JPH0819134B2 - 三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して有用な三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン
誘導体であるＮ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミドまたはその酸付加塩に関するもので
あ。

【０００２】

【従来の技術】下記の（１）、（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（７）の公報で示される化合
物は既知化合物であり、抗不安薬、向精神薬として有用
であることが知られている。

【０００３】（１）特開昭５６−４３２８３号公報 下記化１式

【化１】 で示されるβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体が抗
攻撃作用を有する精神病医薬として有用であることは知
られている。

【０００４】（２）特開昭６１−２３６７７９号公報 下記化２式

【化２】

【０００５】（３）特開昭６３−０９６１８８号公報 下記の化３式

【化３】

【０００６】（４）特開昭６３−０９６１８９号公報 下記化４式

【化４】

【０００７】（５）特開平１−１００１７２号公報 下記化５式

【化５】

【０００８】（６）特開平２−１４９５８３号公報 下記化６式

【化６】

【０００９】（７）ＷＯ８９−１２４４７号公報 下記化７式

【化７】

【００１０】（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体
及びピリジン誘導体の化合物は、向精神作用を有するこ
とも知られている。また、１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジンまたはそ
の誘導体の合成研究はゲルハルト ウォルフ，フェリッ
クスチモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ−マジ
ィ（Ｇｅｒｈａｒｄ Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ
Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）２
７９，３０９（１９７６）又は、脳に対する生化学的研
究はクリネシュミット．ブラッドレイ．ブイ，レイス．
デュア−ネ．ア−ル，ぺチボ−ン．ドウグラス．ジェ
−，ロビンソン．ジャネット．エル，ジャ−ナル オブ
ファマコロジ− アンド エクスペリメンタル ゼラ
ペウティクス（Ｂｒａｎｄｌｅｙ ＶＣｌｉｎｅｓｃｈ
ｍｉｄｔ，Ｄｕａｎｅ Ｒ．Ｒｅｉｓｓ，Ｄｏｕｇｌａ
ｓ Ｊ．Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ ａｎｄ Ｊａｎｅｔ
Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．，）６９６−７０８，２３５（３）（１
９８５）などに示されるように多くなされているが、本
発明のような三環に置換基を有するテトラヒドロピリジ
ン誘導体はいまだ知られていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗不
安作用及び学習改善作用を有する医薬として有用な新規
な三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体を
提供することを目的とするものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この種の
三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体で、
抗不安作用及び学習改善作用を有する化合物を開発する
ために鋭意研究を重ねた結果、３位に特異的な置換基を
有する三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導
体が、その目的に適合しうることを見いだし、この知見
に基づいて本発明をなすに至った。

【００１３】すなわち、本発明は、下記式（１）で示さ
れるＮ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボアミドまたはその酸付加塩である。

【化８】

【００１４】本発明化合物とは別に、本発明者らは、関
連する一群の化合物を同時に検討し、それらが抗不安作
用を示すことを確認したが、参考にそれらの化合物を示
すと以下のとおりである。 （１） （＋）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （２） （＋）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （３） （−）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （４） （−）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド

【００１５】本発明化合物は、上記の化合物からも明ら
かなとおり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン環の３位の炭素原
子が不斉炭素原子であるので、（＋）−体（Ｒ体に相当
する）および（−）−体（Ｓ体に相当する）の光学活性
体ならびにそれらの混合物であるラセミ体として存在す
る。したがって、本発明においては、各々の光学活性体
およびラセミ体が包含される。また、酸付加塩として
は、薬理上許容されるものが好ましく、例えば、塩酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタスルホン酸、酒石酸、マレイン酸等の有
機酸との酸付加塩を挙げることができる。

【００１６】本発明化合物は、例えば、下記の（合成方
法１）により得ることができる。下記（合成方法１）に
おいて、Ｒは６個までの炭素原子を有する低級アルキル
基を表わす。また、ＨＸ₁ のＸ₁ 、Ｂｏｃ−Ｘ₂ の
Ｘ₂ 、ＨＸ₃ のＸ₃ はハロゲン原子、メタンスルホン酸
等の水素原子と結合して酸になるものか、４，６−ジメ
チルピリミジニルメルカプト基等のような脱離基として
優れたものを表わす。

【００１７】

【化９】

【００１８】（合成方法１）において化合物（２）から
化合物（３）を得る方法は、ゲルハルトウォルフ，フェ
リックス チモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ
−マジィ（Ｇｅｒｈａｒｄ Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌ
ｉｘ Ｚｙｍａｌｋｏｗｓ−ｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．）２７９，３０９（１９７６）と同様にして合成し
た。

【００１９】化合物（２）から化合物（３）を合成する
方法において用いられる溶媒は、ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類である。
この反応は１０〜１２０℃で行われ、一般には１〜３０
時間程度で終了する。アセトアミノマロン酸ジエチルエ
ステルは１〜３当量用い、また、金属ナトリウムの代わ
りにリチウム、カリウム等のアルカリ金属も用いてもよ
い。

【００２０】化合物（３）から化合物（４）および
（５）を得る方法は、エッチ．ア−ル．シナイダ−，ク
ルチュ−ス ダブリュウ スミス，ジャ−ナル オブ
アメリカン ケミストリ− ソサイアティ（Ｈ．Ｒ．Ｓ
ｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｃｕｒｔ−ｉｓ Ｗ．Ｓｍｉｔｈ
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，）６６，３５０（１
９４４）を参考にした。

【００２１】化合物（３）から化合物（４）を得るエス
テル加水分解反応において用いられる溶媒は、水または
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等の低級アルコ
−ルと水の混合溶媒である。また、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。この
反応は１０〜１００℃で行われ、一般には１〜１０時間
程度で終了する。アルカリを中和する酸としては、クエ
ン酸、酢酸等が用いられる。

【００２２】化合物（４）から化合物（５）を得る脱炭
酸反応およびアミド加水分解反応において用いられる溶
媒は水である。脱炭酸反応は６０〜１００℃で行われ、
一般には１〜３０時間程度で終了する。アミド加水分解
反応は水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用
いてもよい。この反応は１０〜１００℃で行われ、一般
には１〜３０時間程度で終了する。

【００２３】化合物（５）から化合物（６）を得る方法
は、泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化
学シリ−ズ ペプチド合成（丸善）６６、実験例３・２
を参考にした。この方法において用いられるアルコ−ル
（ＲＯＨ）としては、メチルアルコ−ル、エチルアルコ
−ル、プロピルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル等の低
級アルコ−ルであり、このアルコ−ルは溶媒としても作
用している。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、
塩酸ガス、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。こ
の反応温度は１０〜１００℃で行われ、好ましくは２０
〜３０℃で行われるのがよい。一般には１〜４８時間で
終了する。

【００２４】化合物（６）から化合物（７）を得る方法
において用いられる溶媒は、メチルアルコ−ル、エチル
アルコ−ル、プロピルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル
等の低級アルコ−ル類または酢酸エチルである。また、
ＨＸ₁ としては硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
を用いて酸付加塩とする。この反応温度は−１０〜３０
℃で行われ、好ましくは０〜１０℃で行われるのがよ
い。一般には１日以内に終了する。

【００２５】化合物（７）から化合物（８）を合成する
方法は、ディ−．ゾ−エレンズら、ジャ−ナル オブ
オ−ガニック ケミストリ−（Ｄ．Ｓｏｅｒｅｎｓ ｅ
ｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，）４４（４），５
３５−５４５（１９７９）を参考にした。化合物（７）
に対してホルマリンは、通常１〜１０当量、好ましくは
１．５〜２当量用いる。この方法において用いられる溶
媒は、水およびメタノ−ル、エタノ−ル、プロピルアル
コ−ル、ヘキシルアルコ−ル等の低級アルコ−ル類溶媒
の混合溶媒がよい。この反応温度は１０〜１００℃で行
われ、好ましくは５０〜７０℃である。反応時間は、一
般には１〜３０時間であり、好ましくは２０〜２５時間
である。また、反応触媒として１０〜１００当量の塩
酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いる。

【００２６】化合物（８）から化合物（９）を得る方法
は、ティ−．ナカガワ，ケ−．クロイワ，ケ−．ナリ
タ，ワイ．イソワ，ブルテン オブ ザ ケミカル ソ
サアティ オブ ジャパン（Ｔ．Ｎａｋａｇａｗａ，
Ｋ．Ｋｕｒｏｉｗａ，Ｋ．Ｎａ−ｒｉｔａ，Ｙ．Ｉｓｏ
ｗａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ）１２
６９，４６（１９７３）を参考にした。

【００２７】化合物（８）から化合物（９）を合成する
方法において用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒である。この反応は０〜１００℃で行われ、
一般には１〜４８時間で終了する。化合物（８）のＨＸ
₁ を中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の三級アミンが用いられ、三級アミンは２〜
３当量使用される。また、タ−シャリ−ブトキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ基）を導入する方法として、Ｂｏｃ−ア
ジド等のＢｏｃ−化剤を用いてもよい。Ｘ₂ はチオ−
４，６−ジメチルピリミジン等である。あるいはＢｏｃ
基の代わりにベンジルオキシカルボニル等の他のアミノ
基の保護基を用いてもよい。

【００２８】化合物（９）から化合物（１０）を得る方
法は、イ−．ブランド，ビ−．エフ．エルランガ−，エ
ッチ．サックス，ジェ−．ポラスック，ジャ−ナルオブ
アメリカン ケミストリ− ソサイアティ （Ｅ．Ｂ
ｒａｎｄ，Ｂ．Ｆ．Ｅｒｌａｎｇｅｒ，Ｈ．Ｓａｃｋ
ｓ，Ｊ．Ｐｏｌａｔｈｉｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，）７３，３５１０（１９５１）を参考にした。

【００２９】化合物（９）から化合物（１０）を合成す
る方法は、水酸化ナトリウムで加水分解した後、酸で中
和する。この反応において溶媒として、メタノ−ル、エ
タノ−ル等のアルコ−ルか水が用いられる。この反応は
０〜８０℃で行われ、一般には１〜４８時間で終了す
る。水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。また水
酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム等を用いても
よい。アルカリを中和する酸としては、クエン酸、酢酸
が用いられる。

【００３０】化合物（１０）から化合物（１１）を得る
方法において用いられるピペロニルアミンは、公知化合
物であり、アルドリッチ社を初めとする市販品が利用で
きる。また、その反応に用いられる溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性
極性溶媒である。縮合剤として、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ），ジフェニルリン酸アジ
ド（ＤＰＰＡ）等が用いられる。この反応は１０〜１０
０℃で行われ、好ましくは２０〜３０℃で行われるのが
よい。一般には１〜１０時間で終了する。

【００３１】化合物（１１）から三環に置換基を有する
テトラヒドロピリジン誘導体の酸付加塩（１−１）を得
る方法において用いられる溶媒は、酢酸エチルまたはメ
チルアルコ−ル，エチルアルコ−ル等のアルコ−ル系溶
媒の有機溶媒である。また、ＨＸ₃ としては硫酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。この反応
は１０〜１００℃で行われ、好ましくは４０〜６０℃で
行われるのがよい。一般には１〜１０時間で終了する。
三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体（１
ー１）は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエ
チルアミン等の塩基で中和することでＨＸ₃ を除いた化
合物を得ることができる。

【００３２】Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミドまたはその酸付加塩を向精神薬として
用いる場合、単独または薬剤として許容されうる担体と
複合して投与される。その組成は、投与経路や投与計画
によって決定される。投与量は患者の年令、健康状態、
体重、症状の程度、同時処理があるならばその種類、処
置頻度、所望の効果の性質等により決定される。治療量
は一般に、非経口投与で０．０１〜２０mg／kg・日、経
口投与で０．０２〜４０mg／kg・日である。

【００３３】Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミドまたはその酸付加塩を経口投与する場
合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキ
シル剤等の形態で、また、非経口投与の場合、液体の殺
菌した状態の形態で用いられる。上述のような形態で用
いられる場合、固体または液体の毒性のない製剤的担体
が成分に含まれうる。

【００３４】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖，グルコース等の糖類：コーン，小麦，
米，とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール，ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。

【００３５】これらのカプセル，錠剤，顆粒，粉末は、
一般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の
有効成分を含む。液状担体としては、一般に、水，生理
食塩水，デキストロースまたは類似の糖類溶液，エチレ
ングリコール，プロピレングリコール，ポリエチレング
リコール等のグリコール類が液状担体として好ましい。
非経口的に筋肉内注射，静脈内注射，皮下注射で投与す
る場合、化１式で示される化合物は溶液を等張にするた
めに、食塩またはグルコース等の他の溶質を添加した無
菌溶液として使用される。

【００３６】注射用の適当な溶剤としては、滅菌水，塩
酸リンドカイン溶液（筋肉内注射用），生理食塩水，ブ
ドウ糖，静脈内注射用液体，電解質溶液（静脈内注射
用）等が挙げられる。これらの注射液の場合には、通常
０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量
％の有効成分を含むようにすることがよい。経口投与の
液剤の場合、０．０１〜２０重量％の有効成分を含む懸
濁液またはシロップがよい。この場合の担体としては、
香料，シロップ，製剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用
いる。

【００３７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明は、これに限定されるものではない。

【００３８】実施例１ まず、２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩の合成を示
す。エッチ．ア−ル．シナイダ−，クルチュ−スダブリ
ュウ スミス，ジャ−ナル オブ アメリカン ケミス
トリ− ソサイアティ（Ｈ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ
Ｃｕｒｔｉｓ Ｗ．Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，）６６，３５０（１９４４）を参考にし
て、下記の反応を行った。

【００３９】なお、原料の３−クロロメチルベンゾ
［ｂ］チオフェンは、ゲルハルト ウォルフ，フェリッ
クス チモ−ルコブスキ−，ア−チブ．ベア．ファ−マ
ジィ（Ｇｅｒｈａｒｄ Ｗｏｌｆ ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ
Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）
２７９，３０９（１９７６）に記載された方法で合成し
た。

【００４０】金属ナトリウム５．３０ｇを小さく切っ
て、乾燥ジオキサン７００ｍｌに加え、室温でアセトア
ミノマロン酸ジエチルエステル５０ｇをさらに加える。
１日リフラックス撹拌し、３−クロルメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン３２．３ｇを加え、１．５日リフラッ
クス撹拌した。反応液はろ過し、濾液を減圧濃縮した。
濃縮物はシリカゲルカラムで分離精製し、３０．５ｇを
得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示
すとおりであり、この生成物は、エチル−α−アセトア
ミノ−α−カルベトロキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン）−プロピオネ−トであることを確認した（収
率 ４７％）。

【００４１】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ３２７
５，１７４０，１６４０，１５１０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．３０（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，
２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），６．５０
〜８．００（ｍ，５Ｈ）．エチル−α−アセトアミノ−
α−カルベトロキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン）−プロピオネ−ト３０．５ｇをメタノ−ル２５０ｍ
ｌに加え、水酸化ナトリウム１３．４５ｇを水５００ｍ
ｌに溶解した液をメタノ−ル溶液に加えた。２時間リフ
ラックス撹拌した。メタノ−ルを減圧留去した。水層を
クロロホルム３００ｍｌで２回抽出した。クロロホルム
層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し、１６．７
５ｇを得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以
下に示すとおりであり、この生成物は、α−アセトアミ
ノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン）−プロピオン酸であることを確認した（収率 ６５
％）。

【００４２】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： １７３
０，１６３５，１５４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．８７（ｓ，３
Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），７．１７〜８．００
（ｍ，５Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ）．

【００４３】α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−プロピオン酸３０ｇ
を水２００ｍｌに加え、３時間リフラックス撹拌した。
反応温度を室温の戻し、水酸化ナトリウム１５．６ｇを
少しずつ加えた。２．５日間リフラックス撹拌した。反
応終了後、室温に戻し、クロロホルム１００ｍｌで洗浄
した。水層を濃塩酸でｐＨ４．０にした。１晩冷蔵庫で
放置後、濾過し、１６．０ｇを得た。この生成物のＮＭ
Ｒ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生
成物は、２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸であることを確認した（収率 ７
４％）。

【００４４】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： １５９
０，１４２０，１０２０． ＮＭＲ（δ，Ｄ₂ Ｏ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｓｉ（ＣＨ₂ ）₃ Ｓ
Ｏ₃ Ｎａ） ： ３．００〜４．００（ｍ，３Ｈ），
７．２０〜８．００（ｍ，５Ｈ）．

【００４５】泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東
彦、合成化学シリ−ズ ペプチド合成（丸善）６６、実
験例３・２を参考にして、下記の反応を行った。乾燥エ
タノ−ル９２０ｍｌを０℃に冷却し、塩化チオニル２
０．８ｍｌを徐々に加える。３０分間、０℃で撹拌し、
２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸１６．０ｇを０℃で加え、３０分間撹拌し
た。室温で２日間撹拌し、エタノ−ルを減圧留去した。
残渣に塩化メチレン３００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウ
ム水１５０ｍｌを加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、１６．９ｇを得
た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示す
とおりであり、この生成物は２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸エチルエ
ステルであることを確認した（収率 ９４％）。

【００４６】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ３０６
０，２９５０，１７６０，１５９０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．４４（ｔ，Ｊ＝５
Ｈ_Z ，３Ｈ），３．０〜３．３６（ｍ，３Ｈ），４．
４５（ｑ，Ｊ＝５ Ｈ_Z ，２Ｈ），７．１８〜８．０１
（ｍ，５Ｈ）．

【００４７】２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸エチルエステル１６．９ｇを
酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−塩酸／酢酸エチル
１３．６ｍｌをこの溶液に加え、室温で１２時間放置し
た。析出した結晶を濾取し、１８．８ｇを得た。この生
成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであ
り、この生成物は２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩
であることを確認した（収率 ９７％）。

【００４８】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ３０７
０，２９５０，２８１０，１７６０，１５９５．ＮＭＲ
（δ，Ｄ₂ Ｏ，（ＣＤ₃ ）₂ Ｓ＝Ｏ） ： １．４５
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１〜３．４０（ｍ，
３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝５ Ｈｚ，２Ｈ）７．１１
〜８．００（ｍ，５Ｈ）．Ｎ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩は次の方法で
得られた。

【００４９】２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩２
３．２４ｇとホルマリン１０．２ｍｌをエタノ−ル２０
０ｍｌと水２００ｍｌの混合溶液に溶解し、撹拌しなが
ら３時間還流した。反応液を約半分に濃縮し、炭酸水素
ナトリウムでｐＨを９〜１０に調整した後、クロロホル
ム３００ｍｌで３回抽出した。クロロホルム層は飽和食
塩水１００ｍｌで２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣をクロロホ
ルム／エ−テル（１：１）１００ｍｌより再結晶し、１
４．８４ｇを得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲデ−タ−
は、以下に示すとおりであり、この生成物は、１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルであるこ
とを確認した（収率 ６９％）。

【００５０】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ２９７
０，２９００，１７２０，１４３０，１１９５，７６
０，７４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．３５（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ
ｄ，２Ｈ） ３．７０〜４．００（ｍ，１Ｈ），４．３
０（ｑ，２Ｈ），７．３０〜８．００（ｍ，４Ｈ）．

【００５１】１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチ
ルエステル６ｇと２−（タ−シャリ−ブトキシカルボニ
ルチオ）−４，６−ジメチルピリミジン６．６３ｇを乾
燥クロロホルム２０ｍｌに溶解し、３０分間環流した。
クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢酸エチル３０
０ｍｌに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
ｌで３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去し、残渣をクロロホルム−石油エ−テルで再
結晶し、６．１８ｇを得た。この生成物のＮＭＲ、ＩＲ
デ−タ−は、以下に示すとおりであり、この生成物は、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−カルボン酸エチルエステルであることを確認した
（収率 ７６％）。

【００５２】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ２９７
０，１７２０，１６９５，１４００，７６０，７４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．１０（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，
１Ｈ），７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）．

【００５３】２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル６ｇをメ
タノ−ル３０ｍｌとクロロホルム２０ｍｌの混合溶液に
溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌをいれ、
５時間環流した。溶媒を減圧留去し、５％クエン酸３０
０ｍｌとクロロホルム３００ｍｌを入れ、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロホルム−ヘ
キサンで再結晶し、４．１５ｇを得た。この生成物のＮ
ＭＲ、ＩＲデ−タ−は以下に示すとおりであり、この生
成物は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−カルボン酸であることを確認した（収率
７５％）。

【００５４】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ２９７
０，２８６０，１７００，１６９５，１４００，７６
０，７４０． ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ） ： １．５０（ｓ，９
Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１
０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）．

【００５５】２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−カルボン酸２．０ｇを乾燥ジメチル
ホルムアミド１２ｍｌに溶解し、ピペロニルアミン１．
０１ｇとトリエチルアミン０．９２ｍｌを０℃にてさら
に加え、３０分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジ
ド１．９８ｇ／乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶
液、トリエチルアミン０．９２ｍｌをさらに加え、１日
室温で撹拌した。反応液を酢酸エチル５００ｍｌに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで３回、５
％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣を薄層カラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒クロロホルム／メタノ−ル＝９／１）で確
認したところ，１スポットの化合物を取得し、この生成
物を１Ｎ−塩酸／エタノ−ル１５ｍｌに溶解し、２日間
室温にて撹拌した。白色結晶が析出し、濾取しＮ−ピペ
ロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド・塩
酸塩１．６６ｇを得た（収率 ６９％）。この生成物の
ＮＭＲ、ＩＲデ−タ−は、以下に示すとおりであり、こ
の生成物は、Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド・塩酸塩であることを確認した。

【００５６】ＩＲ（ν_max ，ｃｍ^-1） ： ３２５
０，２９００，１６８５，１４３５，７６０． ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃₀Ｄ） ： ２．３３〜４．１２
（ｍ，５Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７７〜８．
０７（ｍ，９Ｈ）． Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ： ３６７，１８８．

【００５７】本発明による化合物は、以下の特異的な抗
不安作用、学習改善作用を示す。ウィスタ−雄性ラット
（６週令）を用い、フォ−ゲル．ジェ−．ア−ル，ベ
ア．ビ−，クロ−ディ−．ディ−．イ−，サイコファル
マコロジア （ＶｏｇｅｌＪ．Ｒ．，Ｂｅｅｒ Ｂ，．
ａｎｄ Ｃｌｏｄｙ Ｄ．Ｅ．，Ｐｓｙｃｈｏｐ−ｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉａ．）１−７ ２１（１９７１）を
参考にした ウォ−タ−リック コンフリクト テスト
（Ｗａｔｅｒ ｌｉｃｋ ｃｏｎｆｌｉｃｔｔｅｓｔ）
を用い、本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べ
た。本テストは絶水したラットを用い、ラットが水を飲
む毎に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤
（不安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べる
ものである。

【００５８】（抗不安作用） テスト前２４時間絶水させたラットに飲水させる。４−
５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始
した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始めてから
５分間に受けた電気ショックの数であり、飲水すると電
気ショックを被るという葛藤（不安）を抑えるか否かを
示すものである。すなわち、被ショック数が増加すると
いうことは、抗不安作用が増強されたことを意味する。
表１に薬物無投与ラットを１００とした時の値を示した
（ｎ＝５）。また、従来技術との比較のために、特開昭
５６−４３２８３号公報の代表化合物であるβ−カルボ
リン−３−エチルエステル（β−ＣＣＥと略す）、特公
昭５０−２５１９号公報の代表化合物である６−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）、特開昭６１−２３６
７７９号公報の代表化合物であるベンゾチエノ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−
１と略す）、特開昭６３−０９６１８８号公報の代表化
合物である１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル（Ａ−２と略す）、特開昭６３−０９６１８９号公
報の代表化合物であるヘキサヒドロ−１−（ベンゾチエ
ノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン（Ａ−３と略す）、特開平１−１０
０１７２号公報の代表化合物であるＮ−（２−アミノエ
チル）−ベンゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボアミド（Ａ−４と略す）、特開平２−１４９５８３
号公報の代表化合物であるＮ−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド（Ａ−５と略す）、特開平２−１４
９５８３号公報の代表化合物であるＮ−シクロヘキシル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩
（Ａ−６と略す）等と本発明の化合物も付記した。この
結果より、本化合物は抗不安作用を有することが明らか
になった。

【００５９】

【表１】

【００６０】（学習改善作用） この試験にはマウスを使用する。ステップスルータイプ
の明暗ボックスの明室に、マウスを入れると数秒で暗室
に移動するが、その際、暗室でマウスは電気ショックを
被る（獲得試行）。翌日、再びマウスを明室に入れる
と、前日のショックを覚えていて、マウスは暗室になか
なか入らない（再生試行）。この翌日の明室から暗室に
入るまでの時間（潜時）を、学習記憶の指標として試験
を実施する。この潜時が長いほど、学習記憶能力が高ま
っていると考える。薬物は１日目の獲得試行前に投与す
る。表２に薬物無投与マウスの平均値を１００とした時
の値を示した（ｎ＝８）。この結果より、本化合物は、
有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を有することが
示された。このことは、本化合物が抗不安薬、抗痴呆薬
となり得ることを示唆した。

【００６１】

【表２】

【００６２】［本発明の有用性］ Ｉ．有用性−１ （抗不安作用）の項目で記載したように、抗不安作用の
用量で比較すると、表１から明らかなように、特開昭５
６−４３２８３号公報の代表化合物であるβ−カルボリ
ン−３−エチルエステル（β−ＣＣＥと略す）、特公昭
５０−２５１９号公報の代表化合物である６−クロロ−
１、２、３，４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）、特開昭６１−２３６７
７９号公報の代表化合物であるベンゾチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン―３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１
と略す）、他に特開昭６３−０９６１８８号公報の代表
化合物である１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（Ａ−２と略す）、特開昭６３−０９６１８９号
公報の代表化合物であるヘキサヒドロ−１−（ベンゾチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン（Ａ−３と略す）、特開平１−１
００１７２号公報の代表化合物であるＮ−（２−アミノ
エチル）−ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド（Ａ−４と略す）、特開平２−１４９５８
３号公報の代表化合物であるＮ−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド（Ａ−５と略す）までの化合物群
とは、本発明化合物はｔ検定より、有意に差があること
は明白である。特開平２−１４９５８３号公報の代表化
合物であるＮ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩（Ａ−６と略す）とは、用量
（ｍｇ／ｋｇ）の比較において、Ａ−６は３０ｍｇ／ｋ
ｇで効果を示しているのに対して、本発明化合物は２／
３倍の２０ｍｇ／ｋｇで効果を示している。したがっ
て、本発明化合物は公開されている化合物に対して有意
に有用性がある。

【００６３】Ｉ．有用性−２ （明暗探索試験） （実験方法） 動物は、ｄｄＹ系雄性マウス（６週令）を用いてクロウ
レイ ジェイ グッドウイン エフ ケイ ファ−マコ
ロジィ− バイオケミストリ− ビヘイビア（Ｃｒａｗ
ｌｅｙ Ｊ．ａｎｄ Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｆ．Ｋ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）（１９
８０）１３，１６７−１７０を参考にして、試験を実施
した。

【００６４】生理食塩水投与群は１０匹、その他の投与
群は一群各２０匹のマウスを使用した。マウスに生理食
塩水または各薬物を経口投与し、その一時間後アクリル
製明暗探索試験装置（明室：２０×２０×１０ｃｍ，
暗室：１０×２０×１０ｃｍ）の暗室にいれた。その後
１０分間観察し、マウスの明室における滞在時間を測定
し結果を表３に示した。

【００６５】

【表３】

【００６６】

【結果および考察】特開平２−１４９５８３号公報のＮ
−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド・塩酸塩（Ａ−６と略す）投与によって、用量依
存的に明室での滞在時間を延長した。その作用は３０ｍ
ｇ／ｋｇで有意なものであった。一方、本発明化合物で
あるＮ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド・塩酸塩（Ａ−７と略す）の投与によっても、
表３に示すように用量依存的な明室滞在時間延長作用が
認められた。その作用はＡ−６に比較してより低用量で
認められ、３ｍｇ／ｋｇから有意な効果が認められた。
また、Ａ−７ ３ｍｇ／ｋｇによる延長作用は、Ａ−６
３ｍｇ／ｋｇによって認められる延長作用に比較し
て、有意に強力なものであった。

【００６７】今回用いた探索試験は、明室と暗室の２つ
のコンパートメントから成る装置である。マウスにとっ
ては明らかに、暗室内が好ましい環境であり、透明アク
リルで作製され蛍光灯照明下にある明室は、暗室と比較
して不慣れな環境と考えられる。したがって、明室に滞
在することはマウスにとって明らかにストレスであり、
ある種の不安を伴うものと考えられる。実際、抗不安作
用を発揮する薬物によって、この明室における滞在時間
は延長されることが エム カーリー，シィープロンテ
ラ，アール サマニン ブリティシュ ジャーナル オ
ブ ファーマコロジィー（Ｍ．Ｃａｒｌｉ，Ｃ．Ｐｒｏ
ｎｔｅｒａ ａｎｄ Ｒ．ＳａｍａｎｉｎＢｒ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）（１９８６）９６，８２９−８３
６ ビィー．コストール，エイ．エム．ドメニィー，ピ
ィ．エイ．ジェラード，エム．イー．ケリー，アール．
ジィ．ネイラー．ジャーナル オブ ファーマシィ ア
ンドファマコロジー（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ，Ａ．Ｍ．Ｄ
ｏｍｅｎｅｙ，Ｐ．Ａ．Ｇｅｒａｒｄ，Ｍ．Ｅ．Ｋｅｌ
ｌｙ，Ｒ．Ｊ．Ｎａｙｌｏｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．）４０，３０２−３０５（１９８８）に
よって報告されている。したがって、Ａ−６，Ａ−７は
共に抗不安作用を発揮した結果、この明室滞在時間を延
長したものと考えられる。特にＡ−７の効果は、すでに
抗不安作用が報告されているＡ−６の効果に比較し、有
意に強いものであり、Ａ−７の抗不安作用がＡ−６の作
用に比べ有意に強いことを示唆するものである。

【００６８】また、前臨床レベルで抗不安作用を評価す
る方法としては、コンフリクト試験法が良く用いられ
る。この方法は、スキナー箱を用い、ラットに餌や水報
酬と罰（電流ショック）を組み合わせた実験的葛藤（コ
ンフリクト）状況を設定して行うものである。この系
は、ベンゾジアゼピン系薬物の評価に適しており、広く
用いられている。しかしながら、最近セロトニンの各種
受容体に作用する抗不安薬が、この系において必ずしも
強い抗コンフリクト作用を示さないことが知られてい
る。実際、この系においては不安というよりも電流ショ
ックという罰を直接身体に被ることに対する恐怖が反映
される一種のストレス環境であると考えられる。従って
最近では、このような直接身体に刺激を与えない、より
自然に近い状況での不安評価方法が検討されている。本
試験に用いた明暗探索法は、ラットやマウスが本来暗い
所に比較して新規な明るい環境を嫌う自然の性質を利用
したもので、身体には刺激を与えないことが特徴であ
る。この系を用いると、ベンゾジアゼピン系のみなら
ず、セロトニン受容体に作用する抗不安薬も同様に評価
できることが知られている。明るいコンパートメントで
の滞在時間の延長は、この明るい環境に対する不安が解
消された結果と考えられる。Ａ−７は、コンフリクト系
ではＡ−６と同等の抗コンフリクト作用を示している
が、この明暗探索系では明らかに強い作用を示してい
る。したがって、本発明の化合物であるＡ−７は、この
ように非ストレス環境下における抗不安作用が、特開平
２−１４９５８３号公報の代表化合物Ａ−６に比較し有
意に強いことが示唆された。また、本発明の化合物であ
るＡ−７が抗不安作用において公知文献よりも優れてい
ることは、（抗不安作用）の表１のところで述べてい
る。本発明化合物をラットに、２０ｍｇ／ｋｇ経口投与
したところ、死亡例は全く見られず、一般症状において
も、全く変化は見られず、非常に安全性の高い化合物で
あることが確認された。

【００６９】

【発明の効果】本発明の化合物は、遊離状またはその塩
の形で人や動物に投与した場合、強力な抗不安および学
習改善作用を示し、しかも、低い毒性を有するので、抗
不安薬および学習改善作用薬として好適である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テト
   ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
   −３−カルボアミドまたはその酸付加塩。