JPH08231420A - 蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤 - Google Patents
蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤Info
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- JPH08231420A JPH08231420A JP7066967A JP6696795A JPH08231420A JP H08231420 A JPH08231420 A JP H08231420A JP 7066967 A JP7066967 A JP 7066967A JP 6696795 A JP6696795 A JP 6696795A JP H08231420 A JPH08231420 A JP H08231420A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【目的】新規な蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤および蛋白
質脱リン酸化酵素阻害用試薬を提供する。 【構成】下記の化学式で表されるＮＫ３７４１８６Ａ等
のＮＫ３７４１８６類から選ばれた少なくとも１種類の
生理活性物質、または、その薬理学上許容される塩を有
効成分として含有してなる。 【化１】
質脱リン酸化酵素阻害用試薬を提供する。 【構成】下記の化学式で表されるＮＫ３７４１８６Ａ等
のＮＫ３７４１８６類から選ばれた少なくとも１種類の
生理活性物質、または、その薬理学上許容される塩を有
効成分として含有してなる。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は蛋白質脱リン酸化酵素阻
害剤に関するものである。蛋白質の脱リン酸化は、生体
機能の基本的な調節機構であることから、その阻害剤
は、脱リン酸化の異常に基づく疾病の治療薬として、ま
た試薬として有用である。
害剤に関するものである。蛋白質の脱リン酸化は、生体
機能の基本的な調節機構であることから、その阻害剤
は、脱リン酸化の異常に基づく疾病の治療薬として、ま
た試薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】生物体における蛋白質のリン酸化、脱リ
ン酸化は、生体機能の基本的な調節機構の一つであるこ
とが知られている。蛋白質のリン酸化を阻害する薬剤
は、数多く報告されており、制癌作用などを示すことが
知られている。しかしながら、同じく細胞増殖および分
化にとって必須な役割を果たしている蛋白質脱リン酸化
酵素に対する阻害剤は、例えば、オカダ酸〔Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５，１７６
８〜１７７１（１９８８）〕が知られている程度であ
り、報告例は少ない。
ン酸化は、生体機能の基本的な調節機構の一つであるこ
とが知られている。蛋白質のリン酸化を阻害する薬剤
は、数多く報告されており、制癌作用などを示すことが
知られている。しかしながら、同じく細胞増殖および分
化にとって必須な役割を果たしている蛋白質脱リン酸化
酵素に対する阻害剤は、例えば、オカダ酸〔Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５，１７６
８〜１７７１（１９８８）〕が知られている程度であ
り、報告例は少ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記のオカダ酸は、細
胞毒性が強い等の欠点があり、実用性に欠けている。蛋
白質脱リン酸化酵素に対する阻害剤は、蛋白質脱リン酸
化酵素の関与する疾病に対する医薬品として有用であ
る。また、例えば細胞の増殖および分化機構の解明のた
めの、さらに、リン酸化酵素の作用を調べるための試薬
として有用である。本発明は、上記の実情に鑑みなされ
たものであり、その目的は、新規な蛋白質脱リン酸化酵
素阻害剤を提供することにある。本発明の他の目的は、
蛋白質脱リン酸化酵素阻害用試薬を提供することにあ
る。
胞毒性が強い等の欠点があり、実用性に欠けている。蛋
白質脱リン酸化酵素に対する阻害剤は、蛋白質脱リン酸
化酵素の関与する疾病に対する医薬品として有用であ
る。また、例えば細胞の増殖および分化機構の解明のた
めの、さらに、リン酸化酵素の作用を調べるための試薬
として有用である。本発明は、上記の実情に鑑みなされ
たものであり、その目的は、新規な蛋白質脱リン酸化酵
素阻害剤を提供することにある。本発明の他の目的は、
蛋白質脱リン酸化酵素阻害用試薬を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の要旨
は、請求項１に記載の化学式で表されるＮＫ３７４１８
６Ａ、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｃ３、ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７
４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、ＮＫ３７４１８
６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮ
Ｋ３７４１８６ＰＰより選ばれた少なくとも１種類の生
理活性物質またはその薬理学上許容される塩を有効成分
として含有することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素
阻害剤に存する。更に他の要旨は、前記の生理活性物質
またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有
することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素阻害用試薬
に存する。
は、請求項１に記載の化学式で表されるＮＫ３７４１８
６Ａ、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｃ３、ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７
４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、ＮＫ３７４１８
６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮ
Ｋ３７４１８６ＰＰより選ばれた少なくとも１種類の生
理活性物質またはその薬理学上許容される塩を有効成分
として含有することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素
阻害剤に存する。更に他の要旨は、前記の生理活性物質
またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有
することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素阻害用試薬
に存する。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
生理活性物質は、請求項１に記載の化学式で表されるＮ
Ｋ３７４１８６Ａ、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１
８６Ｂ３、ＮＫ３７４１８６Ｃ３、ＮＫ３７４１８６Ａ
３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１
８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６ＰＰ（以下、ＮＫ３７４１
８６類と言うことがある。）より選ばれた少なくとも１
種類の生理活性物質またはその薬理学上許容される塩で
ある。
生理活性物質は、請求項１に記載の化学式で表されるＮ
Ｋ３７４１８６Ａ、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１
８６Ｂ３、ＮＫ３７４１８６Ｃ３、ＮＫ３７４１８６Ａ
３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１
８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６ＰＰ（以下、ＮＫ３７４１
８６類と言うことがある。）より選ばれた少なくとも１
種類の生理活性物質またはその薬理学上許容される塩で
ある。
【０００６】本発明におけるＮＫ３７４１８６類は下記
の化学式で表される。
の化学式で表される。
【０００７】
【化１２】
【０００８】
【化１３】
【０００９】
【化１４】
【００１０】
【化１５】
【００１１】
【化１６】
【００１２】
【化１７】
【００１３】
【化１８】
【００１４】
【化１９】
【００１５】
【化２０】
【００１６】
【化２１】
【００１７】
【化２２】
【００１８】生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ、ＮＫ３
７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３及びＮＫ３７４１
８６Ｃ３は、特開平５−１９４５７１号公報に記載され
た方法にて製造することができる。
７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３及びＮＫ３７４１
８６Ｃ３は、特開平５−１９４５７１号公報に記載され
た方法にて製造することができる。
【００１９】すなわち、ペニシリウム属に属し、上記の
生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ、ＮＫ３７４１８６
Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３及びＮＫ３７４１８６Ｃ３を
生産する能力を有するＮＫ３７４１８６株（微工研菌寄
第１２２８５号および微工研条寄第３８７０号）を培養
し、培養物中に生理活性物質を生産蓄積させ、これを採
取することにより得ることができる。
生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ａ、ＮＫ３７４１８６
Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３及びＮＫ３７４１８６Ｃ３を
生産する能力を有するＮＫ３７４１８６株（微工研菌寄
第１２２８５号および微工研条寄第３８７０号）を培養
し、培養物中に生理活性物質を生産蓄積させ、これを採
取することにより得ることができる。
【００２０】また、生理活性物質３７４１８６Ａ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３も上記の
ＮＫ３７４１８６株を培養し、培養物中にこれらの生理
活性物質を生産蓄積させ、これらの生理活性物質を採取
することにより得ることができる。
Ｋ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８６Ｅ３も上記の
ＮＫ３７４１８６株を培養し、培養物中にこれらの生理
活性物質を生産蓄積させ、これらの生理活性物質を採取
することにより得ることができる。
【００２１】一方、生理活性物質ＮＫ３７４１８６Ｈ、
ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７
４１８６ＰＰは、特開平５−１９４５７１号公報に記載
されたＮＫ３７４１８６Ｂを原料とした化学変換法によ
り製造することができる。生理活性物質ＮＫ３７４１８
６類は、薬理学上許容される塩であってもよく、かかる
塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はア
ンモニウムなどの塩が挙げられる。
ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７
４１８６ＰＰは、特開平５−１９４５７１号公報に記載
されたＮＫ３７４１８６Ｂを原料とした化学変換法によ
り製造することができる。生理活性物質ＮＫ３７４１８
６類は、薬理学上許容される塩であってもよく、かかる
塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はア
ンモニウムなどの塩が挙げられる。
【００２２】次に、生理活性物質ＮＫ３７４１８６類の
蛋白質脱リン酸化酵素阻害活性について述べる。ヒト細
胞由来蛋白質脱リン酸化酵素として、ＶＨＲ蛋白質脱リ
ン酸化酵素および蛋白質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４
５を使用し、生理活性物質ＮＫ３７４１８６類の蛋白質
脱リン酸化酵素阻害活性を調べた。いずれのＮＫ３７４
１８６も阻害活性を示した。
蛋白質脱リン酸化酵素阻害活性について述べる。ヒト細
胞由来蛋白質脱リン酸化酵素として、ＶＨＲ蛋白質脱リ
ン酸化酵素および蛋白質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４
５を使用し、生理活性物質ＮＫ３７４１８６類の蛋白質
脱リン酸化酵素阻害活性を調べた。いずれのＮＫ３７４
１８６も阻害活性を示した。
【００２３】次に、生理活性物質ＮＫ３７４１８６類の
毒性について述べる。生理活性物質ＮＫ３７４１８６類
をＣＤＦ−マウス（８週令、雄性）に１００ｍｇ／ｋｇ
の割合で腹腔内に１日１回投与し、１０日間連続投与し
た。ＮＫ３７４１８６類は、３．５％ＤＭＳＯ＋６．５
％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％生理食塩水に溶解しバイアル
に入れて使用した。１０日間観察したが、いずれのＮＫ
３７４１８６にも死亡例は認められなかった。
毒性について述べる。生理活性物質ＮＫ３７４１８６類
をＣＤＦ−マウス（８週令、雄性）に１００ｍｇ／ｋｇ
の割合で腹腔内に１日１回投与し、１０日間連続投与し
た。ＮＫ３７４１８６類は、３．５％ＤＭＳＯ＋６．５
％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％生理食塩水に溶解しバイアル
に入れて使用した。１０日間観察したが、いずれのＮＫ
３７４１８６にも死亡例は認められなかった。
【００２４】生理活性物質ＮＫ３７４１８６類は、細胞
増殖および分化にとって必須な役割を果たしている蛋白
質脱リン酸化酵素に対して阻害することから、その阻害
剤として、さらに、蛋白質脱リン酸化反応の関与する疾
病に対する医薬品として有用である。また、細胞の増殖
および分化機構の解明のための、更に、リン酸化酵素の
作用を調べるための試薬などとして有用である。
増殖および分化にとって必須な役割を果たしている蛋白
質脱リン酸化酵素に対して阻害することから、その阻害
剤として、さらに、蛋白質脱リン酸化反応の関与する疾
病に対する医薬品として有用である。また、細胞の増殖
および分化機構の解明のための、更に、リン酸化酵素の
作用を調べるための試薬などとして有用である。
【００２５】生理活性物質ＮＫ３７４１８６類を医薬品
として使用する場合の製剤化および投与方法は、従来の
方法が適用できる。すなわち、投与方法としては、注
射、経口、直腸投与なとが可能である。製剤形態として
は、注射剤、粉末剤、錠剤、座剤などの形態をとり得
る。ＮＫ３７４１８６類に悪い影響を与えない限り、医
薬用に使用されている種々の補助剤、すなわち、担体や
その他の助剤、例えば、安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳
化剤などが製剤化の際に必要に応じて使用される。
として使用する場合の製剤化および投与方法は、従来の
方法が適用できる。すなわち、投与方法としては、注
射、経口、直腸投与なとが可能である。製剤形態として
は、注射剤、粉末剤、錠剤、座剤などの形態をとり得
る。ＮＫ３７４１８６類に悪い影響を与えない限り、医
薬用に使用されている種々の補助剤、すなわち、担体や
その他の助剤、例えば、安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳
化剤などが製剤化の際に必要に応じて使用される。
【００２６】製剤化において、生理活性物質ＮＫ３７４
１８６類の含有量は、製剤形態などにより広範囲にかえ
ることが可能であり、一般には、ＮＫ３７４１８６類を
０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量
％含有し、残りは通常医薬用に使用される担体その他の
補助剤からなる。ＮＫ３７４１８６類の投与量は、症状
などにより異なるが、成人１人１日当たり０．０１〜８
００ｍｇ程度である。連続投与を必要とする場合には１
日当たりの使用量をおさえることが好ましい。
１８６類の含有量は、製剤形態などにより広範囲にかえ
ることが可能であり、一般には、ＮＫ３７４１８６類を
０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量
％含有し、残りは通常医薬用に使用される担体その他の
補助剤からなる。ＮＫ３７４１８６類の投与量は、症状
などにより異なるが、成人１人１日当たり０．０１〜８
００ｍｇ程度である。連続投与を必要とする場合には１
日当たりの使用量をおさえることが好ましい。
【００２７】一方、生理活性物質ＮＫ３７４１８６類を
試薬として使用する場合は、例えば、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒または界面活性剤に溶解し、例えば、
トリス緩衝液などの各種緩衝液に希釈し、酵素反応など
に供せられる。
試薬として使用する場合は、例えば、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒または界面活性剤に溶解し、例えば、
トリス緩衝液などの各種緩衝液に希釈し、酵素反応など
に供せられる。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施
例に限定れるものではない。
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施
例に限定れるものではない。
【００２９】実施例１（ヒト細胞由来蛋白質脱リン酸化
酵素ＶＨＲ阻害試験） ＮＫ３７４１８６類の阻害活性は、以下の方法に従って
測定した。すなわち、ヒト細胞由来蛋白質脱リン酸化酵
素は、ＶＨＲ蛋白質脱リン酸化酵素遺伝子を導入した大
腸菌より調製した。
酵素ＶＨＲ阻害試験） ＮＫ３７４１８６類の阻害活性は、以下の方法に従って
測定した。すなわち、ヒト細胞由来蛋白質脱リン酸化酵
素は、ＶＨＲ蛋白質脱リン酸化酵素遺伝子を導入した大
腸菌より調製した。
【００３０】この蛋白質脱リン酸化酵素に一連の希釈倍
率のＮＫ３７４１８６類を加え、基質としてパラニトロ
フェニルフォスフェート（シグマ社）を使用し、３７℃
で３０分間反応させた。反応後、１Ｎの水酸化ナトリウ
ムを加え、生成したパラニトロフェノールの吸光度をＥ
ＩＡリーダー（モデル２５５０：バイオラッド社製）で
測定し、これをＮＫ３７４１８６類の活性の有無の判定
の指標とした。
率のＮＫ３７４１８６類を加え、基質としてパラニトロ
フェニルフォスフェート（シグマ社）を使用し、３７℃
で３０分間反応させた。反応後、１Ｎの水酸化ナトリウ
ムを加え、生成したパラニトロフェノールの吸光度をＥ
ＩＡリーダー（モデル２５５０：バイオラッド社製）で
測定し、これをＮＫ３７４１８６類の活性の有無の判定
の指標とした。
【００３１】そして、５０％阻害濃度を算出し、表１に
示した。これより、ＮＫ３７４１８６類は、ヒト細胞由
来蛋白質脱リン酸化酵素ＶＨＲに対し、阻害活性を示す
ことが判明した。
示した。これより、ＮＫ３７４１８６類は、ヒト細胞由
来蛋白質脱リン酸化酵素ＶＨＲに対し、阻害活性を示す
ことが判明した。
【００３２】実施例２（蛋白質チロシン脱リン酸化酵素
ＣＤ４５阻害試験） 培養細胞Ｂａｌｌ−１の細胞膜より調製した蛋白質チロ
シン脱リン酸化酵素ＣＤ４５を使用し、上記の実施例１
と同様な方法でＮＫ３７４１８６類の阻害活性を測定し
た。そして、５０％阻害濃度を算出し、表１に示した。
これより、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６Ｐ
Ｐは、特に、蛋白質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５に
対し、阻害活性を示すことが判明した。
ＣＤ４５阻害試験） 培養細胞Ｂａｌｌ−１の細胞膜より調製した蛋白質チロ
シン脱リン酸化酵素ＣＤ４５を使用し、上記の実施例１
と同様な方法でＮＫ３７４１８６類の阻害活性を測定し
た。そして、５０％阻害濃度を算出し、表１に示した。
これより、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮＫ３７４１８６Ｐ
Ｐは、特に、蛋白質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５に
対し、阻害活性を示すことが判明した。
【００３３】
【表１】
【００３４】次に、本発明で使用するＮＫ３７４１８６
類の製造方法について説明する。参考例１（ＮＫ３７４
１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８
６Ｅ３の製造方法） ＜醗酵＞下記の表２に記載の組成を有する種培養培地１
００ミリリットルを５００ミリリットル容の三角フラス
コに分注し、１２０℃で２０分間オートクレーブ滅菌し
た。これにＮＫ３７４１８６株（微工研菌寄第１２２８
５号）の一白金耳を接種し、２７℃で２００回転／分の
条件で２日間培養し、これを一次の種母とした。
類の製造方法について説明する。参考例１（ＮＫ３７４
１８６Ａ３、ＮＫ３７４１８６Ｄ３及びＮＫ３７４１８
６Ｅ３の製造方法） ＜醗酵＞下記の表２に記載の組成を有する種培養培地１
００ミリリットルを５００ミリリットル容の三角フラス
コに分注し、１２０℃で２０分間オートクレーブ滅菌し
た。これにＮＫ３７４１８６株（微工研菌寄第１２２８
５号）の一白金耳を接種し、２７℃で２００回転／分の
条件で２日間培養し、これを一次の種母とした。
【００３５】
【表２】
【００３６】二次の種母培養は、３０リットルジャーフ
ァーメンターに、一次と同じ組成を有する培地２０リッ
トルを仕込み、滅菌した後、前記の方法で得られた一次
の種母２００ミリリットルを無菌的に移植し、２５℃で
毎分２０リットルの空気を通気し、毎分２５０回転で攪
拌しながら、３日間培養を行い、二次の種母とした。
ァーメンターに、一次と同じ組成を有する培地２０リッ
トルを仕込み、滅菌した後、前記の方法で得られた一次
の種母２００ミリリットルを無菌的に移植し、２５℃で
毎分２０リットルの空気を通気し、毎分２５０回転で攪
拌しながら、３日間培養を行い、二次の種母とした。
【００３７】本培養は、２００リットルタンクに種培養
培地のグリセリン濃度を１．０％にかえた組成を有する
生産培地１５０リットルを仕込み滅菌した後、前記の方
法で得られた二次の種母２リットルを無菌的に移植し、
２５℃で毎分１５０リットルの空気を通気し、毎分２５
０回転で攪拌しながら４日間培養を行った。２００リッ
トルタンク４基より得られた培養液から、フィルタープ
レスを使用してろ過を行い、ろ液と菌体を分離した。
培地のグリセリン濃度を１．０％にかえた組成を有する
生産培地１５０リットルを仕込み滅菌した後、前記の方
法で得られた二次の種母２リットルを無菌的に移植し、
２５℃で毎分１５０リットルの空気を通気し、毎分２５
０回転で攪拌しながら４日間培養を行った。２００リッ
トルタンク４基より得られた培養液から、フィルタープ
レスを使用してろ過を行い、ろ液と菌体を分離した。
【００３８】＜精製＞得られた菌体にメタノール２００
リットルを加え、攪拌抽出を３時間行った後、吸引ろ過
で菌体と抽出液を分離した。得られた抽出液に等量の水
を加えた。この液を２０リットルのＨＰ−２０カラムに
通し、５０％メタノールで洗浄後、６０％アセトン２０
リットルで溶出し、画分１を得、次いで８０％アセトン
３０リットルで溶出し画分２を得た。
リットルを加え、攪拌抽出を３時間行った後、吸引ろ過
で菌体と抽出液を分離した。得られた抽出液に等量の水
を加えた。この液を２０リットルのＨＰ−２０カラムに
通し、５０％メタノールで洗浄後、６０％アセトン２０
リットルで溶出し、画分１を得、次いで８０％アセトン
３０リットルで溶出し画分２を得た。
【００３９】画分１を濃縮乾固した後、０．２リットル
の水に溶解し、２リットルのＨＰ−２０ｓｓカラムに通
し、５０％から７０％の濃度勾配をもったアセトンで溶
出し、溶出の順に画分１Ａと画分１Ｂを得た。画分１Ａ
及び画分１Ｂを各々、クロロホルム：メタノール＝１：
１で平衡化したＬＨ−２０カラムにかけ、画分１Ａから
ＮＫ３７４１８６Ａ３を８００ｍｇ、画分１ＢからＮＫ
３７４１８６Ｄ３を１３０ｍｇ得た。
の水に溶解し、２リットルのＨＰ−２０ｓｓカラムに通
し、５０％から７０％の濃度勾配をもったアセトンで溶
出し、溶出の順に画分１Ａと画分１Ｂを得た。画分１Ａ
及び画分１Ｂを各々、クロロホルム：メタノール＝１：
１で平衡化したＬＨ−２０カラムにかけ、画分１Ａから
ＮＫ３７４１８６Ａ３を８００ｍｇ、画分１ＢからＮＫ
３７４１８６Ｄ３を１３０ｍｇ得た。
【００４０】一方、画分２を濃縮乾固した後、５リット
ルのシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム５リットル
で洗浄した。ついで、クロロホルム：メタノール＝５
０：１で展開し、画分２Ａを得た。画分２Ａをヘキサ
ン：アセトン＝３：１で展開するシルカゲルカラム、Ｌ
Ｈ−２０カラムに順次かけ、ＮＫ３７４１８６Ｅ３を５
００ｍｇ得た。各成分の理化学的性質は、以下のように
得られた。
ルのシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム５リットル
で洗浄した。ついで、クロロホルム：メタノール＝５
０：１で展開し、画分２Ａを得た。画分２Ａをヘキサ
ン：アセトン＝３：１で展開するシルカゲルカラム、Ｌ
Ｈ−２０カラムに順次かけ、ＮＫ３７４１８６Ｅ３を５
００ｍｇ得た。各成分の理化学的性質は、以下のように
得られた。
【００４１】ＮＫ３７４１８６Ａ３： ＭＷ＝７３５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 図１に紫外部吸収スペクトルを示し、図２に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図３に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
ｒｕｍ） 図１に紫外部吸収スペクトルを示し、図２に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図３に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
【００４２】ＮＫ３７４１８６Ｄ３： ＭＷ＝６７５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 図４に紫外部吸収スペクトルを示し、図５に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図６に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
ｒｕｍ） 図４に紫外部吸収スペクトルを示し、図５に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図６に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
【００４３】ＮＫ３７４１８６Ｅ３： ＭＷ＝５９５（ＦＡＢ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ） 図７に紫外部吸収スペクトルを示し、図８に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図９に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
ｒｕｍ） 図７に紫外部吸収スペクトルを示し、図８に重ジメチル
スルホキシド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルを
示し、図９に重ジメチルスルホキシド中で測定した炭素
核磁気共鳴スペクトルを示した。
【００４４】参考例２（ＮＫ３７４１８６Ｈの製造） ＮＫ３７４１８６Ｂ（４２．６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（６．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（３
０．７μＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一
昼夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５
ｇ，２％メタノール−クロロホルムにて溶出）により精
製し、ＮＫ３７４１８６Ｈ（３６．０ｍｇ，７９％）を
得た。表３にＮＫ３７４１８６Ｈの 1Ｈ−ＮＭＲとＦＡ
Ｂ−ＭＳの測定結果を示す。
ｌ）をピリジン（６．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（３
０．７μＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一
昼夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５
ｇ，２％メタノール−クロロホルムにて溶出）により精
製し、ＮＫ３７４１８６Ｈ（３６．０ｍｇ，７９％）を
得た。表３にＮＫ３７４１８６Ｈの 1Ｈ−ＮＭＲとＦＡ
Ｂ−ＭＳの測定結果を示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】参考例３（ＮＫ３７４１８６Ｉの製造原料
化合物（ｂ１）の製造）
化合物（ｂ１）の製造）
【００４７】
【化２３】
【００４８】ＮＫ３７４１８６Ｂ（５２．７ｍｇ，０．
０８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１
０．１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（０．７ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃に
てトリエチルアミン（１５．０μＬ，０．１０８ｍｍｏ
ｌ）及び塩化メタンスルホニル（７．４μＬ，０．００
９６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１．５時間攪拌した
後、さらに−４０℃にてトリエチルアミン（１５．０μ
Ｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル
（７．４μＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃にて
一晩攪拌した。
０８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１
０．１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（０．７ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃に
てトリエチルアミン（１５．０μＬ，０．１０８ｍｍｏ
ｌ）及び塩化メタンスルホニル（７．４μＬ，０．００
９６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１．５時間攪拌した
後、さらに−４０℃にてトリエチルアミン（１５．０μ
Ｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル
（７．４μＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃にて
一晩攪拌した。
【００４９】反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ，０〜２％メタノー
ル−クロロホルムにて溶出）により精製し、前記の化合
物（ｂ１）（４５．６ｍｇ，７８％）を得た。そのＦＡ
Ｂ−ＭＳの測定結果は、ｍ／ｚ：７３４［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］であった。
加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ，０〜２％メタノー
ル−クロロホルムにて溶出）により精製し、前記の化合
物（ｂ１）（４５．６ｍｇ，７８％）を得た。そのＦＡ
Ｂ−ＭＳの測定結果は、ｍ／ｚ：７３４［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］であった。
【００５０】参考例４（ＮＫ３７４１８６Ｉの製造） 前記の化合物（ｂ１）（４５．０ｍｇ，０．０６１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、
室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
セン（１０．１μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて攪
拌した。１．５時間後、さらに１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン（５．１μＬ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、
室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
セン（１０．１μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて攪
拌した。１．５時間後、さらに１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン（５．１μＬ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。
【００５１】反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸水溶
液、水、さらに、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル３ｇ，２５〜３５％酢酸エチル−ヘキサンにて溶
出）により精製し、ＮＫ３７４１８６Ｉ（２１．４ｍ
ｇ，６１％）を得た。表４にＮＫ３７４１８６Ｉの 1Ｈ
−ＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
液、水、さらに、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル３ｇ，２５〜３５％酢酸エチル−ヘキサンにて溶
出）により精製し、ＮＫ３７４１８６Ｉ（２１．４ｍ
ｇ，６１％）を得た。表４にＮＫ３７４１８６Ｉの 1Ｈ
−ＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】参考例５（ＮＫ３７４１８６Ｐの原料化合
物（ｃ１）の製造）
物（ｃ１）の製造）
【００５４】
【化２４】
【００５５】ＮＫ３７４１８６Ｂ（６１．２ｍｇ，０．
０９３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（３２．６ｍ
ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に
溶解し、アルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−
ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−
３−アミン（２４．１μＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて攪拌した。
０９３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（３２．６ｍ
ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に
溶解し、アルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−
ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−
３−アミン（２４．１μＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて攪拌した。
【００５６】３０分後、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフ
ェピン−３−アミン（１２．０μＬ，０．０５６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分間攪拌した。水（５０μＬ）を加え
て１０分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−クロロ
過安息香酸（１４０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加
え、室温に戻してから更に１０分間攪拌した。反応液に
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて攪
拌した後、酢酸エチルにて抽出した。
１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフ
ェピン−３−アミン（１２．０μＬ，０．０５６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分間攪拌した。水（５０μＬ）を加え
て１０分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−クロロ
過安息香酸（１４０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加
え、室温に戻してから更に１０分間攪拌した。反応液に
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて攪
拌した後、酢酸エチルにて抽出した。
【００５７】得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、さらに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，１
％メタノール−クロロホルムにて溶出）により精製し、
化合物（ｃ１）（３９．４ｍｇ，５１％）を得た。その
ＦＡＢ−ＭＳの測定結果は、 ｍ／ｚ：８３８［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］，８６０［（Ｍ＋Ｎａ）+ ］であった。
水溶液、さらに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，１
％メタノール−クロロホルムにて溶出）により精製し、
化合物（ｃ１）（３９．４ｍｇ，５１％）を得た。その
ＦＡＢ−ＭＳの測定結果は、 ｍ／ｚ：８３８［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］，８６０［（Ｍ＋Ｎａ）+ ］であった。
【００５８】参考例６（ＮＫ３７４１８６Ｐの製造） 前記の化合物（ｃ１）（２９．１ｍｇ，０．０３５ｍｍ
ｏｌ）を８０％エタノール水（５ｍＬ）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（含水５０％，１０ｍｇ）を加え、水
素ガスを通じながら４０分間攪拌した。反応液をセライ
トにて濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾
液に濃アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮
した。水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３
７４１８６Ｐをアンモニウム塩（２５．９ｍｇ，９６
％）として得た。表５にＮＫ３７４１８６Ｐの 1Ｈ−Ｎ
ＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
ｏｌ）を８０％エタノール水（５ｍＬ）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（含水５０％，１０ｍｇ）を加え、水
素ガスを通じながら４０分間攪拌した。反応液をセライ
トにて濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾
液に濃アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮
した。水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３
７４１８６Ｐをアンモニウム塩（２５．９ｍｇ，９６
％）として得た。表５にＮＫ３７４１８６Ｐの 1Ｈ−Ｎ
ＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
【００５９】
【表５】
【００６０】参考例７（ＮＫ３７４１８６ＰＰの原料化
合物（ｃ３）の製造）
合物（ｃ３）の製造）
【００６１】
【化２５】
【００６２】ＮＫ３７４１８６Ｂ（６５．５ｍｇ，０．
１００ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（５０．０ｍ
ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に
溶解し、アルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−
ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−
３−アミン（０．１０４ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて１５分間攪拌した。水（０．０５ｍＬ）
を加えて１５分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−
クロロ過安息香酸（１４８ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）
を加え、室温に戻してから更に１５分間攪拌した。
１００ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（５０．０ｍ
ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に
溶解し、アルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，５−
ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−
３−アミン（０．１０４ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて１５分間攪拌した。水（０．０５ｍＬ）
を加えて１５分間攪拌した後、−４０℃に冷却し、３−
クロロ過安息香酸（１４８ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）
を加え、室温に戻してから更に１５分間攪拌した。
【００６３】反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液
（１０ｍＬ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルにて抽出
した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、さらに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，２％メ
タノール−クロロホルムにて溶出）により精製し、前化
合物（ｃ３）（９３．８ｍｇ，９３％）を得た。そのＦ
ＡＢ−ＭＳの測定結果は、ｍ／ｚ：１０２０［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］，１０４２［（Ｍ＋Ｎａ）+ ］
（１０ｍＬ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルにて抽出
した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、さらに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，２％メ
タノール−クロロホルムにて溶出）により精製し、前化
合物（ｃ３）（９３．８ｍｇ，９３％）を得た。そのＦ
ＡＢ−ＭＳの測定結果は、ｍ／ｚ：１０２０［（Ｍ＋
Ｈ）+ ］，１０４２［（Ｍ＋Ｎａ）+ ］
【００６４】参考例８（ＮＫ３７４１８６ＰＰの製造） 前記の化合物（ｃ３）（８０．０ｍｇ，０．０７９ｍｍ
ｏｌ）を７５％エタノール水（２０ｍＬ）に溶解し、１
０％パラジウム炭素（含水５０％，４０ｍｇ）を加え、
水素ガスを通しながら１時間攪拌した。反応液をセライ
トにて濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾
液に濃アンモニア水（０．６ｍＬ）を加え、減圧下濃縮
した。水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３
７４１８６ＰＰをアンモニウム塩（６５．１ｍｇ，９３
％）として得た。表６にＮＫ３７４１８６ＰＰの 1Ｈ−
ＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
ｏｌ）を７５％エタノール水（２０ｍＬ）に溶解し、１
０％パラジウム炭素（含水５０％，４０ｍｇ）を加え、
水素ガスを通しながら１時間攪拌した。反応液をセライ
トにて濾過し、パラジウム炭素を除去した。得られた濾
液に濃アンモニア水（０．６ｍＬ）を加え、減圧下濃縮
した。水（１ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、ＮＫ３
７４１８６ＰＰをアンモニウム塩（６５．１ｍｇ，９３
％）として得た。表６にＮＫ３７４１８６ＰＰの 1Ｈ−
ＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳの測定結果を示す。
【００６５】
【表６】
【００６６】
【発明の効果】以上説明した本発明によれば、ＮＫ３７
４１８６類またはその薬理学上許容される塩は、蛋白質
脱リン酸化酵素阻害剤、さらに、蛋白質脱リン酸化酵素
阻害用試薬などに有用である。
４１８６類またはその薬理学上許容される塩は、蛋白質
脱リン酸化酵素阻害剤、さらに、蛋白質脱リン酸化酵素
阻害用試薬などに有用である。
【図１】ＮＫ３７４１８６Ａ３の紫外部吸収スペクトル
である。
である。
【図２】ＮＫ３７４１８６Ａ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図３】ＮＫ３７４１８６Ａ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の紫外部吸収スペクトル
である。
である。
【図５】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図６】ＮＫ３７４１８６Ｄ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
【図７】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の紫外部吸収スペクトル
である。
である。
【図８】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図９】ＮＫ３７４１８６Ｅ３の重ジメチルスルホキシ
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
ド中で測定した炭素核磁気共鳴スペクトルである。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の化学式で表されるＮＫ３７４１８
６Ａ、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３、Ｎ
Ｋ３７４１８６Ｃ３、ＮＫ３７４１８６Ａ３、ＮＫ３７
４１８６Ｄ３、ＮＫ３７４１８６Ｅ３、ＮＫ３７４１８
６Ｈ、ＮＫ３７４１８６Ｉ、ＮＫ３７４１８６Ｐ及びＮ
Ｋ３７４１８６ＰＰより選ばれた少なくとも１種類の生
理活性物質またはその薬理学上許容される塩を有効成分
として含有することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素
阻害剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 - 【請求項２】 請求項１に記載の生理活性物質またはそ
の薬理学上許容される塩の少なくとも１種類を有効成分
として含有することを特徴とする蛋白質脱リン酸化酵素
阻害用試薬。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7066967A JPH08231420A (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | 蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤 |
| PCT/JP1996/000431 WO1996026956A1 (en) | 1995-02-28 | 1996-02-26 | Protein phosphatase inhibitor |
| EP96903235A EP0812327A1 (en) | 1995-02-28 | 1996-02-26 | Protein phosphatase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7066967A JPH08231420A (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | 蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231420A true JPH08231420A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=13331310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7066967A Withdrawn JPH08231420A (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | 蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0812327A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08231420A (ja) |
| WO (1) | WO1996026956A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58164562A (ja) * | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性ペプチド |
| JPS58164561A (ja) * | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性ペンタペプチド及びその製造法 |
| US5306496A (en) * | 1991-07-10 | 1994-04-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antibiotics NK374186A, NK374186B, NK374186B3 and NK374186C3, process for producing the same, and use of the same |
-
1995
- 1995-02-28 JP JP7066967A patent/JPH08231420A/ja not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-26 EP EP96903235A patent/EP0812327A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-26 WO PCT/JP1996/000431 patent/WO1996026956A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996026956A1 (en) | 1996-09-06 |
| EP0812327A1 (en) | 1997-12-17 |
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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