JPH0819100B2 - ジヒドロピリジンおよびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジンおよびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規アルカノールアミン誘導体、詳言すれ
ば抗高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体お
よびその製造法に関する。
ば抗高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体お
よびその製造法に関する。
従来の技術 温血動物の心臓血管系中のカルシウムイオンの移動を
阻止し、これにより抗高血圧効果を生じる多数の2,6−
ジアルキル−４−アリール−1,4−ジヒドロピリシン−
3,5−ジカルボキシレート誘導体は公知である。これら
のうちで最も多く使用されるのはニフエジピン、即ちジ
メチル1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−ｏ−ニトロ
フエノルピリジン−3,5−ジカルボキシレートである。
阻止し、これにより抗高血圧効果を生じる多数の2,6−
ジアルキル−４−アリール−1,4−ジヒドロピリシン−
3,5−ジカルボキシレート誘導体は公知である。これら
のうちで最も多く使用されるのはニフエジピン、即ちジ
メチル1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−ｏ−ニトロ
フエノルピリジン−3,5−ジカルボキシレートである。
また、βーアドレナリン作動神経遮断作用を有しかつ
抗高血圧作用をも生じる多数の１−アリールオキシ−３
−アミノ−プロパン−２−オール誘導体も公知である。
これらのうち最も多く使用されるものの２つは、プロプ
ラロール（Propranolol）とアテノロール（atenolol）
であつて、これらはそれぞれ１−（ナフト−１−イルオ
キシ）−および１−ｐ−カルバモイルメチルフエノキシ
−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オールであ
る。
抗高血圧作用をも生じる多数の１−アリールオキシ−３
−アミノ−プロパン−２−オール誘導体も公知である。
これらのうち最も多く使用されるものの２つは、プロプ
ラロール（Propranolol）とアテノロール（atenolol）
であつて、これらはそれぞれ１−（ナフト−１−イルオ
キシ）−および１−ｐ−カルバモイルメチルフエノキシ
−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オールであ
る。
これら２つのタイプの化学構造を１つの分子中に結合
する唯１つの記載された試みは、メルク社員により“ジ
ヤーナル・オブ・メデシナル・ケミストリイ（Journal
of Medicinal Chemistry）”、1981年第24巻第628頁〜
第631頁に報告されており、この中では３−アミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ置換基が４−アリール−1,4−
ジヒドロピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ導入
されたが、著者の求めたタイプの抗高血圧作用を有する
化合物の製造にはあまり成功しなかつた。
する唯１つの記載された試みは、メルク社員により“ジ
ヤーナル・オブ・メデシナル・ケミストリイ（Journal
of Medicinal Chemistry）”、1981年第24巻第628頁〜
第631頁に報告されており、この中では３−アミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ置換基が４−アリール−1,4−
ジヒドロピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ導入
されたが、著者の求めたタイプの抗高血圧作用を有する
化合物の製造にはあまり成功しなかつた。
更に、最近、本願の優先権主張日よりも先に提出され
た米国特許第4500527号明細書には、３−アミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ置換基が基−CH＝Ｎ−によつて４
−アリール置換基に結合されている同様の化合物が記載
されており、この場合このような化合物は、抗高血圧作
用およびβ−アドレナリン作動神経遮断作用を有するこ
とが権利として請求された。
た米国特許第4500527号明細書には、３−アミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ置換基が基−CH＝Ｎ−によつて４
−アリール置換基に結合されている同様の化合物が記載
されており、この場合このような化合物は、抗高血圧作
用およびβ−アドレナリン作動神経遮断作用を有するこ
とが権利として請求された。
発明が解決しようとする問題点 ところで、有用な抗高血圧作用を有する化合物は、３
−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ部分
と1,4−ジヒドロピリジン部分とを適当に結合すること
によつて得ることのできることが判明した。
−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ部分
と1,4−ジヒドロピリジン部分とを適当に結合すること
によつて得ることのできることが判明した。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、次式のジヒドロピリジンまたはその
酸付加塩が提供される： 式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコキシ
アルキルであり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環
Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
および炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結
合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カル
バモイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれ
た１個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニ
ルであるか；またはArは酸素、窒素および硫黄から選ば
れた１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員ま
たは６員のヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和で
あり、非置換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、フェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ
炭素原子数６までのアルキルおよびアルコキシ、および
炭素原子数12までのアラルキル基から選ばれた１個また
は数個の置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合し
ていてもよく、Arは複素環または融合ベンゼン環からの
分子の残分に結合しており； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｙは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、３、４また
は５である）を有する。
酸付加塩が提供される： 式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコキシ
アルキルであり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環
Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
および炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結
合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カル
バモイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれ
た１個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニ
ルであるか；またはArは酸素、窒素および硫黄から選ば
れた１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員ま
たは６員のヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和で
あり、非置換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、フェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ
炭素原子数６までのアルキルおよびアルコキシ、および
炭素原子数12までのアラルキル基から選ばれた１個また
は数個の置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合し
ていてもよく、Arは複素環または融合ベンゼン環からの
分子の残分に結合しており； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｙは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、３、４また
は５である）を有する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、少なくとも２個
の不斉炭素原子、すなわちアルカノールアミン鎖中の−
CHOH−基の炭素原子およびR1とR2が異なるかまたはR3と
R4が異なる場合にジヒドロピリジン核の４位の炭素原子
を有し、従つてラセミ形および光学活性形で存在しうる
ことが認められる。本発明は、ジヒドロピリジン誘導体
のラセミ形および抗高血圧作用を有する任意の光学活性
形を包含するものと解すべきであり、ラセミ化合物を如
何にして光学活性形に分解しうるかおよびこれらの形の
抗高血圧作用を如何にして決定しうるかは一般的常識の
事項である。更に、β−アドレナリン作動神経作用は、
通常ｐが１である場合にアルカノールアミン鎖中の該−
CHOH−基の“S"絶対配置およびｐが０である場合に“R"
絶対配置を有する該光学活性形において優勢である。
の不斉炭素原子、すなわちアルカノールアミン鎖中の−
CHOH−基の炭素原子およびR1とR2が異なるかまたはR3と
R4が異なる場合にジヒドロピリジン核の４位の炭素原子
を有し、従つてラセミ形および光学活性形で存在しうる
ことが認められる。本発明は、ジヒドロピリジン誘導体
のラセミ形および抗高血圧作用を有する任意の光学活性
形を包含するものと解すべきであり、ラセミ化合物を如
何にして光学活性形に分解しうるかおよびこれらの形の
抗高血圧作用を如何にして決定しうるかは一般的常識の
事項である。更に、β−アドレナリン作動神経作用は、
通常ｐが１である場合にアルカノールアミン鎖中の該−
CHOH−基の“S"絶対配置およびｐが０である場合に“R"
絶対配置を有する該光学活性形において優勢である。
R1、R2，R3、R4，R5またはベンゼン環またはAr中の置
換基がアルキル基である場合の適当なものは、例えばメ
チル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
換基がアルキル基である場合の適当なものは、例えばメ
チル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
Ar中の置換基がアルケニルである場合の適当なもの
は、例えばアリルである。
は、例えばアリルである。
R1またはR2がアルコキシアルキルである場合の適当な
ものは、例えばメトキシエチル、エトキシエチルまたは
プロポキシエチルである。
ものは、例えばメトキシエチル、エトキシエチルまたは
プロポキシエチルである。
ベンゼン環Ａ中またはAr中の適当なハロゲン置換基
は、例えば弗素、塩素または臭素である。
は、例えば弗素、塩素または臭素である。
Ar中のアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシア
ルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルアルキルまたは
アルカノイルアミノ置換基の適当なものは、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリル
オキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイル
メチル、アセトアミドまたはベンジルオキシである。
ルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルアルキルまたは
アルカノイルアミノ置換基の適当なものは、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリル
オキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイル
メチル、アセトアミドまたはベンジルオキシである。
アルカノイルである場合のAr中のアルカノイル置換基
の適当なものは、例えばホルミル、アセチルまたはベン
ゾイルである。
の適当なものは、例えばホルミル、アセチルまたはベン
ゾイルである。
アラルキルである場合のAr中のアラルキル置換基の適
当なものは、例えばベンジルである。
当なものは、例えばベンジルである。
複素環（単環またはベンゾ融合環）である場合のArの
適当なものは、たとえば４−モルホリノ−1,2,5−チア
ジアゾール−３−イル、１−メチル−４−インドリル、
２−オクソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−キノリル、
４−インドリル、４−カルバゾリル、４−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、７−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、５−ベンゾ〔1,
4〕ジオキサニルまたは３−シアノ−２−ピリジルであ
る。
適当なものは、たとえば４−モルホリノ−1,2,5−チア
ジアゾール−３−イル、１−メチル−４−インドリル、
２−オクソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−キノリル、
４−インドリル、４−カルバゾリル、４−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、７−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、５−ベンゾ〔1,
4〕ジオキサニルまたは３−シアノ−２−ピリジルであ
る。
その適当なものは、例えば式：(-CH2)n−の直鎖アル
キレン（式中ｎは２〜12の整数）； または-(CH2)mC(CH3)2−；またはCH2CH＝CHCH2−；また
は-(CH2)m-NH-(CH2)n−または-(CH2)mNHCH2C(CH3)2−ま
たは−(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n−または−(CH2)m−O(CH2)
n−または または−(CH2)m−CONH−(CH2)n− （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ2,3,
4または５である）；またはA1およびA2が同じかまたは
異なり、それぞれ(CH2)m（但しｍは１または２である）
または−C(CH3)3−であるようなA1−CONH−A2−CONH−
(CH2)n（但しｎは２または３である）；または または−CH2CONH(CH2)n−（但しｎは2,3,4,または５で
ある）；または または （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ1,2,
3または４でありかつ炭素環中の二重結合は任意である
（つまりシクロヘキシレンまたはフエニレン−ビス−ア
ルキレン）。
キレン（式中ｎは２〜12の整数）； または-(CH2)mC(CH3)2−；またはCH2CH＝CHCH2−；また
は-(CH2)m-NH-(CH2)n−または-(CH2)mNHCH2C(CH3)2−ま
たは−(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n−または−(CH2)m−O(CH2)
n−または または−(CH2)m−CONH−(CH2)n− （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ2,3,
4または５である）；またはA1およびA2が同じかまたは
異なり、それぞれ(CH2)m（但しｍは１または２である）
または−C(CH3)3−であるようなA1−CONH−A2−CONH−
(CH2)n（但しｎは２または３である）；または または−CH2CONH(CH2)n−（但しｎは2,3,4,または５で
ある）；または または （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ1,2,
3または４でありかつ炭素環中の二重結合は任意である
（つまりシクロヘキシレンまたはフエニレン−ビス−ア
ルキレン）。
本発明のジヒドロキシピリジン誘導体の適当な酸付加
塩は、例えば無機酸から誘導された塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、憐酸塩または硫酸塩、もしくは有機酸か
ら誘導された塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、β−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩である。
塩は、例えば無機酸から誘導された塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、憐酸塩または硫酸塩、もしくは有機酸か
ら誘導された塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、β−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩である。
本発明の好ましいジヒドロピリジンは、R1およびR
2が、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ炭素
原子数６までのアルキルまたはアルコキシアルキルであ
り、R3およびR4が、同じかまたは異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり、ベンゼン
環Ａがシアノおよびニトロから選ばれた１個の置換基を
有し、Arが非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロおよびシアノ、それぞれ炭素原子数６までの
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ
およびアルカノイルから選ばれた１個または２個の置換
基を有するフェニルであるか、またはArが４−モルホリ
ノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イルまたは５−ベン
ゾ［1,4］ジオキサニルであり、ｐが０または１であ
り、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＹが式：(-CH
2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、３、４または５である）を
有するような上記式を有するかまたはかかる化合物の酸
付加塩である。
2が、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ炭素
原子数６までのアルキルまたはアルコキシアルキルであ
り、R3およびR4が、同じかまたは異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり、ベンゼン
環Ａがシアノおよびニトロから選ばれた１個の置換基を
有し、Arが非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロおよびシアノ、それぞれ炭素原子数６までの
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ
およびアルカノイルから選ばれた１個または２個の置換
基を有するフェニルであるか、またはArが４−モルホリ
ノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イルまたは５−ベン
ゾ［1,4］ジオキサニルであり、ｐが０または１であ
り、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＹが式：(-CH
2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、３、４または５である）を
有するような上記式を有するかまたはかかる化合物の酸
付加塩である。
本発明の特に好ましいジヒドロピリジンは、R1および
R2が、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ炭素
原子数４までのアルキルであり、R3およびR4がそれぞれ
メチルであり、ベンゼン環Ａがニトロ置換基を有し、Ar
が非置換であるかまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素原子数４までのアル
キル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシおよ
びアルカノイルから選ばれた１個または２個の置換基を
有するフェニルであるか、またはArが1,4−ベンゾジオ
キサン−５−イルまたは４−モルホリノ−1,2,5−チア
ジアゾール−３−イルであり、ｐが０または１であり、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＹが特許請求の範
囲第１項に記載されたものを表わすような上記式を有す
るかまたはかかる化合物の酸付加塩である。
R2が、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれ炭素
原子数４までのアルキルであり、R3およびR4がそれぞれ
メチルであり、ベンゼン環Ａがニトロ置換基を有し、Ar
が非置換であるかまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素原子数４までのアル
キル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシおよ
びアルカノイルから選ばれた１個または２個の置換基を
有するフェニルであるか、またはArが1,4−ベンゾジオ
キサン−５−イルまたは４−モルホリノ−1,2,5−チア
ジアゾール−３−イルであり、ｐが０または１であり、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＹが特許請求の範
囲第１項に記載されたものを表わすような上記式を有す
るかまたはかかる化合物の酸付加塩である。
本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は、下記に実
施例に記載する。その中で好ましい化合物は、次のもの
である： ジエチル４−〔２−（Ｎ−｛Ｎ−２−（３−ｏ−シア
ノフエノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチ
ル〕カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ−５−
ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート； ジエチル４−｛２−〔４−（３−ｏ−シアノフエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−
ニトロフエニル｝−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ〕
−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5
−ジカルボキシレート ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔３−（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ）−３−メチ
ルブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチル
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル1,4−ジヒドロ−４−（２−｛３−〔２−
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピ
ルアミノ）エトキシ〕ベンジルオキシ｝−５−ニトロフ
エニル）−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシ
レート； エチルメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２
−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシプロピルアミノ）ブト
キシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート；および ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒ
ドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピルアミ
ノ）ブト−トランス−２−エニルオキシ〕−５−ニトロ
フエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート； および殊に（２−ヒドロキシ−３−（置換されていても
よい）フエノキシプロピルアミノ）−基の２位のところ
にある不斉炭素原子に関しての上記化合物の（Ｓ）−光
学対掌体。
施例に記載する。その中で好ましい化合物は、次のもの
である： ジエチル４−〔２−（Ｎ−｛Ｎ−２−（３−ｏ−シア
ノフエノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチ
ル〕カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ−５−
ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート； ジエチル４−｛２−〔４−（３−ｏ−シアノフエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−
ニトロフエニル｝−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ〕
−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5
−ジカルボキシレート ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔３−（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ）−３−メチ
ルブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチル
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル1,4−ジヒドロ−４−（２−｛３−〔２−
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピ
ルアミノ）エトキシ〕ベンジルオキシ｝−５−ニトロフ
エニル）−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシ
レート； エチルメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２
−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシプロピルアミノ）ブト
キシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート；および ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒ
ドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピルアミ
ノ）ブト−トランス−２−エニルオキシ〕−５−ニトロ
フエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート； および殊に（２−ヒドロキシ−３−（置換されていても
よい）フエノキシプロピルアミノ）−基の２位のところ
にある不斉炭素原子に関しての上記化合物の（Ｓ）−光
学対掌体。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的類縁化合
物の製造に有用であることが知られている任意の化学的
方法によつて製造することができる。
物の製造に有用であることが知られている任意の化学的
方法によつて製造することができる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体を製造するための１
つの好ましい方法は、式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わす〕で示されるアミンを式： 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるエ
ポキシドと反応させるかまたはｐが０である場合には、
式： HalCH2CO−Ar 〔式中Arは上記のものを表わし、Halはハロゲン、例え
ば臭素を表わす〕で示されるハロゲン化ケトンと反応さ
せ、次にこうして得られたアミノケトンを、例えば硼水
素化ナトリウムで還元することよりなる。
つの好ましい方法は、式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わす〕で示されるアミンを式： 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるエ
ポキシドと反応させるかまたはｐが０である場合には、
式： HalCH2CO−Ar 〔式中Arは上記のものを表わし、Halはハロゲン、例え
ば臭素を表わす〕で示されるハロゲン化ケトンと反応さ
せ、次にこうして得られたアミノケトンを、例えば硼水
素化ナトリウムで還元することよりなる。
この反応は、アルコール性希釈剤または溶剤中、例え
ばイソプロパノール中で、該希釈剤または溶剤の沸点ま
での温度で実施することができる。
ばイソプロパノール中で、該希釈剤または溶剤の沸点ま
での温度で実施することができる。
本発明のジヒドロピリジンを製造するための第２の方
法は、式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わし、Ｚは置換可能な基を表わす〕で示される化合物
を、式： H2NCH2CHOH(CH2O)P−Ar 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることよりなる。
法は、式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わし、Ｚは置換可能な基を表わす〕で示される化合物
を、式： H2NCH2CHOH(CH2O)P−Ar 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることよりなる。
Ｚに適当なものは、例えばハロゲン、例えば臭素また
は塩素、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基で
ある。
は塩素、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基で
ある。
本発明のジヒドロピリジンを製造するための第３の方
法は、式： 〔式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Arおよびｐは上記のものを表わす〕
で示されるアルデヒドと、式： 〔式中R1およびR3は上記のものを表わす〕で示されるア
ミノクロトネートと、式： R4COCH2COOR2 〔式中R2およびR4は上記のものを表わす〕で示されるケ
ト酸誘導体とを反応させることよりなる。
法は、式： 〔式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Arおよびｐは上記のものを表わす〕
で示されるアルデヒドと、式： 〔式中R1およびR3は上記のものを表わす〕で示されるア
ミノクロトネートと、式： R4COCH2COOR2 〔式中R2およびR4は上記のものを表わす〕で示されるケ
ト酸誘導体とを反応させることよりなる。
この方法は、希釈剤または溶剤中で高められた温度で
ハンチのジヒドロピリジンの合成に常用される条件で実
施することができる。R1およびR2が同じでありかつR3お
よびR4が同じである場合には、アミノクロトネートは、
アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと一緒にケト
酸誘導体の付加量によつて代えることができる。
ハンチのジヒドロピリジンの合成に常用される条件で実
施することができる。R1およびR2が同じでありかつR3お
よびR4が同じである場合には、アミノクロトネートは、
アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと一緒にケト
酸誘導体の付加量によつて代えることができる。
上述したように、本発明のジヒドロピリジン誘導体は
抗高血圧作用をする。これは、この化合物が自発高血圧
性ネズミの血圧またはデオキシコルチコステロンアセー
トでの処理により高血圧性にしたネズミ、または１側腎
切除術のゴルドブラツト技術により対側腎臓挾止によつ
て高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうることによつて
表わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高血圧
効果を表わすために使用される標準試験である。
抗高血圧作用をする。これは、この化合物が自発高血圧
性ネズミの血圧またはデオキシコルチコステロンアセー
トでの処理により高血圧性にしたネズミ、または１側腎
切除術のゴルドブラツト技術により対側腎臓挾止によつ
て高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうることによつて
表わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高血圧
効果を表わすために使用される標準試験である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干はβ−アドレ
ナリン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウ
ムイオンスローチヤンネル遮断（slow channel blockin
g）作用を有しかつそれらの若干はかかる作用の双方を
有する。本発明のすぐれたジヒドロピリジン誘導体はか
かる作用を双方共有する。β−アドレナリン作動神経遮
断作用は、生体内では化合物がネズミまたはネコにおけ
るイソプレナリン誘発頻脈を阻止する能力により、試験
管内ではモルモツト心房のイソプレナリンに対する用量
応答曲線を右方へずらすことによつて示すことができ
る。カルシウムイオンスローチヤンネル遮断作用は、試
験管内では、化合物がネズミの生成における自発性収縮
減少能力によつて表わすことができる。これらはすべて
前記作用を表わすために使用される標準試験である。
ナリン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウ
ムイオンスローチヤンネル遮断（slow channel blockin
g）作用を有しかつそれらの若干はかかる作用の双方を
有する。本発明のすぐれたジヒドロピリジン誘導体はか
かる作用を双方共有する。β−アドレナリン作動神経遮
断作用は、生体内では化合物がネズミまたはネコにおけ
るイソプレナリン誘発頻脈を阻止する能力により、試験
管内ではモルモツト心房のイソプレナリンに対する用量
応答曲線を右方へずらすことによつて示すことができ
る。カルシウムイオンスローチヤンネル遮断作用は、試
験管内では、化合物がネズミの生成における自発性収縮
減少能力によつて表わすことができる。これらはすべて
前記作用を表わすために使用される標準試験である。
β−アドレナリン作動神経遮断および／またはカルシ
ウムイオンスローチヤンネル遮断作用のため、本発明の
ジヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓
疾患の治療にも有用である。
ウムイオンスローチヤンネル遮断作用のため、本発明の
ジヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓
疾患の治療にも有用である。
ネズミまたはイヌにおいて有効な抗高血圧作用を生成
するジヒドロピリジン誘導体の用量において、毒性の徴
候は出現しない。
するジヒドロピリジン誘導体の用量において、毒性の徴
候は出現しない。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒトを含む温血
動物に、有効成分として本発明のジヒドロピリジン誘導
体少なくとも１種またはその酸付加塩、それの薬学的に
許容しうる希釈剤または賦形剤とともに含有する調合剤
医薬の形で投与することができる。
動物に、有効成分として本発明のジヒドロピリジン誘導
体少なくとも１種またはその酸付加塩、それの薬学的に
許容しうる希釈剤または賦形剤とともに含有する調合剤
医薬の形で投与することができる。
適当な調合剤は、たとえば錠剤、カプセル、水溶液ま
たは油性溶液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾ
ル剤である。
たは油性溶液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾ
ル剤である。
調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に加え
て、鎮静剤、たとえばフエノバルビトン、メプロバメー
ト、クロロプロマジンおよびベンゾジアゼピン系鎮静
剤、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパム；
血管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ベン
タエリスリトール４硝酸塩イソソルビド２硝酸塩および
ヒドララジン；利尿剤、たとえばクロルタリドン、ベン
ドロフルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロロ
チアジド；他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン、ベタ
ニジンおよびグアンチジン；心臓弁膜安定剤、たとえば
キニジン；パーキンソン氏病および他の振戦の治療に使
用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；強心剤、
たとえばジギタリス製剤；およびα−アドレナリン作動
神経遮断剤、たとえばフエントールアミンから選ばれた
１種または数種の薬物を含有していてもよい。
て、鎮静剤、たとえばフエノバルビトン、メプロバメー
ト、クロロプロマジンおよびベンゾジアゼピン系鎮静
剤、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパム；
血管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ベン
タエリスリトール４硝酸塩イソソルビド２硝酸塩および
ヒドララジン；利尿剤、たとえばクロルタリドン、ベン
ドロフルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロロ
チアジド；他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン、ベタ
ニジンおよびグアンチジン；心臓弁膜安定剤、たとえば
キニジン；パーキンソン氏病および他の振戦の治療に使
用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；強心剤、
たとえばジギタリス製剤；およびα−アドレナリン作動
神経遮断剤、たとえばフエントールアミンから選ばれた
１種または数種の薬物を含有していてもよい。
心臓疾患、たとえば狭心症および心臓不整脈の治療の
ため、またはヒトにおける高血圧の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日20mg〜600m
gの全経口用量で投与するか、または1mg〜20mgの静脈内
注射で投与することが期待される。
ため、またはヒトにおける高血圧の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日20mg〜600m
gの全経口用量で投与するか、または1mg〜20mgの静脈内
注射で投与することが期待される。
有利な経口剤形は、有効成分10〜100mg、有利に10mg
または50mgを含有する錠剤またはカプセルである。有利
な静脈内注射剤形は、有効成分0.05％〜１％w/v、とく
に有効成分0.1％w/vを含有するジヒドロピリジン誘導体
またはその無害な酸付加塩の安定な溶液である。
または50mgを含有する錠剤またはカプセルである。有利
な静脈内注射剤形は、有効成分0.05％〜１％w/v、とく
に有効成分0.1％w/vを含有するジヒドロピリジン誘導体
またはその無害な酸付加塩の安定な溶液である。
次の実施例により本発明を詳述するが、これに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例 例１ Ｎ−〔２−（3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチルピリド−４−イル）−４−ニトロ
フエノキシアセチル〕−グリシン（1.01g）、１−（２
−アミノエチルアミノ）−３−ｏ−シアノフエノキシプ
ロパン−２−オール（0.47g）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（0.297g）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.453g）および塩化メチレン（50ml）の混合物を
室温で18時間攪拌し、０℃に冷却し、過し、固形残渣
を氷冷塩化メチレンで洗浄した。合した液と洗浄液を
2N重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固
し、残渣をシリカゲルカラム（メルク9385、100g）で、
溶離液として酢酸エチル、メタノールおよび濃アンモニ
ア水の80:20:3v/v/v混合物を用いてフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製した。生成物を酢酸エチルとと
もに攪拌し、混合物を過し、こうしてジエチル４−
〔２−（Ｎ−｛Ｎ−〔２−（３−ｏ−シアノフエノキシ
−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイ
ルメチル｝カルバモイルメトキシ）−５−ニトロフエニ
ル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（融点194〜197℃）が得られた。
ドロ−2,6−ジメチルピリド−４−イル）−４−ニトロ
フエノキシアセチル〕−グリシン（1.01g）、１−（２
−アミノエチルアミノ）−３−ｏ−シアノフエノキシプ
ロパン−２−オール（0.47g）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（0.297g）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.453g）および塩化メチレン（50ml）の混合物を
室温で18時間攪拌し、０℃に冷却し、過し、固形残渣
を氷冷塩化メチレンで洗浄した。合した液と洗浄液を
2N重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固
し、残渣をシリカゲルカラム（メルク9385、100g）で、
溶離液として酢酸エチル、メタノールおよび濃アンモニ
ア水の80:20:3v/v/v混合物を用いてフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製した。生成物を酢酸エチルとと
もに攪拌し、混合物を過し、こうしてジエチル４−
〔２−（Ｎ−｛Ｎ−〔２−（３−ｏ−シアノフエノキシ
−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイ
ルメチル｝カルバモイルメトキシ）−５−ニトロフエニ
ル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（融点194〜197℃）が得られた。
出発物質として使用したグリシン誘導体は次のように
して製造した： ２−（3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチルピリド−４−イル）−５−ニトロフエノ
キシ酢酸（8g）、エチルグリシネート塩酸塩（2.5g）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.41g）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（3.68g）、トリエチルアミ
ン（2.48ml）および塩化メチレ（200ml）の混合物を、
室温で18時間攪拌し、０℃に冷却し、過し、固形残渣
を氷冷塩化メチレンで洗浄した。合した液と洗浄液を
2N−重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾
固し、残渣をメタノールから晶出させた。こうして、ジ
エチル４−〔２−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カル
バモイルメトキシ−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（融点203〜206℃）が得られた。
して製造した： ２−（3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチルピリド−４−イル）−５−ニトロフエノ
キシ酢酸（8g）、エチルグリシネート塩酸塩（2.5g）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.41g）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（3.68g）、トリエチルアミ
ン（2.48ml）および塩化メチレ（200ml）の混合物を、
室温で18時間攪拌し、０℃に冷却し、過し、固形残渣
を氷冷塩化メチレンで洗浄した。合した液と洗浄液を
2N−重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾
固し、残渣をメタノールから晶出させた。こうして、ジ
エチル４−〔２−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カル
バモイルメトキシ−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（融点203〜206℃）が得られた。
メタノール（150ml）中の上記エステル（4.5g）の溶
液と3N水酸化ナトリウム水溶液（2.81ml）の混合物を室
温で18時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エ
チル（100ml）と、2N重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）
との間で分配させた。混合物を過し、固形残渣は保留
し、過層を分離した。有機層を2N重炭酸ナトリウム水
溶液で２回（毎回50ml）抽出し、水層、洗浄液および水
（200ml）中の固形残渣の溶液を合して2N塩酸で酸性に
した。
液と3N水酸化ナトリウム水溶液（2.81ml）の混合物を室
温で18時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エ
チル（100ml）と、2N重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）
との間で分配させた。混合物を過し、固形残渣は保留
し、過層を分離した。有機層を2N重炭酸ナトリウム水
溶液で２回（毎回50ml）抽出し、水層、洗浄液および水
（200ml）中の固形残渣の溶液を合して2N塩酸で酸性に
した。
混合物を酢酸エチルで３回（毎回150ml）抽出し、合
した抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。こうして残渣とし
て、Ｎ−〔２−（3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−ピリド−４−イル）−４−ニ
トロフエノキシアセチル〕グリシン（融点237〜239℃）
が得られた。
した抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。こうして残渣とし
て、Ｎ−〔２−（3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−ピリド−４−イル）−４−ニ
トロフエノキシアセチル〕グリシン（融点237〜239℃）
が得られた。
例２ 例１に記載した方法を、出発物質として適当なカルボ
ン酸と適当な１−（２−アミノエチルアミノ）−３−ア
リールオキシプロパン−２−オールを使用して繰返し、
こうして油状物として次表に記載した化合物が得られ、
そのすべての構造は元素分析および陽子磁気共鳴分光分
析によつて確認した： はじめの３つの化合物の出発物質は、例１に記載した
と類似の方法によつて製造した。融点によつて特定され
た中間体は次式を有する： 上記２番目の表中の終りの２つの化合物は、上記１番
目の表中の第４の化合物の中間体であり、５−ニトロサ
リチルアルデヒド（16.7g）、水素化ナトリウム（油中
の50％分散液2.64g）、エチル４−ブロモブチレート（1
5.74g）およびジメチルホルムアミド（200ml）をまず10
0℃で４時間反応させ、次いでこうして得た２−（３−
エトキシカルボニルプロポキシ）−５−ニトロベンズア
ルデヒド（融点61〜62℃）（1.5g）、エチルアセトアセ
トネート（1.0ml）、酢酸アンモニウム（0.36g）および
ピリジン（25ml）を100℃で５時間反応させることによ
り製造した。
ン酸と適当な１−（２−アミノエチルアミノ）−３−ア
リールオキシプロパン−２−オールを使用して繰返し、
こうして油状物として次表に記載した化合物が得られ、
そのすべての構造は元素分析および陽子磁気共鳴分光分
析によつて確認した： はじめの３つの化合物の出発物質は、例１に記載した
と類似の方法によつて製造した。融点によつて特定され
た中間体は次式を有する： 上記２番目の表中の終りの２つの化合物は、上記１番
目の表中の第４の化合物の中間体であり、５−ニトロサ
リチルアルデヒド（16.7g）、水素化ナトリウム（油中
の50％分散液2.64g）、エチル４−ブロモブチレート（1
5.74g）およびジメチルホルムアミド（200ml）をまず10
0℃で４時間反応させ、次いでこうして得た２−（３−
エトキシカルボニルプロポキシ）−５−ニトロベンズア
ルデヒド（融点61〜62℃）（1.5g）、エチルアセトアセ
トネート（1.0ml）、酢酸アンモニウム（0.36g）および
ピリジン（25ml）を100℃で５時間反応させることによ
り製造した。
例３ ジメチル４−〔２−（４−アミノブトキシ）−５−ニ
トロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート（0.35g）、フエニルグリ
シジルエーテル（0.12g）およびイソプロパノール（10m
l）を3.5時間還流下に加熱し、次いで蒸発乾固し、残渣
をシリカゲル（メルク9385）カラムで溶離液として酢酸
エチル、メタノールおよび濃アンモニア水80:20:3v/v/v
混合物を使用してフラツシユクロマトグラフイーによつ
て精製した。
トロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート（0.35g）、フエニルグリ
シジルエーテル（0.12g）およびイソプロパノール（10m
l）を3.5時間還流下に加熱し、次いで蒸発乾固し、残渣
をシリカゲル（メルク9385）カラムで溶離液として酢酸
エチル、メタノールおよび濃アンモニア水80:20:3v/v/v
混合物を使用してフラツシユクロマトグラフイーによつ
て精製した。
生成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点60〜80℃）
の混合物から晶出させ、こうしてジメチル1,4−ジヒド
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（融点117〜120℃）が得られた。
の混合物から晶出させ、こうしてジメチル1,4−ジヒド
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（融点117〜120℃）が得られた。
出発物質として使用したジメチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレートは次のようにして製造した： ５−ニトロサリチルアルデヒド（8.36g）、炭酸カリ
ウム（11.04g）、沃化カリウム（0.2g）、Ｎ−（４−ブ
ロモブチル）フタルイミド（15.6g）およびジメチルホ
ルムアミド（120ml）の攪拌混合物を100℃で48時間加熱
し、次いで室温に冷却した。塩化ナトリウム／飽和水溶
液（1200ml）および酢酸エチル（300ml）を加え、混合
物を振り、過して固形残渣は保留する。液の層を分
離し、水層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、合した酢
酸エチル溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回（毎
回100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。残渣と保留した固形物を合してメタノール
から晶出させ、こうして５−ニトロ−２−（４−フタル
イミドブトキシ）ベンズアルデヒド（融点145〜148℃）
を得た。
カルボキシレートは次のようにして製造した： ５−ニトロサリチルアルデヒド（8.36g）、炭酸カリ
ウム（11.04g）、沃化カリウム（0.2g）、Ｎ−（４−ブ
ロモブチル）フタルイミド（15.6g）およびジメチルホ
ルムアミド（120ml）の攪拌混合物を100℃で48時間加熱
し、次いで室温に冷却した。塩化ナトリウム／飽和水溶
液（1200ml）および酢酸エチル（300ml）を加え、混合
物を振り、過して固形残渣は保留する。液の層を分
離し、水層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、合した酢
酸エチル溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回（毎
回100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。残渣と保留した固形物を合してメタノール
から晶出させ、こうして５−ニトロ−２−（４−フタル
イミドブトキシ）ベンズアルデヒド（融点145〜148℃）
を得た。
上記アルデヒド（5.68g）、メチル３−アミノクロト
ネート（1.92g）、メチルアセトアセトネート（1.97g）
およびイソプロパノール（30ml）の攪拌混合物を還流下
に40時間加熱し、液体を沈殿したゴム状物からデカント
した。ゴム状物をジエチルエーテルとともに攪拌し、混
合物を過し、液体を18時間室温に保ち、次いで過し
た。合した固形残渣をイソプロパノールから晶出させ、
こうしてジメチル1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
〔２−（４−フタルイミドブトキシ）−５−ニトロフエ
ニル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（融点119〜
123℃）が得られる。
ネート（1.92g）、メチルアセトアセトネート（1.97g）
およびイソプロパノール（30ml）の攪拌混合物を還流下
に40時間加熱し、液体を沈殿したゴム状物からデカント
した。ゴム状物をジエチルエーテルとともに攪拌し、混
合物を過し、液体を18時間室温に保ち、次いで過し
た。合した固形残渣をイソプロパノールから晶出させ、
こうしてジメチル1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
〔２−（４−フタルイミドブトキシ）−５−ニトロフエ
ニル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（融点119〜
123℃）が得られる。
上記化合物（1.8g）、ヒドラジン水和物（1.8ml）お
よびエタノール（35ml）の混合物を18時間還流下に加熱
し、18時間室温に保ち、次いで過した。液を蒸発乾
固し、残渣をエタノールから晶出させた。こうして、ジ
メチル４−〔２−（４−アミノブトキシ）−５−ニトロ
フエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（融点200〜202℃）が得られ
た。
よびエタノール（35ml）の混合物を18時間還流下に加熱
し、18時間室温に保ち、次いで過した。液を蒸発乾
固し、残渣をエタノールから晶出させた。こうして、ジ
メチル４−〔２−（４−アミノブトキシ）−５−ニトロ
フエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（融点200〜202℃）が得られ
た。
例４ 例３に記載した方法を、出発物質として適当な４−
（２−アミノヒドロカルビルオキシフエニル）ピリジン
と適当なエポキシドを使用して繰返し、こうして次表に
記載した化合物が得られた。化合物が結晶性でなく、従
つて融点によつて特定されなかつた場合には、構造は元
素分析、質量分光分析および陽子磁気共鳴分光分析によ
つて確認した。
（２−アミノヒドロカルビルオキシフエニル）ピリジン
と適当なエポキシドを使用して繰返し、こうして次表に
記載した化合物が得られた。化合物が結晶性でなく、従
つて融点によつて特定されなかつた場合には、構造は元
素分析、質量分光分析および陽子磁気共鳴分光分析によ
つて確認した。
ピリジンジカルボキシレート出発物質は、例３に記載
したと類似の方法によつて製造した。融点によつて特定
されたこれら中間体および出発物質は次表に示す： 注１ ジヒドロピリジンの合成におけるメチル３−アミ
ノクロネートの代わりに、過剰モル割合のメチルアセト
アセトネートおよび１モル割合の酢酸アンモニウムを使
用した。
したと類似の方法によつて製造した。融点によつて特定
されたこれら中間体および出発物質は次表に示す： 注１ ジヒドロピリジンの合成におけるメチル３−アミ
ノクロネートの代わりに、過剰モル割合のメチルアセト
アセトネートおよび１モル割合の酢酸アンモニウムを使
用した。
注２ 中間体ジメチル1,4−ジヒドロ−４−（４−ヒド
ロキシ−３−ニトロフエニル）−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレートは融点200〜201℃を有し
ていた。
ロキシ−３−ニトロフエニル）−2,6−ジメチルピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレートは融点200〜201℃を有し
ていた。
注３ フタルイミド基は、エタノールアミン溶液中で10
0℃で１時間加熱することによつて除去した。
0℃で１時間加熱することによつて除去した。
注４ ４−フエニル環はNO2基を有しない。
注５ ４−フエニル環は基−Ｓ−Ｙ−NH2を有し、−Ｏ
−Ｙ−NH2を有しない。
−Ｙ−NH2を有しない。
式中の−Ｙ−が−CH2CH2C(CH3)2−である化合物に対
するアルデヒド中間体は、３−アミノ−３−メチルブタ
ン−１−オールと無水フタル酸とを還流ジメトキシエタ
ン中で反応させ、ジーンスターク装置中、トルエン中で
加熱することにより水を除去し、得られた生成物と２−
クロル−５−ニトロベンズアルデヒドとをジメチルホル
ムアミド中、水素化ナトリウムの存在で反応させること
により製造した。
するアルデヒド中間体は、３−アミノ−３−メチルブタ
ン−１−オールと無水フタル酸とを還流ジメトキシエタ
ン中で反応させ、ジーンスターク装置中、トルエン中で
加熱することにより水を除去し、得られた生成物と２−
クロル−５−ニトロベンズアルデヒドとをジメチルホル
ムアミド中、水素化ナトリウムの存在で反応させること
により製造した。
式中の−Ｙ−が−CH2（1,3−フエニレン） OCH2CH2CH2−である化合物に対する中間体は、５−ニト
ロサリシルアルデヒドと３−アセトキシベンジルクロリ
ドとを反応させ、次いで、アセト酢酸メチル及び酢酸ア
ンモニウムを用いてジヒドロピリジンを形成させ、この
反応の間にアセトキシ基を加水分解することにより製造
した。ジメチル1,4−ジヒドロ−４−〔２−（ｍ−ヒド
ロキシベンジルオキシ）−５−ニトロフエニル〕−2,6
−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートは融点2
61〜263℃を有する。
ロサリシルアルデヒドと３−アセトキシベンジルクロリ
ドとを反応させ、次いで、アセト酢酸メチル及び酢酸ア
ンモニウムを用いてジヒドロピリジンを形成させ、この
反応の間にアセトキシ基を加水分解することにより製造
した。ジメチル1,4−ジヒドロ−４−〔２−（ｍ−ヒド
ロキシベンジルオキシ）−５−ニトロフエニル〕−2,6
−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートは融点2
61〜263℃を有する。
５−ニトロサリシルアルデヒドを反応して式中の−Ｙ
−がエチルベンジル又はエトキシベンジル基を有する化
合物を製造するための中間体は、適当なメチルシアノメ
チルベンゾエートまたはシアノメトキシベンゾエートを
テトラヒドロフラン溶液中でジボランを用いて還元し、
引続きこうして得たアミノ化合物と無水フタル酸とを10
0℃で、次いで三臭化憐と100℃で反応させることにより
製造した。特性付けられたこれら種々の中間体は、次の
融点を有する： ４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸
塩、融点160〜162℃。３−（２−アミノエチル）ベンジ
ルアルコール・塩酸塩、融点115〜118℃。２−（２−ア
ミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩、融点103〜1
04℃。４−（２−アミノエトキシ）ベンジルアルコール
・塩酸塩、融点92〜94℃。３−（２−アミノエトキシ）
ベンジルアルコール・塩酸塩、融点143〜145℃。４−
（２−フタルイミドエチル）ベンジルブロミド、158〜1
61℃。３−（２−フタルイミドエチル）ベンジルブロミ
ド、93〜94℃。２−（２−フタルイミドエチル）ベンジ
ルブロミド、140〜141℃。３−（２−フタルイミドエト
キシ）ベンジルブロミド、116〜117℃。４−（２−フタ
ルイミドエトキシ）ベンジルクロリド（塩化メシルと三
臭化憐の代りのトリエチルアミンとの反応で製造）、10
9〜112℃。
−がエチルベンジル又はエトキシベンジル基を有する化
合物を製造するための中間体は、適当なメチルシアノメ
チルベンゾエートまたはシアノメトキシベンゾエートを
テトラヒドロフラン溶液中でジボランを用いて還元し、
引続きこうして得たアミノ化合物と無水フタル酸とを10
0℃で、次いで三臭化憐と100℃で反応させることにより
製造した。特性付けられたこれら種々の中間体は、次の
融点を有する： ４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸
塩、融点160〜162℃。３−（２−アミノエチル）ベンジ
ルアルコール・塩酸塩、融点115〜118℃。２−（２−ア
ミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩、融点103〜1
04℃。４−（２−アミノエトキシ）ベンジルアルコール
・塩酸塩、融点92〜94℃。３−（２−アミノエトキシ）
ベンジルアルコール・塩酸塩、融点143〜145℃。４−
（２−フタルイミドエチル）ベンジルブロミド、158〜1
61℃。３−（２−フタルイミドエチル）ベンジルブロミ
ド、93〜94℃。２−（２−フタルイミドエチル）ベンジ
ルブロミド、140〜141℃。３−（２−フタルイミドエト
キシ）ベンジルブロミド、116〜117℃。４−（２−フタ
ルイミドエトキシ）ベンジルクロリド（塩化メシルと三
臭化憐の代りのトリエチルアミンとの反応で製造）、10
9〜112℃。
式中の−Ｙ−が−(CH2)3NHCH2C(CH3)2−である化合物
に対するアルデヒド中間体は、例６の第２部に記載の方
法で、まず５−ニトロサリシルアルデヒド及び1,3−ジ
クロロプロパンから、次いで、得られたアルデヒドとア
セト酢酸メチル及び酢酸アンモニウムとの反応及び最後
にこうして得たジメチル４−〔２−（３−クロルプロポ
キシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート（ジエチ
ルエーテルからの結晶の後の融点195〜197℃）と２−ア
ミノ−２−メチルプロピルアミンとの反応で得た。
に対するアルデヒド中間体は、例６の第２部に記載の方
法で、まず５−ニトロサリシルアルデヒド及び1,3−ジ
クロロプロパンから、次いで、得られたアルデヒドとア
セト酢酸メチル及び酢酸アンモニウムとの反応及び最後
にこうして得たジメチル４−〔２−（３−クロルプロポ
キシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート（ジエチ
ルエーテルからの結晶の後の融点195〜197℃）と２−ア
ミノ−２−メチルプロピルアミンとの反応で得た。
式中の−Ｙ−が−Ｓ−である化合物に対するアルデヒ
ド中間体は、２−クロル−５−ニトロベンズアルデヒド
（0.93g）、３−フタルイミドプロピルチオール（1.105
g）、水素化ナトリウム（油中50％分散液0.24g）及びジ
メチルホルムアミド（25ml）から室温で製造した。５−
ニトロ−２−（３−フタルイミドプロピルチオ）ベンズ
アルデヒドは、酢酸エチルからの結晶の後に融点166〜1
68℃を有する。このチオールそれ自体（融点47〜49℃）
は、３−ブロムプロピルフタルイミドとチオ尿素から還
流エタノール中で、かつ、こうして得た３−フタルイミ
ドプロピルイソチオウロニウムブロミド（融点228〜229
℃）を還流10％炭酸ナトリウム水溶液を用いる加水分解
により製造した。
ド中間体は、２−クロル−５−ニトロベンズアルデヒド
（0.93g）、３−フタルイミドプロピルチオール（1.105
g）、水素化ナトリウム（油中50％分散液0.24g）及びジ
メチルホルムアミド（25ml）から室温で製造した。５−
ニトロ−２−（３−フタルイミドプロピルチオ）ベンズ
アルデヒドは、酢酸エチルからの結晶の後に融点166〜1
68℃を有する。このチオールそれ自体（融点47〜49℃）
は、３−ブロムプロピルフタルイミドとチオ尿素から還
流エタノール中で、かつ、こうして得た３−フタルイミ
ドプロピルイソチオウロニウムブロミド（融点228〜229
℃）を還流10％炭酸ナトリウム水溶液を用いる加水分解
により製造した。
例５ フエニルグリシジルエーテルの代りにＳ−（＋）−ま
たはＲ−（−）−１−フエニルオキシランを用いて例３
に記載の方法を繰り返した。こうして、油状物として得
られたこの構造をそれぞれ元素分析、質量スペクトロ分
析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析で確定した； （Ｒ）−（−）−ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２
−〔４−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミ
ノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチ
ルピリジン−3,5−ジカルボキシレート、▲〔α〕25 D▼
＝−9.9°（メタノール中２％）、および相応する
（Ｓ）−（＋）−異性体、▲〔α〕25 D▼＝＋10.35°
（メタノール中２％）、 例６ １−アミノ−３−フエノキシプロパン−２−オール
（6.68g）及びジメチル４−〔２−（４−クロルブトキ
シ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート（9.05g）の
融解混合物を125〜135℃で30分間攪拌し、冷却し、温塩
化メチレン（100ml）中に溶かした。この混合物を過
し、引続き液を10％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、
かつ水で１回（各々50ml）洗浄し、乾燥させ、蒸発乾涸
させた。残分をシリカゲル（メルク9385）カラム（800
g）上でのフラツシユクロマトグラフイにより、酢酸エ
チル、メタノール及びアンモニア水溶液（比重0.88）の
90:10:3v/v/v−混合物を溶離剤として用いて精製した。
生成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点60〜80℃）と
の混合物から晶出させ、こうしてジメチル1,4−ジヒド
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（融点122〜124℃）が得られた。
たはＲ−（−）−１−フエニルオキシランを用いて例３
に記載の方法を繰り返した。こうして、油状物として得
られたこの構造をそれぞれ元素分析、質量スペクトロ分
析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析で確定した； （Ｒ）−（−）−ジメチル1,4−ジヒドロ−４−｛２
−〔４−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミ
ノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチ
ルピリジン−3,5−ジカルボキシレート、▲〔α〕25 D▼
＝−9.9°（メタノール中２％）、および相応する
（Ｓ）−（＋）−異性体、▲〔α〕25 D▼＝＋10.35°
（メタノール中２％）、 例６ １−アミノ−３−フエノキシプロパン−２−オール
（6.68g）及びジメチル４−〔２−（４−クロルブトキ
シ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート（9.05g）の
融解混合物を125〜135℃で30分間攪拌し、冷却し、温塩
化メチレン（100ml）中に溶かした。この混合物を過
し、引続き液を10％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、
かつ水で１回（各々50ml）洗浄し、乾燥させ、蒸発乾涸
させた。残分をシリカゲル（メルク9385）カラム（800
g）上でのフラツシユクロマトグラフイにより、酢酸エ
チル、メタノール及びアンモニア水溶液（比重0.88）の
90:10:3v/v/v−混合物を溶離剤として用いて精製した。
生成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点60〜80℃）と
の混合物から晶出させ、こうしてジメチル1,4−ジヒド
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（融点122〜124℃）が得られた。
出発物質として使用したジメチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート（融点204〜206℃）は、例３の第２部
に記載と同じ方法で、当初出発物質としての５−ニトロ
サリシルアルデヒド（16.7g）、炭酸カリウム（13.8
g）、1,4−ジクロルブタン（25.4g）及びジメチルホル
ムアミド（300ml）を用い、こうして得た２−（４−ク
ロルブトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（3.0g,
融点51〜52℃）、酢酸メチル（2.7g）、酢酸アンモニウ
ム（1.0g）及びエタノール（30ml）を引続く反応の成分
として用いて（酢酸アンモニウムとアセト酢酸メチル分
は３−アミノ酢酸メチルと当量）得られた。
カルボキシレート（融点204〜206℃）は、例３の第２部
に記載と同じ方法で、当初出発物質としての５−ニトロ
サリシルアルデヒド（16.7g）、炭酸カリウム（13.8
g）、1,4−ジクロルブタン（25.4g）及びジメチルホル
ムアミド（300ml）を用い、こうして得た２−（４−ク
ロルブトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（3.0g,
融点51〜52℃）、酢酸メチル（2.7g）、酢酸アンモニウ
ム（1.0g）及びエタノール（30ml）を引続く反応の成分
として用いて（酢酸アンモニウムとアセト酢酸メチル分
は３−アミノ酢酸メチルと当量）得られた。
出発物質として適当なピリジン−3,5−ジカルボキシ
レートエステル及び適当な１−アミノ−３−アリールオ
キシプロパン−２−オールを用いて前記方法を繰り返し
て次表に記載の化合物が得られた： 注1:（−）−異性体、▲〔α〕25 D▼＝−8.3°（メタノ
ール中の塩酸塩２％）。
レートエステル及び適当な１−アミノ−３−アリールオ
キシプロパン−２−オールを用いて前記方法を繰り返し
て次表に記載の化合物が得られた： 注1:（−）−異性体、▲〔α〕25 D▼＝−8.3°（メタノ
ール中の塩酸塩２％）。
注2:（＋）−異性体、▲〔α〕25 D▼＝＋9.6°（メタノ
ール中の塩酸塩２％）。
ール中の塩酸塩２％）。
この（−）−異性体は、出発物質として（＋）−１−
アミノ−３−フエノキシプロパン−２−オールを用いて
得、（＋）−異性体は、出発物質として（−）−１−ア
ミノ−３−フエノキシプロパン−２−オールを用いて得
た。
アミノ−３−フエノキシプロパン−２−オールを用いて
得、（＋）−異性体は、出発物質として（−）−１−ア
ミノ−３−フエノキシプロパン−２−オールを用いて得
た。
注3:出発物質として用いたエチル４−〔２−（４−クロ
ルブトキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−2,6−ジメチルピリジン−
３−カルボキシレート（融点157〜158℃）は、２−（４
−クロルブトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（0.
6g）、アセト酢酸エチル（0.3g）、メチル−３−アミノ
クロトネート（0.27g）及びエタノール（40ml）から、
例３の第３部に記載と同様な方法で製造した。
ルブトキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−2,6−ジメチルピリジン−
３−カルボキシレート（融点157〜158℃）は、２−（４
−クロルブトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（0.
6g）、アセト酢酸エチル（0.3g）、メチル−３−アミノ
クロトネート（0.27g）及びエタノール（40ml）から、
例３の第３部に記載と同様な方法で製造した。
注4:この反応は、ジメチルホルムアミド溶液中、100℃
で３時間実施し、ピリジン出発物質は、ジメチル1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−｛５−ニトロ−２−
〔（２−トシロキシエトキシ）エトキシ）〕フエニル｝
ピリジン−3,5−ジカルボキシレートであり、これは、
５−ニトロサリシルアルデヒド（0.83g）、炭酸カリウ
ム（1,1g）、ビス−２−トシロキシエチルエーテル（2.
28g）及びジメチルホルムアミド（20ml）から、次い
で、こうして得たアルデヒド（0.56g）、アセト酢酸メ
チル（3.5g）、酢酸アンモニウム（0.12g）及びイソプ
ロパノール（10ml）から製造した。
で３時間実施し、ピリジン出発物質は、ジメチル1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−｛５−ニトロ−２−
〔（２−トシロキシエトキシ）エトキシ）〕フエニル｝
ピリジン−3,5−ジカルボキシレートであり、これは、
５−ニトロサリシルアルデヒド（0.83g）、炭酸カリウ
ム（1,1g）、ビス−２−トシロキシエチルエーテル（2.
28g）及びジメチルホルムアミド（20ml）から、次い
で、こうして得たアルデヒド（0.56g）、アセト酢酸メ
チル（3.5g）、酢酸アンモニウム（0.12g）及びイソプ
ロパノール（10ml）から製造した。
注5:出発物質ジメチル４−｛２−〔４−（４−クロルブ
トキシ〕−５−ニトロフエニル｝−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（エ
タノールから結晶後の融点143〜144℃）は、前記の第２
部に記載の方法で、1,4−ジクロルブタンの代りにビス
−４−クロルブチルエーテルを用いて製造した。
トキシ〕−５−ニトロフエニル｝−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（エ
タノールから結晶後の融点143〜144℃）は、前記の第２
部に記載の方法で、1,4−ジクロルブタンの代りにビス
−４−クロルブチルエーテルを用いて製造した。
注6:プロパノール出発物質は、１−（２−アミノエチル
アミノ）−３−フエノキシプロパン−２−オールであつ
た。
アミノ）−３−フエノキシプロパン−２−オールであつ
た。
注7:出発物質ジメチル４−〔２−（４−クロルブト−シ
ス−２−エニルオキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート（エタノールから結晶後の融点181〜183℃）
は、前記第２部に記載のようにして、1,4−ジクロルブ
タンの代りに1,4−ジクロル−シス−ブト−２−エンを
用いて製造した。中間体２−（４−クロルブト−シス−
２−エニルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドは融
点56〜57℃を有する。
ス−２−エニルオキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート（エタノールから結晶後の融点181〜183℃）
は、前記第２部に記載のようにして、1,4−ジクロルブ
タンの代りに1,4−ジクロル−シス−ブト−２−エンを
用いて製造した。中間体２−（４−クロルブト−シス−
２−エニルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドは融
点56〜57℃を有する。
他のピリジン出発物質は、前記第２部の記載の様にし
て、アセト酢酸メチルの代りに適当なアセト酢酸エステ
ルを用いて製造した。ジアリル４−〔２−（４−クロル
ブトキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートは融
点144〜146℃を有し、相応するジイソブチル化合物は融
点141〜151℃を有する。
て、アセト酢酸メチルの代りに適当なアセト酢酸エステ
ルを用いて製造した。ジアリル４−〔２−（４−クロル
ブトキシ）−５−ニトロフエニル〕−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートは融
点144〜146℃を有し、相応するジイソブチル化合物は融
点141〜151℃を有する。
例７ メタノール（1ml）中の（±）−ジメチル1,4−ジヒド
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（例３、0.01g）の溶液を、予め（＋）酒石酸（0.01モ
ル）およびピリジン（0.05容量％）を溶かしたイソプロ
パノールとヘキサンとの58:42（v/v）−混合物で平衡化
したシリカ〔ゾルバツクス（Zorbax）クオリテイ〕を有
する高速液体クロマトグラフカラム（25cm×2.12cm）上
に注入した。このカラムを平衡化溶剤混合物で溶離させ
て、生成物を300nmでの紫外線吸収により検出する。こ
のような２溶離液からの２種の分離された生成物を個々
に集め、酢酸エチル（15ml）と飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（20ml）との間に分配させた。有機層を分離し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾固させた。こうして、油状物として、 （ａ）まず、より低い極性の異性体として、（−）−ジ
メチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５
−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレートが溶離され、▲〔α〕20 D▼＝−11.1
°（Ｃ＝メタノール中の塩酸の0.26N−溶液中0.87
％）；及び （ｂ）第２に、より大きい極性異性体として相応する
（＋）−異性体が溶離された、▲〔α〕20 D▼＝＋11.6
°（Ｃ＝メタノール中の塩酸の0.26N−溶液中0.47
％）。
ロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝
−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（例３、0.01g）の溶液を、予め（＋）酒石酸（0.01モ
ル）およびピリジン（0.05容量％）を溶かしたイソプロ
パノールとヘキサンとの58:42（v/v）−混合物で平衡化
したシリカ〔ゾルバツクス（Zorbax）クオリテイ〕を有
する高速液体クロマトグラフカラム（25cm×2.12cm）上
に注入した。このカラムを平衡化溶剤混合物で溶離させ
て、生成物を300nmでの紫外線吸収により検出する。こ
のような２溶離液からの２種の分離された生成物を個々
に集め、酢酸エチル（15ml）と飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（20ml）との間に分配させた。有機層を分離し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾固させた。こうして、油状物として、 （ａ）まず、より低い極性の異性体として、（−）−ジ
メチル1,4−ジヒドロ−４−｛２−〔４−（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５
−ニトロフエニル｝−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレートが溶離され、▲〔α〕20 D▼＝−11.1
°（Ｃ＝メタノール中の塩酸の0.26N−溶液中0.87
％）；及び （ｂ）第２に、より大きい極性異性体として相応する
（＋）−異性体が溶離された、▲〔α〕20 D▼＝＋11.6
°（Ｃ＝メタノール中の塩酸の0.26N−溶液中0.47
％）。
（±）−ジメチル1,4−ジヒドロ−４｛２−〔４−
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピ
ルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−
ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートの異性体
を分離するために、前記方法を繰り返した。（−）−異
性体は、▲〔α〕20 D▼＝−7.2°（Ｃ＝メタノール中の
塩酸の0.26N−溶液中0.6％）、（＋）−異性体は▲
〔α〕20 D▼＝＋6.1°（Ｃ＝同じ溶液中の0.35％）を有
する。
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフエノキシプロピ
ルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフエニル｝−2,6−
ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートの異性体
を分離するために、前記方法を繰り返した。（−）−異
性体は、▲〔α〕20 D▼＝−7.2°（Ｃ＝メタノール中の
塩酸の0.26N−溶液中0.6％）、（＋）−異性体は▲
〔α〕20 D▼＝＋6.1°（Ｃ＝同じ溶液中の0.35％）を有
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＡＶ 31/535 ＡＢＵ (72)発明者 スチユアート・デネツト・ミルズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・ゴースワース・ハリントン・ドライブ 17 (56)参考文献 特開 昭61−12662（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】式： 〔式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり： R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環Ａ
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個また
は数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結合
した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよび
シアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであ
るか； またはArは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２
個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘ
テロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置換
かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
ニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６
までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数12
までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置換
基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
く、Arは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
に結合しており;pは０または１であり;Xは−Ｏ−または
−Ｓ−であり;Yは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、
３、４または５である）を有する〕で示されるジヒドロ
ピリジンまたはその酸付加塩。 - 【請求項２】R1およびR2が、同じかまたは異なっていて
もよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはア
ルコキシアルキルであり、R3およびR4が、同じかまたは
異なっていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
キルであり、ベンゼン環Ａがシアノおよびニトロから選
ばれた１個の置換基を有し、Arが非置換であるかまたは
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノ、それぞれ
炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、アルケニルオキシおよびアルカノイルから選ばれた
１個または２個の置換基を有するフェニルであるか、ま
たはArが４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３
−イルまたは５−ベンゾ［1,4］ジオキサニルであり、
ｐが０または１であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であ
り、かつＹが式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、３、
４または５である）を有する、特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項３】R1およびR2が、同じかまたは異なっていて
もよく、それぞれ炭素原子数４までのアルキルであり、
R3およびR4がそれぞれメチルであり、ベンゼン環Ａがニ
トロ置換基を有し、Arが非置換であるかまたは弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素
原子数４までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシおよびアルカノイルから選ばれた１個ま
たは２個の置換基を有するフェニルであるか、またはAr
が1,4−ベンゾジオキサン−５−イルまたは４−モルホ
リノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イルであり、ｐが
０または１であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、か
つＹが特許請求の範囲第１項に記載されたものを表わ
す、特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその酸付
加塩。 - 【請求項４】R1およびR2が、同じかまたは異なっていて
もよく、それぞれメチルまたはエチルであり、R3および
R4がそれぞれメチルであり、ベンゼン環Ａが５位にニト
ロ置換基を有し、Arが非置換であるかまたは２位に１個
の弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アリル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオ
キシまたはアセチル置換基を有すフェニルであるか、ま
たはArが1,4−ベンゾジオキサン−５−イルであり、ｐ
が１であり、Ｘが−Ｏ−であり、かつＹが特許請求の範
囲第１項に記載されたものを表わす、特許請求の範囲第
３項記載の化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項５】ジメチル1,4−ジヒドロ−４−［２−［３
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル−アミ
ノ）−３−メチルブトキシ］−５−ニトロフェニル］−
2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカルボキシレートであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ルアミノ）基の立体配置が（Ｓ）配置である、特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 - 【請求項７】式： 〔式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環Ａ
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個また
は数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結合
した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよび
シアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであ
るか； またはArは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２
個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘ
テロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置換
かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
ニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６
までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数12
までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置換
基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
く、Arは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
に結合しており;pは０または１であり;Xは−Ｏ−または
−Ｓ−であり;Yは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、
３、４または５である）を有する〕で示されるジヒドロ
ピリジンを製造する方法において、 式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わす〕で示されるアミンを式： 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるエ
ポキシドと反応させるかまたはｐが０である場合には、
式： HalCH2CO−Ar 〔式中Arは上記のものを表わし、Halはハロゲン原子を
表わす〕で示されるハロゲン化ケトンと反応させ、こう
して得られたアミノケトンを還元することを特徴とする
ジヒドロピリジンの製造法。 - 【請求項８】式： 〔式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環Ａ
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個また
は数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結合
した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよび
シアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであ
るか； またはArは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２
個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘ
テロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置換
かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
ニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６
までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数12
までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置換
基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
く、Arは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
に結合しており;pは０または１であり;Xは−Ｏ−または
−Ｓ−であり;Yは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、
３、４または５である）を有する〕で示されるジヒドロ
ピリジンを製造する方法において、 式： 〔式中Ａ、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは上記のものを
表わし、Ｚは置換可能な基を表わす〕で示される化合物
を、式： H2NCH2CHOH(CH2O)ｐ−Ar 〔式中Arおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることを特徴とするジヒドロピリジンの
製造法。 - 【請求項９】式： 〔式中R1およびR2は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環Ａ
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個また
は数個の置換基を有するかまたは５位または６位に結合
した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核を
形成する）； Arは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよび
シアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
個または数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであ
るか； またはArは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２
個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘ
テロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置換
かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェ
ニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６
までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数12
までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置換
基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
く、Arは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
に結合しており;pは０または１であり;Xは−Ｏ−または
−Ｓ−であり;Yは式：(-CH2)mC(CH3)2−（式中ｍは２、
３、４または５である）を有する〕で示されるジヒドロ
ピリジンを製造する方法において、 式： 〔式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Arおよびｐは上記のものを表わす〕
で示されるアルデヒドと、式： 〔式中R1およびR3は上記のものを表わす〕で示されるア
ミノクロトネートと、 式： R4COCH2COOR2 〔式中R2およびR4は上記のものを表わす〕で示されるケ
ト酸誘導体とを反応させることを特徴とするジヒドロピ
リジンの製造法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858503425A GB8503425D0 (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Alkanolamine derivatives |
| GB8503425 | 1985-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233669A JPS61233669A (ja) | 1986-10-17 |
| JPH0819100B2 true JPH0819100B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=10574270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61028760A Expired - Lifetime JPH0819100B2 (ja) | 1985-02-11 | 1986-02-12 | ジヒドロピリジンおよびその製造法 |
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| JP (1) | JPH0819100B2 (ja) |
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| HU (1) | HU196179B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6112662A (ja) * | 1984-06-28 | 1986-01-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
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