JPH0813809B2

JPH0813809B2 - 新規２▲下−▼チエニルオキシ酢酸誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物

Info

Publication number: JPH0813809B2
Application number: JP63078266A
Authority: JP
Inventors: デイーテル・ビンデル; フランツ・ローフエンスキー; フーベルト・ペーテル・フエルバー
Original assignee: ハフスルント・ニコメド・フアルマ・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-04-01
Publication date: 1996-02-14
Anticipated expiration: 2011-02-14
Also published as: AU596738B2; HU201048B; FI881504A0; SG78391G; HK81991A; NO170414C; EP0284892B1; FI87780B; AU1405988A; NO881279L; GR3001056T3; DE3860908D1; CS218988A2; ZA882031B; NZ224094A; KR960005463B1; SU1574176A3; CS274570B2; NO170414B; JPS63258873A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規2-チエニルオノシ酢酸誘導体、その製造
方法及びこの物質を含有する薬学的調製物に関する。

抗血栓症作用を有する物質はすでに長い間公知であ
る。したがってたとえばアセチルサリチル酸（アスピリ
ン）は高い薬用量で抗血栓症にも有効である。しかしこ
の高い投薬で多くの場合胃炎を誘発する。硫酸化された
多糖類、たとえばヘパリンは抗血栓症作用を有する。こ
の物質は出血を誘発するので、医薬としてこれを使用す
るには問題がある。

トロンボキサン‐A₂‐合成を阻害又はトロンボキサン
‐A₂‐受容体を遮断する物質は抗血栓症作用であること
も知られている。この様な物質はたとえば米国特許第4,
602,016号明細書中に記載され、そこには抗血栓症作用
を有するフエノキシアルキルイミダゾールが開示されて
いる。しかしこの物質の薬理学的作用のアウトラインは
まだ試験により実証されておらず、そしてこの物質が免
疫治療にも有効に使用できるかどうか不明瞭であるの
で、更に抗血栓症作用を有する新規化合物に対する要求
がある。

今や本発明者は、特定の2-チエニルオキシ酢酸誘導体
がトロンボキサン‐A₂‐受容体を遮断することができる
ことを見い出した。

したがって本発明の対象は、一般式（Ｉ）（式中Ｒは場合によりハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基又はC₁‐C₄アルキル基によって1-又は数回置換され
たフエニル‐又はチエニル基を示す。）なる新規2-チエニルオキシ酢酸‐誘導体又はその薬学的
に使用可能な塩、その製造方法並びにこの化合物を含有
する薬学的調製物である。

ハロゲン原子のうち好ましくはフルオル‐、クロル‐
又はブロム原子、特にクロル原子である。

本文中使用される“C₁‐C₄アルキル基”なる表現は、
C-原子数１〜４の直鎖状又は分枝状炭化水素、たとえば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、t-ブチル基を示す。

一般式（Ｉ）なる化合物のうち、Ｒはフエニル基又は
4-クロルフエニル基の意味を有するものが好ましい。

特に好ましい単一化合物は次のものである:5-（2-
（ベンゾールスルホニルアミノ）‐エチル）‐2-チエニ
ルオキシ酢酸、5-（2-（4-クロルベンゾールスルホニル
アミノ））‐エチル）‐2-チエニルオキシ酢酸。

一般式（Ｉ）なる化合物及びその塩を本発明によればａ）式（II）（式中Ｒは上述の意味を有する。）なる化合物を水性アルカリ製媒体中で酸化銀で酸化して
酸となし、ｂ）所望の場合処理工程ａ）で得られた一般式（Ｉ）な
る遊離酸を無機又は有機塩基で薬学的に相容な塩に変え
ることによって製造する。

本発明による方法に従う反応を、式（II）なるスルホ
ンアミドアルコールを0.5-4.0n、好ましくは2n水酸化ア
ルカリ溶液中に溶解し、少なくとも２当量のAg₂Oを加
え、懸濁液を攪拌下に約75−85℃の温度に加熱する様に
して実施するのが最も有利である。反応時間は約２−３
時間である。

一般式（Ｉ）なる酸を常法で無機又は有機塩基でその
薬学的に使用可能な塩に変えることができる。塩の形成
をたとえば次の様にして実施することができる：前記式
（Ｉ）なる化合物を適当な溶剤、たとえば水又は低級脂
肪族アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノール中に溶解し、所望の塩
基の当量を加え、十分に混合し、塩形成終了後溶剤を減
圧で留去する。場合により塩を単離後再結晶することが
できる。

薬学的に使用可能な塩はたとえば金属塩、特にアルカ
リ金属‐又はアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム
‐、カリウム‐、マグネシウム‐又はカルシウム塩であ
る。他の薬学的に使用可能な塩は、たとえばまた容易に
結晶化するアンモニウム塩である。後者はアンモニウム
又は有機アミン、たとえばモノ‐、ジ‐又はトリ‐低級
（アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキル）
‐アミン、低級アルキレンジアミン又は（ヒドロキシ低
級アルキル又はアリール低級アルキル）‐低級アルキル
アンモニウム塩基、たとえばメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）‐アミノメタン、ベンジル‐トリメチル
アンモニウムヒドロオキシド等々から由来する。

本発明による方法に使用される一般式（II）なる出発
化合物を、公知化合物から出発して公知の方法で製造す
ることができる。特にこれを次の反応式及び例中の特別
な記載に従って合成することができる。

一般式（Ｉ）なる新規化合物は、試験管内及び生体内
でトロンボキサン‐A₂‐受容体を遮断する。

この薬理学的性質に基づいて新規化合物単独又はこれ
とその他の有効物質との混合物として通常のガレヌス製
剤の形でトロンボキサン‐A₂‐によって誘発される疾
病、たとえは血栓生成、炎症、高血圧、脳卒中、喘息及
び狭心症に於て薬剤として使用することができる。

抗血栓症作用を測定するために、例１の物質、5-（２
（ベンゾールスルホニルアミノ）‐エチル）‐2-チエニ
ルオキシ酢酸をダゾキシベン（4-（2-（1H-イミダゾー
ル‐1-イル）エトキシ）安息香酸‐ヒドロクロリド）と
臨床試験で生じる抗血栓症に於て、たとえば例４に記載
する様に比較する。この比較で例１の物質の抗血栓症作
用がダゾキシベンの作用に比して明らかに優れているこ
とが分る。

式（Ｉ）なる化合物はヒトへの使用に特定され、常法
で、たとえば経口又は腸管外投与するとができる。経口
投与するのが好ましい。この場合一日薬用量は約0.05〜
2mg/kg体重、好ましくは0.5〜5.0mg/kg体重である。し
かし処置する医師は患者の全身状態及び年令、式（Ｉ）
なる適当な化合物、疾病の種類及び製剤の種類に無関係
にそれ以上又はそれ以下の薬用量を処方することができ
る。

本発明による化合物を予防に使用する場合、薬用量は
ほぼ実際の処置の範囲内を変化する。経口投与は予防の
場合にも好ましい。

式（Ｉ）なる化合物を単独又は他の薬学的に有効な物
質と一緒に投与することができる。この際式（Ｉ）なる
化合物の含有率は0.1〜99％である。一般に薬学的に有
効な化合物は適する不活性助剤及び（又は）賦形剤又は
希釈剤、たとえば薬学的に危険のない溶剤、ゼラチン、
アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワ
セリン等々との混合物の形で存在する。

薬学的調製物は固形、たとえば錠剤糖衣丸、坐剤、カ
プセル等々として、半固形、たとえば軟膏として又は液
体、たとえば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在
することができる。場合によりこれを滅菌し、そしてこ
れは助剤、たとえば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を
変化するための塩等々を含有する。

特に薬学的調製物は本発明による化合物をその他の治
療上価値ある物質と共に含有することができる。これを
用いて本発明による化合物をたとえば上記助剤及び（又
は）賦形剤又は希釈剤と一緒に成形して組合せ製剤とな
すことができる。

例１ 5-（2-ベンゾールスルホニルアミノ）‐エチル）‐2-チ
エニルオキシ酢酸硝酸銀19.3g（0.1136モル）を蒸留水120ml中に溶解
し、徐々に攪拌下蒸留水50ml中に水酸化ナトリウム4.54
g（0.1136モル）を有する溶液を滴下する。生じる酸化
銀懸濁液を更に10分間攪拌し、沈殿を濾去し、数回蒸留
水で洗浄する。

N-（2-（2-（5-（2-ヒドロキシ）‐エトキシ）チエニ
ル）‐エチル）‐ベンゾールスルホン酸アミド（II）9.
3g（0.028モル）を2n水性苛性ソロダ溶液90ml中に溶解
し、更に湿性酸化銀を加え、機械による攪拌下で80℃に
加熱する。この温度で３時間後、冷却し、懸濁液をHYFL
Oを介して濾過する。澄明な苛性ソーダ溶液を濃塩酸約6
mlで酸性化し、３回夫々100mlのエーテルで抽出する。

エーテル相を３回夫々100mlの飽和重炭酸ナトリウム
溶液で振出し、これを１回エーテル50mlで洗浄し、濃塩
酸で酸性化する。水性相を２回エーテル150mlで抽出
し、一緒にされたエーテル相を硫酸ナトリウムを介して
乾燥し、濾過し、蒸発する。結晶性残留物をジイソプロ
ピルエーテル30mlで浸漬し、濾去する。

収量:2.6g無色結晶（理論値の26.4％）融点:110-113℃（エーテル／ジイソプロピルエーテル）¹ H‐NMR:（DMSO） δ（ppm）:9,16（s,広い;1H;-COOH）,7,67-7,88（m;2H;
B-H₂,B-H₆）,7,47-7,55（m;3H;B-H₃,B-H₄,B-H₅）,7,27;
7,33;7,47（t;1H;-NH-）6,02;6,06;6,33;6,38（AB;2H;T
h-H₃;Th-H₄；J₃₄＝3.7Hz）,4,51（s;2H;O-CH₂‐CO）,2,
57-2,99（m;4H;-CH₂‐CH₂‐）¹³ C‐NMR:（DMSO） δ（ppm）:169,1（s;-COOH）,162,0（s;Th-C₂）,140,3
（s;B-C₁）,131,8（s;B-C₄）,128,5（d;B-C₃,B-C₅）,12
7,7（s;Th-C₅）,126,3（d;B-C₂,B-C₆）,122,0（d;Th-
C₄）,105,3（d;Th-C₃）,69,5（t;O-CH₂‐C0）,43,8（t;
-NH-CH₂‐）,30,2（t;Th-CH₂‐）．出発化合物を次の様に製造することができる： 2-（2-チエニルオキシ）‐エタノール無水エチレングリコール1600mlに5.4mナトリウムエチ
ラート溶液323.7ml（1.75モル）を加える。反応混合物
を加熱し、形成されたメタノールを窒素の導入下で還流
分配器を介してたまり温度が130℃に上昇するまで蒸留
する。メタノールの除去が終了した後、2-ブロムチオフ
エン187.5g（1.15モル）、微粉末状酸化銅55.5g及びヨ
ウ化ナトリウム5.6gを加え、装置を更に短時間窒素で洗
浄し、球形フラスコに充填し、175時間80℃で攪拌す
る。

次いで反応混合物を冷却し、HYFLOを介して吸引濾取
する。濾液を水800mlで希釈し、濃塩酸で簡単に酸性化
する。

４回夫々400mlのメチレンクロリド（全体で1600ml）
で抽出する。一緒にされた有機相を１回水200mlで振出
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、蒸発す
る。残留物を蒸留する。

収量:102.7g無色油（理論値の62％）融点:90−95℃/0.6ミリバール N-（2-（2-（5-（2-ヒドロキシ）‐エトキシ）‐チエニ
ル）‐エチル）‐ベンゾールスルホン酸アミド 2-（2-チエニルオキシ）‐エタノール30g（0.208モ
ル）を無水テトラヒドロフラン300ml中に予め存在さ
せ、これにp-トルオールスルホン酸50mgを溶解する。溶
液に3,4-ジヒドロピラン18.37g（0.218モル）を加え、
８時間攪拌する。

−20℃に冷却し、攪拌下でn-ヘキサン中にn-ブチリル
リチウムを有する2.5m溶液83.2mg（0.208モル）を温度
が−10℃以上に上昇しない様に滴下する。室温に加熱
し、１時間攪拌する。

反応混合物を10℃に冷却し、30分間無水THF100ml中に
N-ベンゾールスルホニルアジリジン（DRP.698597（193
9）19.05g（0.104モル）を有する溶液を滴下する。室温
に加熱し、更に２時間攪拌する。

混合物を2n水性HCl 200ml上に注ぎ、３回夫々120mlの
メチレンクロリドで抽出する。一緒にされた有機相を硫
酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。残留
物を無水メタノール300ml中に取り、30％メタノール性
塩酸2mlを加え、10分間室温で攪拌する。炭酸ナトリウ
ム2gの添加後、減圧で蒸発する。

残留物を水性苛性ソーダ溶液250mlとエーテル200mlに
分配し、エーテル相を１回1n苛性ソーダ溶液50mlで洗浄
する。一緒にされた水性相を２回夫々100mlのエーテル
で洗浄し、濃塩酸約25mlで酸性化し、３回夫々150mlの
メチレンクロリドで抽出する。メチレンクロリド相を硫
酸ナトリウムを介して乾燥し、活性炭3gを加え、濾過
し、蒸発する。

収量:33.3g暗赤色油（理論値の97.8％）これはそのまま次の工程で使用される。

例２ 5-（2-（4-クロル‐ベンゾールスルホニルアミノ）‐エ
チル）‐2-チエニルオキシ酢酸硝酸銀15g（0.088モル）を蒸留水90ml中に溶解し、徐
々に攪拌下で蒸留水45ml中に水酸化ナトリウム3.5g（0.
088モル）を有する溶液を滴下する。生じる酸化銀懸濁
液を更に10分間攪拌し、沈殿を濾去し、数回蒸留水で洗
浄する。

4-クロル‐N-（2-（2-（5-ヒドロキシ）‐エトキシ）
‐チエニル）エチル）‐ベンゾールスルホン酸アミド
（II）4.0g（0.011モル）を2n水性苛性ソーダ溶液40ml
中に溶解し、更に湿性酸化銀を加え、機械による攪拌下
で80℃に加熱する。この温度で3.5時間後冷却し、懸濁
液をHYFLOを介して吸引濾取し、2n水性苛性ソーダ溶液
で洗浄する。澄明は苛性ソーダ溶液を濃塩酸で酸性化
し、３回夫々80mlのエーテルで抽出する。

エーテル相を２回夫々50mlの飽和重炭酸ナトリウム溶
液で振出し、１回エーテル50mlで洗浄し、濃塩で酸性化
する。水性相を２回エーテル150mlで抽出し、一緒にさ
れたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発する。粗生成物をトルオールから再結晶する。

収量:1.3g無色結晶（理論値の31.7％）融点:125-127℃（トリオール）¹ H‐NMR:（CDCl₃） δ（ppm）:7,81;7,71;7,51;7.42（AB;4H;Bz-H;J_AB＝8.0
Hz）,6,39;6,35;6,10;6,06（AB;2H;Th-H₃;Th-₄J_AB＝3.8
Hz）,4,85（t;1H;-NH-）,4,61（s;2H;-O-CH₂‐COO-）,
3,13（t;2H;N-CH₂‐;J＝6Hz）,2,80（t;2H;Th-CH₂‐;J
＝6Hz）¹³ C‐NMR:（DMSO） δ（ppm）:169,0（s;-COOH）,161,9（s;Th-C₂）,139,3
（s;Bz-C₁）,137,1（s;Bz-C₄）,129,1（d;Bz-C₃,B-
C₅）,128,2（d;Bz-C₂,Bz-C₂）,127,4（Th-C₅）,122,4
（d;Th-C₄）,105,1（d;Th-C₃）,69,4（t;O-CH₂‐CO）,4
3,8（t;-NH-CH₂‐）,29,9（t;Th-CH₂）出発化合物を次の様に製造することができる： 4-クロル‐（2-（2-（5-（2-ヒドロキシ）‐エトキシ）
‐チエニル）‐エチル）‐ベンゾールスルホン酸アミド 2-（2-チエニルオキシ）‐エタノール18.9g（0.137モ
ル）を無水テトラヒドロフラン200ml中に予め存在さ
せ、p-トルオールスルホン酸約20mgをこれに溶解する。
3,4-ジヒドロピラン14.2g（0.169モル）を加え、８時間
攪拌する。

−20℃に冷却し、攪拌下でn-ヘキサン中にn-ブチルリ
チウムを有する2.5m溶液66ml（0.165モル）を温度が−1
5℃以上に上昇しない様に滴下する。室温に加熱し、１
時間攪拌する。

無水THF100ml中にN-（4-クロル‐ベンゾールスルホニ
ル）‐アジリジン（V.I.マルコフ（Markov）及びD.A.ダ
ニレイコ（Danileiko）,Zh.Org.Khim 1973（６）,135
7）18g（0.083モル）を有する溶液を−５℃〜０℃で滴
下する。反応混合物を室温に加熱し、更に30分巻攪拌す
る。

反応混合物を室温に2n水性HCl 200mlに注ぎ、３回夫
々250mlのメチレンクロリドを抽出する。

一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、
濾過し、蒸発する。残留物を無水メタノール100ml中に
取り、30％メタノール性塩酸10mlを加え、10分間室温で
攪拌する。スプーン１杯の炭酸ナトリウムを加え、メタ
ノールを留去する。残留物を1n水性苛性ソーダ溶液100m
lとエーテル100mlに分配し、エータル相を１回1n苛性ソ
ーダ溶液100mlで洗浄する。一緒にされた水性相を２回
エーテル50mlで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、３回夫々10
0mlのメチレンクロリドで抽出する。その後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、活性炭を加え、濾過し、蒸発する。粘着
性暗色油10.15gが得られる。この著しく汚染された粗生
成物をシリカゲル60を介して濾過する（シリカゲル180
g、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル）収量:4.5g無色結晶（理論値の15％）融点:85−87℃（ベンゾール）例Ａ抗血栓症作用の試験体重200-300gの雄性ウエスターラットをペントバルビ
タールナトリウム（60mg/kg腹腔内）で麻酔する。次い
で動物に例１の物質（“物質A"）又はダゾキシベン（4-
（2-（1H-イミダゾール‐1-イル）エトキシ）安息香酸
‐ヒドロクロリド）（“物質B"）を静脈内注射する。腸
間膜の静脈を取出し、顕微鏡の対物テーブルにクランプ
で固定し、一定の2.5ml/分生理食塩溶液で洗浄する。コ
ーヘレン（Coherent）CR2スーパーグラフアイトイオン
レーザーのレーザー光線（アルゴンレーザー）を半時間
テスト物質の注射後、ライツオルトプラン（Leitz Orth
oplan）顕微鏡の干渉対照対物レンズ50倍によって1/30
秒かけて静脈上に偏光する。顕微鏡の対物レンズ下の出
発エネルギーは0.18ワットである。最初のレーザー損傷
（レーザー発射）の後、全く小板血栓が生じない場合又
は血栓が長さ及び巾の点で血管の直径に相当しない場
合、更にレーザー発射を行い、長さ及び巾の点で血管の
直径に相当する血栓を生じさせる。

この際レーザー発射の数はテスト物質の抗血栓症に対
する尺度である：同一の血管直径でレーザー発射の数が
大きくなればなる程、抗血栓症効果は著しい。

コントロールとしてテスト物質を投与していない動物
を使用する。

試験をテスト物質及び濃度ごとに動物５匹で実施す
る。この場合動物ごとに直径20〜30μｍを有する血管３
個を損傷する。統計的評価はクラスカル‐及びワリス‐
（Kruskal-und Wallis）試験に従って及びデュン（Dun
n）によるラングズンメン試験（Rangsummentest）に従
って行われる。

結果：試験の結果を表１中にまとめて示す：討論：抗血栓症作用の開始は物質Ａの場合1mg/kg体重にあた
り、作用の最大値は5mg/kgで得られる。濃度をもっと増
加しても更に作用は上昇しない。物質Ｂを用いて物質Ａ
の作用の最大と同等の作用を得るために、20mg/kg、す
なわち４倍量の注射が不可欠である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭59−108780（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中Ｒは場合によりハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基又はC₁‐C₄アルキル基によって1-又は数回置換され
たフエニル‐又はチエニル基を示す。）なる新規2-チエニルオキシ酢酸‐誘導体又はその薬学的
に使用可能な塩。
【請求項２】Ｒはフエニル基を示す請求項１記載の化合
物。
【請求項３】Ｒは4-クロルフエニル基を示す請求項１記
載の化合物。
【請求項４】5-（2-（ベンゾールスルホニルアミノ）‐
エチル）‐2-チエニルオキシ酢酸である請求項１記載の
化合物。
【請求項５】5-（2-（4-クロルベンゾールスルホニルア
ミノ））‐エチル）‐2-チエニルオキシ酢酸である請求
項１記載の化合物。
【請求項６】ａ）式（II）（式中Ｒは上述の意味を有する。）なる化合物を水性アルカリ性媒体中で酸化銀で酸化して
酸となすことを特徴とする、請求項１記載の化合物を製
造する方法。
【請求項７】ｂ）請求項６記載の処理工程ａ）で得られ
た一般式（Ｉ）なる遊離酸を無機又は有機塩基で薬学的
に相容な塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の
化合物の塩を製造する方法。
【請求項８】請求項１記載の化合物又はその塩を通常の
ガレヌス製剤助剤及び（又は）賦形剤又は希釈剤と共に
含有する、抗血栓症作用の薬学的調製物。
【請求項９】請求項１記載の化合物又はその塩をその他
の治療上価値ある有効物質並びにガレヌス製剤助剤及び
（又は）賦形剤又は希釈剤と共に含有する、抗血栓症作
用の薬学的調製物。