JPH01149733A - 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 - Google Patents

高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物

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JPH01149733A
JPH01149733A JP63269632A JP26963288A JPH01149733A JP H01149733 A JPH01149733 A JP H01149733A JP 63269632 A JP63269632 A JP 63269632A JP 26963288 A JP26963288 A JP 26963288A JP H01149733 A JPH01149733 A JP H01149733A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は安定な〜】因子処方物に関する。さらに詳細に
は、高純度■因子蛋白がＡ型血友病にかかった患者への
投与のために高イオン性濃度の媒体中で処方される。
〔従来の技術〕
抗血友病因子又は■因子プロ凝固活性蛋白（以下■因子
とする）は、Ａ型血友病の血漿における凝固欠損を正す
ため罠働く。従って、橿因子製剤は、ｖｌ因子を皿Ｘ病
患者に供給する目的で広（用いられる。
生物学的な源から誘導されるｖｌ因子及び他の治療剤の
使用にともなう重要な問題は、疾患特にウィルス疾患の
伝達である。一般のウィルス混入物はＢ型肝炎ウィルス
（１１ＢＶ　）、非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（ＮＡＮＢＶ
）そしてＡＩＤＳを引き起すＢＴＬＶｍ／ＬＡＶ／ＥＩ
Ｖを含む。生物学的な源から製造される生成物がウィル
スに対して安全であることを確実にするために、種々の
方法がウィルスの不活性化について提案されている。し
かし多くの血漿蛋白製剤は不安定でありそしてウィルス
不活性化方法中の変性、変更及び活性の損失を防ぐため
に特別な注意を必要とする。
血漿蛋白の変性及び他の変更を防ぐ一つのアプローチは
、滅菌方法中に添加物を利用する。代表的な例は次の通
りである。
米国特許筒４，４４０．６７９号〔フエルナンデス（Ｆ
ａｒ％ａ％ｄ−１）ら〕は、治僚上活性な蛋白が蛋白組
成物と滅菌安定化量のポリオールとを滅菌前（混合する
ことにより滅菌される方法を記述している。
米国特許筒４．２９７．３４４号〔シュウイン（Ｓｃｈ
ｗｔｇ＆ｓ）ら〕は、水溶液中の■、■、χｍ凝固因子
、抗トロンビン■の熱に対する安定化法を開示しており
、それは溶液にアミノ酸及び１ｍ又はそれ以上の単糖類
、オリゴ糖類又はシュガーアルコールの両方を加えるこ
とよりなる。
米国特許筒４．５８５．６５４号〔ランダブル（Ｌａｎ
ｄａ−ｂｓデ％）ら〕は、血漿蛋白溶液をポリオール、
界面活性剤及びキレート剤の存在下加熱することにより
溶液中のウィルスを不活性化する方法に関する。
米国特許筒４．４４６．１３４号〔ナイトウら〕は、ウ
ィルス不活性化法に関し、糧因子は中性アミノ酸、単糖
類、オリゴ糖類及びシュガーアルコールの一つの主な安
定剤と、炭化水素及びヒドロキシ炭化水素の酸の塩の補
助的安定剤との存在下水溶液中で加熱される。
これらの方法は、それらの所望の生物学的活性を実質的
に維持しつつ、製剤の潜在的なウィルス及び細菌の感染
性を破壊することを目的としている。それなりに、それ
らは患者への滴定な血漿蛋白生成物の提供に向ってすぐ
れた工程をもたらしている。
投与されうるために、血漿蛋白生成物は、好適な化合物
により処方され、貯蔵のため凍結乾燥されそして容易に
再溶解される必要がある。処方前に滅菌法中に用いた添
加物は除去されそしてそれらの安定化／保膿作用は、活
性の損失を防ぐために最早存在しない。本発明者らは、
＃、菌中及び標準の塩水溶液による再溶解の両方で■因
子に関する劣化の問題に出会った。製造又は滅珈中に従
来の技術で用いられた残存の安定化剤及び／又は他の材
料の作用を除くために、高度に純粋にした■因子を用い
て、米国特許第４．３６１．５０９号の教示により生す
るようなもｆ≧の如き凍結乾燥及び再溶解中に生ずる劣
化を研究した。そこに開示されている方法は、抗体カラ
ムを用いて市販のｆｌｋｍ物から得られる〜１因子の約
１０００倍の純品を提供する。アミノヘキシル・セファ
ロースカラムクロマトグラフィによる次の精製工程は、
さらに２〜３倍純度を上げて蛋白１ｍｇ当り２．３００
単位の■因子活性を生する。
アミノヘキシル・セファロースからの■因子の溶離は、
０．２５〜０．５Ｍの濃度を有する塩化カルシウム溶液
の使用により達成される。このような高濃度の塩化カル
シウムを有するこの溶液は、患者への注射には適してい
ない。さらに重要なことは、凍結乾燥すると、Ｖｌ因子
の大きな損失が観察される。
問題を解決するために、尋張性の浴液がｐＨ６，８で０
１５Ｍの塩化ナトリウム、５ｍ、Ｍの塩化カルシウム及
び３ｓＪｆのヒスチジンに対して該塩化カルシウム溶液
に含まれる■因子を透析することにより製造された。テ
ストにより■因子の大きな損失が再び観察された。
〔発明の概要〕
他の血漿及び組換え蛋白と同じ＜Ｖｌ因子が液体の状態
における貯蔵中の活性の損失に対する安定化、凍結乾燥
、凍結乾燥の状態における貯蔵及び患者への投与前の再
溶解に対する生理学的に許容しうる化合物とともに処方
されることが現在見い出された。
本発明によれば血漿及び組換え蛋白処方物が提供され、
それらは安定でありそして＋１）俗解すると容易に患者
へ投与される。処方物は治療の用途のための活性成分と
して少くとも１種の特定の蛋白及び局イオン性濃度の媒
体を含む。
処方物に存在する蛋白の童は、治療される病気に対する
その周知の活性に基き、そして蛋白の極類、それらの濃
度及び純粋の程度により変化する。高イオン性濃度の媒
体は水溶液でありそしてバッファーイオンとして以下の
ものを含む。
（ａ）　　約０．３５Ｍ〜約１．２Ｍの塩化ナトリウム
又は塩化カリウム又はこれらの混合物そして好ましくは
約１Ｍの塩化ナトリウム； （６１約１．５犠Ｍ〜約４０悔Ｍそして好ましくは約３
．５〜１５ｍ＃の塩化カルシウム；そして （６）約１惧Ｍ〜約５０偽Ｍそして好ましくは約２〜１
０爲Ｍのヒスチジン。
媒体の９ｇ１は約６．０〜約７．６そして好ましくは約
７．０でなければならない。
任意に約１０％Ｗ／ν以内の糖例えばマンニトール、砂
糖及びマルトースが、凍結乾燥のために本発明の処方物
に加えることができる。
処方物は凍結乾燥されそして再溶解されてバッファーイ
オンとして以下のものを含む。
（ａ）約０．３５〜約１．２Ｍの塩化ナトリウム又は塩
化カリウム又はこれらの混合物そして好ましくは約１Ｍ
の塩化ナトリウム； （６１約１．５惧Ｍ〜約４０ｍｍそして好ましくは約３
．５〜１５ｍ＃の塩化カルシウム；そして （ｅ）　　約１ｍＡｇ〜約５０ｍＡｆそして好ましくは
約２〜１０講Ｍのヒスチジン。
本発明は又凍結乾燥した血漿蛋白の水溶液約２ｍｌ〜約
２０００ｍを安定化する組成物に関し、それは以下のも
のを含む。
約０，０４〜約１４１９の塩化ナトリウム、約０．０５
ｇ〜約１７９ｇの塩化カリウム又はこれらの混合物：約
０．０００３ｇ〜約８．９ｆの塩化カルシウム；そして
約０．０００：Ｍ〜約１５．６ｆのヒスチジン。
溶液１ｍｌ当り２〜５００単位の■因子を含む処方物が
血友病の治療に有効であることが分った。
本発明は、治療以外の実験的な目的とともに生医学又は
治療の目的のためにヒト又は動物体に用いられることを
目的とした生医学的分野における含蛋白材料及び生成物
を包含している。考えられる材料及び生成物は以下のも
のを含むがそれらに制限されない。
血液画分例えば抗血友病因子〔スミス（Ｓｍｔｔｈ）、
Ｊ　、に−及びピッドウｘｈ（Ｂｔｄｗａｌｌ）、Ｅ（
１９７９）ｒクリニックス・イン０ヘマトロ（（：’ｊ
ｉｓシａｍ　　ｉ％Ｈａ−％ｏｔｏＪ＋）Ｊ８．１８４
〜２０５ページ〕： プロトロンビン・コンプレックス即ちｎ、ｖｎ、　ｉ及
びＸ因子〔チアンドラ（（：’Ａａ％ｄｒａ）、Ｓ及び
プルメル　ヒュス（Ｂｒｓｍｔｐ＋ｅｌｈｓｔｍ）＋Ｅ
、Ｇ、Ｊ　、（１９８１）　　［ボックス・サング、　
（Ｖｏｓ　Ｓａｎｇ　）　Ｊ　４１．２５９〜２７３ペ
ージ〕；蛋白Ｃ〔ストイフロ（ＳｔａｔｆＬｏ）、Ｊ、
（１９７６）［Ｊ。
バイオロ、ケム、　（Ｂｉｏｌ　、　Ｃｈｕｒｎ、）　
Ｊ２５１．３５５〜３６３ページ並にバジアイ（Ｂａｊ
ａｔ）、５．Ｐ、ら（１９８３）［プレブ、バイオケム
、　（Ｐｒａｐ、　Ｂｔｏａｈａｔｎ、　）　Ｊｌ　３
．１９ｇ〜２１４ページ〕：蛋白Ｓ〔ディジビオ（ｄｉ
Ｓｃｔ−ｐｔｏ）、Ｒ，Ｇ、ら（１９７７）［’バイオ
ケム、　（Ｂｉｏ−ｃｈａｔｎ、　）　Ｊ　１６．６９
８〜７０６ページ〕；抗トロンとン■〔ローゼンバーグ
（Ｒｏａａｎｂａｒｇ）　＊Ｒ−Ｄ、及びデュマス（Ｄ
ＳＳｍｓ）、Ｐ、５．（１９７３）ｒ’。
バイオロ８ケム、ｊ　２４８．６４９０〜６５０５ペー
ジ〕：ガンマグロプリン〔オンクレイ（０％ａＪ＊ｙ）
ら（１９４９）１ｍｌ／、アメリ、ケムｉソサ−（Ａｍ
ｍｒ、　Ｃｈａｔｈ、　Ｓａｃ、）　ｊ７１．５４１〜
５５０ページ〕： 組換えＤＮＡ技術により誘導されそして細菌、及び又は
咄乳動物の細胞培養システムで製造される生物学的材料
及び生成物〔パン（Ｆａｓｖ）、／−及びキュアトレカ
セス（Ｃｓａｔｒｇｃａａｍａ　）　＊Ｐ、　　（１９
８４）　［ネイチュア（Ｎａｔｓｒａ　）　Ｊ　３１２
．３０３〜３０５ページ及びメニアチス（Ｍｍｎｉａｔ
ｔｇ　）　＊Ｔ、ら（１９８２）　Ｉ−モレキュラー・
クローニング（ＭｏＬｍｃｓｌａｒ　ｃｊｏｓｓｓｃＩ
）ニア・ラボラトリ−・マニュアル（ＡＬａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ　Ｍａｓｓａｌ　）　Ｊ　（コールド・スプリン
グ・ハーバ−（ＣｏＬｄ　５ｐｒ４％ｇｌｌａデーｂｏ
デ）、ＮＹ’ｔ　〕。
これらの生成物及び材料は棟々の販売源から入手される
か又は周知の製造技術を用いることにより生成される。
例えば血液画分及び血液蛋白は、周知の技術による分別
例えば米国特許第２．３９０，０７４号及び［ザ・ジャ
ーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテ
イ（ｔｈｅＪｏｓｒ％ａｌ　　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉ−５ｔｙ）Ｊ６
８巻、４５９ページ（１９４６）に記載されたコーン（
Ｃｏｈ％）のアルコール分別によりヒト血液血漿から得
られる。他の技術とともにこれらの方法は「ザ・プラズ
ｆｆ−プロテインズ（７’Ａｇ　ｐｌａｓｍａ　Ｐｒｏ
ｔａｉｓｓ）Ｊ　２版、■巻、５４８〜５５０ページ、
アカデミツク・プレス（Ａｅａｄａｔｎｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ）＊＝ユニーーク、＃）’（１９７７）に要約されて
いる。
本発明はこれら及び他の同様な生成物及び桐料に適用し
うるが、それは米国特許第４．３６１，５０９号により
生成される■因子プロ凝固活性蛋白について詳しく記載
されるだろう。そこに開示された方法は、血友病の治療
に有効でしかも蛋白１■当り２０００単位以上の■因子
プロ凝固活性を有する高純度且濃縮されたν鳳因子を生
成しうる。しかし、方法により得られた生成物は、凍結
乾燥中及び再溶解により不安定である。その上、因子を
含む高いカルシウムイオン溶液は患者への投与には望ま
しくない。
〔実施例〕
下記の実施例及びテストは本発明をさらに説明するだろ
う。
実施例１８ 等張性条件下の■因子劣化の速度を研究した。米国特許
第４，３６１．５０９号の方法により得られしかもバッ
ファーされた５００ｓμの塩化カルシウム溶液中の■因
子を塩交換について１Ｍ塩化ナトリウム、０．０３５Ｍ
塩化カルシウム及び３憔Ｍヒスチジン（ｐＨ６，８）に
対して透析しそして次に凍結乾燥した。凍結乾燥した材
料の再溶解を、凍結乾燥前の容量より６倍の容量の２．
５ｔｎＭのヒスチジン（ｐＥ　６．８　）を加えること
により、０．１６７ｍ塩化ナトリウム、５．８ｍ、Ａｔ
塩化カルシウム、３ｍＪｆヒスチジンとした。
■因子活性の時間依存低下を２段階アッセイ法により求
めラワ、その方法はニューマン（＃ｓ謔ａｓ　）　、　
Ｊ、　、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）　＋Ａ、Ｊ、、
カーパトキン（ｆａｒｐａｔ＆ｉｓ）　＊Ｓ、及びパス
ツキ７（Ｐｕｓｇ＆ｓｓ）、５．（１９７１）ｒブリテ
ィシュ＋Ｊ、ヘマトｏ　、　（Ｂｙ、　Ｊ、Ｉｆａｇｍ
ｏｔｏｌ、）　Ｊ　２１．１〜２０ページにより記載さ
れた方法と実質的に同一である。結果は第１表に示され
る。
第１表 ０（再溶解時）　　　　２１　　　　　　　　０実施例
２゜ 一連の透析実験を行った。ｐＨ６，８における５００惰
ＭのＣｃＬ（’４、：３ｍ＃のヒスチジン、０．１Ｍの
リジン塩酸塩における■因子ケ種々の濃度の塩化ナトリ
ウム又は塩化カリウム及び塩化カルシウムを含むヒスチ
ジンバッファー溶液に対して透析した。サンプルを実施
例１に引用した２段階アッセイ法によりアッセイした。
詳細及び結果は第■、■、ＩＶ及びＶ表に示される。
第■表 ５００　　　　　４１．８　　　　　　　　１００５０
　　　　　２０．９　　　　　　　　　５０５　　　　
　１８．０　　　　　　　　　４３第■表 ５００　　　　　　　３９．５　　　　　　　　１００
５０　　　　　　　２５．５　　　　　’　　　　　　
６４５　　　　　　　　　９．５　　　　　　　　　２
４第１ｖ表 ０．１５”　　　　０．５０００　　　３３．０　　　
１００１．００　　０．０００５　１８．３　５５０．
１５　　０、ｏｏｓｏ　　　ｏ　　　。
ｏ、ｏｓ　　　ｏ、ｏｏｓｏ　　　ｏ　　　。
ｏ、ｏｏｓ　　ｏ、ｏｏｓｏ　　　ｏ　　　。
傘　コントロールは０．１Ｍのリジンを含み、サンプル
の残りは：３ｍＪ（のヒスチジ／（＋Ｚ／６．８）を含
んだ。
第　　　Ｖ　　衣 １．００　　　　　　　５　　　　　　　１０００．７
０　　　　　　　５　　　　　　　　９ｇ０．１５　　
　　　　２２　　　　　　　　７５０．１５　　　　　
　１０　　　　　　　　７５０．１５　　　　　　１５
　　　　　　　　５８０．４５　　　　　　　５　　　
　　　　　３２０．１５　　　　　　　５　　　　　　
　　　０下記の実施例は本発明により得られた結果を示
す。
実施例３゜ 米国特許第４，３６１，５０９号の方法により製造され
たり１因子（４３％／ＩｒＬｌ）’ｔ９Ｅ　７．ＯＬ’
１Ｍノ塩化す）ｌＪ’７４．５ｓＪ（の塩化カルシウム
、３惜〃のヒスチジ／に入れそして凍結乾燥した。再溶
解をｖ１因子の凍結乾燥前の容量より２．２倍の容量の
水で行った。再溶解した溶液は、０．４５Ｍの塩化ナト
リウム、２．３ｓＪ（の塩化カルシウム及び１．４ｍＭ
のヒスチジｙを宮んだ。■因子の回収は、実施例１に引
用した２段階アッセイ法により測定された。結果を第■
表に示す。
第　　　■　　　表 ０　　　２０．０ ２０　　　１９．５ ４５　　　１９．７ ６０　　　１９．５ １２０　　　１９．５ １５０　　　１９．４ １８０　　　１９．３ ２１０　　　１９．２ 実施例４゜ 凍結沈澱物の浴数の調製 ■因子の調製に用いられる原料は、ヒト血漿の凍結沈澱
物であった。凍結沈澱物の各にｇを１．４にｇの冷い発
熱物質のない（／’／／）水に入れた。１２％Ｗ　／　
Ｖグリシン及び１６％Ｗ　／　Ｖ塩化ナトリウムのそれ
ぞれの６０ｍ１を混合物に加えた。混合物を３７℃の水
浴に入れて多くの凍結沈澱物を溶解しそして撹拌して溶
液中にＶｌ因子を抽出した。混合物の、Ｈを３Ｑｍｌ！
ノＩＡ’酢酸により７．４５から６．９５にした。
６５ｆのレソーブター（Ｒｇｈｔｓｏｒｐｔａｒ　）　
（２％ｗ　／　ｖ水酸化アルミニウムゲル、アーマ−・
ファーマシュウティ力Ａ／１１カンｔ＜？ニー（Ａｒｍ
ｏＳｒ　Ｐんａｒｎ＋ａｃａｘｔｉｃａｌＣｏｍｐａｔ
ｓｙ　）、カフカキ−（ＫａｎＫａｋａｅ）、イリノイ
〕を混合物に加え、そして２０分間混合してビタミンに
依存凝固因子を吸着した。混合物を２０分間３，０００
Ｘｒで遠心分離しそして上澄み液を集めた。１４ゴの１
，５Ｍのくえん酸す）　ＩＪウムを上Ｕみ液に加えた。
混合物の、Ｈは７．４０であった。混合物をレソープタ
ーにより再び処理しそして上述のように遠心分離した。
得られた蛋白溶液を用いるまで一４０℃で貯蔵した。
アフイニテイ力ラムマトリックスをセファロースゲルに
対スるモノクローナル抗フオンーウイルブランド因子抗
体の共役により製造した（セファロースゲル１２肖り４
２の抗体）。解凍した凍結沈澱物溶ｉ４．８ｔ（１８，
２８０単位の〜ｍ因子）を１．３ｔ（９ｘ２１ｃ！ｎ）
の大きさの抗体カラムに適用し、それを■因子バッファ
ー（０，１５Ａｆの塩化ナトリウム、０．１　Ｍのりジ
ン塩酸塩、０．０２Ｍのヒスチジン１、Ｈｆ５．８）に
より平衡させた。付着物の流速は毎分１５ｘ１ｔでめっ
た。カラムを次に３倍のカラム容量の■因子バッファー
により洗った。合計４，３４０単位がカラムに結合しな
かった。■因子を■因子バッファー中の０．５Ｍの塩化
カルシウムにより抗体カラムから溶離した（流速：２１
１ＩＬＶ分）。
回収した■因子活性は０．６８ｔのカラム済離液中７，
６１９単位であった。
濃縮、処方、凍結乾燥及び再溶解 回収した１因子はアミコ／−ホロー〇ファイバー・シス
テム（Ａｍｔｃｏ＊　Ｈｏｌｌｏｗ　Ｆｉｂｅｒ　Ｓｙ
ｓｔｅｍ　）（タイプＨＩＸ５０−２０．２．５Ｃ１１
１Ｘ　２０ｃｔｙｔ長さ）中で溌縮された。
ｖ！に縮した糧因子５０　ｔ　（５６ｓ／ｍ１．２，８
００単位）を、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｔｌＬＭの塩
化カルシウム、３倶Ａｆのヒスチジ／１．Ｈ７，０より
なる処方バッファーに対して２回の変換で４℃で１晩透
析した。透析した材料（４６諮／１！Ｌｔ）を凍結乾燥
した。凍結乾燥した材料の再溶解を、凍結乾燥前の容量
より２．２倍の容量の注射用の水（ＷＦＩ）の添加によ
り０．４５Ｍの塩化す）　ＩＪウム、２．３ｍＪｆの塩
化カルシウム、１．４ｍＡｆのヒステジ：／、ｐＨ７，
Ｑとした。再溶解した材料は３時間非常に安定でありモ
して■因子の活性の回収は約９ｇＸであった。アッセイ
の価（１８〜２０襲／コ）は、実験上の誤差内で第４表
に示されるのと殆んど同一であった。
第４表 実施例５゜ ヒト血漿の凍結沈澱物３．１１３１ｉから製造した溶液
（１８，２９７単位のＶｌ因子）を、モノクローナル抗
７オンーウイルブランド抗体ゲルマトリックス（セファ
ロースゲル１を当り１．２２の抗体の共役により製造）
の７フイニテイカラム（１３，７ｃｍｘ　２２．０ｃｍ
、　３．２４１　）に適用した。カラムを次に３倍のカ
ラム容量の実施例４の■因子バッファーにより洗った。
１９％（３，５３７単位）の橿因子は力２ムに結合しな
かった。カラムを■因子バッファー中の０．２５Ｍの塩
化カルシウムにより溶離した。部分３．５５６耀（９，
８８０単位）を含む１因子の活性を集めた。溶離した■
因子を、ＡＨ−セファロース平衡バッファー＜２０ｍＭ
のヒスチジン、１００ｍＭのリジン塩酸塩、ｐ／７６．
８　）による５倍のイン・ラインの希釈直後アミノヘキ
シル−セファロースカラム（２，５αＸ５．６ｃｒｎ１
フアルマシア）に適用した。流速は毎分１２ｍｊであっ
た。
Ａｌ１ｍｌセファロースカラムを通る溶液中に検出可能
な■因子活性はなかった。カラムを、ＡＨ−セファロー
ス平衡バッファー中の２０９２の５０ｍＭの塩化カルシ
ウム（より洗った。少食の■因子活性（１６５単位、１
．７％）を集めた洗滌バッファー溶液中に検出した。■
因子を次にＡＨ−セファロース平衡バッファー中の５０
０ｍｊＳｆの塩化カルシウムによりカラムから溶離した
。溶離プロフィールのピーク画分は、２６．５ｆ中に６
，８９０４Ｌ位の■因子を含んだ。
溶離したＶｌ因子を、ｐＨ７、ｏの１Ｍの塩化す）　Ｉ
）ラム、５ｔｎＭの塩化カルシウム、３ｔＩ＠Ｍのヒス
ナシ／、２％のマンニトールよりなる処方バッファー溶
液に対して４℃で１晩透析した。透析した■因子は２６
６ｓ／ｍＪ（２３ｆ）を得た。
実施例６゜ １１ｃ９の凍結したヒト血漿凍結沈澱物を２．８ｑの０
．０５５Ｍのグリシン及び０．０３８Ｍの塩化ナトリウ
ムの浴液中に入れた。混合物を３７℃の水浴に入れそし
て空気の層流下撹拌して凍結沈澱物を溶解した。０．Ｉ
Ｎ酢酸を懸濁液に滴下してｐＨを６．９０±０．１にし
た。１００１のレソープターを混合物に加え、３５〜３
７℃で１５〜２０分間撹拌した。Ｓ濁物な１５分間室温
で４．０００　Ｘｆで遠心分離しセして上登み液を集め
た。レソープター処理を繰返した。上澄み液（３，８／
ｃ９）を０．９４Ｑの５Ｍ塩化す）　ＩＪウム溶液と混
合して混合物を塩化す）　ＩＪウム甲の１Ｍとした。混
合物は１ａ当り７．６単位の４因子活性を有した（合計
３５，８１１単位）。４．６匈の混合物（３５，２５０
単位）を室温で７．１ｔ（２５ｘ１４．５ｃＩｎ）の大
ぎさのモノクローナル抗７オン・ウィルブランド抗体カ
ラム（セファロース１を当り１．２２の共役した抗体）
にかけた（流速毎分１４成）。カラムを実施例４のＶｌ
因子バッファー浴浴液中ＩＡ１ｆｇ化ナトリタナトリウ
ム１１９により洗った。結合していない１因子活性は５
．９５０＊位であった。吸着した■因子な〜・ｌ因子バ
ッファー中の０．２５Ｍの塩化カルシウムにより溶離し
た。合計２０．０９０単位の■因子を１０．１に９の溶
離液中に集めた。
溶離した％１因子を、予めｐ／／　６．８の０．０２Ｍ
のヒスチジン、ｏ、ｉｏＭのリジン塩酸塩により平衡化
したアミノヘキシル−セファロースカラム（５％３ｃｍ
）によりクロマトグラフィを行った。ＡＨ−セファロー
ス平衡バッファーによる５倍の希釈後、■因子を４℃で
ＡＨ−セファロースカラムに適用した。流速は毎分４４
ｔｌであった。すべてのＶｌ因子活性なカラムに結合し
た。カラムを、平衡バッファとして引用した上述のもの
の中の０．０５Ｍ塩化カルシウム４２０ｔにより洗った
。４，３４９単位の■因子を洗い去った。■因子を次に
平衡バッファー中の０．５０Ｍの塩化カルシウムにより
カラムρ）ら溶離した。■因子活性（１２，５３８単位
）を９０．８１ｆの溶離液中に果めた。単離した〜ｌ因
子を、２回の変換によりｐＨ７，０の１Ｍの塩化ナトリ
ウム、３倍Ｍのヒスナシ／、５ｍＭの塩化カルシウムに
対して４℃で１晩透析した。１２，６２１単位のνｌ因
子を回収した。材料を数日間４℃で貯蔵した。ＸＩＩ因
子の溶液のサンプルに、粉末状のマンニトール’ｔＭＪ
、ｔｃマンニトール中２％Ｗ／ｖとした（８３単位／ゴ
）。混合物を凍結乾燥しそして再溶解し、７２単位／Ｉ
ｔｌを回収した。Ｖｌ因子の溶液の他のサンプルに、粉
末状のマルトースを加えてマルトース中２％Ｗ　／　Ｖ
とした（９６単位／ｍｌ）。混合物を凍結乾燥しそして
再溶解し、９４単位／ｒｎｔを回収した。
特許請求の範囲に規定されしかも明細１替に記載された
本発明の主旨及び範囲から離れることなく、檀々の変更
が本発明になされうろことは、当業者により理解される
べきである。
手続補正書 昭和６３年１１月２８日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殴 １事件の表示 昭和６３年特許願第２６９６３２号 ２発明の名称 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物３補
正をする者 事件との関係　　　特許出願人 ４代理人 ５補正の対象

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）水溶液中で 血漿蛋白； 約０．３５Ｍ〜約１．２Ｍの塩化ナトリウム、塩化カリ
    ウム又はこれらの混合物； 約１．５ｍＭ〜約４０ｍＭの塩化カルシウム；及び 約１ｍＭ〜約５０ｍＭのヒスチジン よりなり、しかも該水溶液が約６．０〜約７．６のｐＨ
    を有する安定な血漿蛋白処方物。
  2. （２）該血漿蛋白が治療上有効な量で存在する請求項１
    記載の処方物。
  3. （３）該血漿蛋白がVIII因子である請求項１又は２記載
    の処方物。
  4. （４）血漿蛋白が単位投与の形で存在する請求項１〜３
    の何れか一つの項記載の処方物。
  5. （５）VIII因子が１ｍｌ当り約２〜約５００単位の濃度
    を有する請求項４記載の処方物。
  6. （６）処方物が 約１Ｍの塩化ナトリウム、塩化カリウム又はこれらの混
    合物； 約３．５ｍＭ〜約１５ｍＭの塩化カルシウム；約２ｍＭ
    〜約１０ｍＭのヒスチジン を含み、該水溶液が約６．０〜約７．６のｐＨを有する
    請求項１〜５の何れか一つの項記載の処方物。
  7. （７）さらに１０％ｗ／ｖ以内のマンニトール、砂糖又
    はマルトースから選ばれた糖を含む請求項１〜６の何れ
    か一つの項記載の処方物。
  8. （８）処方物が乾燥した形である請求項１〜７の何れか
    一つの項記載の処方物。
  9. （９）処方物が凍結乾燥した形でありそして発熱物質の
    ない水により再溶解すると請求項１〜７の何れか一つの
    項記載の水性処方物を形成する安定な血漿処方物。
  10. （１０）発熱物質のない水により請求項１〜７の何れか
    一つの項記載の処方物を製造するのに用いられる凍結乾
    燥した形の安定な血漿蛋白。
  11. （１１）約０．０４ｇ〜約１４１ｇの塩化ナトリウム、
    約０．０５ｇ〜約１７９ｇの塩化カリウム又はこれらの
    混合物； 約０．０００３ｇ〜約８．９ｇの塩化カルシウム；及び
    約０．０００３ｇ〜約１５．６ｇのヒスチジンよりなる
    凍結乾燥した血漿蛋白の水溶液約２ｍｌ〜約２０００ｍ
    ｌを安定化する組成物。
  12. （１２）血漿蛋白が単位投与の形である請求項１１記載
    の組成物。
  13. （１３）血漿蛋白がVIII因である請求項１１又は１２記
    載の組成物。
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