられ、10〜100℃の間で行なわれ、好
ましくは60〜80℃である。一般には１〜５時間程
度で終了する。次に、塩酸、硫酸などを反応させ
ることによつて、Ｒがヒドロキシ基の化合物
（XII）を得ることができる。 化合物（XII）から化合物（）を合成する方
法において用いられるのは、塩化チオニル、臭素
化チオニルであり、この反応は10〜100℃で行な
われ、好ましくは60〜80℃である。一般には１〜
６時間程度で終了する。化合物（）は一般式
（）の重要な中間体である。また、前記一般式
（）を有する化合物は、薬理上許容される酸付
加塩の形にすることができる。 薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸、またはマレイン
酸、酒石酸などの有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。 （発明の作用および効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗けい
れん作用、筋弛緩作用、向精神作用を示す。 ａ 抗けいれん作用 本発明による化合物は、マウスに対して抗けい
れん作用を示す。 ICR雄性マウス（６週令）を使用し、β−カル
ボリン−３−カルボン酸メチルエステル３mg／Kg
i.v.によつて惹起される間代性けいれんに対する
本化合物の抑制作用を検討した。本化合物は１％
メチルセルローズ懸濁液として使用した。結果を
表１に示す。
ならびにその製法に関するものである。 （従来の技術） ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジンお
よびベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン
またはその誘導体の研究は、ゲルハルト ウオル
フ，フエリツクス チモールコブスキー，アーチ
ブ ベアフアーマジイ（Gerhard Wolf and
Felix Zymalkowski，Arch.Pharm.）279，309
（1976）もしくはルドルフ エー アブラモビツ
チ ら，ジヤーナル オーガニツク ケミストリ
−（Rudolph Ａ Abramovitch et al J.Org.
Chem.）690，48（1983）などに示されるように
多くなされているが、本発明のエステル、カルボ
ン酸および酸クロライドが３位に置換している３
環式化合物はいまだ発明されていない。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、一般式（）を有する３環式化
合物の製法を鋭意研究した結果、前記一般式
（）で示す３環式化合物が抗けいれん作用、筋
弛緩作用および向精神作用を有する医薬として有
用な化合物であることを目的としている。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、一般式（） を有する新規な３環式化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。 上記式中、Ａはイオウ原子または酸素原子を表
わし、ＲはOR′基（ただし、R′は６個までのＣ原
子を有する低級アルキル基もしくは水素原子）ま
たはハロゲン原子を表わす。〕 前記一般式（）で示される好適化合物として
は、Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシルのよう
な炭素数１より６個を有する低級ヒドロキシアル
キル基、ヒドロキシ基または塩素原子の化合物が
挙げられる。 本発明の３環式化合物の代表的化合物を以下に
す。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸ヘキシルエステル ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル 「製法」 本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
下記の合成法により収得した。 〔式中、ＡおよびR′は前記と同じ〕 本発明（）から化合物（）を得る方法は、
ゲルハルト ウオルフ，フエリツククス チモー
ルコブスキー，アーチブ ベア フアーマジイ
（Gerhard Wolf and Felix ZymalKowski
Arch.Pharm.）279，309（1976）を参考にした。 本発明（）に対してホルマリンは、通常１〜
10当量、好ましくは１〜３当量用いるのがよい。 また、この方法において用いられる溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、エチレングリコール等の低級アルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類である。好ましくは無溶
媒がよい。この反応は10〜100℃にて行なわれ、
一般には１〜10時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）（）（）を得
る方法は、エツチ アール シナイダー，クルチ
ユースダブリユウ スミス，ジヤーナル アメリ
カン ケミストリー ソサイアテイ（H.R.
Snyder and Curtis W.Smith J.Am.Chem.Soc.）
350，Vol66（1944）を参考にした。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
である。この反応は10〜120℃で行なわれ、一般
には１〜30時間程度で終了する。また、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムのアルカリ金属も用い
られる。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、水またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ルと水の混合溶媒である。また、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどが用いられる。この反応は10〜100℃で
行なわれ、一般には１〜10時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は水である。また、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられ
る。この反応は10〜100℃で行なわれ、一般には
１〜30時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）を得る方法は、
泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成
化学シリーズ ペプチド合成（丸善）66，実験例
３・２を参考にした。この方法において用いられ
る溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ヘキサノールなどの低級アルコール類であ
る。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、塩
酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸などが用いられ
る。この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましく
は10〜30℃で行なわれるのがよい。一般には１〜
48時間程度で終了する。 化合物（）から化合物（）（）を得る方
法は、浜口文子ら，薬学雑誌，1635，Vol98
（1978）を参考にした。化合物（）から化合物
（）を合成する方法において用いられる溶媒は、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの
ような非プロトン性極性溶媒である。また、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのよ
うなアミン溶媒が用いられる。縮合剤としてシア
ノリン酸ジエチルが用いられる。この反応は０〜
100℃で行なわれ、好ましくは０〜10℃で行なわ
れるのがよい。一般には１〜５時間程度で終了す
る。 化合物（）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族溶媒である。また、オ
キシ塩化リン、５塩化リン、ポリリン酸、３塩化
リン、硫酸などの酸性溶媒が用いられる。この反
応は10〜150℃で行なわれ、好ましくは70〜100℃
で行なわれるのがよい。一般には１〜３時間程度
で終了する。 上記反応は、次の反応工程によつても説明する
ことができる。 化合物（）から化合物（）を経由して化合
物（）を得る方法は、特開昭56−43283を参考
にした。化合物（）に対してホルマリンは、通
常１〜10当量、好ましくは３〜５当量用いるのが
よい。また、この方法において用いられる溶媒と
しては、水が好ましい溶媒である。また、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなども用いられる。
この反応は10〜100℃で行なわれ、好ましくは50
〜60℃である。反応時間は１〜30時間であり、好
ましくは20〜30時間である。 化合物（）から化合物（XI）を得る方法にお
いて用いられる溶媒は、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ヘキサノールなどの低級アル
コール類である。また、酸触媒として塩化チオニ
ル、硫酸、塩酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸な
どが用いられる。この反応は10〜100℃で行なわ
れ、好ましくは10〜30℃で行なわれるのがよい。
一般には１〜48時間程度で終了する。 化合物（XI）から化合物（）を合成する方法
において用いられる溶媒は、キシロール、メシチ
レン、トルオール、クロルベンゾール、およびジ
フエニルエーテルが用いられる。引続き、元素状
イオウが添加され、その量は、ほぼ２重結合１個
当り１モル当量のイオウを使用するように測定さ
れている。反応混合物は数時間還流下に煮沸され
る。 もう一つの方法は、DDQ（ジクロルジシアノベ
ンゾキノン）またはクロロアニールにより、ベン
ゾール、トルオール、キシロール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびジメト
キシエタン中、０℃〜60℃の温度で0.5〜４時間
の反応時間で脱水素化することである。 さらに、もう一つの方法として、微粉状の白
金、パラジウム黒またはパラジウム炭のような貴
金属触媒により、キシロール、メシチレンまたは
クモール中で、120〜180℃および２〜16時間の反
応時間で脱水素化することができる。 本発明の前記一般式（）の中でＲがヒドロキ
シ基およびハロゲン原子は、下記の方法によつて
合成できる。 化合物（）から化合物（XII）を合成する方法
において用いられる溶媒は、水および水とメタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒の混合
溶媒が用いられ、10〜100℃の間で行なわれ、好
ましくは60〜80℃である。一般には１〜５時間程
度で終了する。次に、塩酸、硫酸などを反応させ
ることによつて、Ｒがヒドロキシ基の化合物
（XII）を得ることができる。 化合物（XII）から化合物（）を合成する方
法において用いられるのは、塩化チオニル、臭素
化チオニルであり、この反応は10〜100℃で行な
われ、好ましくは60〜80℃である。一般には１〜
６時間程度で終了する。化合物（）は一般式
（）の重要な中間体である。また、前記一般式
（）を有する化合物は、薬理上許容される酸付
加塩の形にすることができる。 薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸、またはマレイン
酸、酒石酸などの有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。 （発明の作用および効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗けい
れん作用、筋弛緩作用、向精神作用を示す。 ａ 抗けいれん作用 本発明による化合物は、マウスに対して抗けい
れん作用を示す。 ICR雄性マウス（６週令）を使用し、β−カル
ボリン−３−カルボン酸メチルエステル３mg／Kg
i.v.によつて惹起される間代性けいれんに対する
本化合物の抑制作用を検討した。本化合物は１％
メチルセルローズ懸濁液として使用した。結果を
表１に示す。
【表】
以上の結果より、本化合物は明確なけいれん抑
制作用が認められた。 ｂ 筋弛緩作用 本発明による化合物は、マウスに対して筋弛緩
作用を示す。 ICR雄性マウス（６週令）を使用し、本化合物
を投与後、直径２mmの水平に張り渡した針金に前
肢をかけ、10秒以内に後肢針金に掛けるか否かを
観察した。２度の試行を行い、２度共後肢を針金
に掛け得ない場合を筋弛緩作用ありと判定した。
結果を表２に示す。
制作用が認められた。 ｂ 筋弛緩作用 本発明による化合物は、マウスに対して筋弛緩
作用を示す。 ICR雄性マウス（６週令）を使用し、本化合物
を投与後、直径２mmの水平に張り渡した針金に前
肢をかけ、10秒以内に後肢針金に掛けるか否かを
観察した。２度の試行を行い、２度共後肢を針金
に掛け得ない場合を筋弛緩作用ありと判定した。
結果を表２に示す。
【表】
本発明化合物は、明らかな筋弛緩作用が認めら
れた。 ｃ 向精神作用 本発明による化合物は、マウス閾争反応に対す
る作用を示す。 ICR雄性マウスを３週令時より隔離飼育し、２
匹を同一ケージに入れた際、30秒以内にfighting
の確実に認められるものをペアとし試験に用い
た。ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸プロピルエステル投与後（i.
v.）、再びマウスをペアとし、60秒以上経過して
もfightingの認められない場合、抑制作用ありと
判定した。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル50mg／Kg（i.v.）
を３組（計６匹）のマウスに静脈内投与して８分
後、fightingを観察したところ、３組すべてに
fightingは認められなかつた。 本発明化合物は、すべて特異的な抗けいれん、
筋弛緩および向精神用剤としての治療用途に使用
できる。 （実施例） 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルは、下記の方法に
よつて得ることができた。 ゲルハルト ウオルフ，フエリツクス チモー
ルコブスキー，アーチブ ベア フアーマジイ
（Gerhard Wolf and Felix ZymalKowski
Arch.（Pharm.）279，309（1976）を参考にして
行つた。 ベンゾ〔ｂ〕チオフエン35.75ｇ、37％ホルマ
リン26.6ｇ、濃塩酸26.6mlに塩酸ガスを室温で吹
き込みながら、３時間激しく撹拌した。反応終了
後、塩化メチレン200ml、水100mlを加え抽出し
た。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧蒸留を行つた。３−クロルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを38.3ｇ得た。（収率79％）b.p，
0.5 115〜120℃ エツチ アール シナイダー，クルチユース
ダブリユウ スミス，ジヤーナル アメリカン
ケミストリー ソサイアテイ H.R.Snyder and
Curtis W.Smith J.Am.Chem.Soc.，350，Vol66
（1944）を参考にして、下記の反応を行つた。 金属ナトリウム5.30ｇを小さく切つて、乾燥ジ
オキサン700mlに加え、室温でアセトアミノマロ
ン酸ジエチルエステル50ｇをさらに加える。１日
リフラツクス撹拌し、３−クロルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン32.3ｇ加え、1.5日リフラツクス
撹拌する。反応終了後、温度を室温に戻し、メタ
ノールを20ml加え、30分間撹拌した。反応液は
過し、液を減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲル
カラムで分離精製した。（展開溶媒クロロホルム） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ
−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオ
ネート30.5ｇ（収率47％）を得た。 IR（νnax，cm-1）3275、1740、1640、1510 NMR（δ，CDCl3）1.30（ｔ，Ｊ＝６Hz，6H）、
1.95（ｓ，3H）、3.67（ｓ，2H）、4.17（ｑ，Ｊ＝６
Hz，4H）、6.50〜8.00（ｍ，5H） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ
−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオ
ネート30.5ｇをメタノール250mlに加え、水酸化
ナトリウム13.45ｇを水500mlに溶解した液をメタ
ノール溶液に加えた。２時間リフラツクス撹拌し
た。メタノールを減圧留去した。水層を濃塩酸で
PH1.0にした。水層をクロロホルム300mlで２回抽
出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去した。 α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸16.75
ｇを得た。（収率65％） IR（nax，cm-1）1730、1635、1540 NMR（δ，CDCl3）1.87（ｓ，3H）、3.45（ｍ，
2H）、7.17〜8.00（ｍ，5H）、9.33（ｓ，2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30ｇ
を水200mlに加え、３時間リフラツクス撹拌した。
反応温度を室温に戻し、水酸化ナトリウム15.6ｇ
を少しづつ加えた。2.5日間リフラツクス撹拌し
た。反応終了後、室温に戻し、クロロホルム100
mlで洗浄した。水層を濃塩酸でPH4.0にした。１
晩冷蔵庫で放置後、α−アミノ−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸を取し、減圧
乾燥した。16.0ｇ（Yield74％） IR（νnax，cm-1）1590、1420、1020 NMR（δ，D2O，（CH3）3Si（CH2）3SO3Na）
3.00〜4.00（ｍ，3H）、7.20〜5.00（ｍ，5H） 泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合
成化学シリーズ ペプチド合成（丸善）66 実験例3.2を参考にして、下記の反応を行つた。 乾燥メタノール640mlを０℃に冷却し、塩化チ
オニル20.8mlを徐々に加える。30分間０℃で撹拌
し、α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）
−プロピオン酸16.0ｇを０℃で加え、30分間撹拌
した。室温で２日間乾燥し、メタノールを減圧留
去した。 残渣に塩化メチレン300ml、５％炭酸水素ナト
リウム水150mlを加え抽出した。塩化メチレン層
は硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸メチルエステル15.8ｇを得た。（収
率93％） IR（νnax，cm-1）2975、1730、1180 NMR（δ，CDCl3）3.0〜3.37（ｍ，3H）、4.07
（ｓ，3H）、7.17〜8.00（ｍ，5H） 浜口文子ら薬学雑誌1635，Vol98（1978）を参
考にして、下記の反応を行つた。 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸メチルエステル14.4ｇをジメチルホ
ルムアミド152mlに溶解し０℃に冷却した。99％
ギ酸2.84ｇ、90％シアノリン酸ジエチル11.08ｇ
を加え、10分間撹拌した。トリエチルアミン8.78
mlを０℃〜５℃の反応温度範囲で滴下し、１時間
撹拌した。さらに室温で１時間撹拌した。ベンゼ
ン200ml、酢酸エチル800mlを加え、５％塩酸水
300mlで２回、５％炭酸水素ナトリウム水200mlで
１回、飽和食塩水200mlで１回洗浄した。 有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。Ｎ−ホルムアミド−（３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン）−プロピオン酸エチルエステル15.9ｇ
を得た。（収率99％） IR（νnax，cm-1）3275、2960、1740、1660、
1510、1380、1200 Ｎ−ホルムアミド−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン）−プロピオン酸メチルエステル15.9ｇ、乾
燥トルエン78ml、オキシ塩化リン47mlを80℃で１
時間撹拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチル
300mlを加えた。10％Na2CO3水150mlを加え、分
液抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒はクロロ
ホルム）で分離精製を行つた。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル7.50ｇを得た。
（収率51％） IR（νnax，cm-1）1700、1400、1285、1240 NMR（δ，CDCl3）4.48（ｓ，3H）、7.50〜8.50
（ｍ，4H）、8.87（ｓ，1H）、9.27（ｓ，1H） Mass（ｍ／ｅ）243（M+）、213、185 実施例 ２，３，４ ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プ
ロピルエステル、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ヘキシルエステル
は、実施例１の乾燥メタノール640mlの代りに、
乾燥エタノール920ml、乾燥プロパノール1000ml、
乾燥ヘキサノール1000mlを用いる以外は、全く同
様にして合成できた。 結果を表３、分析結果を表４に示した。 （ただし、収率は最終工程の収率を表わす。）
れた。 ｃ 向精神作用 本発明による化合物は、マウス閾争反応に対す
る作用を示す。 ICR雄性マウスを３週令時より隔離飼育し、２
匹を同一ケージに入れた際、30秒以内にfighting
の確実に認められるものをペアとし試験に用い
た。ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸プロピルエステル投与後（i.
v.）、再びマウスをペアとし、60秒以上経過して
もfightingの認められない場合、抑制作用ありと
判定した。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸プロピルエステル50mg／Kg（i.v.）
を３組（計６匹）のマウスに静脈内投与して８分
後、fightingを観察したところ、３組すべてに
fightingは認められなかつた。 本発明化合物は、すべて特異的な抗けいれん、
筋弛緩および向精神用剤としての治療用途に使用
できる。 （実施例） 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルは、下記の方法に
よつて得ることができた。 ゲルハルト ウオルフ，フエリツクス チモー
ルコブスキー，アーチブ ベア フアーマジイ
（Gerhard Wolf and Felix ZymalKowski
Arch.（Pharm.）279，309（1976）を参考にして
行つた。 ベンゾ〔ｂ〕チオフエン35.75ｇ、37％ホルマ
リン26.6ｇ、濃塩酸26.6mlに塩酸ガスを室温で吹
き込みながら、３時間激しく撹拌した。反応終了
後、塩化メチレン200ml、水100mlを加え抽出し
た。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧蒸留を行つた。３−クロルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを38.3ｇ得た。（収率79％）b.p，
0.5 115〜120℃ エツチ アール シナイダー，クルチユース
ダブリユウ スミス，ジヤーナル アメリカン
ケミストリー ソサイアテイ H.R.Snyder and
Curtis W.Smith J.Am.Chem.Soc.，350，Vol66
（1944）を参考にして、下記の反応を行つた。 金属ナトリウム5.30ｇを小さく切つて、乾燥ジ
オキサン700mlに加え、室温でアセトアミノマロ
ン酸ジエチルエステル50ｇをさらに加える。１日
リフラツクス撹拌し、３−クロルメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン32.3ｇ加え、1.5日リフラツクス
撹拌する。反応終了後、温度を室温に戻し、メタ
ノールを20ml加え、30分間撹拌した。反応液は
過し、液を減圧濃縮した。濃縮物はシリカゲル
カラムで分離精製した。（展開溶媒クロロホルム） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ
−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオ
ネート30.5ｇ（収率47％）を得た。 IR（νnax，cm-1）3275、1740、1640、1510 NMR（δ，CDCl3）1.30（ｔ，Ｊ＝６Hz，6H）、
1.95（ｓ，3H）、3.67（ｓ，2H）、4.17（ｑ，Ｊ＝６
Hz，4H）、6.50〜8.00（ｍ，5H） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ
−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオ
ネート30.5ｇをメタノール250mlに加え、水酸化
ナトリウム13.45ｇを水500mlに溶解した液をメタ
ノール溶液に加えた。２時間リフラツクス撹拌し
た。メタノールを減圧留去した。水層を濃塩酸で
PH1.0にした。水層をクロロホルム300mlで２回抽
出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去した。 α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸16.75
ｇを得た。（収率65％） IR（nax，cm-1）1730、1635、1540 NMR（δ，CDCl3）1.87（ｓ，3H）、3.45（ｍ，
2H）、7.17〜8.00（ｍ，5H）、9.33（ｓ，2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30ｇ
を水200mlに加え、３時間リフラツクス撹拌した。
反応温度を室温に戻し、水酸化ナトリウム15.6ｇ
を少しづつ加えた。2.5日間リフラツクス撹拌し
た。反応終了後、室温に戻し、クロロホルム100
mlで洗浄した。水層を濃塩酸でPH4.0にした。１
晩冷蔵庫で放置後、α−アミノ−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸を取し、減圧
乾燥した。16.0ｇ（Yield74％） IR（νnax，cm-1）1590、1420、1020 NMR（δ，D2O，（CH3）3Si（CH2）3SO3Na）
3.00〜4.00（ｍ，3H）、7.20〜5.00（ｍ，5H） 泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合
成化学シリーズ ペプチド合成（丸善）66 実験例3.2を参考にして、下記の反応を行つた。 乾燥メタノール640mlを０℃に冷却し、塩化チ
オニル20.8mlを徐々に加える。30分間０℃で撹拌
し、α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）
−プロピオン酸16.0ｇを０℃で加え、30分間撹拌
した。室温で２日間乾燥し、メタノールを減圧留
去した。 残渣に塩化メチレン300ml、５％炭酸水素ナト
リウム水150mlを加え抽出した。塩化メチレン層
は硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸メチルエステル15.8ｇを得た。（収
率93％） IR（νnax，cm-1）2975、1730、1180 NMR（δ，CDCl3）3.0〜3.37（ｍ，3H）、4.07
（ｓ，3H）、7.17〜8.00（ｍ，5H） 浜口文子ら薬学雑誌1635，Vol98（1978）を参
考にして、下記の反応を行つた。 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸メチルエステル14.4ｇをジメチルホ
ルムアミド152mlに溶解し０℃に冷却した。99％
ギ酸2.84ｇ、90％シアノリン酸ジエチル11.08ｇ
を加え、10分間撹拌した。トリエチルアミン8.78
mlを０℃〜５℃の反応温度範囲で滴下し、１時間
撹拌した。さらに室温で１時間撹拌した。ベンゼ
ン200ml、酢酸エチル800mlを加え、５％塩酸水
300mlで２回、５％炭酸水素ナトリウム水200mlで
１回、飽和食塩水200mlで１回洗浄した。 有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。Ｎ−ホルムアミド−（３−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン）−プロピオン酸エチルエステル15.9ｇ
を得た。（収率99％） IR（νnax，cm-1）3275、2960、1740、1660、
1510、1380、1200 Ｎ−ホルムアミド−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン）−プロピオン酸メチルエステル15.9ｇ、乾
燥トルエン78ml、オキシ塩化リン47mlを80℃で１
時間撹拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチル
300mlを加えた。10％Na2CO3水150mlを加え、分
液抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒はクロロ
ホルム）で分離精製を行つた。 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル7.50ｇを得た。
（収率51％） IR（νnax，cm-1）1700、1400、1285、1240 NMR（δ，CDCl3）4.48（ｓ，3H）、7.50〜8.50
（ｍ，4H）、8.87（ｓ，1H）、9.27（ｓ，1H） Mass（ｍ／ｅ）243（M+）、213、185 実施例 ２，３，４ ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プ
ロピルエステル、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ヘキシルエステル
は、実施例１の乾燥メタノール640mlの代りに、
乾燥エタノール920ml、乾燥プロパノール1000ml、
乾燥ヘキサノール1000mlを用いる以外は、全く同
様にして合成できた。 結果を表３、分析結果を表４に示した。 （ただし、収率は最終工程の収率を表わす。）
【表】
【表】
【表】
実施例 ５，６
ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステルおよびベンゾ
〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸プロピルエステルは、実施例２および３の
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン35.75ｇの代りに、ベン
ゾ〔ｂ〕フラン31.39ｇを用いる以外は、全く同
様にして合成できた。 結果を表５、分析結果を表６に示した。 （ただし、収率は最終工程の収率を表わす。）
３−カルボン酸エチルエステルおよびベンゾ
〔ｂ〕フラノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸プロピルエステルは、実施例２および３の
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン35.75ｇの代りに、ベン
ゾ〔ｂ〕フラン31.39ｇを用いる以外は、全く同
様にして合成できた。 結果を表５、分析結果を表６に示した。 （ただし、収率は最終工程の収率を表わす。）
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、Ａはイオウ原子または酸素原子を表わ
し、ＲはOR′基（ただし、R′は６個までのＣ原子
を有する低級アルキル基もしくは水素原子）また
はハロゲン原子を表わす。〕 で示される３環式化合物およびその酸付加塩 ２ Ａがイオウ原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ Ａが酸素原子である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ ＲがOR′基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５ R′がメチル基である特許請求の範囲第４項
記載の化合物。 ６ R′がエチル基である特許請求の範囲第４項
記載の化合物。 ７ R′がプロピル基である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。 ８ R′がヘキシル基である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。 ９ R′が水素原子である特許請求の範囲第４項
記載の化合物。 １０ Ｒが塩素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １１ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ルである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １２ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １３ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プロピルエス
テルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １４ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ヘキシルエス
テルである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １５ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １６ 一般式（）がベンゾ〔ｂ〕フラノ〔２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸プロピルエス
テルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7830085A JPS61236779A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | ３環式化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7830085A JPS61236779A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | ３環式化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236779A JPS61236779A (ja) | 1986-10-22 |
| JPH0482154B2 true JPH0482154B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=13658071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7830085A Granted JPS61236779A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | ３環式化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61236779A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988002751A1 (fr) * | 1986-10-13 | 1988-04-21 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives de pyridine |
| WO1990001483A1 (fr) * | 1988-08-11 | 1990-02-22 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives de tetrahydropyridine |
-
1985
- 1985-04-15 JP JP7830085A patent/JPS61236779A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61236779A (ja) | 1986-10-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |