JPH0826066B2 - トリフルオロメチルケトンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

トリフルオロメチルケトンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製薬組成物

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JPH0826066B2
JPH0826066B2 JP5185231A JP18523193A JPH0826066B2 JP H0826066 B2 JPH0826066 B2 JP H0826066B2 JP 5185231 A JP5185231 A JP 5185231A JP 18523193 A JP18523193 A JP 18523193A JP H0826066 B2 JPH0826066 B2 JP H0826066B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフルオロメチルケ
トンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法お
よびそれらを含む製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
らの新規なペプチド誘導体は、ヒト白血球エラスターゼ
に対する阻害特性を有する。
【０００３】エラスチンは、脊椎動物の結合組織の弾性
線維状タンパク質である。これは、血管壁、皮膚、肺、
軟骨、靭帯および他の組織に含まれている。エラスター
ゼは、線維状エラスチンを可溶化することができる酵素
である。ヒト白血球エラスターゼはセリンプロテアーゼ
であり、多形核性好中球のアズール好性顆粒中に活性形
で含まれている。これは、２１８個のアミノ酸から形成
される２５〜３０ｋＤａの糖タンパク質である。ヒト白
血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は線維状エラスチンを可溶
化するが、細胞外マトリックスの他のタンパク質（コラ
ーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカン等）も開
裂し、数種類の血漿タンパク質（凝固因子、免疫グロブ
リン、補体等）を加水分解し、不活性化する。エラスト
リーシス活性は、天然の阻害剤（α−１−アンチトリプ
シン、α−２−マクログロブリンまたは気管支阻害剤）
によって制御および調節される。
【０００４】ヒト白血球エラスターゼの可逆性または不
可逆性阻害剤は、生理病理学的状態の治療について文献
に記載されており、その役割について述べられている
（Ｄ．Ａ．Ｔｒａｉｎｏｒ、ＴＩＰＳ，８，３０３〜３
０７，１９８７）。
【０００５】これらの病理学的状態には、肺気腫、慢性
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症のような結合組
織の変形性疾患（Ｒ．Ｐ．Ｍｅｃｈａｍの「マトリック
ス蓄積の調節」中のＪ．Ｇ．Ｂｉｅｔｈ、「エラスター
ゼ：触媒的および生物学的特性」、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、２１７〜３２０頁、１９８
６年）、成人における急性呼吸困難症候群（Ｐ．Ｍ．Ｓ
ｕｔｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，
１４５，１０１６−１０２２，１９９２）、嚢胞性線維
症（Ｋ．Ｃ．Ｍｅｙｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉ
ｒ．Ｄｉｓ．，１４４，５８０−５８５，１９９１）、
慢性気管支炎（Ｊ．Ａ．Ｎａｄｅｌ，Ｒｅｓｐｉｒａｔ
ｉｏｎ，５８（増補１，３−５），１９９１）、糸球体
腎炎（Ｅ．Ｓａｎｄｅｒｓら、Ｒｅｎａｌ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．，３，３５５−３５９，１９８０）、乾癬（Ｊ．
Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ
ｏｇｙ，１２２，６３１−６４４，１９９０）、虚血／
再潅流処置中に生じる組織病変（Ｆ．Ａ．Ｎｉｃｏｌｉ
ｎｉら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，１２２−１２４５，
１９９１およびＣ．Ｒ．Ｂ．Ｗｅｌｂｏｕｒｎら、Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６０，１８５２−１８５
６，１９９１）を挙げることができる。ヒト白血球エラ
スターゼは、正常または病理学的／腫瘍侵襲細胞転移の
現象にある役割を果たすこともある（Ｊ．Ｇ．Ｂｉｅｔ
ｈ、前記に引用）。
【０００６】最近、トリフルオロメチルケトンから誘導
されるペプチドが、ＨＬＥ阻害剤として記載されてい
る。これは、更に詳細には欧州特許第１８９，３０５号
および欧州特許第３６９，３９１号明細書に記載されて
いる化合物についての場合である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【化５５】 〔式中、Ｒ1 は、非置換であるか、或いは（Ｃ3 〜Ｃ
7 ）シクロアルキル、フェニル、アミノ若しくはベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、（３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシ）ベンジルカルボニルアミノ、（３，
５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ）フェニルチオま
たは３−〔（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオ〕プロピルカルボニルアミノ基で置換
された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
基であり、Ｒ2 は、非置換であるか、或いは（Ｃ3 〜Ｃ
7 ）シクロアルキルまたはフェニルで置換された直鎖状
若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基であり、Ａ
は、それが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒に
なって、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、２
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ペルヒドロイ
ンドール、ペルヒドロイソインドール、インドリン、イ
ソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキ
ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、シク
ロペンタ〔ｂ〕ピロリジンまたは１，３−チアゾリジン
環を形成し、Ｂは、基
【化５６】 （式中、Ｒ3 は、水素原子であるか、或いは非置換であ
るかまたはフェニルで置換された直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基であり、ＸとＹは異なるも
のであり、ＣＯまたはＳＯ2 であり、Ｚは、 ・１個または２個の同一または異なる、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）
シクロアルキルまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキル
で置換された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルキル基、 ・アダマンタ−１−イル基、 ・非置換であるか、或いは１個以上の同一若しくは異な
る、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
アルキル、ヒドロキシル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキ
ル、シアノ、１，４−ジヒドロピリジ−４−イル（この
基は非置換であるか、または１個以上の同一若しくは異
なる、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
または直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよい）、（３，５−
ジ−第三−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジルカルボニ
ルアミノスルホニル、（３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシ）ベンゾイルオキシ、（３−エトキシ−２−
ヒドロキシ）プロポキシまたは〔３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−（エトキシメトキシ）〕ベンジルオキシで置換
されたフェニル基、または ・〔３，５−ジ−第三ブチル−４−（エトキシメトキ
シ）〕フェニルまたは（３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシ）フェニルで置換された（Ｃ2 〜Ｃ4 ）アル
ケニル基である）；
【化５７】 （式中、Ｒ4 とＲ5 は、− 同一であるかまたは異なる
ものであり、水素原子であるか、或いは非置換である
か、またはフェニルで置換された直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、フェニル基（該フェニル
基は非置換であるか、或いは１個以上のハロゲン、直鎖
状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、直鎖状若
しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたは（Ｃ1
〜Ｃ4 ）トリハロアルキルで置換されていてもよい）、
３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−３−イル基、
４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジノ
基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、アゼ
チジノ基または１−オキサ−３，８−ジアザ−２−オキ
ソスピロ〔４．５〕デカ−８−イル基（この基は非置換
であるか、或いは直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキルまたはフェニル−直鎖状若しくは分岐鎖状
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで置換されていてもよい）を表
わすか、または− Ｒ4 とＲ5 はそれらが結合している
窒素原子と一緒になって、 ・３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、 ・４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン、 ・モルホリン、 ・ピロリジン、 ・アゼチジン、または ・非置換であるか、或いは直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルキルまたはフェニル−直鎖状若しくは分
岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで置換された３，８−ジ
アザ−１−オキサ−２−オキソスピロ〔４，５〕デカン
を形成する）；
【化５８】 （式中、Ｒ3 は前記に定義した通りであり、Ｒ6 は、水
素原子若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分岐鎖状
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ4 ）トリハロ
アルキル基またはシアノ基である）；
【化５９】 （式中、Ｒ3 は前記に定義した通りであり、Ｔは、下記
の基 − −（ＣＨ2)m −， − −ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−， − −ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −，
【化６０】 であり、但し、ｍは１〜４の整数である）；
【化６１】 （式中、Ｘは前記に定義した通りであり、ｎは、０、
１、２または３であり、ｎ´は０または１であり、Ｒ7
は、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
基、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ
基、または ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ基である）；
【化６２】 （式中、ｐは１または２である）；
【化６３】 （式中、Ｒ3 は前記に定義した通りである）；及び
【化６４】 （式中、Ａは前記に定義した通りである）；のいずれか
１個を表わす〕で示される化合物（ＣＯＣＦ3 ケトン官
能基の対応する水和物を含む）、その鏡像異性体、ジア
ステレオマー若しくはエピマーまたは製薬上許容可能な
酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【０００８】製薬上許容可能な酸には、塩酸、硫酸、酒
石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸または
樟脳酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】製薬上許容可能な塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、第三ブチルアミン、ジエチルア
ミン、エチレンジアミンなどが挙げられるが、これらに
限定されない。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法であ
って、出発物質として式（ＩＩ）
【化２５】 （式中、Ｒ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
のアルコールであって、その異性体を所望により従来の
分離手法によって分離したものを用い、これを ａ 式（ＩＩＩ）
【化２６】 （式中、Ａは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有し、Ｂ
ｏｃは第三ブトキシカルボニル基を表わす）の保護され
たアミノ酸であって、その異性体は所望により従来の分
離法により分離したものと、Ｗ．ＫｏｎｉｇおよびＲ．
Ｇｅｉｇｅｒによって記載された従来のペプチドカップ
リング法（Ｂｅｒ．，１０３，７８８，１９７０）によ
って反応させ、式（ＩＶ）
【化２７】 （式中、Ａ、Ｒ2 およびＢｏｃは前記と同じ意味を有す
る）の化合物に導き、この式（ＩＶ）の化合物を、 ＊ 酸加水分解によって脱保護して、式（Ｖ）
【化２８】 （式中、ＡおよびＲ2 は前記と同じ意味を有する）の化
合物として、これを式（ＶＩ） （式中、Ｂｏｃはブトキシカルボニル基を表わし、Ｒ′
１は未置換であるかまたは（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニルアミノ基
によって置換された線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル基を表わす）の保護されたアミノ酸であ
ってこの異性体を所望により従来の分離法によって分離
したものと、ペプチド合成用の従来のカップリング剤の
存在下にて反応させて、式（ＶＩＩ）
【化２９】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ′１、ＡおよびＲ2 は、前記と同じ
意味を有する）の化合物として、これを酸化して、式
（ＶＩＩＩ）
【化３０】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ′１、ＡおよびＲ2 は、前記と同じ
意味を有する）の化合物であってこの異性体を所望によ
り従来の分離法により分離するものとして、 ＊ または、酸化して、式（Ｘ）
【化３１】 （式中、Ｂｏｃ、ＡおよびＲ2 は、前記と同じ意味を有
する）の化合物として、これを酸媒質中で脱保護して、
式（ＸＩ）
【化３２】 （式中、ＡおよびＲ2 は、前記と同じ意味を有する）の
化合物として、これを前記に定義した通りの式（ＶＩ）
の保護されたアミノ酸と反応させて、前記に定義した式
（ＶＩＩＩ）の化合物とするか、または ｂ ラセミ形または純粋な鏡像異性体の形態の２種類の
アミノ酸の従来のカップリングによって得られる式（Ｘ
ＩＩ）
【化３３】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ′１およびＡは、前記と同じ意味を
有する）の保護されたジペプチドと反応させ、前記に定
義した式（ＶＩＩ）の化合物として、これを酸化して、
前記に定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物とし、式（ＶＩ
ＩＩ）のこの化合物を、酸媒質中で脱保護して、式（Ｉ
Ｘ）
【化３４】 （式中、Ｒ′１、ＡおよびＲ2 は、前記と同じ意味を有
する）の化合物であって、これらの異性体が所望により
従来の分離法によって分離されるものとして、これを従
来のペプチドカップリング法により式（ＸＩＩＩ）
【化３５】 （式中、Ｂは式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）の
酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合である
式（Ｉ／ａ）
【化３６】 （式中、Ｂ、Ａ、Ｒ′１およびＲ2 は、前記と同じ意味
を有する）の化合物として、Ｒ′１がベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基によって置換されたアルキル基である
ときには、これを所望ならば接触水素化により脱保護
し、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合である式（Ｉ／ｂ）
【化３７】 （式中、Ｂ、ＡおよびＲ2 は式（Ｉ）と同じ意味であ
り、Ｒ″１はアミノ基によって置換されたアルキルであ
る）の化合物として、式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の
化合物を従来の精製法によって精製し、これらの異性体
を所望ならば従来の分離法によって分離し、次いで必要
ならば製薬上許容可能な酸または塩基との付加塩に転換
することを特徴とする方法にも関する。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、極めて有利な薬理学
的特性、特にヒト白血球エラスターゼを抑制する特性を
有する。それらは、それ自体、肺気腫、慢性気管支炎、
成人における急性呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、慢性
関節リウマチ、糸球体腎炎、炎症、虚血再潅流症候群、
悪性細胞の侵襲および拡散の現象、結合組織の変形性疾
患または皮膚老化のような治療目的の幾つかに有利に用
いることができる。
【００１２】ヒト白血球エラスターゼに対する抑制活性
は、イン・ビトロおよびイン・ビボの試験によって示さ
れた。これらの化合物は、クロロメチルケトンまたはジ
クロロイソクマリンのような対照化合物より抑制活性が
大きかった。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の置換基により、ヒト白
血球エラスターゼに対する抑制活性に消炎、抗ラジカル
および／または粘液調節特性を加えることができた。
【００１４】本発明のもう一つの主題は、活性成分とし
て少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物、または製
薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩のひとつを
単独でまたは１個以上の毒性のない不活性な賦形剤また
はビヒクルと組み合わせて含む製薬組成物である。
【００１５】本発明による製薬組成物には、更に詳細に
は、経口、非経口または鼻内投与に好適なもの、単純な
または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、
座薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、エアゾール、飲用お
よび注射用バイアルなどを挙げることができる。
【００１６】有用な投与量は、患者の年齢および体重、
疾患の性状および重さ、および投与経路によって変化す
る。投与経路には、経口、鼻内、直腸または非経口が挙
げられる。一般的には、単位投与量は、２４時間当たり
１〜３回で治療に対して１０μｇ〜３００ｍｇの範囲で
ある。
【００１７】本発明の誘導体にとって有利な投与経路
は、粉末または液体エアゾールの形態でのエアゾール経
路である。
【００１８】下記の例により本発明を例示するが、本発
明を制限するためのものではない。用いる出発物質は、
既知化合物または既知の手順により調製される化合物で
ある。例に用いられる略号は、次の通りである。 Ａｂｏ ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−カルボニル、 Ｂｏｃ 第三ブトキシカルボニル、 Ｖａｌ バリル、 Ｐｈｉ ペルヒドロインドール−２−カルボニル、 Ａｂｈ ２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３
−カルボニル、 Ｌｙｓ リシル、 Ｃｙｓ システイニル
【００１９】調製Ａ〜Ｖでは、式（Ｉ）の化合物の合成
に有用な出発物質を記載する。 調製Ａ： ４−（４−クロロベンゾイルアミノスルホニ
ル）安息香酸 ４−（カルボエトキシベンゼンスルホンアミド６０ミリ
モルおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｍｌ中
に４−ジメチルアミノピリジン６０ミリモルを含む溶液
をＤＭＦ１００ｍｌにパラクロロ安息香酸６０ミリモル
を含む溶液に連続して加える。全量を攪拌しながら室温
に２０時間保持し、濾過した後、蒸発させる。得られる
油状生成物を、溶媒としてジクロロメタン／エタノール
（９３／７）混合物を用いシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィにより精製し、エチル４−（４−クロロベン
ゾイルアミノスルホニル）ベンゾエートとして、これを
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４８ｍｌおよびエタノール６
０ｍｌを含む混合物中で２０時間攪拌することによって
ケン化する。蒸発した後、水１００ｍｌ、次いで１Ｎ塩
酸５０ｍｌを加え、予想した生成物が沈殿し、濾過し
て、水とジクロロメタンで洗浄する。 融点： ２６５℃。
【００２０】調製Ｂ： ４−［（２−オキソテトラヒド
ロチオフェン−３−イル）アミノスルホニル］安息香酸 ホモシステインチオラクトン塩酸塩５０ミリモルおよび
トリエチルアミン１００ミリモルをジオキサン３０ｍｌ
に溶解したものを、ジオキサン１２０ｍｌに４−クロロ
スルホニル安息香酸５０ミリモルを溶解したものに室温
で同時に加える。攪拌を１８時間行い、溶媒を蒸発させ
る。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。乾燥
および蒸発させた後、シリカカラム上で溶離剤としてジ
クロロメタン／酢酸エチル（９０／１０）混合物を用い
て精製したところ、予想生成物が得られる。 融点： １４６℃。
【００２１】調製Ｃ： ４−［２−（１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デス−８−イ
ル）エチル］安息香酸 ４−（２−クロロエチル）安息香酸１００ミリモルおよ
び１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン１００ミリモルを、炭酸カリウム３０
０ミリモルおよびヨウ化カリウム０．２５ｇの存在下に
てメチルイソブチルケトン３００ｍｌに溶解する。全量
を還流温度に３０時間攪拌させながら保持し、次いで蒸
発させる。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄す
る。水性相を濃塩酸（ｐＨ＝１）で酸性にし、濾過し、
予想生成物を樹脂に固定し、水で洗浄し、２０％水性ア
ンモニアで溶出する。蒸発した後、シリカゲル上でアセ
トン／水（９０／１０）混合物を溶離剤として用いて精
製したところ、予想生成物が得られる。 融点： ＞２５０℃。
【００２２】調製Ｄ： ４−［２−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］安息香
酸 エタノール２００ｍｌにナトリウムエトキシド５０ミリ
モルを含む溶液に、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三
ブチルチオフェノール５０ミリモル、４−（２−クロロ
エチル）安息香酸５０ミリモルおよびジメチルホルムア
ミド１００ｍｌを攪拌しながら、不活性雰囲気中で加え
る。全量を６５〜７０℃に８時間加熱する。エタノール
を蒸発させ、残っている相を酢酸エチルに吸収させ、濾
過し、蒸発させる。溶離剤としてジクロロメタン／ジオ
キサン（９５／５）を用いて、シリカゲル上でクロマト
グラフィによって残渣を精製したところ、予想生成物が
得られる。 融点： １４７℃。 元素微量分析：
【００２３】調製Ｅ： ４−［４−［２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］
ベンゾイルアミノスルホニル］安息香酸 不活性雰囲気下にて無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
７０ｍｌ調製Ｄで得た化合物６ミリモルを溶解したもの
に、Ｎ−メチルモルホリン６ミリモルを加え、全量を５
℃に冷却する。次に、無水ＴＨＦ１０ｍｌにイソブチル
クロロホルメート６ミリモルを溶解したものを、徐々に
加える。室温に戻した後、全量を３０分間攪拌する。次
いで、４−カルボエトキシフェニルスルホンアミド６ミ
リモルを無水ＴＨＦ２５ｍｌに溶解したものを徐々に加
え、攪拌を１８時間行う。蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チルに吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％ク
エン酸および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。このよ
うにして得られるエステルを、溶離剤としてメタン／メ
タノール／水性アンモニア（９０／１０／１）混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精
製する。次いで、エステルをケン化することにより、予
想生成物が得られる。
【００２４】調製Ｆ： ４−［（２，５，７，９−テト
ラメチル−６−ヒドロキシクロマン−２−イル）カルボ
ニルアミノスルホニル］安息香酸 調製Ａに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点： １２８℃。
【００２５】調製Ｇ： ４−［Ｓ−第三ブチル−Ｎ−ア
セチルシステイニルアミノスルホニル］安息香酸 調製Ａに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点： ２２７℃。
【００２６】調製Ｈ： ４−［２−［（１，３−チアゾ
リジン−３−イル）カルボニルベンゾイルアミノスルホ
ニル］安息香酸 調製Ａに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点： ＞２５０℃。
【００２７】調製Ｉ： ４−［（４−ヒドロキシ−２−
メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアジン−
３−イル）カルボニル］安息香酸 工程Ａ： Ｎ−［（４−カルボエトキシベンゾイル）メ
チル］サッカリン ジメチルホルムアミド１２０ｍｌにエチル ４−ブロモ
アセチルベンゾエート４５ミリモルを溶解したものとナ
トリウムサッカリネート４８ミリモルとを、１００℃に
１８０分間保持する。溶媒を蒸発させた後、水２００ｍ
ｌに吸収させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発
させ、残渣をイソプロピルエーテルに吸収させた後、濾
過し、予想生成物を得る。
【００２８】工程Ｂ： ３−（４−カルボエトキシベン
ゾイル）−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアジン
−４−オン Ｈ．Ｚｉｎｎｅｒらによって記載された方法によって
（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，３０，２２４１−２２４６，１９６
５）、工程Ａで記載された化合物から予想生成物が得ら
れる。 融点： １６１℃。
【００２９】工程Ｃ： ３−（４−カルボエトキシベン
ゾイル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベ
ンゾチアジン−４−オン Ｈ．Ｚｉｎｎｅｒらによって記載された方法によって
（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，３０，２２４１−２２４６，１９６
５）、工程Ｂで記載された化合物から予想生成物が得ら
れる。
【００３０】工程Ｄ： ４−［（４−ヒドロキシ−２−
メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアジン−
３−イル）カルボニル］安息香酸 前工程で得られた化合物７ミリモルを０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液３０ｍｌおよびエタノール１５ｍｌ中で４
８時間ケン化することによって、予想生成物が得られ
る。エタノールを蒸発させ、１Ｎ塩酸２０ｍｌで酸性に
した後、沈殿を濾過し、水で洗浄する。
【００３１】調製Ｊ： ４−［（ジシクロプロピルメチ
ル）カルボニルアミノスルホニル］安息香酸 調製Ａに記載したのと同じ方法を用いることによって、
ジシクロヘキシルカルボジイミドをカップリング剤とし
て用いて、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５５．７２ ５．３０ ４．３３ ９．２２ 実測値 ５５．９３ ５．３８ ４．８９ ９．９９
【００３２】調製Ｋ： ４−［（４−クロロフェニル）
ウレイドスルホニル］安息香酸 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３，２２１，１９９０に記載の手
法により、化合物を得た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５０．２０ ３．９５ ７．３２ ８．３８ 実測値 ５０．３０ ３．９６ ７．５３ ８．１５
【００３３】調製Ｌ： ４−［（アダマント−１−イ
ル）カルボニルアミノスルホニル］安息香酸 アダマンタン−１−カルボン酸の塩化物２５ミリモルお
よび４−エトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド２
５ミリモルを、トリエチルアミン３．４５ｍｌの存在下
にて無水トルエン１００ｍｌ中で２０時間還流させる。
冷却した後、トルエン相を水で洗浄した後、ＮａＨＣＯ
3 溶液で洗浄し、次いで水で再度洗浄する。このように
して得られるエステルを、溶離剤としてジクロロメタン
／アセトン（９２／２）混合物を用いて、シリカカラム
上でクロマトグラフィにより精製する。エステルを水酸
化ナトリウム／エタノール混合物中でケン化することに
よって、予想生成物が得られ、溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール（９０／１０）混合物を用いて、シリ
カカラム上でクロマトグラフィにより精製する。
【００３４】調製Ｍ： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノスルホ
ニル］安息香酸 調製Ｊに記載した方法により、予想生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．７３ ６．５３ ３．１３ ７．１６ 実測値 ６１．３７ ６．６０ ３．３５ ７．０７
【００３５】調製Ｎ： ４−［４−（２，６−ジメチル
−３，５−ジエトキシカルボニルピリド−４−イル）ベ
ンゾイルアミノスルホニル］安息香酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドをカップリング剤として用いて、調製Ｊに記
載の方法により、予想生成物を調製した。
【００３６】調製Ｏ： ４−｛４−［２−（１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］−デス
−８−イル）エチル］ベンゾイルアミノスルホニル｝安
息香酸 調製Ｎに記載の方法にしたがって、調製Ｃに記載の化合
物と４−エトキシカルボニルベンゼン−スルホンアミド
から、予想生成物を調製した。
【００３７】調製Ｐ： ４−｛４−クロロ−３−
［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）カルボニルアミノスルホニル］−ベンゾイルアミノ
スルホニル｝安息香酸 調製Ｊに記載の方法にしたがって、４−ヒドロキシ３，
５−ジ−第三ブチルフェニル酢酸を４−クロロ−３−ス
ルファモイル安息香酸エチルとカップリングし、ケン化
した後、得られた化合物を４−エトキシカルボニル−ベ
ンゼンスルホンアミドと再度カップリングすることによ
って、予想生成物を得た。
【００３８】調製Ｑ： ４−［３，５−ジ−第三ブチル
−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイルオキシ）ベンゾイルアミノスルホニル］安息香酸 調製Ｊに記載の方法にしたがって、予想生成物を得た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６６．７４ ７．１１ ２．１０ ４．８２ 実測値 ６６．３８ ７．４８ ２．２３ ５．２０
【００３９】調製Ｒ： ４−｛［４−メトキシ−３−
（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾイ
ル］アミノスルホニル｝安息香酸 調製Ｎに記載の方法にしたがって、４−メトキシ−３−
（２，３−エポキシプロポキシ）安息香酸と４−エトキ
シカルボニルベンゼンスルホンアミドとから予想生成物
を調製した。 マススペクトル： 化学イオン化／ＮＨ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５４ （理論質量Ｍ＝４５３）
【００４０】調製Ｓ： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシ）ベンゾイルアミノスルホニル］安
息香酸 調製Ｊに記載の方法にしたがって、化合物を得た。
【００４１】調製Ｔ： ４−｛４−〔３，５−ジ−第三
ブチル−４−（エトキシメトキシ）ベンジルオキシ〕ベ
ンゾイルアミノスルホニル｝安息香酸調製Ｊに記載の方
法にしたがって、化合物を調製した。
【００４２】調製Ｕ： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）アセチルアミノスル
ホニル］安息香酸 調製Ｊに記載の方法にしたがって、化合物を調製した。
【００４３】調製Ｖ： ４−｛［３−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−エトキシメトキシフェニル）−トランス
−アクリロイル］アミノスルホニル｝安息香酸 調製Ｊに記載の方法にしたがって、化合物を調製した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６５ ６．８２ ２．７１ ６．１９ 実測値 ６２．４６ ７．２５ ２．９３ ６．５６
【００４４】例１： ４−（４−クロロベンゾイルアミ
ノスルホニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−
Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ａ： Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−
ＯＣＨ2 ＣＨ3 Ｗ．ＫｏｎｉｇとＲ．Ｇｅｉｇｅｒ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１０３，７８８，１９７０）によって記載された
ペプチドカップリング法を用いることによって、Ｂｏｃ
−（Ｓ）−Ｖａｌ−ＯＨ１００ミリモルおよび３−
（Ｓ）−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン１００ミリモルを反応させた。溶離剤とし
てジクロロメタン／エタノール（９７／３）混合物を用
いて、シリカゲル上で精製したところ、予想生成物が得
られる。 収率： ８０％ 元素微量分析：
【００４５】工程Ｂ： Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−ＯＨ エタノール１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０
０ｍｌを含む溶液中で前工程で得られた化合物を７２時
間ケン化することによって、予想生成物が得られる。エ
タノールを蒸発させて、水２００ｍｌを加え、水性相を
エーテルで洗浄し、これにクエン酸を加えて酸性にした
ところ、化合物が沈殿し、これを水で洗浄した後、エー
テルで洗浄する。 収率： ８０％ 融点： １８６℃
【００４６】工程Ｃ： Ｎ−（Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（Ｓ）−Ａｂｏ）−１−イソプロピル−２−ヒドロキ
シ−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン 前工程で得られた化合物２１ミリモルおよび１−イソプ
ロピル−２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプ
ロピルアミン塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，
３９４−４０７，１９９０に記載）２１ミリモルを、工
程Ａに記載のペプチドカップリング法によってカップリ
ングする。溶離剤としてジクロロメタン／エタノール
（９７．５／２．５）混合物を用いて、シリカゲル上で
精製したところ、予想生成物が得られる。 収率： ９６％ 元素微量分析：
【００４７】工程Ｄ： Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 前工程で得られた化合物５ミリモルを、ジメチルスルホ
キシド３０ｍｌおよび無水酢酸３０ｍｌに溶解する。室
温で２０時間攪拌し、水７５ｍｌを加えた後、更に１時
間攪拌する。全量を水１５０ｍｌに投入し、重炭酸ナト
リウムを加えて塩基性にする。ジクロロメタンで抽出
し、有機相を水で洗浄し、乾燥して、蒸発させると、溶
離剤としてジクロロメタン／アセトン（９０／１０）混
合物を用いてシリカカラム上で精製すると、予想生成物
が得られる。 収率： ６５％ 元素微量分析：
【００４８】工程Ｅ： （Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂ
ｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 塩酸塩 前工程で得られた生成物７ミリモルを、３Ｎ塩酸を酢酸
エチルに溶解したもの１００ｍｌ中で室温で攪拌するこ
とによって脱保護する。溶媒を蒸発させ、エーテル１０
０ｍｌを加えた後、このようにして得られたゲルを乾燥
し、予想生成物とする。 収率： ９０％
【００４９】工程Ｆ： ４−（４−クロロベンゾイルア
ミノスルホニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）
−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 前工程で得られた生成物１ミリモルおよび調製Ａに記載
した４−（４−クロロベンゾイルアミノスルホニル）安
息香酸１ミリモルを、Ｂ．Ｃａｓｔｒｏらによって記載
された手法によりカップリングする（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．，１４，１２１９−１２２２，１９７５）。ジメチ
ルホルムアミドを蒸発させた後、残渣を酢酸エチル１０
０ｍｌに溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌ
で洗浄した後、水で洗浄する。乾燥および蒸発の後、溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール（９０／１０）
混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行
うことによって予想生成物が得られる。 収率： ６０％ マススペクトル：ＦＡＢ−〔Ｍ＋Ｈ〕＋：ｍ／ｚ＝７２
７ （理論質量 −35Ｃｌ−Ｍ＝７２６）
【００５０】対応する出発物質を用いて、例１に記載し
たのと同じ方法にしたがって、例２〜２０が得られた。 例２： ４−｛［３−（３−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン）ウレイド］スルホニル｝ベンゾイル−
（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ
−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝７４
１ （理論質量Ｍ＝７４０）
【００５１】例３： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７２
５ （理論質量 −35Ｃｌ−Ｍ＝７２６）
【００５２】例４： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−Ｖａｌ−ＣＦ3 ，α−異性体 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７２
５ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７２６）
【００５３】例５： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（Ｓ）−Ａｂｏ−Ｖａｌ−ＣＦ3 、β−異性体 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７２
５ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７２６） 例３の化合物のαおよびβ異性体は、溶離剤として０．
０５Ｍ ＮａＨＣＯ3−水／アセトニトリル（８０／２
０）混合物を用いて、Ｃ18逆相調製用液体クロマトグラ
フィによって分離する。溶出物を濃縮し、１０％クエン
酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、
乾燥して、蒸発させる。αおよびβ異性体は、カラムか
ら溶出する順序によってこのように命名している。
【００５４】例６： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖ
ａｌ−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７３
９ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７４０）
【００５５】例７： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−Ｖａｌ−Ｃ
Ｆ3 、α異性体 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７３
９ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７４０）
【００５６】例８： ４−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−Ｖａｌ−Ｃ
Ｆ3 、β異性体 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝７３
９ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７４０） 例６の化合物のαおよびβ異性体を、例４および５につ
いて記載したのと同様の手法により分離する。溶離剤
は、混合物：０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ3 −水／アセトニ
トリル：７５／２５である。
【００５７】例９： ４−［（Ｒ，Ｓ）−２−オキソテ
トラヒドロチオフェン−３−イル）アミノスルホニル］
−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−
（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝６８
７ （理論質量−Ｍ＝６８８）
【００５８】例１０： ４−［（２−オキソテトラヒド
ロチオフェン−３−イル）アミノスルホニル］ベンゾイ
ル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−Ｖａｌ−Ｃ
Ｆ3 、α異性体の混合物 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝６８
７ （理論質量−Ｍ＝６８８）
【００５９】例１１： ４−［（２−オキソテトラヒド
ロチオフェン−３−イル）アミノスルホニル］ベンゾイ
ル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−Ｖａｌ−Ｃ
Ｆ3 、β異性体の混合物 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝６８
７ （理論質量−Ｍ＝６８８） 工程Ｆにおける調製Ｂに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。例９の化合物は、４種類
の異性体の混合物であり、その２対は例４および５につ
いて記載した手法にしたがって分離される。溶離剤は、
混合物：０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ3 −水／アセトニトリ
ル：６５／３５である。
【００６０】例１２： ４−［２−（１−オキサ−２−
オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デス−８−イ
ル）エチル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａ
ｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｃに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝６９
２ （理論質量−Ｍ＝６９１）
【００６１】例１３： ４−［４−［２−（１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デス−
８−イル）エチル］ベンゾイルアミノスルホニル］ベン
ゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）
−Ｖａｌ−ＣＦ3
【００６２】例１４： ４−〔（４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−第三ブチルフェニルアセチル）−アミノスルホ
ニル〕ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−
（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．４２ ６．８８ ６．７１ ３．８４ 実測値 ６０．９６ ７．２０ ７．２５ ３．３８
【００６３】例１５： ４−［２−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）−エチル］ベン
ゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）
−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｄに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６５．１８ ７．５５ ５．４３ ４．１４ 実測値 ６５．２８ ７．７７ ５．２３ ４．０３
【００６４】例１６： ４−［４−［２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）−エチ
ル］ベンゾイルアミノスルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）
−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ
3 工程Ｆにおける調製Ｅに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。
【００６５】例１７： ４−［（２，５，７，８−テト
ラメチル−６−ヒドロキシクロマン−２−イル）カルボ
ニルアミノスルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｆに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．５２ ６．２６ ６．８２ ３，９１ 実測値 ５８．５０ ６．５１ ７．０４ ３．６５
【００６６】例１８： ４−［Ｓ−第三ブチル−Ｎ−ア
セチル−（Ｓ）−システイニルアミノスルホニル］ベン
ゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）
−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｇに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５３．２２ ６．３８ ８．８７ ８．１２ 実測値 ５３．２２ ６．２８ ８．５７ ８．３８
【００６７】例１９： ４−［２−［（１，３−チアゾ
リジン−３−イル）カルボニル］ベンゾイルアミノスル
ホニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ
−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｈに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。
【００６８】例２０： ４−［（４−ヒドロキシ−２−
メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアジン−
３−イル）カルボニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｉに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得 られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．９０ ５．５３ ７．５０ ４．２９ 実測値 ５７．５３ ５．５３ ７．４８ ４．３０
【００６９】例２１： ４−［（４−ヒドロキシ−１，
１−ジオキソ−（２Ｈ）−１，２−ベンゾチアジン−３
−イル）カルボニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 調製Ｉに記載の化合物のケン化によって合成される生成
物を工程Ｆで用いると、予想生成物が得られる。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝７３
３ （理論質量−Ｍ＝７３２）
【００７０】例２２： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａ
ｌ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａ
ｌ−ＣＦ3 工程Ａ： Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ］−２
−ヒドロキシ−１−イソプロピル−３，３，３−トリフ
ルオロプロピルアミン塩酸塩 Ｗ．ＫｏｎｉｇおよびＲ．Ｇｅｉｇｅｒのペプチドカッ
プリング法にしたがって、Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）−Ａｂｈ−ＯＨ２１ミリモルを、２−ヒドロキシ−
１−イソプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル
アミン塩酸塩２１ミリモルとカップリングする。溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール（９７／３）混合物
を用いて、シリカカラム上で精製したところ、予想生成
物が得られる。
【００７１】工程Ｂ： Ｎ−［Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ］−２−ヒドロキシ−
１−イソプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル
アミン 工程Ａに記載の化合物１２ミリモルを同様なペプチドカ
ップリング法によるＢｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ−ＯＨ１２
ミリモルとカップリングすることによって、予想生成物
が得られ、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール
（９５／５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマト
グラフィにより精製される。
【００７２】工程Ｃ： Ｂｏｃ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ
3 例１の工程Ｄに記載したのと同じ方法により工程Ｂに記
載の化合物の酸化により、予想生成物が得られ、溶離剤
としてジクロロメタン／アセトン（９３／７）混合物を
用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィを行うこと
によって精製される。
【００７３】工程Ｄ： （Ｓ）−Ｖａｌ−（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 塩酸
塩 例１の工程Ｅに記載したのと同じ方法によって工程Ｃに
記載の化合物を脱保護することによって、予想生成物が
得られる。
【００７４】工程Ｅ： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ
−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−Ａｂｈ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ
−ＣＦ 3 例１の工程Ｆに記載の方法にしたがって、工程Ｄに記載
の化合物を４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
カルボニル）安息香酸と反応させることによって予想生
成物が得られ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル（９０／１０）混合物を用いて、シリカカラム上でク
ロマトグラフィを行うことによって精製される。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝７１
３ （理論質量−35Ｃｌ−Ｍ＝７１２）
【００７５】例２３： ４−［２−［（１，３−チアゾ
リジン−３−イル）カルボニル］ベンゾイルアミノスル
ホニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）−Ａｂｈ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｅにおける調製Ｈに記載の生成物を用いることによ
って、例２２に記載の方法にしたがって、予想生成物が
得られる。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝７９
４ （理論質量−Ｍ＝７９３） 対応する出発物質を用いて、例１に記載したのと同じ方
法にしたがって、例２４および３９が得られた。
【００７６】例２４： ４−［（ジシクロプロピルメチ
ル）カルボニルアミノスルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）
−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ
3 工程Ｆにおける調製Ｊに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．４５ ６．３８ ７．８８ ４．５１ 実測値 ５７．５７ ６．７５ ７．９１ ４．３２
【００７７】例２５： ４−（４−クロロフェニルウレ
イドスルホニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）
−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｋに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．４０ ５．３０ ９．４４ ４．７８ ４．３２ 実測値 ５３．８６ ５．２８ ９．５５ ４．２２ ４．７７
【００７８】例２６： ４−（４−クロロフェニルウレ
イドスルホニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２
Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−
ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｋに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５１．５４ ５．７２ ８．８４ ４．４７ ４．０５ 実測値 ５１．７４ ５．８５ ８．５３ ４．０９ ３．６５
【００７９】例２７： ４−［（ジシクロプロピルメチ
ル）カルボニルアミノスルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）
−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，
Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｊに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．００ ６．５４ ７．７３ ４．４２ 実測値 ５８．２０ ６．９１ ７．９５ ４．３８
【００８０】例２８： ４−［（アダマント−１−イ
ル）カルボニルアミノスルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）
−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ
3 工程Ｆにおける調製Ｌに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５９．１８ ６．５８ ７．４６ ４．２６ 実測値 ５９．１８ ７．０４ ８．０５ ４．１０
【００８１】例２９： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノスルホ
ニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，
７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｍに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．８３ ７．００ ６．６０ ３．７８ 実測値 ６０．６７ ７．３３ ６．９７ ３．８５
【００８２】例３０： ４−［４−（２，６−ジメチル
−３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リド−４−イル）ベンゾイルアミノスルホニル］ベンゾ
イル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−
Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｎに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．５３ ５．９８ ７．４２ ３．４０ 実測値 ５７．８６ ５．９４ ７．１２ ３．３０
【００８３】例３１： ４−｛４−［２−（３，５−ジ
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］ベ
ンゾイルアミノスルホニル｝ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａ
ｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−
Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｅに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．８４ ６．７５ ５．７７ ６．６０ 実測値 ６１．７３ ７．０４ ５．４９ ５．４９
【００８４】例３２： ４−｛４−［２−（１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デス−
８−イル）エチル］ベンゾイルアミノスルホニル｝ベン
ゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−
Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｏに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ］＋：ｍ／ｚ＝８８８ （理論質量：Ｍ＝８８８）
【００８５】例３３： ４−｛［４−クロロ−３−
［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）カルボニルアミノスルホニル］ベンゾイル］アミノ
スルホニル｝ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３
ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｐに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５６．３０ ５．９５ ６．５７ ６．０１ 実測値 ５６．１６ ６．４５ ６．６７ ６．０８
【００８６】例３４： ４−｛［３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ）ベンゾイル］アミノスルホニル｝−ベ
ンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）
−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｑに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．１４ ７．２７ ５．２５ ３．００ 実測値 ６３．８１ ７．３２ ５．３９ ３．７３
【００８７】例３５： ４−｛［４−メトキシ−３−
（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾイ
ル］アミノスルホニル｝ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａ
ｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｒに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル：ＦＡＢ−［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝８５
３ （理論質量：Ｍ＝８５４）
【００８８】例３６： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾイル）−アミノスルホニル］
ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｓに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．４２ ６．８８ ６．７１ ３．８４ 実測値 ６０．８４ ７．２８ ６．９２ ４．２１
【００８９】例３７：４−｛４−〔３，５−ジ−第三ブ
チル−４−（エトキシメトキシ）−ベンジルオキシ〕ベ
ンゾイルアミノスルホニル｝ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａ
ｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−
Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｔに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．５１ ６．９６ ５．６１ ３．２１ 実測値 ６２．１７ ７．３７ ５．７４ ３．２３
【００９０】例３８： ４−［（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−アセチルアミノス
ルホニル］ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａ
Ｓ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｕに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．６２ ６．７５ ６．３６ ７．２８ 実測値 ５８．７９ ７．１２ ６．０２ ７．９３
【００９１】例３９： ４−｛［３−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−エトキシメトキシフェニル）−トランス
−アクリロイル］アミノスルホニル｝ベンゾイル−
（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−
（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆにおける調製Ｖに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．４２ ７．１３ ６．１０ ３．４９ 実測値 ６１．２２ ７．１０ ６．１０ ３．４３
【００９２】例４０： ４−｛［３−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−トランス−アク
リロイル］アミノスルホニル｝ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖ
ａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）
−Ｖａｌ−ＣＦ3 例３９に記載の化合物をジオキサン／塩酸媒質中で加水
分解し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９
５／５）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラ
フィにより精製したところ、予想生成物が得られた。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．３８ ７．２２ ６．４２ ４．１８ 実測値 ６１．１２ ６．９１ ６．５１ ３．７２
【００９３】例４１： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−［Ｎ−（３，
５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル］−（Ｓ）−Ｌｙｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐ
ｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ａ： ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
カルボニル）ベンゾイル−（Ｓ）−Ｌｙｓ−ＯＣＨ3 ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニ
ル）安息香酸を、ジメチルホルムアミド中ジエチルアミ
ンの存在下にてＢＯＰをカップリング試薬として用いる
ことによって、（Ｓ）−リシンのメチルエステルであっ
てその側部のアミン官能基上で第三ブトキシ基によって
保護されたものとカップリングする。次いで、予想生成
物を、酢酸媒質中で臭化水素酸の助けによって酸加水分
解によって脱保護し、溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノール（６０／４０）混合物を用いてシリカカラム上
でクロマトグラフィによって精製する。
【００９４】工程Ｂ： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）ベンゾイル−［Ｎ−（３，５
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル］−（Ｓ）−Ｌｙｓ−ＯＨ 前工程で得た化合物を、Ｗ．ＫｏｎｉｇおよびＲ．Ｇｅ
ｉｇｅｒの手法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７８
８，１９７０）により、３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニル酢酸とカップリングした。メチルエ
ステルの形態での予想生成物を、溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノール（９０／１０）混合物を用いてシリ
カカラム上でクロマトグラフィにより精製した後、水酸
化ナトリウム／エタノール混合物を用いてケン化する。
【００９５】工程Ｃ： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）ベンゾイル−［Ｎ−（３，５
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル］−（Ｓ）−Ｌｙｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐ
ｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ 3 前工程で得た生成物を、前工程に記載の手法にしたがっ
て、（Ｓ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 とカ
ップリングし、予想生成物とし、これを溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール（９０／１０）混合物を用い
てシリカカラム上でクロマトグラフィにより精製する。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．２６ ６．４４ ６．８９ ３．１５ 実測値 ５９．３７ ６．５９ ６．４３ ２．７７ 例４２および４３は、例４１について記載した方法に準
じて得た。
【００９６】例４２： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−［Ｎ−（３，
５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブ
チロイル］−（Ｓ）−Ｌｙｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１０
７６ （理論質量：Ｍ＝１０７５）
【００９７】例４３： ４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル）−ベンゾイル−［Ｓ−（３，
５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）］−
（Ｓ）−Ｃｙｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−
（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 マススペクトル：ＦＡＢ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝９４
９ （理論質量：Ｍ＝９４８）
【００９８】例４４：
【化６５】 ジオキサン／水（８０／２０）混合物中で、硫化水素お
よび酢酸水銀の存在下にて、例１８の化合物の加水分解
により、予想生成物を得た。濾過の後、濾液を蒸発さ
せ、予想生成物とする。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５０．８１ ５．６４ ９．５６ ８．７５ 実測値 ５１．４２ ５．５８ ９．５０ ８．３２
【００９９】本発明の誘導体の薬理試験 例４５ イン・ビトロでのヒト白血球エラスターゼに対
する阻害活性 本発明の化合物の強さを、Ｂ．Ｍ．Ａｓｈｅらによって
記載された方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５６，
１１６０３−１１６０６，１９８１）に凖じ、低分子量
ペプチド基質に対するヒト白血球エラスターゼの活性の
阻害の程度によって検討する。この活性は、この基質が
加水分解してパラニトロアニリンを放出する４１０ｎｍ
の波長で吸収を示す速度を観察することにより測定す
る。 試薬 酵素：ヒト痰の白血球エラスターゼ（Ｅｌａｓｔｉｎ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）を蒸留水に１０００ｕＩ／
ｍｌの濃度で可溶化し、５０μｌずつ−２０℃で凍結し
た。 基質：メトキシスクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ル−プロリル−バリンパラニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ
ｃｈｉｍｉｅ）。 緩衝液：トリス ０．１Ｍ、ＮａＣｌ ０．５Ｍ、ｐＨ
＝７．８。 装置 サーモスタットで３７℃に制御し、セルチェンジャーを
備えた分光光度計。１ｍｌポリスチレンセル。３７℃に
調節したドライウォーターバス。 手順 下記のものをセルに入れる。緩衝液９７０μｌ、試験を
行う生成物または溶媒（１００倍濃縮）１０μｌ、１０
分の１に希釈したヒト痰の白血球エラスターゼ１０μ
ｌ、３７℃で１５分間攪拌およびインキュベーション、
基質１０μｌを添加して反応を開始する。このセルを分
光光度計に入れ、４２０ｎｍにおける吸光度を、３７℃
で経時的に記録する。検討を行うそれぞれの生成物濃度
（または溶媒対照）について、初期速度を測定する。溶
媒対照に対する阻害のパーセントは、下記のようにして
算出される： 阻害のパーセント＝１００×（対照の速度−試験を行っ
た生成物の速度／対照の速度）。 ５０パーセント阻害濃度（ＩＣ５０）は、単純直線回帰
により、阻害のパーセントから計算する。この試験で得
られる結果を、下記に示す。
【表１】
【０１００】例４６ イン・ビボでの阻害活性： ハムスターにおける急性の出血性水腫モデル ハムスターの気管にヒト痰の白血球エラスターゼの精製
標品を滴注すると、急性出血を起こし、これはエラスタ
ーゼを滴注して３時間後に気管支肺胞の洗浄におけるヘ
モグロビンの濃度を測定することによって定量すること
ができる。体重が１２０〜１４０ｇ（Ｓｙｒｉａｎ Ｇ
ｏｌｄｅｎ、バッチ当たりｎ＝１０）の雄ハムスターで
検討を行う。ペントバルビタール４０ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与して、動物を麻酔する。ハムスターを麻酔し
て、気管を手術により露出させる。試験を行う生成物
を、１０μｇの投与量で０．１ｍｌの容量で針で気管に
直接投与する。生成物を投与してから３時間後に、ヒト
痰白血球エラスターゼを０．２ｍｌの容量で動物当たり
５０単位の投与量で気管内に投与する。エラスターゼを
滴注してから３時間後に、致死量のペントバルビタール
により動物を屠殺し、生理血清を用いて気管支肺胞洗浄
を行う。出血の程度を、ヘモグロビン濃度を定量するこ
とができる比色法で定量する（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒヘ
モグロビン試験コンビネーション）。結果を、出血の抑
制率で表わす。本発明の化合物は、ヒト白血球エラスタ
ーゼの効果的な阻害剤であり、ヒト白血球エラスターゼ
を気管内に滴注することによって誘発される出血を防止
または減少させる。この試験で得られた結果を、下記に
まとめる。
【表２】
【０１０１】例４７： 脂質過酸化の検討 Ｆｅ3+（１００μＭ）およびアスコルビン酸塩（１００
μＭ）の存在下にてラット肝ミクロソームで、検討を行
った。マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の定量は、Ｎ．Ｐ
ａｙａら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４
４（２），２０５−２１４，１９９２）が報告した方法
に準じてチオバルビツール酸法によって行う。本発明の
生成物の阻害活性は、検討した系では脂質過酸化につい
て１０-6Ｍ〜１０-5Ｍである。
【０１０２】例４８： 製薬組成物 それぞれ活性物質１０ｍｇを含む１０００錠についての
調製処方 例６の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/09 (72)発明者 ベルナール ポルトヴァン フランス国エランクール，リュ フレデリ ク パシ ６ (72)発明者 ヨランド エルヴ フランス国プトゥ，リュ エイシャンベル ジェ 16 (72)発明者 エマニュエル カネ フランス国パリ，リュ デ アレネ ３ (72)発明者 ミシェル ロンシャンプ フランス国ルンジ，リュ アシュ．クレッ ト − クロ デリクブルグ 30 (56)参考文献 特開 昭61−218518（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−48695（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−33198（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開462884（ＥＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．35［４］（1992 −２−27）Ｐ．641−662

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化３９】 〔式中、 Ｒ1 は、非置換であるか、或いは（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロ
    アルキル、フェニル、アミノ若しくはベンジルオキシカ
    ルボニルアミノ、（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
    ロキシ）ベンジルカルボニルアミノ、（３，５−ジ−第
    三ブチル−４−ヒドロキシ）フェニルチオまたは３−
    〔（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ）フェニ
    ルチオ〕プロピルカルボニルアミノで置換された直鎖状
    若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基であり、 Ｒ2 は、非置換であるか、或いは（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロ
    アルキルまたはフェニルで置換された直鎖状若しくは分
    岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基であり、 Ａは、それが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒
    になって、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
    ２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ペルヒドロ
    インドール、ペルヒドロイソインドール、インドリン、
    イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソ
    キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、シ
    クロペンタ〔ｂ〕ピロリジンまたは１，３−チアゾリジ
    ン環を形成し、 Ｂは、基 【化４０】 （式中、 Ｒ3 は、水素原子であるか、或いは非置換であるかまた
    はフェニルで置換された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1
    〜Ｃ6 ）アルキル基であり、 ＸとＹは異なるものであり、ＣＯまたはＳＯ2 であり、 Ｚは、 ・１個または２個の同一または異なる、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）
    シクロアルキルまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキル
    で置換された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル基、 ・アダマンタ−１−イル基、 ・非置換であるか、或いは１個以上の同一若しくは異な
    る、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
    アルキル、ヒドロキシル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ
    1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキ
    ル、シアノ、１，４−ジヒドロピリジ−４−イル（この
    基は非置換であるか、または１個以上の同一若しくは異
    なる、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    または直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキ
    シ−カルボニルで置換されていてもよい）、（３，５−
    ジ−第三−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジルカルボニ
    ルアミノスルホニル、（３，５−ジ−第三ブチル−４−
    ヒドロキシ）ベンゾイルオキシ、（３−エトキシ−２−
    ヒドロキシ）プロポキシまたは〔３，５−ジ−第三ブチ
    ル−４−（エトキシメトキシ）〕ベンジルオキシで置換
    されたフェニル基、または ・〔３，５−ジ−第三ブチル−４−（エトキシメトキ
    シ）〕フェニルまたは（３，５−ジ−第三ブチル−４−
    ヒドロキシ）フェニルで置換された（Ｃ2 〜Ｃ4 ）アル
    ケニル基である）； 【化４１】 （式中、 Ｒ4 とＲ5 は、 − 同一であるかまたは異なるものであり、水素原子で
    あるか、或いは非置換であるか、またはフェニルで置換
    された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    基、フェニル基（該フェニル基は非置換であるか、或い
    は１個以上のハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1
    〜Ｃ6 ）アルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルコキシまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキル
    で置換されていてもよい）、３−アザビシクロ〔３．
    ３．０〕オクタ−３−イル基、４−（２，３，４−トリ
    メトキシベンジル）ピペラジノ基、モルホリノ基、ピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、アゼチジノ基または１−オキ
    サ−３，８−ジアザ−２−オキソスピロ〔４．５〕デカ
    −８−イル基（この基は非置換であるか、或いは直鎖状
    若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルまたはフェニ
    ル−直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで
    置換されていてもよい）を表わすか、または− Ｒ4 と
    Ｒ5 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 ・３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、 ・４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
    ン、 ・モルホリン、 ・ピロリジン、 ・アゼチジン、または ・非置換であるか、或いは直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ
    1 〜Ｃ6 ）アルキルまたはフェニル−直鎖状若しくは分
    岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで置換された３，８−ジ
    アザ−１−オキサ−２−オキソスピロ〔４，５〕デカン
    を形成する）； 【化４２】 （式中、 Ｒ3 は前記に定義した通りであり、 Ｒ6 は、水素原子若しくはハロゲン原子、直鎖状若しく
    は分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状若しくは
    分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ4 ）
    トリハロアルキル基またはシアノ基である）； 【化４３】 （式中、 Ｒ3 は前記に定義した通りであり、 Ｔは、下記の基 − −（ＣＨ2)m −， − −ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−， − −ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −， 【化４４】 であり、但し、ｍは１〜４の整数である）； 【化４５】 （式中、 Ｘは前記に定義した通りであり、 ｎは、０、１、２または３であり、 ｎ´は０または１であり、 Ｒ7 は、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
    基、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ
    基、または ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
    オ基である）； 【化４６】 （式中、ｐは１または２である）； 【化４７】 （式中、Ｒ3 は前記に定義した通りである）；及び 【化４８】 （式中、Ａは前記に定義した通りである）；のいずれか
    １個を表わす〕で示される化合物（ＣＯＣＦ3 ケトン官
    能基の対応する水和物を含む）、その鏡像異性体、ジア
    ステレオマー若しくはエピマーまたは製薬上許容可能な
    酸若しくは塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】Ｂが、基 【化４９】 〔式中、 Ｒ3 は、水素原子であるか、或いは非置換であるかまた
    はフェニルで置換された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1
    〜Ｃ6 ）アルキル基であり、 ＸとＹは、異なるものであり、ＣＯまたはＳＯ2 を表わ
    し、 Ｚは、 ・１または２個の同一若しくは異なる、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）
    シクロアルキルまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキル
    で置換された直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル基、 ・アダマンタ−１−イル基、 ・非置換であるか、或いは１個以上の同一または異な
    る、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
    アルキル、ヒドロキシル、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ
    1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）トリハロアルキ
    ル、シアノ、１，４−ジヒドロピリジ−４−イル（この
    基は非置換であるか、或いは１個以上の同一若しくは異
    なる、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    または直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキ
    シ−カルボニルで置換されていてもよい）、（３，５−
    ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジルカルボニル
    −アミノスルホニル、（３，５−ジ−第三ブチル−４−
    ヒドロキシ）ベンゾイルオキシ、（３−エトキシ−２−
    ヒドロキシ）プロポキシまたは〔３，５−ジ−第三ブチ
    ル−４−（エトキシメトキシ）〕ベンジルオキシで置換
    されたフェニル基、または ・〔３，５−ジ−第三ブチル−４−（エトキシメトキ
    シ）〕フェニルまたは（３，５−ジ−第三ブチル−４−
    ヒドロキシ）フェニルで置換された（Ｃ2 〜Ｃ4 ）アル
    ケニル基である〕 である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その水和
    物、鏡像異性体、ジアステレオマー若しくはエピマー、
    または製薬上許容可能な酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  3. 【請求項３】Ｂが、基 【化５０】 （式中、 Ｒ4 とＲ5 は、 − 同一であるかまたは異なるものであり、水素原子、
    直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、非
    置換であるか或いは１個以上のハロゲン、直鎖状若しく
    は分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、直鎖状若しくは分
    岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
    トリハロアルキルで置換されたフェニル基、３−アザビ
    シクロ〔３．３．０〕オクタ−３−イル基、４−（２，
    ３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジノ基、モルホ
    リノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、アゼチジノ基、
    または非置換であるか或いは直鎖状若しくは分岐鎖状
    （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルまたはフェニル−直鎖状若しく
    は分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで置換された１−オ
    キサ−３，８−ジアザ−２−オキソスピロ〔４．５〕デ
    カ−８−イル基を表わすか、或いは − Ｒ4 とＲ5 はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、
    ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
    ン、モルホリン、ピロリジン、アゼチジン、或いは非置
    換であるか或いは直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキルまたはフェニル−直鎖状若しくは分岐鎖状
    （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで置換された３，８−ジアザ−
    １−オキサ−２−オキソスピロ〔４，５〕デカンを形成
    する）を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    の水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー若しくはエピ
    マー、または製薬上許容可能な酸若しくは塩基とのその
    付加塩。
  4. 【請求項４】Ｂが、基 【化５１】 （式中、 Ｒ3 は前記に定義した通りであり、 Ｒ6 は、水素原子若しくはハロゲン原子、直鎖状若しく
    は分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状若しくは
    分岐鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ4 ）
    トリハロアルキル基またはシアノ基を表わす）である、
    請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物、その水和物、
    鏡像異性体、ジアステレオマー若しくはエピマー、また
    は製薬上許容可能な酸若しくは塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】Ｂが、基 【化５２】 〔式中、 Ｒ3 は前記に定義した通りであり、 Ｔは、下記の基 − −（ＣＨ2)m −， − −ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−， − −ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −， 【化５３】 （式中、ｍは１〜４の整数である）を表わす〕である、
    請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物、その水和物、
    鏡像異性体、ジアステレオマーまたはエピマー、または
    製薬上許容可能な酸若しくは塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】Ｂが、基 【化５４】 （式中、 Ｘは前記に定義した通りであり、 ｎは０、１、２または３であり、 ｎ´は０または１であり、 Ｒ7 は、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
    基、 ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ
    基、または ・３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
    オ基を表わす）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー若しく
    はエピマー、または製薬上許容可能な酸若しくは塩基と
    のその付加塩。
  7. 【請求項７】Ａが、それが結合している窒素原子及び炭
    素原子と一緒になって、２−アザビシクロ〔２．２．
    ２〕オクタン環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー若
    しくはエピマー、または製薬上許容可能な酸若しくは塩
    基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】Ａが、それが結合している窒素原子及び炭
    素原子と一緒になって、ペルヒドロインドール環を形成
    する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その水和物、
    鏡像異性体、ジアステレオマー若しくはエピマー、また
    は製薬上許容可能な酸若しくは塩基とその付加塩。
  9. 【請求項９】Ｂが、４−クロロベンゾイル−アミノスル
    ホニル基を表わす、請求項７または８記載の式（Ｉ）の
    化合物、その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー若
    しくはエピマー、または製薬上許容可能な酸若しくは塩
    基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】Ｂが、４−クロロフェニル−スルホニル
    アミノカルボニル基を表わす、請求項７または８記載の
    式（Ｉ）の化合物、その水和物、鏡像異性体、ジアステ
    レオマー若しくはエピマー、または製薬上許容可能な酸
    若しくは塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】４−（４−クロロフェニルスルホニルア
    ミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−（２
    Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−
    ＣＦ3（但し、Ｐｈｉはペルヒドロインドール−２−カ
    ルボニル基であり、Ｖａｌはバリル基を表わす）であ
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その水和物若し
    くは異性体、または製薬上許容可能な酸若しくは塩基と
    のその付加塩。
  12. 【請求項１２】４−（４−クロロフェニルスルホニルア
    ミノカルボニル）−ベンゾイル−（Ｓ）−Ｖａｌ−
    （Ｓ）−Ａｂｏ−（Ｒ，Ｓ）−Ｖａｌ−ＣＦ3 （但し、
    Ａｂｏは２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
    −カルボニル基であり、Ｖａｌはバリル基を表わす）で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その水和物若
    しくは異性体、または製薬上許容可能な酸若しくは塩基
    とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか１項記載の少
    なくとも１個の化合物を活性成分として、単独でまたは
    １種以上の製薬上許容可能な、毒性を持たない、不活性
    な賦形剤またはビヒクルと組合せて含むヒト白血球エラ
    スターゼ阻害剤。
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