JPH02149583A - テトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、哺乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効果、
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般
式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体および
その塩に関するものである。

（式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、Ｒ，は無置換
または置換されたアルコキシ基、アミノ基、ウレイド基
、少なくとも一つの窒素原子を有する６または７員の複
素環式基、Ｒ２およびＲ３はハロゲン原子、無置換また
は置換されたアルキル基、アリール基、アルケニル基、
アシル基、アリールカルボニル基を表し、ｍおよびｎは
０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ２
およびＲ３はそれぞれ同一でも異なってもよい。）（式
中、Ａはイオウ原子または酸素原子、Ｒ１は無置換また
は置換されたアルコキシ基、アミノ基、ウレイド基、少
なくとも一つの窒素原子を有する６または７員の複素環
式基、ＲｔおよびＲ１はハロゲン原子、無置換または置
換されたアルキル基、アリール基、アルケニル基、アシ
ル基、アリールカルボニル基を表し、ｍおよびｎは０〜
４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ２およ
びＲ１はそれぞれ同一でも異なってもよい。）（従来の
技術） 下記の一般式で示されるβ−カルボリン−３力ルボン酸
誘導体が抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用であ
ることは知られている（特開昭５６−４３２８３）。

さらに、下記の一般式で示されるピリジン誘導体が向精
神作用を有することも知られている（特開昭６１−２３
６７７９）。

また、下記の一般式で示される１、２，３．４−テトラ
ヒドロベンゾチェノ（２，３−ｃ　）ピリジン誘導体が
中枢神経系抑制剤、精神安定剤として有用であることは
知られている（特公昭５Ｏ−２５１９）。

また、１，２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジンまたはその誘導体の合成研
究および脳に対する生化学的研究は、ゲルノ＼ルト・ウ
オルフ、フエリツクス・チモールコブスキーアーチブ・
ヘア”７ｙ−７ジイ（Ｇｅｒｈａｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎ
ｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ、　ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍ、）　、　２７９＋　３０９　　（Ｉ９
７６）、およびクリネシュミット・ブランドレイ・ブイ
、レイス・デュアーネ・アール、ベチボーン・ドウグラ
ス・ジェー、ロビンソン・ジャネット・エル、ジャーナ
ル・オプ・ファマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・ゼラベウティクス（Ｂｒａｎｄｌｅｙ　Ｖ　Ｃ１ｉ
ｎＣ１１ｎｅｓｃｈ、　Ｄｕａｎｅ　Ｒ，Ｒｅ１ｓｓ。

Ｄｏｕｇｌａｓ　Ｊ、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ　ａｎｄ　Ｊ
ａｎｅｔ　Ｌ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、　６９６
−７０８．２３５　（３）（Ｉ９８５）などにも記載さ
れている。しかし、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒド
ロピリジン誘導体については知られておらず、その薬効
にについても知られていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体の製法およびその有用性を鋭意研究し、抗
不安作用および学習改善作用を有する医薬として有用な
新規なテトラヒドロピリジン誘導体を提供することを目
的としている。

（課題を解決するための手段） 本発明は、下記の一般式（Ｉ） で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの
塩を提供するものである。

上記一般式（Ｉ）においてＡはイオウ原子または酸素原
子である。Ｒｏは炭素数が１〜１０個のアルコキシ基、
アミン基、ウレイド基、少なくとも一つの窒素原子を有
する６または７員の複素環式基である。これらの基の炭
素原子または窒素原子に結合している水素は、他の基で
置換されていてもよい。置換基としては、例えば、無置
換かまたは炭素原子に結合している水素がアミノ基、カ
ルボキシル基、エステル基等で置換されていてもよい炭
素数が１〜６個のアルキル基、フェニル基、窒素原子を
含有する５〜７員の複素環式基等がある。具体的なＲ，
として、Ｒ８の一例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ
基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジルオ
キシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、
２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ
基、Ｎジメチルアミノエチル基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン基、モルホリン基、４−ピリミジニ
ルピペラジン基、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルウレア
基、シクロヘキシルアミン基等である。

Ｒ２およびＲ３はハロゲン原子、アルキル基、アリール
基、アルケニル基、アシル基、アリールカルボニル基で
ある。これらの基の炭素数としては１〜２０個程度であ
り、炭素原子に結合している水素は、他の基で置換され
ていてもよい。置換基としてはハロゲン原子、エステル
基、炭素数が１〜６個のアルコキシ基、アルキル基、フ
ェニル基である。Ｒ２およびＲ３の一例を示すと、塩素
原子、２−クロロベンゾイル基、アセチル基、４−メト
キシベンゾイル基、４−アミノブチロイル基、４−メト
キシベンジル基、メチル基、アリル基、ベンジル基、４
−ニトロベンジル基等である。

ｍおよびｎは０〜４の整数である。ｍおよびｎが２以上
の場合、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一でもよいし、異
なってもよい。

本発明のテトラヒドロピリジン誘導体の一例を以下に示
す。

（Ｉ）１，２，３．４−テトラヒドローベンゾ（ｂ）チ
ェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチル
エステル （２）　１　、２　＋、３　、４−テトラヒドロ−ベン
ゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル （３）Ｒ２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸プロピル
エステル （４）Ｒ２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸ヘキシル
エステル （５）１，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）フ
ラノ（２，３−ｃ　）　ビリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル （６）１，２．３．４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フ
ラノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル （７）２−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾＩ’ｂ）チェノ（２，３−ｃ　
）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （８）２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル （９）２−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　
）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル ＧＯ）２−（４−アミノブチロイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）
ピリジン３−カルボン酸エチルエステル ０１）２−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　：
ｌピリジン３−カルボン酸エチルエステル ０２１２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル ０３）２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル ０４）２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 面２−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル ０６）１．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チ
ェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−３−カルボン酸ベンジル
エステル ０７）１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル ０８）４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル ０９）６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドローペ
ンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル Ｉ２のへキサヒドロ−１−（Ｉ，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３
−力ルボニル）　−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（２１）
Ｎ−（２−アミノエチル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ（ｂ〕チェノＣ２，３−ｃ　〕〕ピリジ
ンー３−カルボアミ ド２２）へキサヒドロ−１−（４−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ
　）ピリジン−３−カルボニル）　−Ｌ　Ｈ−１，４−
ジアゼピン （２３）へキサヒドロ−１−（Ｉ−フェニル−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−
ｃ〕ピリジン−カルボニル）　−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン （２４）へキサヒドロ−１−（６−クロロ−Ｌ２，３．
４テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　〕
〕ピリジンー３−カルボニル　−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン （２５）　Ｎ〜メチル−１，２，３，４〜テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　：ｌピリジン−３
−カルボアミド （２６）　Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−
カルボアミド （２７）　４−　（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボニル）モルホリン （２８）Ｎ−（４−モルホリノ）　−Ｌ２，３．４−テ
トラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ［２，３−ｃ　）ピリ
ジン−３−カルボアミド （２９）　１−　（Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−ベン
ゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
ニル）−４−ピリミジニルピペラジン （３０）　４−　（Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ］チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
アミノ）酪酸エチルエステル （３１）　４−　（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボアミノ）酪酸 （３２）４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−
カルボニル）−モルホリン （３３）Ｎ−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボニ
ル）Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキシルウレア （３４）　Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジ
ン−３−カルボアミド 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる。

■）方法１ （ＩＶ） （Ｖ） （Ｖｌ） （Ｖｎ’） （ＩＩ） （■） （Ｒ３）ｎ　　（Ｒ２）ｍ 式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、ｍおよびｎは前記と同じ
意味であり、Ｒ，、Ｒ，’はＨまたはＲ２、Ｒ４”はＲ
２を表し、ＸｌおよびＸ２はハロゲン原子、メタンスル
ホン基、４．６−シメチルピリミジニルメルカブト基な
どのように、水素原子と結合して酸になるものか、ある
いは脱離基として優れたものを表す。

化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩ［）を得る方法は、エ
ッチ・アール・シナイグー、ドナルド・ニス・マターソ
ン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソ
サイアテ４　　（Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅｒ　ａｎｄ　Ｄｏ
ｎａｉｄ　Ｓ、Ｍａｔｔｅｓｏｎ＋　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）＋　７９　＋　２２１７（Ｉ９５７）を
参考にした。

化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ［［）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒とベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混
合溶媒であり、好ましくは化合物（ＩＩ）を酢酸に溶解
した溶液にアルキルデンイソプロビルアミンのベンゼン
溶液を滴下するのがよい。アルキルデンイソプロビルア
ミンは一般に１〜３当量用いられ、好ましくは１．１〜
１．５当量である。また、アルキルデンイソプロビルア
ミンに換えて、アルキルデンターシャリープチルアミン
等を用いてもよい。反応触媒として塩酸、硫酸等を加え
てもよい。反応温度は一２０〜５０°Ｃで行われ、好ま
しくは０〜１０°Ｃである。一般には１０〜７０時間で
終了する。

化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）および（Ｖ）を得
る方法は、デイ−・ニー・リトル、デイ−・アイ・ウェ
イスプレート、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミス
トリー・ソサイアティ（Ｄ、Ａ、ＬｉｔｔＩｅ　　ａｎ
ｄ　　Ｄ、１．Ｗｅｓｂｌａｔ、　　Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）＋　　６９　　＋２１１８　（Ｉ９４７
）を参考にした。

化合物（Ｉ［ｌ）から化合物（ＩＶ）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、キシレン、トルエン等であり
、好ましくはキシレンである。この反応温度は５０〜１
５０°Ｃで行われ、好ましくは９０〜１００°Ｃである
。一般には１〜１２時間で終了する。アルキルニトロア
セテートは１〜３当量用いる。

化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコ
ール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度
は１０〜１２０°Ｃで行われ、好ましくば６０〜８０°
Ｃである。一般には１０〜１２０分間で終了する。鉄粉
は１〜１０当量用い、塩化水素は１〜２０当量用いる。

また、鉄粉の換りに亜鉛等の金属を用いてもよく、ある
いはラネニッケル、パラジウム−活性炭等の触媒存在下
での水素による還元を行ってもよい。

化合物（Ｖ）から化合物（■）（■）を合成する方法は
、ゲルハルト・ウォルフ、フエリックス・チモールコブ
スキー、アーチプ・ベア・ファーマシ４　（Ｇｅｒｈａ
ｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍａｌｋｏ
ｗｓｋｉ。

ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）　、　２７９．３０９　　
（Ｉ９７６）を参考にした。

化合物（Ｖ）から化合物（Ｖｌ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機溶
媒である。この反応温度は５０〜１５０°Ｃで行われ、
一般には１〜１２時間で終了する。

化合物（Ｖｌ）から化合物（■）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等が
用いられ、好ましくは水である。この反応温度は５０〜
１２０°Ｃで行われ、一般には１０分間〜２時間で終了
する。また、反応触媒として１０〜１００当量の塩酸、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いる。

化合物（■）から化合物（Ｉ）を得る方法は、エヌ・ボ
オートニックら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
ストリー・ソサイアティ（Ｂ、Ｂｏｒｔｎｉｃｋ、　ｅ
ｔ、ａｌ＋　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）＋　７８
＋　４０３９　（Ｉ９５６）を参考にした。

化合物（■）から化合物（Ｉ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、クロロホルム、エタノール等の有機
溶媒であり、好ましくはクロロホルムである。この反応
温度は０〜１００°Ｃで行われ、好ましくは３０〜６０
°Ｃである。一般には１〜１２時間で終了する。化合物
（■）のＨＸ、を中和するために、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、１．８−ジアザビシクロ（５，
４，０）　−７−ウンデセン等の３級アミンが用いられ
る。なお、２位の窒素に置換基を導入しない場合は、こ
の反応においてＲ４”Ｘ２を添加せず、単に中和反応だ
けを行えばよい。

２）　方法２ Ｒ１がアミノ基の場合は、前記（■）式において、Ｒ１
がアルコキシ基である物質を出発原料として、下記の方
法で行ってもよい。

（Ｘ） （ＸＩ） （Ｉ） （■） （■） （■） 式中、Ａ、Ｒ＋、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒａ’、Ｒ４”は
前記と同じ意味であり、Ｒ゛はメチル基、エチル基など
の炭素数１から６個までのアルキル基である。

ＲＩ＋およびＲ１□はそれぞれ水素原子、無置換または
置換されたアルキル基、アミノ基、窒素を含有する５〜
７員の複素環式基であるか、またはＲ１１とＲ４２は共
同して隣接する窒素原子と共に６〜７員の複素環式基を
形成する。Ｂｏｃはターシャリ−ブトキシカルボニル基
で、ｌ、Ｘ、、Ｘ、、Ｘ３．Ｘ４はハロゲン原子、メタ
ンスルホン基、４，６ジメチルビリミジニルメルカブト
基などのように、水素原子と結合して酸になるものか、
あるいは脱離基として優れたものを表す。

化合物（■）から化合物（■）を得る方法は、ティー・
ナカガワ、ケー・クロイワ、ケー・ナリタ、ワイ・イソ
ワ、プルテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー・
オブ・ジャパン（Ｔ、ＮａｋａｇａＷａ、に、Ｋｕｒｏ
ｉｗａ、　Ｋ、Ｎａｒｉｔａ、　Ｙ、Ｉｓｏｗａ、　Ｂ
ｕｌｌ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ）、　１２６９．４６　（Ｉ９７３
）を参考にした。化合物（■）から化合物（■）を合成
する方法において用いられる溶媒は０、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド等の有機溶媒である。この反応は０〜１００°Ｃで
行われ、一般には１〜４８時間で終了する。化合物（■
）のＨＸ、を中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。また、
ターシャリ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を導入
する方法として、Ｂｏｃ−アジド等のＢｏｃ化剤を用い
てもよい。あるいはＢｏｃｉＯ代わりにベンジルオキシ
カルボニル等の他のアミノ基の保護基を用いてもよい。

化合物（■）から化合物（ＩＸ）を得る方法は、イー・
ブランド、ビー・エフ・エルランガー、エッチ・サック
ス、ジェー・ボラトニック、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミストリー・ソサイアティ（Ｅ、Ｂｒａｎｄ、
　Ｂ、Ｆ、Ｅｒｌａｎｇｅｒ、　ｔｌ、５ａｃｋｓ、　
Ｊ、Ｐ。

１ａｔｈｉｃｋ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、
　７３．３５１０　（Ｉ９５１）を参考にした。化合物
（■）から化合物（ＴＸ）を合成する方法において用い
られる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール
か水である。この反応は０〜８０°Ｃで行われ、一般に
は１〜４８時間で終了する。水酸化ナトリウムは１〜３
当量用いられる。また、水酸化ナトリウムの代わりに水
酸化カリウム等を用いてもよい。アルカリを中和する酸
としては、クエン酸、酢酸が用いられる。

化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を得る方法は、シイ−
・ダブリュー・アンダーソン、ニー・シー・マクレガー
　ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサ
イアティ　（Ｇ、Ｗ、へｎｄｅｒｓｏｎ、へ。

Ｃ，Ｍｃｇｒｅｇｏｒ、　　Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏ
ｃ、）、７９．　６１８０　　（Ｉ９５７）を参考にし
た。化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、酢酸エチル、ジオキサン等で
ある。この反応は一２０〜１００°Ｃで行われ、一般に
は１０分〜５時間で終了する。用いられる塩酸は１〜２
０当量用である。また、塩酸の代わりにトリフルオロ酢
酸、臭化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸等を用い
てもよい。

化合物（ＸＩ）から化合物（Ｉ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、クロロホルム、ジオキサン、エタ
ノール等の有機溶媒であり、好ましくはクロロホルムで
ある。この反応温度は０〜１５０°Ｃで行われ、好まし
くは３０〜６０°Ｃである。一般には１〜２４時間で終
了する。一般式Ｒ，”Ｘ、はメチルブロマイド、塩化ア
セチル等であり、通常は１〜３当量用いられる。副生ず
るＨＸ４を中和するために、トリエチルアミン、Ｎメチ
ルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）
　−７−ウンデセン等の３級アミンが用いられる。

３）方法３ 式（Ｖ）においてＲ１がアルコキシ基である物質を出発
原料として、次式のルートにしたがってもよい。

４）方法４ また、他のアミド化の方法として、次式のように、エス
テルより直接アミドにしてもよい。この場合は、フェニ
ルリチウム等の触媒を用いてもよい。

また、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理上許
容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。

薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。

また、塩基付加塩としては、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カルシウム等の無機塩基、またはアンモニア、
トリエチルアミン等の有機塩基との塩基付加塩を挙げる
ことができる。

本発明化合物をヒトに投与する際、中枢神経系疾患の場
合、経口剤または静脈内注射により投与される。その投
与量は、成人１日あたり１０ないし３００■を、１ない
し３回にわけて投与する。

投与時間は数日ないし６ケ月の連日投与であるか、患者
の状態により、１日投与量、投与期間ともに増減はある
。

また、本発明化合物は、患者の状態に応して他剤と併用
してもよい。例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬、抗
うつ薬、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用される。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ １．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルは、以下の方法により得た。

ベンゾ（ｂ）チオフェン３３．６ｇを氷酢酸１５０成に
溶解し、水冷下メチリデンイソプロピルアミン１９．６
ｇのベンゼン５０！ｄ溶液を滴下した。室温に戻し、２
日間攪拌した後、５００紙の水に反応液を入れ、エーテ
ル１００威で３回洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウムによ
り水層をｐＨ１０，０にし、酢酸エチル１００成で４回
抽出した。

酢酸エチル層を飽和食塩水により洗浄し、芒硝で乾燥し
た後、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イルメチル）イソ
プロピルアミン３０．８ｇ（収率６０％）を得た。

Ｉ　ＲＣｖ、、、　、　ｃ＋ｎ−’）：３３００，２９
６０．２８７０．１５５０．１４４０．７６０，７４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤ（／！　ｚ）　：１．１０（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ＋６Ｈ）、２．５０〜２．９０　（ｍ、　ＩＨ）
　、　３．８０　（ｓ、　２Ｂ）　、　７．２０〜７．
５０　（ｍ、　３８）　、　７．６０〜７．９０（ｍ、
２Ｈ） （ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イルメチル）イソプロ
ピルアミン１０．９７ｇとエチルニトロアセテート１３
．３ｇをドライキシレン５０ｄに溶解し、窒素気流下、
攪拌しながら１００°Ｃに昇温した。５時間後、不溶物
を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル５０
０　ｍｌに溶解し、５％クエン酸水溶液１００１ｄで３
回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｄで３回、飽
和食塩水１００ｄで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、酢酸エチルを減圧留去した。過剰のエチルニト
ロアセテートを真空ポンプで除去したのち、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで（ベンゾ（ｂ）チオフェン
−３−イル）−２−ニトロプロピオン酸エチルエステル
１１．１７ｇ（収率８０％）を得た。

Ｉ　Ｒ（！’ｗａｘ　ｌ　ｃｍ−’）：２９６０，２８
７０，１７３０，１５５０，１３７０、１２５０．７６
０．７４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ２　ｚ）：１．１０（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｄｄ、２ｕ）、３．５０〜３
．８０（ｍ、　ＩＨ）　、４．００（ｑ、２）１）　、
　７．１０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．９
０（ｍ、２Ｈ）（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）
−２−ニトロプロピオン酸エチルエステル２．７９ｇと
鉄粉３．５ｇを、水７．５ｄ、エタノール７．５雁、１
２Ｎ塩酸１ｏ雁の混合溶液に入れた。室温で１時間反応
を行った。過剰の鉄粉を濾過した後、濾液に水２００　
ｍｌｌ入れ、炭酸水素ナトリウムでｐＩイを９〜工０に
１１　ｆｆｆｆし、クロロホルム５０ｍ１で３回抽出し
た。クロロホルム層は水２００ｍｌ１で２回、飽和食塩
水１００ｍ１で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、ＩＮＮ塩酸／酢酸エチル溶液１眉 ２−アミノ−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩１。

１４ｇ（収率４０％）を得た。

Ｉ　Ｒ　（　！’ｍｉｘ　ｌ　ｃｍ−’）：３４２０，
３０５０，２９７０，１７４０，１５７０、　１４８０
，　１２４０，７６０，７４ＯＮＭＲ（　δ，ＣＤＣｆ
３）　（ｆｒｅｅ体）：１．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ．３
Ｈ）　、　１．５０　（ｓ＋　２）１）　、　３．１５
　（ｄｄ，　２Ｎ）　、　３．５０〜３．８０　（ｍ，
　ＬＨ）　、　４。

００（ｑ，２Ｈ）＋７．ｌＯ〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、
７．５０　〜７．９０（ｍ，２Ｈ）２−アミノ−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３イル）−プロピオン酸エチルエ
ステル・塩酸塩２３、２４ｇとホルマリン１０．２蔵を
、エタノール２　０　０　ｍｌと水２００ｄの混合溶液
に溶解し、攪拌しながら３時間還流した。反応液を約半
分に濃縮し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを９〜１０に調
製した後、クロロホルム３００Ｉｄで３回抽出した。

クロロホルム層は飽和食塩水１００ｒｎ１で２回洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを滅°
圧留去した。残渣をクロロホルム／エーテルより再結晶
し、１．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１４．８４ｇ（収率６９％）を得た。

Ｉ　Ｒ　（　ｖｍ＊ｘ　ｔ　ｃｍ−’）：２９７０．２
９００．１７２０，１４３０，１１９５、　７６０．　
７４Ｏ ＮＭＲ（　δ，ＣＤＣｊ！　ｓ）：１．３５（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｓ。

２）１）、３．１０（ｄｄ，２Ｂ）、３．７０　〜４．
００（ｍ，１８）、４．３０（ｑ，２＋１）、７．３０
〜８．００（ｌｌ＋，４８）実施例２ １、２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾチェノ（２．　
３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルは、
以下の方法で合成した。

実施例１で合成した２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）−プロピオン酸えちるエステル・塩酸
塩２．８５ｇと水酸化ナトリウム４００■を、水２Ｏｄ
中で１２時間リフラックス攪拌した。水層を濃塩酸でｐ
Ｈ４，Ｏにした。

１晩冷蔵庫で放置後、２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ）チオ
フェン−３−イル）−プロピオン酸を濾取し、減圧乾燥
した。２．０１ｇ（収率９１％）Ｉ　Ｒ　（　１’ｍａ
ｘ　ｌ　ｃｍ−’）：１５９０，１４２０．１０１０２
ＯＮ　（δ，ＤｚＯ，（ＣＨｉＳｉ（ＣＨｚ）−５ＯＪ
ａ）Ｈ：ｌ　：３．ＯＯ〜４．００（ｍ，３８）、７．
２０　〜８．００（ｍ，５Ｈ）泉屋信夫、加藤哲夫、大
野素徳、青柳東彦、合成化学シリーズ　ペプチド合成（
丸善）ｐ６６。

実施例３・２を参考にして、下記の反応を行った。

乾燥メタノール６４０成を０°Ｃに冷却し、塩化チオニ
ル２０．８ｄを徐々に加える。３０分間０゛Ｃで攪拌し
、２−アミノ−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸１６．０ｇを０°Ｃで加え、３０分間攪
拌した。室温で２日間攪拌し、メタノールを減圧留去し
た。

残渣に塩化メチレン３００ｄ、５％炭酸水素ナトトリム
水１５０戚を加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去した。

２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸メチルエステル１５．８ｇを得た。（収率
９３％） Ｉ　Ｒ　（　νｍａｘ　ｌ　ｃｍ−’）：２９７５．１
７３０．１１８ＯＮＭＲ（δ，ＣＤＣｆ　ｚ）：　３．
０　〜３．３７（ｍ１３１１）、４．０７（ｓ．３Ｈ）
、７．１７〜８．ＯＯ（ｍ，５Ｈ）２−アミノ−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチル
エステル１５．８ｇを酢酸エチル５０ｄに加え、さらに
ｐ−トルエンスルホン酸１１．５６ｇを加え、室温で１
晩放置した。析出した結晶を濾取し、２−アミノ−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチ
ルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩２４、９０ｇを
得た。（収率９１％） Ｉ　Ｒ　（　ｖ，、、　、　ｃｍ−’）：３０５０．２
９４０，１７３８，１５９０．１５２−アミノ−（ベン
ゾ（Ｉ））チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチ
ルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩４．０７５ｇを
水２５ｄ、メタノール２５戒に加え、さらに３５％ホル
マリン溶液１３ｍ１を加え、１４時間還流攪拌した。反
応液を半分に濃縮し、−晩室温で放置した。析出した結
晶を濾取し、乾燥し、Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３カルボ
ン酸エチルエステル・ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸塩３．
９３４ｇを得た（収率９３％）。さらにクロロホルム３
０ｄ、水３０ｄを加え、炭素水素ナトリウムで水層ｐＨ
を９．５にし、抽出した。

クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、■。

２．３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，
３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２゜
３２ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（νｍｉｘ　ｌ　ｃｍ−’）：３３００，１７３
０，１４６０．１４３５ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　３）　
８２．１．８（ｂｓ、　ＩＨ）　、３．０２（ｍ、２１
り　。

３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．
６６（ｍ、４Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／　ｅ　）：２４７（
Ｍ”　）、１８７，１６０，１２８，１１５．９４実施
例３ １．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸プロピルエス
テルおよび１，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ
〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸ヘ
キシルエステルは、２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）−プロピオン酸を出発原料上して、実
施例２の乾燥メタノール６４０社の代わりに乾燥プロパ
ツール１０００ｄ、乾燥ヘキサノール１０００　ｍｌを
用いる以外は、全く同様にして合成できた。

結果を表１−１、分析結果を表１−２に示した。

表１−２ 結果を表２−１、 分析結果を表２−２に示した。

実施例４ １．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）フラノ（
２，３−ｃ　］］ピリジンー３−カルボン酸エチルエス
テおよび１，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）
フラノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸プロ
ピルエステルは、原料合成例のベンゾ（ｂ）チオフェン
３３．６ｇの代わりにベンゾ（ｂ）フラン２９．５ｇを
用いる以外は、実施例】および２と全く同様にして合成
できた。

表２−２ 実施例５ ２−（２−クロロベンゾイル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ｃ　）ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルは、以下の方法に
より得た。

実施例１で合成した１、２，３．４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル０．６０ｇ、　　トリエチルアミ
ン０．６１．２−クロロベンゾイルクロライド５２３■
をクロロホルム３０ｄ中に加え、１時間室塩にて撹拌し
た。反応液を水３０ｍ！Ｑで洗浄後、ｐＨ９，０の炭酸
水素ナトリウム水３０戚で洗浄し、さらに水３０ｄで洗
浄した。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、
２−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル６１４■（収率６７
％）を得た。

ＩＲ（ν□つ、印−’　）　：１７１２．１６３８．１
４２０．１２００．１０２５゜ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ１ａ）　：１．１７（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ、３Ｈ）、３．５２（ｍ。

２８）、４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ
）、７．４６（ｍ、８１１）Ｍａｓｓ　（ｍ／　ｅ）：
４０１，３９９，２６０，１９６，１４１，１３９，１
１５゜実施例６ ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン
酸エチルエステルおよび２−（４−メトキシベンゾイル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルは、１．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ
）チェノ［２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを出発原料として、実施例５の２−クロロ
ベンゾイルクロライド６１４ｍｇの代わりに無水酢酸３
２４■、４−メトキシベンゾクロライド５１０ｍｇを用
いる以外は、実施例５と全く同様にして合成できた。結
果を表３−１、分析結果を表３−２に示した。

表３−２ 実施例７ ２−　（４−アミノブチロイル）　−Ｌ２．３．４−テ
トラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリ
ジン−３〜カルボン酸エチルエステル・塩酸塩は、以下
の方法で合成することができた。

Ｌ２．３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３９２■、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチリックアシッド４４１ｍｇをジメチルホルムアミ
ド５ｄに加え、さらにシアノリン酸ジエチル２６９　ｍ
ｇ、トリエチルアミン２５１μｌを加え、５０°Ｃで２
時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍ１を反応終了後加え
、水１００ｍ１で３回洗浄した。酢酸エチル層は減圧濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
クロロホルム：メタノール−５０：１）で２−（４−（
Ｉ）−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミノブチ
ロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ
］チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得、引き続き、この生成物にＩＮ塩酸／
酢酸エチル５　ｍＡを加え、５０°Ｃで１時間撹拌し、
冷却後、２−（４−アミノブチロイル）−１゜２．３．
４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノＣ２，３−Ｃ）
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩３１
５■を得た（収率５４％）。

Ｉ　Ｒ（Ｉ／Ｂｇ　ｌ　ｃｍ−’）：１７３５．１６２
０，１４３５，１２００．１０ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ／、
　３）　：１．０７（Ｌ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９
０（ｍ。

２Ｈ）　、　２．８３（ｍ、　４Ｈ）　、　３．３７　
（ｍ、　１）１）　、　４．０３　（ｍ、　４Ｈ）　、
　５．２０　（ｍ。

２Ｈ）　、　７．５３　（ｍ、　６Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ
　／　ｅ　）：３４６．３２９．２６０．１８８．１８
６．１６０実施例８ ２−（４−メトキシベンジル）　−１，２，３，’４−
テトラヒドローベンゾ（ｂ）チェノＣ２，３−ｃ　）ピ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−メチル１
．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
、２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　〕〕ピリジンー３−カルボ
ン酸エチルエステル２−ベンジル−Ｌ２，３．４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ）チェノ　（２，３−ｃ　）ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルおよび２（４−ニ
トロベンジル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３カルボ
ン酸エチルエステルは、１，２，３．４−テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂ）チェノＣ２，３−ｃ　）ピリジン−３−
カルボン酸エチルエステルを、出発原料として、実施例
５の２−クロロベンゾイルクロライド６１４　ｍｇの代
わりに４−メトキシベンジルクロライド４６８■、ヨウ
化メチル７９８■、アリルプロミド３６１　ｍｇ、ベン
ジルプロミド５１１■および４−ニトロペンジルブロミ
ド６４６■、また、トリエチルアミン０．６４ｄの代わ
りに１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）　７−ウン
デセン７００ｍｇを用いる以外は、実施例５と全く同様
にして合成できた。結果を表４−１、分析結果を表４−
２に示した。

実施例９ １，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸ベンジルエス
テルは、実施例１のエチルニトロアセテート１３．３ｇ
の代わりにベンジルニトロアセテート１９．５ｇを用い
る以外は、中間体１．２．３．４−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルの合成と全く同様にして合成できた
。

結果を表５−１９分析結果を表５−２に示した。

表４−２ 実施例１０ ■−メチルー１．２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ〔
ｂ］チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルは、実施例１のホルマリン１０゜２　ｍ
ｌの代わりにアセトアルデヒド１９．５ｇを用いる以外
は、１，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルの合成と全く同様にして合成できた。

結果を表６−１２分析結果を表６−２に示した。

実施例１１ ４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（
ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３・−カルボン
酸エチルエステルは、実施例１のメチリデンイソプロピ
ルアミン１９．６ｇの代わりにエチリデンイソプロピル
アミン２３．７ｇを用いる以外は、１．２，３．４−テ
トラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ〔２゜３−ｃ　）　ピ
リジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成と全く同
様にして合成できた。

結果を表子−１１分析結果を表７−２に示した。

実施例１２ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（
ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルは、実施例１のベンゾチオフェン３３．
６ｇの代わりに５−クロロ−ベンゾチオフェン４２．３
ｇを用いる以外は、１，２，３．４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルの合成と全く同様にして合成でき
た。

結果を表８−１１分析結果を表８−２に示した。

実施例１３ ヘキサヒドロ−１−（Ｃ２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−カルボニ
ル）　−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩は、下記の方
法によって得た。

実施例１と同様にして合成した１、２，３．４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステル６ｇと２−（ターシャ
リ−ブトキシカルボニルチオ）　−４，６−シメチルビ
リミジン６．６３ｇを乾燥クロロホルム２９　ｍｌに溶
解し、３０分間還流した。クロロホルムを減圧留去した
後、残渣を酢酸エチル３００ｒＩｄ；Ｖ、に溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ２で３回、５％クエ
ン酸水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣
をクロロホルム−石油エーテルで再結晶し、２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ（ｂ）チェノ［２，３−ｃ　）ピリジン−３
−カルボン酸エチルエステル６．１８ｇを得た。（収率
７６％）Ｉ　Ｒ（ＵｍｍＸ　ｌ　ｃｍ−’）：２９７０
，１７２０．１６９５，１４００゜７６０．６４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　３）　：１．１０（ｔ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、３Ｈ）　、　１．５０（ｓ。

９ｔＤ　、　３．４０　（Ｉｌｌ、　２８）　、　４．
０５　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２１１）　、　４．７０
　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．ｌＯ〜５．５０（
ｉ、］、Ｈ）、７．１０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）２　　
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル６ｇをメタノール３
０戚とクロロホルム２０戚の混合溶液に溶解し、５規定
水酸化ナトリウム水溶液４ｄを入れ、５時間還流した。

溶媒を減圧留去し、５％クエン酸３００ｄとクロロホル
ム３００ｄを入れ、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム層を減圧
留去し、残渣ヲクロロホルムーヘキサンで再結晶し、２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジ
ン−３−カルボン酸４．１５ｇを得た。（収率７５％）
ＩＲ（ν□Ｘ　Ｉ　Ｃ１１１−’）：２９７０．２８６
０１１７００．１６９５１１４００．７６０，７４０ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　ｚ）　：１．５０（ｓ、９Ｈ）
、３．４０（ｓ、２Ｈ）、４゜６０（ｄ、Ｊ□９Ｈｚ、
２Ｈ）、５．１０〜５．５０（ｍ＋ＩＨ）、７．１０　
〜７．７０（ｍ、４Ｈ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　’Ｊ
ピリジンー３−カルボン酸０．３２ｇとへキサヒドロ＝
ＩＨ−１，４−ジアゼピン０．２ｇをジメチルホルムア
ミド５　ｍｌに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド０
．３３ｇのジメチルホルムアミド３蔵？容液を加え、−
晩攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｄを入れ、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾過し、１規定塩酸酢酸エチル溶液５ｄを入れ、５０°
Ｃで１時間加温した。酢酸エチルを減圧留去した後、残
渣を水３０ｒｄ、に溶解し、エチルエーテル１０戒で３
回洗浄した。水層を５規定水酸化ナトリウムによりｐＨ
を１２に調製し、１ｇの食塩を入れ、クロロホルムで３
回抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶
媒　酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、１
規定塩酸−酢酸エチル２戚を入れ、析出する結晶を濾取
し、ヘキサヒドロ−１−（Ｉ，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３
−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩
０．２４ｇを得た。（収率６２％）（表９−１２表１Ｏ
−同様な方法により２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ
（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸０．３２ｇ
とエチレンジアミンを出発原料として、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｂ）チェノ　（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
アミド・２塩酸塩０．１９ｇを得た。（収率５４％）（
表９−１９表１Ｏ−１） また、メチリデンイソプロピルアミンの代わりにエチリ
デンイソプロピルアミンを用い、同様な方法によりヘキ
サヒドロ−１−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−４−
メチル−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−Ｃ］ピリジン−
３−カルボニル）　−１Ｈ−１，４−ジアゼピン・２塩
酸塩０．２６ｇを得た。（収率６５％）（表９−１２表
１Ｏ−１） また、ホルマリンの代わりにベンズアルデヒドと５０当
量の塩化水素を用い、同様な方法によりヘキサヒドロ−
１−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−１フェニル−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　］］ピリジンー３−カ
ルボニル　−１Ｈ−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩０．
３３ｇを得た。（収率７１％）（表９−１２表１Ｏ−１
） また、ベンゾ（ｂ）チオフェンの代わりに５−クロロベ
ンゾ（ｂ）チオフェンを用い、同様な方法によりヘキサ
ヒドロ−１−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−６−ク
ロロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−３
−カルボニル）　−１Ｈ−１，４−ジアゼピン・２塩酸
塩０．２２ｇを得た。（収率５３％）（表９−１２表１
０−１） 表１０−１ 実施例１４ Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（
ｂ）チェノＣ２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミ
ド・塩酸塩は、下記の方法によって得ることができた。

２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピ
リジン−３−カルボン酸０．３２ｇとメチルアミン・塩
酸塩０．０８ｇとトリエチルアミン０゜１７ｄをジメチ
ルホルムアミド５−に溶解し、水冷下ジフェニルホスホ
リルアジド０．３３ｇのジメチルホルムアミド５　ｍｌ
溶液を滴下し、さらに、トリエチルアミン０．１７ｄの
ジメチルホルムアミド２ｄ溶液を滴下した後、室温下２
時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０−を加え、５％
クエン酸水溶液１０ｍ１！で３回、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、１規
定塩酸−酢酸エチル溶液５１１Ｉｌを入れ、５０　’Ｃ
で１時間加温した。−夜、冷蔵庫に静置した後、析出し
た結晶を濾取し、Ｎ−メチル−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ）チェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミド・塩酸塩０．２３ｇを得た。（収率６
５％） Ｉ　Ｒ（ｖ　、、、　、　Ｃ１１−’）：３３００，３
２１０，３０６０，２９２０．１６同様す方法により２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピ
リジン−３−カルボン酸を出発原料として、Ｎ−エチル
−Ｃ２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（
２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、
４−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チ
ェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルポニル）モル
ホリン・塩酸塩、Ｎ−（４−モルホリノ）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ
　）ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、ｌ　−（Ｉ
，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボニル）ピリミジニル
ピペラジン・塩酸塩、４−（Ｉ，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−
３−カルボンアミノ）−酪酸エチルエステル・塩酸塩を
得た。

（表１ 表 表 実施例１５ ４−　（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）
チェノＣ２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミノ）
−酪酸は、下記の方法で得た。４−　（Ｉ，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）
ピリジン−３−カルボアミノ）−酪酸エチルエステル４
００■を２戚エタノールに溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１．５ｄを入れ、室温下５時間撹拌した。エ
タノールを減圧留去し水１０ｏＩｎｆｌを入れ、ｌ規定
塩酸によりｐＨを５に調整し、−夜撹拌した。析出物を
濾取し、４−　（Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ
（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボア
ミノ）−酪酸３０５■ヲ得た。

（収率８２％） Ｉ　Ｒ（ν□、　、　ｃｙｍ−’）：３４３０，３２５
０，３１００，２９２０，１６６０、１５７０．１４３
Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６、ＣＤＣｌ２３）　：１．５０〜２．０
０（ｂｒ、２Ｈ）、２．００〜２．６０　（ｂｒ、　２
Ｈ）　、　４．００　（ｓ、　２Ｈ）　、　５．８０〜
６．５０　（ｂｒ、　２Ｈ）　。

７．２０〜７．５０（ｍ、２８）＋７．５０〜８．００
（ｍ、２Ｈ）実施例１６ ４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ　（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カ
ルボニル）−モルホリン塩酸塩は、下記の方法で合成し
た。

４−　（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）
チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−３−カルボニル）−モ
ルホリン・塩酸塩０．３４ｇとトリエチルアミン０．３
１ｄとメチルプロミド０．１１ｇをクロロボルム５ｄに
溶解し、３０分還流した。クロロホルムを減圧留去し、
５％炭酸水素すＩ・リウム水溶液２０瀬と酢酸エチル５
０戚を入れ、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、１
規定塩酸−酢酸エチル１ｍを入れ、析出する結晶を濾取
し、４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−
カルボニル）−モルホリン・塩酸塩０．２９ｇを得た。

（収率８２％） Ｉ　ＲＣＶ　ｖｍａＸ　ｌ　ｃｍ−’）：３４００．２
９７０．２９００，１６５５．１４２０、１１１０，７
６０，７４Ｏ ＮＭＲ（δ、ｃｏｃＩ２ｆｆ、フリ一体）　：２．８０
（ｄ、Ｊ＝７）１ｚ。

２Ｈ）　、　２．９０　（ｓ、　８Ｈ）　、　３．６０
　（ｓ、　８Ｈ）　、　３．７０〜３．９０　（ｍ、　
ＩＨ）　、　４゜０５（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．７０
（ｍ、４Ｈ）実施例１７ 実施例１で合成した１、２，３．４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノＣ２，３−ｃ　）ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル６ｇと２−（ターシャリ−ブトキ
シカルボニルチオ）−４，６−シメチルビリミジン６．
６３ｇを乾燥クロロホルム２０ｄに溶解し、３０分間還
流した。クロロホルムを減圧留去した後、残渣を酢酸エ
チル３００戚に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
５０−で３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣をクロロホルム−石油エーテル
（Ｉ：　１）１００戚で再結晶し、６．１８ｇの生成物
を得た。この生成物のＮＭＲ，ＩＲデーターは、以下に
示すとおりであり、この生成物は、２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルであることを確認した。（収率７６
％） Ｉ　Ｒ（ｖ、、、　、　ｃｍ−’）：２９７０，１７２
０，１６９５，１４００，７６０．７４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ！　ｘ）：１．１０（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ。

９１１）　、　３．４０　（ｍ、　２Ｈ）　、　４．０
５　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　、　４．７０　（
ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ）、５．１０〜５．５０（ＩＩ
Ｉ、ＩＨ）、７．１０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　〕〕ピリジン
ー３−カルボン酸エチルエステル６をメタノール３０Ｉ
ｎｆ／、とクロロホルム２０ｄの混合溶液に溶解し、５
規定水酸化ナトリウム水溶液４ｄを入れ、５時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、５％クエン酸３００ｄとクロロ
ホルム３００　ｍａｌを入れ、クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホル
ム層を減圧留去し、残渣をクロロホルム−ヘキサンで再
結晶し、４．１５ｇの生成物を得た。この生成物のＮＭ
Ｒ，ＩＲデーターは、以下に示すとおりであり、この生
成物は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ２，３
，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ
　）ピリジン−３−カルボン酸であることを確認した（
収率７５％）。

Ｉ　Ｒ（ｖｍａｘ　、　ｃｍ−’）：２９７０，２８６
０．１７００，１６９５，１４００．７６０，７４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ２　ｘ）：１．５０（ｓ、９Ｈ）
、３．４０（ｓ、２Ｈ）、４゜６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、５．１０〜５．５０（ｍ、ＬＨ）、７．１０〜
７．７０（ｍ、４Ｈ） ジシクロへキシルカルボジイミド７．２３ｇをジメチル
ホルムアミド１００成に溶解し８０゛Ｃに保ち、２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４テトラヒ
ドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−
３−カルボン酸１０ｇとジメチルホルムアミド５０滅を
加え３０分間撹拌した。その後、酢酸エチル５００成と
水３００蔵を加え分液した。

さらに、氷水２００戒で２回、飽和食塩水２００ｍ１で
２回、酢酸エチル層を洗浄した。少量生じるＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルウレアを濾取し、酢酸エチルを減圧留
去し、石油エーテル２００戒を加え析出し、１２．２２
ｇの生成物を得た。この生成物のＮＭＲ，ＴＲデーター
は、以下に示すとおりであり、この生成物は、Ｎ−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ［２，３−ｃ　）ピリ
ジン−３−カルボニル）−Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシ
ルウレアであることを確認した（収率７５％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤｚＯＤ）：０．８３〜２．３３（ｍ、
３１Ｈ）、３．００〜４．００（ｍ、３Ｈ）、４．１７
（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、ＩＨ）、７．２０〜８．
０３（ｍ、４Ｈ） Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３
゜４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ
　〕〕ピリジンー３−カルボニル−Ｎ、Ｎ’　−ジシク
ロへキシルウレア１２．２２ｇを酢酸エチル５０ｄ、ク
ロロホルム１０ｍ１に加え、５Ｎ塩酸／酢酸エチル１４
戚を加え５０°Ｃで３時間撹拌すると、結晶が析出し、
濾取後、エーテル３０ｄで洗浄し、６．５ｇの生成物を
得た。この生成物のＮＭＲ。

ＴＲデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物
は、Ｎ−（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ
）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボニル）
−Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルウレア・塩酸塩である
ことを確認した（収率６０％）。

ＩＲ（シ、、８．　Ｃ１１１−’）：２９４０，１７１
５，１６６５．１４３０７５０．７３Ｏ ＮＭＲ（δ、ｄ４−ＤＭＳＯ）：０．８０〜２．２６（
ｍ、２２）１）１３゜００−４．３７　（ｍ、　５Ｂ）
　、　４．５３　（ｓ　、　２Ｈ）　、　７．２０〜８
．７０　（＋ｎ、　４Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ　／　ｅ　）
　：３４０．３１４．１８８．１７２．１６１実施例１
日 実施例１７で合成した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボン酸１２゜３
ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解し、シク
ロヘキシルアミン４．０２ｇをさらに加え、３０分間攪
拌した。ジフェニルホスホスリルアジ）’１２．１７ｇ
／乾燥ジメチルホルムアミドｌＯｄ溶液、トリエチルア
ミン６．１ｍｌをさらに加え、１日室温で攪拌した。ジ
メチルホルムアミドを減圧留去した後、残渣を酢酸エチ
ル３００戚に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５
０ｍ１で３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒クロロホルム）で分離精製し、９．
１７ｇ生成物を得た。この生成物のＮＭＲ，ＴＲデータ
ーは、以下に示すとおりであり、この生成物は、Ｎ−シ
クロへキシル−２−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，
３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミドであることを確
認した（収率６０％）。

ＩＲ（ν□え、　Ｃｌ１１−’）：２９７０，１７２０
，１６２０，１４００，７６０．７４Ｏ ＮＭＲ（δ、　ＣＣｆ４）：１．４７＜ｍ、１９Ｈ）、
１．４７〜３．１０（ｍ、１８）、３．１６〜３．８０
（ｍ、２Ｂ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２１（）
、４゜８７〜５．２０（ｌｌｌ、ＩＨ）Ｉ６．１６（ｄ
、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）、７．００〜７．８３（ｍ、４８
） Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−カルボ
アミド９．１７ｇを酢酸エチル３０ｄに加え、これに５
Ｎ塩酸／酢酸エチル１３．３ｄを加え、５０°Ｃで２時
間攪拌すると、Ｎ−シクロへキシル−２−ｔｅｒｔ−ブ
トギシ力ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　〕〕ピリジンーカルボ
アミド塩酸が析出し、濾取後、エーテル３０ｍ１で洗浄
し、６．３７ｇの生成物を得た。

この生成物のＮＭＲ，ＩＲデーターは、以下に示すとお
りであり、この生成物は、Ｎ−シクロへキシル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３
−ｃ　）ピリジン−カルボアミド塩酸塩であることを確
認した（収率８２％）。

Ｉ　Ｒ（Ｕ　ｍａＸ　ｌ　ｃｒ＋＋−’）：２９３５，
１７２０，１６６０，１４３０，７５０．７３Ｏ ＮＭＲ（δ、ｄａ　−ＤＭＳＯ）：０．８１〜２．２５
（ｍ、１．ＯＨ）、２゜９８〜４．３５　（ｍ、　５Ｈ
）　、　４．５４　（ｓ、　２）１）　、　７．２０〜
８．７２　（ｍ、　４８）Ｍａｓｓ　（ｍ／　ｅ　）　
：３１４．１８８，１７２，１６１（発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。

ウィスター雄性ラット（６週令）を用い、フォーゲル・
ジェー・アール、ベア・ビー、クローデイ−・デイ−・
イー、サイコファルマコロジア（Ｖｏｇｅｌ　Ｊ、Ｒ，
、Ｂｅｅｒ　Ｂ、、　ａｎｄ　Ｃ１ｏｄｙ　Ｄ、Ｅ、＋
　Ｐｓｙｃｈ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、　１−７．２１．（Ｉ
９７１）を参考にしたウォーター・リンク・コンフリク
ト・テスト（Ｗａｔｅｒｌｉｃｋ　ｃｏｎｆｌｉｃｔ　
ｔｅｓｔ）を用い、本化合物の抗不安作用、学習改善作
用を調べた。

本テストは粗水したラットを用い、ラットが水を飲む毎
に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。

（Ｉ）　　抗不安作用 テスト前２４時間粗水させたラットに飲水させる。４〜
５時間後に薬物を投与し、処置時間１５分間をおいて試
験を開始した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始
めて５分間に受けた電気ショックの数であり、飲水する
と電気ショックを被るという葛藤（不安）を抑えるか否
かを示すものである。すなわち、被ショック数が増加す
るということは、抗不安作用が増強されたことを意味す
る。

表−１３に薬物無投与ラットを１００とした時の値を示
した。（ｎ＝５） 表　　１３ 表 １３（続き） 表 １３　（続き） 表 １３　（続き） 表 １３　（続き） ＊　Ｐ　＜０．０５　（を検定） ＊　＊　Ｐ＜０．０１　（Ｌ検定） （２）学習改善作用 この試験系は、（Ｉ）の抗不安作用の測定と同時に行っ
たもので、施水したラットが最初に水を飲み始めるまで
の潜時時間を測定するものである。

潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断さ
れる。表１４に薬物無投与ラットの平均値を１００とし
た時の値を示した。（ｎ＝５）本化合物は、有意に潜時
時間を延長し、学習改善作用を有することが示された。

このことは、本化合物が抗不安薬、抗痴呆薬になり得る
ことを示唆した。

表 １４　（続き） １４　（続き） 表　１４　（続き） （３）本発明の有用性 従来技術との比較を行った。特開昭５６−４３２８３の
代表化合物であるβ−カルボリン−３−エチルエステル
（β−ＣＣＥと略す）、特公昭５０−２５１０の代表化
合物である６−クロロ−１゜２．３．４−テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂ）チェノＣ２，３−Ｃ］ピリジン（Ｃ−１
と略す）、特開昭６１−２３６７７９の代表化合物であ
るベンゾチェノ〔２゜３−ｃ　）ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（Ａ−１と略す）、本発明の代表化
合物であるＮエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カ
ルボアミド・塩酸塩（Ａ−２と略す）、Ｎ−シクロへキ
シル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チ
ェノ〔２゜３−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩
（Ａ−３と略す）、およびＮ−（Ｉ，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン
−３−カルボニル）　−Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウ
レア塩酸塩（Ａ−４と略す）の抗不安作用の比較試験を
行った。試験法は（Ｉ）抗不安作用の方法と全く同様に
して行った。試験結果を表１５に示した。

表１５　抗不安作用 表１５の抗不安作用の試験結果より、本発明のＮ−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チェ
ノ（２，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩
、Ｎ−シクロへキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ（ｂｌチェノ（２，３−ｃ　）ピリジン＝３−
カルボアミド塩酸塩、およびＮ−（Ｉ，２，３゜４−テ
トラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｃ　］］ピ
リジンー３−カルボニル　−Ｎ、Ｎ”−ジシクロへキシ
ルウレア塩酸塩は、従来技術と比較して有意に差があり
、有用性は充分にあると思われる。

また、β−ＣＣＥ、Ｃ−１、Ａ−１、Ａ−３およびＡ−
４について精神賦活作用の比較試験を行った。

試験方法はニス・ノムラらヨーロピアン・ジャーナル・
ファーマコロジ４−（Ｓ、Ｎｏｍｕｒａ　ｅｔ、ａｌ、
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１９８２．８３
．１７１４７５の文献にしたがって実施した。以下、試
験方法を記述する。

各薬物のマウス強制水泳時に認められる無動に対する作
用を、水車回転法によって検討した。この試験方法の意
味することを以下記述する。マウスを強制的に水中遊泳
させた時に認められる無動は、狭い環境（装置）の中か
ら脱出不可能なことを学習した後に脱出することを諦め
た情動低下状態を示すもの考えられ、この無動は、抗う
つ薬やＭＡＯ阻害薬等の精神賦活作用を持つ薬物によっ
て短縮されることが知られている。すなわち、試験方法
は各薬物を経口投与して４０分後、マウスを２５°Ｃ水
温の水車付水層に入れ、６分間の観察期間中に認められ
たマウスによる水車の回転数を測定する（ただし、β−
ＣＣＥは皮下投与後１５分で実施）。

その結果、表１６から明らかなように、本発明の化合物
であるＡ−３およびＡ−４は、他の薬物と比較して有意
な水車回転数の増加が認められた。

この結果より、本発明の化合物であるＡ−３およびＡ−
４には、抗うつ薬やＭＡＯ阻害薬同様の精神賦活作用が
あることが示唆された。表１６の精神賦活作用の試験結
果より、本発明の化合物であるＮ−シクロへキシル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ（２
，３−ｃ　）ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩、Ｎ−
（Ｉ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）チェノ
（２，３−ｃ　）ピリジン−３カルボニル）　−Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルウレア塩酸塩等は、従来技術と比
較して有意に差があり、精神賦活剤としても有用である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、Ｒ＿１は無置
   換または置換されたアルコキシ基、アミノ基、ウレイド
   基、少なくとも一つの窒素原子を有する６または７員の
   複素環式基、Ｒ＿２およびＲ＿３はハロゲン原子、無置
   換または置換されたアルキル基、アリール基、アルケニ
   ル基、アシル基、アリールカルボニル基を表し、ｍおよ
   びｎは０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の場合
   、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ同一でも異なってもよ
   い。）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびそ
   の塩。