JPH10298074A

JPH10298074A - ビタミン類含有組成物

Info

Publication number: JPH10298074A
Application number: JP9121576A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Kitamori; 信之北森; Yoshiyuki Miyazawa; 義幸宮澤; Tetsuya Isono; 哲也磯野
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2017-04-25
Also published as: JP4064493B2

Abstract

(57)【要約】【課題】固体のビタミンＥ類、固体のビタミンＣ類及び
ショ糖脂肪酸エステルを含有する、湿式造粒に適した流
動性および安定性を有する粒状組成物およびその安全な
製造法を提供する。【解決手段】本発明組成物は、ショ糖脂肪酸エステルの
水溶液又は水性の分散液に固体のビタミンＥ類を分散さ
せた分散液に固体のビタミンＣ類および／または他の成
分を配合することによって得られる。固体のビタミンＥ
類の量は組成物100重量部に対して0.1〜10重量部、ショ
糖脂肪酸エステルはビタミンＥ類100重量部に対して2〜
25重量部、固体のビタミンＣ類は、組成物100重量部に
対して10〜90重量部が配合される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＥ類（ト
コフェロール類およびその塩）及びビタミンＣ類（アス
コルビン酸およびその塩）を含有する流動性、安定性及
び安全性に優れた医薬用組成物とその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＥ類を含有する固形の医薬用組
成物にはこれまで主に油状のビタミンＥ類（例えば、α
−トコフェロール、酢酸トコフェロールなど）が使用さ
れているが、それ自体の粘性が高いため、有機溶媒（例
えばエタノール等）で希釈したものを適当な粉体に吸着
・練合する必要があった。この場合、エタノール等の可
燃性の有機溶媒を使用すると爆発、汚染などの危険性が
あるため隔離された専用の防爆施設を必要とし、また吸
入による作業者への悪影響も存在していた。さらに、上
述の吸着操作の際には従来から軽質無水ケイ酸等の金属
系の吸着剤が用いられていたが、この場合には造粒工程
（押し出し造粒）において金属同士の摩擦による組成物
の黒ずみが避け難いという欠点があった。加えて、油状
のビタミンＥ類の吸着、練合を経て粒状化後に圧縮成型
したものはビタミンＥ類が成型物の表面にしみ出してく
るという問題が存在していた。一方、有機溶媒を使用せ
ずに、界面活性剤を用いて油状のビタミンＥ類を水に乳
化し造粒することも可能ではあるが、特に、ビタミンＥ
類の重量に対して目的とする組成物の重量が充分に大き
くない場合には粒子同士の付着が起きたり、界面活性剤
によってはビタミン類との配合変化により組成物の変色
が認められるという問題が存在していた。なお、水を用
いて固体のビタミンＥ類（コハク酸トコフェロールな
ど）を造粒することも可能ではあるが、固体のビタミン
Ｅ類は、付着性が非常に強いため製造機械への付着が問
題になったり、あるいは、凝集しやすいために組成物中
のビタミンＥ類の均一性が損なわれるという重大な欠点
を解消する必要があるなど、上記同様、製造上の問題点
が種々存在していた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
技術における上記問題点を解決するために、固体のビタ
ミンＥ類を用いた湿式造粒において、流動性の向上し
た、安全かつ容易に製造することができるビタミンＥ類
およびビタミンＣ類含有の安定な医薬用粒状組成物を提
供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討の結果、固体のビタミンＥ類を
ショ糖脂肪酸エステルの水溶液に分散させた分散液を用
いることにより、湿式造粒に適したビタミンＥ・Ｃ類組
成物が得られることを見い出し更に検討を加えた結果本
発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明の要旨は、「(1)固体の
ビタミンＥ類、固体のビタミンＣ類及びショ糖脂肪酸エ
ステルを含有する、湿式造粒に使用するための粒状組成
物；(2)他の活性成分および／または製剤成分を配合し
た上記(1)記載の粒状組成物；(3)固体のビタミンＥ類
が、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロー
ルおよびそれらの塩からなる群から選択されたものであ
り、かつ固体のビタミンＣ類がアスコルビン酸およびそ
の塩類から選択されたものである上記(1)および(2)に記
載の組成物；(4)ビタミンＥ類の割合が、組成物100重量
部に対して0.1〜10重量部であり、かつビタミンＣ類の
割合が、組成物100重量部に対して10〜90重量部である
上記(１)および(２)に記載の組成物；(5)ショ糖脂肪酸
エステルの割合が、ビタミンＥ類100重量部に対して2〜
25重量部である上記(1)および(2)に記載の組成物；(6)
ショ糖脂肪酸エステルの水溶液又は水性の分散液に固体
のビタミンＥ類を分散させた分散液をビタミンＣ類の粉
末に添加して湿式造粒法により造粒することからなる、
上記(1)記載の組成物の製造法；(7)さらに他の活性成分
および／または製剤成分を配合した上記(6)記載の組成
物の製造法。」に関する。すなわち、本発明は、湿式造
粒に適した組成物ならびに該組成物を使用した湿式造粒
を含む製剤化手法により得られた組成物およびこれらの
組成物の製造法を提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明においては、特定のビタミ
ンＥ類およびビタミンＣ類含有の特定の粒状組成物が用
いられ、該組成物は、固体のビタミンＥ類をショ糖脂肪
酸エステルの水溶液ないし分散液に分散させた分散液を
用いることによって、押し出し造粒を含む湿式造粒によ
って安全かつ容易に製造することができる。より具体的
な実施形態としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル
を水に溶解してショ糖脂肪酸エステル溶液（分散液）と
する。次にショ糖脂肪酸エステル溶液（分散液）中に
撹拌しながら固体ビタミンＥ類を徐々に加えて、ビタミ
ンＥ類分散液を調製する。（なお、当該分散液の調製に
おいては、水を撹拌しながら固体ビタミンＥ類及びショ
糖脂肪酸エステルを同時に加えても良い）；ついで、
固体のビタミンＣ（および必要に応じて他の生理活性成
分及び製剤成分）に上記分散液に加え全体を練合する；
この練合物を押し出し造粒に付し、目的の粒状組成物
を得る；この組成物を乾燥し顆粒としたものをそのま
ま医薬として用いることもできるが、通常の方法で打錠
すれば錠剤とすることができる。従って、本発明が目的
とする組成物としては、造粒工程に用いるための組成物
ないし造粒によって得られた組成物およびこれらに乾
燥、打錠などの自体公知の製剤化技術を施して得られた
最終的な製剤の両者が包含される。

【０００７】上記固体のビタミンＥ類としては、常温
（5〜30°C）で固体のビタミンＥの塩が含まれ、例えば
コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカル
シウム、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。こ
のビタミンＥ類の使用量は目的とする粒状組成物100重
量部に対して通常0.1〜10重量部、好ましくは1〜7重量
部である。上記固体のビタミンC類としては、アスコル
ビン酸およびアスコルビン酸の塩が挙げられ、当該アス
コルビン酸塩としては、例えばアスコルビン酸アルカリ
金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アスコ
ルビン酸アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩など）が挙げられる。このビタミンＣ類の使
用量は目的とする粒状組成物100重量部に対して10〜90
重量部、好ましくは15〜80重量部である。上記ショ糖脂
肪酸エステルとしては、ショ糖の中級ないし高級脂肪酸
のエステルが含まれ、例えばショ糖ステアリン酸エステ
ル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸
エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン
酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステルおよびショ糖エ
ルカ酸エステルなどが挙げられ、その使用量は、通常は
ビタミンＥ類100重量部に対して2〜25重量部、好ましく
は2〜20重量部使用するのが良い。この脂肪酸エステル
の使用にあたっては、通常は水に完全に溶解して用いる
が、完全に溶解していない状態すなわちその分散液とし
て使用してもよい。上記実施形態の如く製造される本発
明粒状組成物は、有効成分である前記ビタミンＥ類およ
びビタミンＣ類以外に他の生理活性成分を含んでいても
良い。このような活性成分としては、リボフラビン又は
その誘導体（例えば、酪酸リボフラビンなど）、ニコチ
ン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、チアミン、フ
ルスルチアミンなどのビタミン剤、解熱鎮痛剤、鎮咳去
痰剤、健胃消化剤、鎮静剤、鎮痙剤、強心剤、抗ヒスタ
ミン剤とその塩、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰瘍治
療剤、血圧降下剤、ホルモン剤、抗生物質、サルファ
剤、精神神経用剤、抗てんかん剤、漢方処方エキス、制
酸剤、粘膜保護剤、ミネラル類、アミノ酸類などが挙げ
られる。さらに、本発明組成物においては、ショ糖脂肪
酸エステル以外にそれ自体の生理活性を目的としない他
の製剤成分を含んでいてもよい。このような製剤成分と
しては、例えば、賦形剤としてのコーンスターチ、結晶
セルロース、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−
システインなど；結合剤としてのデンプン、部分α化デ
ンプン、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど；崩壊
剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウム、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ
ースナトリーム；流動化剤ないし滑沢剤としてのタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などを
添加、配合しても良い。さらに他の製剤成分としては、
例えば、着香剤、着色剤、安定化剤、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤などの製剤学的に常用
される添加物（剤）を添加、配合してもよい。

【０００８】

【発明の効果】本発明組成物は、従来の油状のビタミン
Ｅ類配合組成物に比べて、その流動性が顕著に改善され
たものであり、本発明の製造法によれば、生理活性成分
同士の凝集や製造機器への付着などを起こすことなく、
極めて容易に造粒、製剤化を行うことができる。加え
て、この組成物はそれ自体安定性に優れ、従来のビタミ
ン類配合製剤に比べ変色しにくい利点を有する。さら
に、エタノール等の危険、有害な有機溶媒に代えて水系
の溶液ないし分散液を用いることから、工業的に安全か
つ容易に目的の組成物を製造することができる。

【０００９】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

【００１０】（実施例１）ショ糖脂肪酸エステルを水に
溶解してショ糖脂肪酸エステル溶液を調製した。次に、
この溶液をウルトラディスパーサー（ヤマト科学（株）
製、ＬＫ−４１）で攪拌しながらコハク酸トコフェロー
ルを徐々に加えて分散し、コハク酸トコフェロール分散
液（練合液）を調製した。（なお，このコハク酸トコフ
ェロール分散液は、水を攪拌しながらコハク酸トコフェ
ロール及びショ糖脂肪酸エステルを同時に加えても調製
できる。）次いで、コハク酸トコフェロール及びショ
糖脂肪酸エステル以外の生理活性成分としてのアスコル
ビン酸および酪酸リボフラビンを含む下記の添加成分を
練合機（岡田精工（株）製，スピードニーダー，ＳＫ−
２５０）に仕込み、４００ｒｐｍの回転速度で５分間混
合した後、コハク酸トコフェロール分散液および必要に
応じて水を加え、４００ｒｐｍで２分間練合した。得ら
れた練合物を０．６mmφのダイスを有する円筒押し出し
造粒機（（株）畑鐵工所製，ＨＧ−３０）で造粒した。
各成分の処方は以下に示すとおりである。なお、「部」
は各成分の使用量としての重量部を示す（以下、実施
例、比較例、試験例を通じて同様とする）。

【００１１】分散液（練合液）コハク酸トコフェロール 300部ショ糖脂肪酸エステル 6部水 390部添加成分アスコルビン酸 1200部酪酸リボフラビン 12部エリスリトール 3300部トウモロコシデンプン 452部部分α化デンプン 120部アスパルテーム 10部合計（水を除く） 5400部

【００１２】（実施例２〜７）表１に示す各成分処方に
より、実施例１と同様の方法で顆粒を得た。（数字は重
量部を示す）

【００１３】

【表１】

【００１４】（実施例８）実施例１と同様にして顆粒を
製造し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混
合した後、打錠〔（株）畑鐵工所製、HT-P18〕し、直径
14mm、重量1000mgの平型の錠剤とした。各成分の処方は
以下に示すとおり。

【００１５】分散液（練合液） (1)コハク酸トコフェロール 300部 (2)ショ糖脂肪酸エステル 6部 (3) 水 380部添加成分 (4)アスコルビン酸 1500部 (5)酪酸リボフラビン 12部 (6)エリスリトール 3480部 (7)トウモロコシデンプン 422部 (8)部分α化デンプン 120部 (9)アスパルテーム 10部 (10)ヒドロキシプロピルセルロース 120部 (11)ステアリン酸マグネシウム 30部合計（水を除く） 6000部

【００１６】（比較例１〜３）エリスリトールを水に溶
解してエリスリトール溶液を調製し、さらにショ糖脂肪
酸エステルをこのエリスリトール溶液に溶解してショ糖
脂肪酸エステル溶液を調製した。このショ糖脂肪酸エス
テル溶液中に、ウルトラディスパーサー（ヤマト科学
(株)製、ＬＫ−４１）で攪拌しながら、酢酸トコフェロ
ールを徐々に加えて乳化し、酢酸トコフェロール乳化液
（練合液）を調製した。（なお、この酢酸トコフェロー
ル乳化液は、エリスリトール溶液に酢酸トコフェロー
ル及びショ糖脂肪酸エステルを同時に加えて攪拌しても
調製できるほか、酢酸トコフェロールにショ糖脂肪酸
エステル及びエリスリトール水溶液を同時に加えて攪拌
しても調製することができる）。次いで、表２の添加成
分を練合機（岡田精工(株)製、スピードニーダー、ＳＫ
−２５０）に仕込み、４００ｒｐｍで５分間混合した
後、前記の酢酸トコフェロール乳化液および必要に応じ
て水を加えて４００ｒｐｍで２分間練合した。得られた
練合物を直径０．６mmのダイスを有する円筒押し出し造
粒機（(株)畑鐵工所製、HG-30）で造粒、乾燥して顆粒
を得た。表２に各成分の処方を示す。

【００１７】（比較例４）ポリソルベートを水に溶解し
てポリソルベート溶液を調製し、これを撹拌しながらコ
ハク酸トコフェロールを徐々に加えて分散し、コハク酸
トコフェロール分散液を調製した。以下比較例１〜３と
同様の方法で造粒し顆粒を得た。各成分の処方を表２に
示す。

【００１８】（比較例５）全ての活性成分及び添加成分
を練合機に仕込み、４００ｒｐｍで５分間混合した後、
水を加え、４００ｒｐｍで２分間練合した。得られた練
合物を比較例１〜３と同様の方法で造粒し顆粒を得た。
各成分の処方を表２に示す。（数字は重量部を示す）

【００１９】

【表２】

【００２０】試験例１（顆粒の付着性） (1)実施例１及び比較例１〜３で得られた顆粒をガラス
瓶に充填して数回瓶の底を叩いた後、瓶を逆さにする。
顆粒がスムーズに落下する場合を−、瓶を叩けば落下す
る場合を＋、瓶を叩いても落下しにくい場合を＋＋と表
し、その観測結果を表３に示した。

【００２１】

【表３】

【００２２】(2)実施例１、３、５、６及び比較例５、
６で得られた顆粒の製造機械への付着性を観測し、付着
を認めない場合を−、付着は認められるが洗浄剤等で簡
単に洗浄できる場合を＋、付着が非常に激しく洗浄が困
難な場合を＋＋と表し、その結果を表４に示した。

【００２３】

【表４】

【００２４】表３から明らかなように、油状の酢酸トコ
フェロールの乳化液を吸着させた吸着物を用いた比較例
ではいずれも顆粒同士の付着が認められたのに対し、固
体のコハク酸トコフェロール分散液（練合液）を用いた
実施例においては、顆粒同士の付着性はほとんど見られ
なかった。表４に示されるように、固体のコハク酸トコ
フェロールを用いたものであっても、水のみを用いて造
粒したものは製造機器への付着がみられた(比較例５)。
また、実施例３と比較例６とを対比することによって、
分散剤としてのショ糖脂肪酸エステルの使用量はビタミ
ンＥ類100部に対して2部以上必要であることが示唆され
た。

【００２５】試験例２（変色性／安定性）実施例２及び比較例４で得られた顆粒を平衡相対湿度(R
EF)を10%に調節したガラス瓶に充填し密栓した。これを
40°Ｃに保存したときの４週間、８週間、１２週間後の
色差（△Ｅ）をカラーコンピューター（スガ試験機
(株)、ＳＭ−４）で測定した。その結果を表５に示し
た。

【００２６】

【表５】

【００２７】表５より、分散剤としてショ糖脂肪酸エス
テルを用いて分散液を調整したもの（実施例２）は、他
の分散剤（ポリソルベート）を使用した場合（比較例
４）と比較して格段に変色しにくいものであり、その安
定性において優れたものであることが理解された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】固体のビタミンＥ類、固体のビタミンＣ
類及びショ糖脂肪酸エステルを含有する、湿式造粒に使
用するための粒状組成物。
【請求項２】さらに、他の活性成分および／または製
剤成分を配合した請求項１記載の粒状組成物。
【請求項３】固体のビタミンＥ類が、コハク酸トコフ
ェロール、ニコチン酸トコフェロールおよびそれらの塩
からなる群から選択されたものであり、かつ固体のビタ
ミンＣ類がアスコルビン酸およびその塩類から選択され
たものである請求項１および２に記載の組成物。
【請求項４】ビタミンＥ類の割合が、組成物100重量
部に対して0.1〜10重量部であり、かつビタミンＣ類の
割合が、組成物100重量部に対して10〜90重量部である
請求項１および２に記載の組成物。
【請求項５】ショ糖脂肪酸エステルの割合が、ビタミ
ンＥ類100重量部に対して2〜25重量部である請求項１お
よび２に記載の組成物。
【請求項６】ショ糖脂肪酸エステルの水溶液又は水性
の分散液に固体のビタミンＥ類を分散させた分散液にビ
タミンＣ類を添加して湿式造粒法により造粒することか
らなる、請求項１記載の組成物の製造法。
【請求項７】さらに他の活性成分および／または製剤
成分を配合した請求項６記載の組成物の製造法。