JPH08175908A - 生物学的活性なタンパク質の溶液における殺ウイルス剤としてのアゾールの使用 - Google Patents

生物学的活性なタンパク質の溶液における殺ウイルス剤としてのアゾールの使用

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JPH08175908A JP7107843A JP10784395A JPH08175908A JP H08175908 A JPH08175908 A JP H08175908A JP 7107843 A JP7107843 A JP 7107843A JP 10784395 A JP10784395 A JP 10784395A JP H08175908 A JPH08175908 A JP H08175908A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 治療用の生物学的に活性なタンパク質調製物
の殺ウイルス化方法および殺ウイルス化剤。前記方法ま
たは剤にはアゾール類が使用される。 【効果】 生物学的に活性なタンパク質に悪影響を及ぼ
すことなく殺ウイルス化が達成できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般に、生物学的に活
性なタンパク質の溶液でウイルスを不活化する方法、特
に、生物学的に活性な治療用タンパク質の水溶液でウイ
ルスを不活化するためのアゾールの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】治療用
製品によるウイルスの感染性を除くことの重要性は、長
い間認識されて来た。このことは、ヒト血液から、また
は最近では、バイオテクノロジーの生産物（例えば、組
み換えＤＮＡ生産物およびモノクローナル抗体）を作製
するのに使用される細胞培養物から得られる生物学的に
活性な製品の場合に、特にあてはまる。
【０００３】生物学的に活性なタンパク質に対する殺ウ
イルス剤を考える上で、主要な目標は、そのタンパク質
の生物学的活性に悪影響を及ぼさずに、完全な殺ウイル
ス作用を確保することである。これらの目標達成には、
タンパク質自体、その活性および／または活性部位の性
質、殺ウイルス剤、その重要性および／または使用後の
除去の容易さのような変化要因、そして時間、温度およ
び濃度のような処理自体の変化要因、の考慮を必要とす
る。
【０００４】熱処理単独でも、ある種のタンパク質の殺
ウイルス処理に使用できる（例えば、６０℃における低
温殺菌）。しかしながら、多くの場合、熱のみを使用す
る時には生物学的活性またはユーティリティーの損失を
避けることは困難である。
【０００５】熱単独の使用によるある種の不利益もしく
は活性損失を避けるために、種々の化学薬剤が、生物学
的に活性なタンパク質の殺ウイルス剤として、使用さ
れ、また提案されてきた。例えば、特定の条件下でのア
ルコールの使用について開示しているG.Dove, M. Dobki
n and M. Shearerに対する米国特許第５，０７１，６５
０号を参照のこと。
【０００６】ウイルスワクチンの調製に関して、そして
ごく最近では、ヒト血漿から得られる生物学的製剤の調
製における内在性ウイルスの不活化に関して、爆発性の
ない有機溶媒／界面活性剤混合液を利用することは、使
用条件（例えば、ｐＨ）によって限定されてきた。中性
ｐＨにおいて生物学的に活性なタンパク質とともに使用
される一つの殺ウイルス性化合物は、リン酸トリ−ｎ−
ブチル（ＴＮＢＰ）である。例えば、脂質エンベロープ
ウイルスを不活化するためにＴＮＢＰの使用について開
示しているA. Neurath and B. Horowitzに対する米国特
許第４，５４０，５７３号を参照されたい。また、調節
されたｐＨ、伝導率およびタンパク質濃度の下で、殺ウ
イルス剤としてＴＮＢＰの使用を開示しているG.Tsayに
対する米国特許第５，１１０，９１０号を参照された
い。不幸にも、今日の殺ウイルス剤は、主として、脂質
エンベロープウイルスを特異的に不活化するが、脂質エ
ンベロープを欠くｈａｒｄｉｅｒ ｃｌａｓｓのウイル
スに対して有効性を、示さなかった。
【０００７】種々のアゾール化合物は、殺真菌剤として
使用されてきたが、生物学的に活性なタンパク質の溶液
において、特に脂質を含まないウイルスに対する殺ウイ
ルス剤として、それらを使用するという示唆について
は、何も知られていない。本発明者らは、アゾール類
が、免疫グロブリンのようなタンパク質の生物学的活性
を維持しながら、水溶液中でエンベロープおよび非エン
ベロープウイルスの両方を不活化する独特の能力を備え
ていることを初めて見出だした。本方法の詳細は、以下
に記述される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】生物学的に活性な、治療
用タンパク質の水溶液中のエンベロープおよび非エンベ
ロープウイルスの両方を不活化する本方法は、前記タン
パク質の生物学的活性に悪影響を及ぼすことなしに（す
なわち、活性の回収率が５０％を超える）、両種類のウ
イルスの実質的な減少（各種類について対数２ないしそ
れ以上のウイルス力価の減少）を保証するに十分な条件
下で、その溶液を、アゾールと接触させることを含んで
なる。殺ウイルス活性は、界面活性剤の存在によって向
上させることができる。不活化に寄与する主要な官能基
は、５員のアゾール環であり、この環は、環についての
変化または環に結合される付加的な官能基によって修飾
することができる。好適なアゾールは、好ましくは、後
述されるように界面活性剤とともに使用されるイミダゾ
ールである。
【０００９】
【具体的な態様】アゾール類は、以下に例示するよう
に、エンベロープウイルスおよび非エンベロープウイル
スの両者に対して殺ウイルス活性を示すことが発見され
た。本明細書で使用される場合、用語アゾールまたはア
ゾール類似体もしくはアゾール誘導体は、５員のアゾー
ル環を有し、治療用タンパク質のような興味あるタンパ
ク質の生物学的活性に悪影響を及ぼさない温度、ｐＨお
よび濃度の条件下で、殺ウイルス活性をもつ化合物を意
味する。
【００１０】材料および方法 化学薬剤 使用されるアゾールは、イミダゾール、α−アミノ−１
Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸（ヒスチジン）、２
−イミダゾリジノン（エチレン尿素）、１Ｈ−イミダゾ
ール−４−エタンアミン（Ｉ４ＥＡ）であった。アゾー
ル、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、Ｔｒｉ
ｔｏｎＸ−１００）、およびバッファー塩は、試薬級で
あり、Sigma Chemicals, St. Louis, Mo. から得た。
【００１１】ウイルス エンベロープウイルス：Finnish Red Crossから得た水
泡性口内炎ウイルス[Vesicular stomatitis virus（Ｖ
ＳＶ）］、Ｉｎｄｉａｎａ株は、ラブドウイルス（ＲＮ
Ａ）である。ワクシニアウイルス(Vaccinia virus)、Ｌ
ｅｄｅｒｌｅ株、ＡＴＣＣ ＶＲ−１１８は、ポックス
ウイルス（ＤＮＡ）]である。シンドビス(Sindbis)は、
トガウイルス[Togavirus（ＲＮＡ）]である。単純ヘル
ペスウイルス１型[Herpes Simplex virus type 1（ＨＳ
Ｖ−１）]は、ヘルペスウイルス（ＤＮＡ）である。
【００１２】非エンベロープウイルス：脳心筋炎ウイル
ス[Encephalomyocaritis virus（ＥＭＣ）]は、ネズミ
・ピコルナウイルス（ＲＮＡ）である。ポリオウイルス
２型は、ヒト・ピコルナウイルス（ＲＮＡ）である。レ
オウイルス３型(Reovirus type ３)は、レオウイルス
（ＲＮＡ）である。ウイルスの誘導は、以前に報告され
た（Lembach, et al., Current Studies in Hematology
and Blood Transfusion. Basel, Karger, 1989; 56:97
-108，参照）。
【００１３】ウイルス検定 シンドビスを除く全てのウイルスは、２４穴プレートに
おいて生育されたＶＥＲＯ細胞のモノレアー上で、希釈
当たり４穴を用いて標準条件下で力価測定された。力価
は、１ｍＬ当たり５０％エンドポイント（ＴＣＩＤ50／
ｍＬ）として組織培養感染用量で表示される。シンドビ
スウイルスは、細胞変性効果を評価する標準条件下で、
ＢＨＫ−２１細胞のモノレアーに対して同様の方法で力
価測定された。
【００１４】タンパク質 血友病患者に投与される凝固因子であるＶＩＩＩ因子
（ＦＶＩＩＩ）は、懸濁培養で生育される組み換え新生
児ハムスター腎細胞から得られた。この組み換えＦＶＩ
ＩＩ産物（ｒＦＶＩＩＩ）は、D.J. Capon, et al.名義
の欧州特許第１６０，４５７号に記載されている。
【００１５】クラスＧのモノクローナル抗体（ヒト）
（ｍ−ＩｇＧ、抗腫瘍壊死因子、細胞系ＡＴＣＣ受託番
号ＨＢ９７３６は、懸濁培養で生育されるエプスタイン
・バールウイルスで形質転換されたヒトＢリンパ球から
得られた。ＩｇＧは、イオン交換およびサイズ排除クロ
マトグラフィーによって９８％を超えるまで精製され
た。これらの抗体は、H. Kuo名義の欧州特許第３５１，
７８９号に記載されている。
【００１６】フィブリノーゲンは、Ｃｏｈｎ−Ｏｎｃｌ
ｅｙ法によってヒト血漿から精製された（画分Ｖ）。例
えば、Cohn, E.J., L.E. Strong, W.L. Hughes, D.J.Mu
lford, J.N. Ashworth, M. Melin and H.L. Taylor.
“Preparation and Propertiesof Serum and Plasma Pr
oteins. IV. A System for the Separation into Fract
ions of the Protein and Lipoprotein Components of
Biological Tissues and Fluids." J. Am. Chem. Soc.
68, 459 (1946)参照のこと。
【００１７】タンパク質回収率は、Ａ２８０、放射状免
疫拡散法およびＦＰＬＣ−Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６（Pharma
cia fast proten liquid chromatography by size excl
usion）によって評価された。ＦＶＩＩＩは、活性化さ
れた部分トロンボプラスチン凝固時間（ＡＰＴＴ）に基
づくＬａｎｇｄｅｌｌの変法（Langdell, R.D., Wagne
r, R.H., Brinkhouse, A. “Effect of anti-hemophili
ac Facter on One-Stage clotting Test," J. Lab. Cli
n. Med. 41: 637-647, 1953）によって検定された。
【００１８】処理プロトコール タンパク質溶液には、ウイルスを含む培地の影響を最小
にするために、保存ウイルスの１／１００希釈が接種さ
れた。アゾール溶液の一定容量を添加して最終要求濃度
とした。処理および対照サンプルは、特定の条件（時
間、温度）下で断続的なゆっくりした撹拌によりインキ
ュベートされた。サンプルは、適当な間隔で採取され、
直ちに、残存感染性ウイルスの力価が測定された。
【００１９】結果 研究は、殺ウイルス活性を示すアゾールの種類を決定す
るために実施された。表１に見られるように、多種多用
なアゾールが、ＶＳＶ力価を減少させるのに有効であ
る。ウイルスを不活化する主要な官能基は、５員のアゾ
ール環であり、この環は、環についての変化または環に
結合された付加的な官能基によって修飾されていてもよ
い。
【００２０】
【表１】
【００２１】研究は、アゾールによる不活化に感受性の
ウイルス型を決定するために実施された。表２には、種
々のエンベロープおよび非エンベロープウイルスについ
て、実質的なウイルスの減少（対数２以上の減少）を起
こすのに必要な条件を挙げる。
【００２２】
【表２】
【００２３】界面活性剤は、殺ウイルス活性を高めるこ
ともある。表３には、活性を増加するか、またはその作
用を欠如する特定の条件を現す数例を挙げる。
【００２４】
【表３】
【００２５】水溶液中の種々のタンパク質は、アゾール
での処理によって実質的に影響を受けない。回収率は、
そのタンパク質に因り異なる。例えば、ＦＶＩＩＩは、
非常に大きく不安定なタンパク質である。活性の損失な
しに実質的なウイルスの不活化を起こす条件は普遍的で
はない。表４は、ＦＶＩＩＩに関する動力学を定義す
る。
【００２６】
【表４】
【００２７】イミダゾールの作用について次のように解
することができる：各ビリオンは、多数のタンパク質サ
ブユニットのクラスターをもつタンパク質コートからな
る。サブユニットは、溶液中では金属イオンによって安
定化され、その金属濃度が低下する時には解離すること
もある。タンパク質サブユニットの金属イオンへの結合
は、ヒスチジンのような残基の電子供与側鎖によって促
進される。複合体は、金属イオンと、タンパク質におけ
るヒスチジン残基のイミダゾール環からのε−窒素との
間で形成される。ウイルスを含む溶液においては、遊離
のイミダゾールは、タンパク質サブユニットのイミダゾ
ールと競合する。金属イオンが、遊離のイミダゾールと
結合するので、そのタンパク質サブユニットは、不安定
になり、ウイルスコートが開かれ、その結果ビリオンの
もとの構造が破壊する。その現象は、また、溶液中のタ
ンパク質（例えば、ＦＶＩＩＩ）の濃度に依存し、さら
に、溶液中のイミダゾールが、タンパク質のイミダゾー
ルと競合するということを支持する。
【００２８】上記開示があれば、種々の改変が、当業者
によって生じるであろうと考えられる。したがって、上
記実施例は、例示として解釈されるべきである。
【００２９】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
【００３０】１． 治療用の生物学的に活性なタンパク
質に実質的な逆効果を及ぼすことなしに、実質的なウイ
ルスの不活化を起こすのに十分な条件下で、前記タンパ
ク質の水性溶液を、アゾールと接触させる段階を含んで
なる、前記タンパク質溶液中のウイルスの不活化方法。
【００３１】２． 該アゾールが、イミダゾール、ヒス
チジン、２−イミダゾリジノン、１Ｈ−イミダゾール−
４−エタンアミンからなる群より選ばれる、第１項の方
法。 ３． 該アゾールが、イミダゾールである、第２項の方
法。
【００３２】４． 該アゾールが、イミダゾールの同族
体である、第３項の方法。
【００３３】５． 界面活性剤を含有する付加的段階を
含む、第１項の方法。
【００３４】６． 該界面活性剤が、トリトン（Ｔｒｉ
ｔｏｎ）Ｘ−１００である、第５項の方法。
【００３５】７． 該タンパク質が、凝固因子および抗
体からなる群より選ばれる、第１項の方法。
【００３６】８． ウイルスの減少が、少なくとも対数
２である、第１項の方法。
【００３７】９． 該タンパク質の生物学的活性の回収
率が、５０％を超える、第１項の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・ビー・ダブ アメリカ合衆国カリフオルニア州94526ダ ンビル・ヒルメドウプレイス2003

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療用の生物学的に活性なタンパク質に実
    質的な悪影響を及ぼすことなしに、実質的なウイルスの
    不活化を起こすのに十分な条件下で、治療用の生物学的
    に活性なタンパク質の水性溶液をアゾールと接触させる
    段階を含んでなる前記溶液中のウイルスの不活化方法。
  2. 【請求項２】前記アゾールが、イミダゾール、ヒスチジ
    ン、２−イミダゾリジノン、１Ｈ−イミダゾール−４−
    エタンアミンからなる群より選ばれる、請求項１記載の
    方法。
JP10784395A 1994-04-11 1995-04-10 生物学的活性なタンパク質の溶液における殺ウイルス剤としてのアゾールの使用 Expired - Lifetime JP3735137B2 (ja)

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