JPH082793B2 - 徐放性マトリックス製剤 - Google Patents
徐放性マトリックス製剤Info
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- JPH082793B2 JPH082793B2 JP63045703A JP4570388A JPH082793B2 JP H082793 B2 JPH082793 B2 JP H082793B2 JP 63045703 A JP63045703 A JP 63045703A JP 4570388 A JP4570388 A JP 4570388A JP H082793 B2 JPH082793 B2 JP H082793B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、徐放性医薬製剤、具体的には抗菌剤を含有
する徐放性医薬製剤に関するものである。
する徐放性医薬製剤に関するものである。
理想的には、徐放性剤型には胃腸管において一定速度
で薬物を放出すべきである。現在利用し得る放出系の多
くの場合、弱酸性または塩基性である多数の薬物がpHに
よって多様な溶解性を示すので、この期待は実現され得
ない。製剤がのその浸出特性を適当に変化させて対応し
なければ、体内のpH変動に対応する溶解性の低下により
放出速度が低下することになり得る。
で薬物を放出すべきである。現在利用し得る放出系の多
くの場合、弱酸性または塩基性である多数の薬物がpHに
よって多様な溶解性を示すので、この期待は実現され得
ない。製剤がのその浸出特性を適当に変化させて対応し
なければ、体内のpH変動に対応する溶解性の低下により
放出速度が低下することになり得る。
持続的な薬物放出を得るために親水性マトリックスを
使用することは、知られている。クリステンソンら（Ch
ristenson et al.）の米国特許第3,065,143号は、徐放
性錠剤の製造に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
類を包含するある種の親水性ゴム状物質の使用を開示し
ている。ヒル（Hill）の米国特許第3,458,622号は、ポ
ビドンおよびカルボポールを併用した徐放性錠剤の製造
を記載している。ワイスら（Weiss et al.）の米国特許
第4,252,786号は、ヒルの文献に記載されている錠剤、
即ち活性成分、ポビドンおよびカルボポールを含有して
いる錠剤と同一であるコア錠剤からなる、放出性のコン
トロールされた錠剤を記載している。疎水性および親水
性ポリマーからなる被膜は、この錠剤の薬物が初期に急
激に放出されることを防ぐために使用された。スコアら
（Schor et al.）の米国特許第4,389,393号は、高分子
量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤とする徐
放性治療用組成物を記載している。
使用することは、知られている。クリステンソンら（Ch
ristenson et al.）の米国特許第3,065,143号は、徐放
性錠剤の製造に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
類を包含するある種の親水性ゴム状物質の使用を開示し
ている。ヒル（Hill）の米国特許第3,458,622号は、ポ
ビドンおよびカルボポールを併用した徐放性錠剤の製造
を記載している。ワイスら（Weiss et al.）の米国特許
第4,252,786号は、ヒルの文献に記載されている錠剤、
即ち活性成分、ポビドンおよびカルボポールを含有して
いる錠剤と同一であるコア錠剤からなる、放出性のコン
トロールされた錠剤を記載している。疎水性および親水
性ポリマーからなる被膜は、この錠剤の薬物が初期に急
激に放出されることを防ぐために使用された。スコアら
（Schor et al.）の米国特許第4,389,393号は、高分子
量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤とする徐
放性治療用組成物を記載している。
高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づく
通常のヒドロゲルは、剤型の水和、ゲル粘性および相対
浸出性に関連したpHとは無関係に一定速度で薬物を放出
させることが知られている。しかしながらこれは、溶解
性がpHの有意な関数として変動する薬物が胃腸内pH領域
を通して一定速度で放出されるということを保証するも
のではない。これらの通常のヒドロゲル製剤の場合、薬
物放出の速度は直接、薬物の溶解性に関連するであろ
う。多くの弱塩基性活性成分の特性であるように、薬物
が、腸液に比較して胃液により大きい溶解性を有する場
合、このマトリックスの放出速度は、製剤が、pH値がよ
り高いと報告されている小腸に移動した時より胃液中の
方が速いということは予想されるであろう。これらの製
剤では、製剤が十分な時間胃に保持されない場合、腸に
おける薬物放出速度の低下によって生体利用効率が不十
分なものとなり、患者による多様性が増す結果となり得
る。
通常のヒドロゲルは、剤型の水和、ゲル粘性および相対
浸出性に関連したpHとは無関係に一定速度で薬物を放出
させることが知られている。しかしながらこれは、溶解
性がpHの有意な関数として変動する薬物が胃腸内pH領域
を通して一定速度で放出されるということを保証するも
のではない。これらの通常のヒドロゲル製剤の場合、薬
物放出の速度は直接、薬物の溶解性に関連するであろ
う。多くの弱塩基性活性成分の特性であるように、薬物
が、腸液に比較して胃液により大きい溶解性を有する場
合、このマトリックスの放出速度は、製剤が、pH値がよ
り高いと報告されている小腸に移動した時より胃液中の
方が速いということは予想されるであろう。これらの製
剤では、製剤が十分な時間胃に保持されない場合、腸に
おける薬物放出速度の低下によって生体利用効率が不十
分なものとなり、患者による多様性が増す結果となり得
る。
フィルムコーティング（皮膜）は、医薬製品に使用さ
れた薬物の放出パターンを改良し得ることが知られてい
る。腸用コーティングとして知られているフィルムコー
ティングの１タイプは、腸内環境の影響による薬物の放
出を防ぐ、即ち腸内環境の影響から薬物を保護するため
に使用される。腸用コーティングは、胃の内容物によっ
て不活性化されるかまたは腸刺激の原因となる薬物の放
出を遅延させるために使用される。
れた薬物の放出パターンを改良し得ることが知られてい
る。腸用コーティングとして知られているフィルムコー
ティングの１タイプは、腸内環境の影響による薬物の放
出を防ぐ、即ち腸内環境の影響から薬物を保護するため
に使用される。腸用コーティングは、胃の内容物によっ
て不活性化されるかまたは腸刺激の原因となる薬物の放
出を遅延させるために使用される。
本発明のマトリックス組成物は、本発明組成物がpHの
上昇に対し、製剤の浸出性の増大で応答するようにデザ
インされたという点において、現在する製剤と異なって
いる。これにより、製剤は胃腸管において適当な速度で
活性成分を放出することができる。
上昇に対し、製剤の浸出性の増大で応答するようにデザ
インされたという点において、現在する製剤と異なって
いる。これにより、製剤は胃腸管において適当な速度で
活性成分を放出することができる。
本発明は、生理学的pH変化に応答する剤型を与える、
活性薬物、親水性ポリマーおよび腸用ポリマーを含有し
てなるマトリックス組成物を提供するものである。より
具体的には、本発明は、活性薬物約0.1重量％〜約90重
量％、親水性ポリマー約５重量％〜約29重量％および腸
用ポリマー約0.5重量％〜約25重量％（ただし親水性ポ
リマーと腸用ポリマーの合計重量は製剤の30重量％以下
である）を含有してなる錠剤形態の徐放性マトリックス
製剤に関するものである。この製剤は、pHの上昇に対応
してその浸出性および侵食速度を上昇することで反応す
る。これによって、種々の化合物、特にpHが上昇するに
従い溶解性が低下する化合物の持続的な放出のための改
良されたメカニズムを生じる。
活性薬物、親水性ポリマーおよび腸用ポリマーを含有し
てなるマトリックス組成物を提供するものである。より
具体的には、本発明は、活性薬物約0.1重量％〜約90重
量％、親水性ポリマー約５重量％〜約29重量％および腸
用ポリマー約0.5重量％〜約25重量％（ただし親水性ポ
リマーと腸用ポリマーの合計重量は製剤の30重量％以下
である）を含有してなる錠剤形態の徐放性マトリックス
製剤に関するものである。この製剤は、pHの上昇に対応
してその浸出性および侵食速度を上昇することで反応す
る。これによって、種々の化合物、特にpHが上昇するに
従い溶解性が低下する化合物の持続的な放出のための改
良されたメカニズムを生じる。
本明細書中、量およびパーセントは、特に断らない限
り重量単位で記載する。
り重量単位で記載する。
本発明の製剤は、製剤である成分のマトリックスの形
態である。本明細書で定義されるマトリックスとは、打
錠することによって成形された、十分混合された、成分
の複合体を意味する。この成分の十分な混合物は、この
様な持続的な放出を必要とする患者に投与された後、環
境のpHが変化するに従い、それに含有された活性薬物を
徐々に放出する。
態である。本明細書で定義されるマトリックスとは、打
錠することによって成形された、十分混合された、成分
の複合体を意味する。この成分の十分な混合物は、この
様な持続的な放出を必要とする患者に投与された後、環
境のpHが変化するに従い、それに含有された活性薬物を
徐々に放出する。
本発明の製剤に必要な成分、即ち、活性成分、親水性
ポリマーおよび腸用ポリマーのパーセントは、含まれて
いる水またはその他の成分に関係なく、乾燥重量に基づ
いて計算される。従って、各々のパーセントを計算する
ためにこれらの３成分を合計すると製剤の100％にな
る。その他の成分が存在する場合、個々のパーセントを
計算するためには、フィルムコーティングが存在する時
はそれを除いた全ての成分の合計が製剤の100パーセン
トになる。
ポリマーおよび腸用ポリマーのパーセントは、含まれて
いる水またはその他の成分に関係なく、乾燥重量に基づ
いて計算される。従って、各々のパーセントを計算する
ためにこれらの３成分を合計すると製剤の100％にな
る。その他の成分が存在する場合、個々のパーセントを
計算するためには、フィルムコーティングが存在する時
はそれを除いた全ての成分の合計が製剤の100パーセン
トになる。
活性成分は経口投与に好適ないずれかの化合物となる
であろうが、本発明は弱塩基性成分に特に好都合であ
る。本発明の組成物中、活性成分は約0.1重量％〜約90
重量パーセントの範囲の濃度、より好ましくは約45重量
％〜約85重量％の範囲の濃度で含まれるであろう。この
タイプの放出系に好適である代表的な薬物は以下のクラ
スの薬物で例示されるが、これらに限定されるものでは
ない： プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、
ラベトロール、チモロールおよびピンドロールの様なベ
ータ−遮断剤；セファレキシン、セファクロル、セファ
ドロキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、
エリスロマイシン、ペニシリン、ロラカルベフとしても
知られている７−［Ｄ−（アミノフェニルアセチル）ア
ミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、７−
［［アミノ［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、および７−［Ｄ−［アミノ［３−［（エチル
スルホニル）アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−
３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸の様な抗菌剤；クロ
ニジン、メチルドパおよびニフェジピンの様な抗高血圧
薬；クロルフェニラミンおよびブロムフェニラミンの様
な抗ヒスタミン剤；ジアゼパム、クロルジアゼポキシド
およびオキサゼパムの様なトランキライザー類；抗痙攣
剤；制吐剤；筋肉弛緩剤；抗炎症剤；精神作用剤；抗躁
症剤；興奮剤；充血除去剤；抗アンギナ剤；血管拡張
剤；抗不整脈剤；血管収縮剤；片頭痛治療剤；抗嘔吐
剤；利尿剤：鎮痙剤；抗喘息剤；抗パーキンソン剤；去
痰剤；鎮咳剤；粘液溶解剤；ビタミン類；および無機物
および栄養添加物。
であろうが、本発明は弱塩基性成分に特に好都合であ
る。本発明の組成物中、活性成分は約0.1重量％〜約90
重量パーセントの範囲の濃度、より好ましくは約45重量
％〜約85重量％の範囲の濃度で含まれるであろう。この
タイプの放出系に好適である代表的な薬物は以下のクラ
スの薬物で例示されるが、これらに限定されるものでは
ない： プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、
ラベトロール、チモロールおよびピンドロールの様なベ
ータ−遮断剤；セファレキシン、セファクロル、セファ
ドロキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、
エリスロマイシン、ペニシリン、ロラカルベフとしても
知られている７−［Ｄ−（アミノフェニルアセチル）ア
ミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、７−
［［アミノ［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、および７−［Ｄ−［アミノ［３−［（エチル
スルホニル）アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−
３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸の様な抗菌剤；クロ
ニジン、メチルドパおよびニフェジピンの様な抗高血圧
薬；クロルフェニラミンおよびブロムフェニラミンの様
な抗ヒスタミン剤；ジアゼパム、クロルジアゼポキシド
およびオキサゼパムの様なトランキライザー類；抗痙攣
剤；制吐剤；筋肉弛緩剤；抗炎症剤；精神作用剤；抗躁
症剤；興奮剤；充血除去剤；抗アンギナ剤；血管拡張
剤；抗不整脈剤；血管収縮剤；片頭痛治療剤；抗嘔吐
剤；利尿剤：鎮痙剤；抗喘息剤；抗パーキンソン剤；去
痰剤；鎮咳剤；粘液溶解剤；ビタミン類；および無機物
および栄養添加物。
本発明がとりわけ好適である薬物の例は、セファレキ
シンおよびセファクロルである。これらの両化合物は両
性イオン類であり、酸性および塩基性の両機能基を有し
ている。両化合物は、腸液について通常報告される値
（pH5−７）より、胃液について報告される低いpH値（p
H1−３）において、より大きい溶解性を有している。こ
れらの化合物を通常のヒドロゲルに入れる場合、その放
出速度は、製剤が擬腸液にさらされる時より擬胃液中の
方が速いであろう。
シンおよびセファクロルである。これらの両化合物は両
性イオン類であり、酸性および塩基性の両機能基を有し
ている。両化合物は、腸液について通常報告される値
（pH5−７）より、胃液について報告される低いpH値（p
H1−３）において、より大きい溶解性を有している。こ
れらの化合物を通常のヒドロゲルに入れる場合、その放
出速度は、製剤が擬腸液にさらされる時より擬胃液中の
方が速いであろう。
本発明の組成物は、親水性ポリマーも含有するであろ
う。親水性ポリマーは本発明の組成物中、約５重量％〜
約29重量％、より好ましくは約５重量％〜約20重量％の
範囲の濃度で含まれるであろう。本発明での使用に好適
な親水性ポリマーは水溶解性または水膨潤性であり、ア
カシアゴム、トラガカント、イナゴマメゴム、グアルゴ
ム、カラヤゴム、寒天、ペクチン、カラギーン、可溶性
および不溶性アルギネート類、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレ
ン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム等の様な、１またはそれ以
上の天然の、または部分的または全合成陰イオン性また
は非イオン性親水性ゴム類、修飾セルロース物質または
タンパク生物質を包含する。使用し得るその他の親水性
ポリマーには、アマジオ721A（Amazio721A,アメリカン
・メイズ・プロダクツ（American Maise Products））
およびプルラン（Pullulan,ハヤシバラ・バイオケミカ
ル・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド（Hayashib
ara Biochemical Laboratories,Inc.））の様な多糖類
および修飾デンプン誘導体がある。
う。親水性ポリマーは本発明の組成物中、約５重量％〜
約29重量％、より好ましくは約５重量％〜約20重量％の
範囲の濃度で含まれるであろう。本発明での使用に好適
な親水性ポリマーは水溶解性または水膨潤性であり、ア
カシアゴム、トラガカント、イナゴマメゴム、グアルゴ
ム、カラヤゴム、寒天、ペクチン、カラギーン、可溶性
および不溶性アルギネート類、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレ
ン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム等の様な、１またはそれ以
上の天然の、または部分的または全合成陰イオン性また
は非イオン性親水性ゴム類、修飾セルロース物質または
タンパク生物質を包含する。使用し得るその他の親水性
ポリマーには、アマジオ721A（Amazio721A,アメリカン
・メイズ・プロダクツ（American Maise Products））
およびプルラン（Pullulan,ハヤシバラ・バイオケミカ
ル・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド（Hayashib
ara Biochemical Laboratories,Inc.））の様な多糖類
および修飾デンプン誘導体がある。
好ましい親水性ポリマーは、ダウ・ケミカル社（Dow
Chemical）製のメトセルエーテルとして知られているヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいメ
トセルエーテルには、メトセルＥシリーズゴム類（E5、
E15、E50、E4M、E10M等）がある。メトセルＥシリーズ
ゴム類の水和速度は通常、メトセルＫシリーズゴム類の
水和速度より遅い。ヒドロゲル錠剤を製造するためにメ
トセルＥシリーズゴムが使用される場合、より薄いゲル
層が得られるであろう。その結果、これらの錠剤をより
高いpHの媒質にさらすと、錠剤は、厚い、粘性のゲル層
を与えるポリマーが使用される時より速く応答する。そ
の他の好ましいポリマーは、デンプンから誘導される水
溶解性多糖類であるプルランである。プルランは、プル
ランを含有しているヒドロゲル錠剤は通常、薄いゲル層
を形成するという点で、メトセルＥシリーズゴムに類似
している。通常のヒドロゲル錠剤に使用される時、プル
ランは薬物の放出を遅延させる穏やかな作用のみを有し
ている。
Chemical）製のメトセルエーテルとして知られているヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいメ
トセルエーテルには、メトセルＥシリーズゴム類（E5、
E15、E50、E4M、E10M等）がある。メトセルＥシリーズ
ゴム類の水和速度は通常、メトセルＫシリーズゴム類の
水和速度より遅い。ヒドロゲル錠剤を製造するためにメ
トセルＥシリーズゴムが使用される場合、より薄いゲル
層が得られるであろう。その結果、これらの錠剤をより
高いpHの媒質にさらすと、錠剤は、厚い、粘性のゲル層
を与えるポリマーが使用される時より速く応答する。そ
の他の好ましいポリマーは、デンプンから誘導される水
溶解性多糖類であるプルランである。プルランは、プル
ランを含有しているヒドロゲル錠剤は通常、薄いゲル層
を形成するという点で、メトセルＥシリーズゴムに類似
している。通常のヒドロゲル錠剤に使用される時、プル
ランは薬物の放出を遅延させる穏やかな作用のみを有し
ている。
本発明の製剤は、腸用ポリマーも含有するであろう。
これらのポリマーは本発明の組成物中、約0.5重量％〜
約25重量％の範囲の濃度、より好ましくは約1.5重量％
〜約15重量％の範囲の濃度で含まれるであろう。これら
のポリマーが溶解し始めるpHは、約5.0〜約7.4の範囲で
あろう。これらのポリマーは、約5.0以下のpHで不溶で
あろう。これらのポリマーは胃液に対応する低いpH値で
不溶なので、これらは、これらの領域で薬物の放出を後
らせるのを助ける。小腸内で認められると同様の、より
高いpHの液にさらされると、これらのポリマーは溶解
し、それによって本発明の錠剤の浸出性および侵食速度
を高める。好適なポリマーの例には、エウドラジット
Ｌ、エウドラジットＳ、エウドラジットＬ−100−55−
ローム・ファルマの様なアクリル樹脂、例えばエウドラ
ジットL30D−ローム・ファルマであるアクリルラテック
ス分散体、およびセルロースアセテートフタレート、ポ
リビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの様なその他のポリマー
がある。好適な腸用ポリマーは、エウドラジットＬ−10
0−55である。この樹脂は、微細な粉末または水性分散
エウドラジットL30Dのいずれの形としても入手し得る。
この樹脂はpH約5.5以上で溶解し始め、このために、小
腸の主要な部分における薬物の放出を増進させるのを助
ける。親水性ポリマーおよび腸用ポリマーの合計濃度
は、製剤全体の30重量％以下となるであろう。
これらのポリマーは本発明の組成物中、約0.5重量％〜
約25重量％の範囲の濃度、より好ましくは約1.5重量％
〜約15重量％の範囲の濃度で含まれるであろう。これら
のポリマーが溶解し始めるpHは、約5.0〜約7.4の範囲で
あろう。これらのポリマーは、約5.0以下のpHで不溶で
あろう。これらのポリマーは胃液に対応する低いpH値で
不溶なので、これらは、これらの領域で薬物の放出を後
らせるのを助ける。小腸内で認められると同様の、より
高いpHの液にさらされると、これらのポリマーは溶解
し、それによって本発明の錠剤の浸出性および侵食速度
を高める。好適なポリマーの例には、エウドラジット
Ｌ、エウドラジットＳ、エウドラジットＬ−100−55−
ローム・ファルマの様なアクリル樹脂、例えばエウドラ
ジットL30D−ローム・ファルマであるアクリルラテック
ス分散体、およびセルロースアセテートフタレート、ポ
リビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの様なその他のポリマー
がある。好適な腸用ポリマーは、エウドラジットＬ−10
0−55である。この樹脂は、微細な粉末または水性分散
エウドラジットL30Dのいずれの形としても入手し得る。
この樹脂はpH約5.5以上で溶解し始め、このために、小
腸の主要な部分における薬物の放出を増進させるのを助
ける。親水性ポリマーおよび腸用ポリマーの合計濃度
は、製剤全体の30重量％以下となるであろう。
本発明製剤はまた、薬学的に許容し得る結合剤を約2.
0重量％〜約10.0重量％、好ましくは約2.0重量％〜約6.
0重量％の範囲の濃度で含有することができる。本発明
製剤での使用に好適な薬学的に許容し得る結合剤は、製
剤化学者らによって通常使用される結合剤から選択さ
れ、スクロース、ラクトース、ゼラチン、デンプンの
り、アカシア、トラガカント、およびその他のゴム類；
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの様なセ
ルロース誘導体；微結晶セルロース；ポビドン；ポリエ
チレングリコール類；コーンシロップ；および医薬製剤
精通者ら既知のその他の結合剤を包含する。好ましい結
合剤は、プルランおよびヒドロキシプロピルセルロース
である。
0重量％〜約10.0重量％、好ましくは約2.0重量％〜約6.
0重量％の範囲の濃度で含有することができる。本発明
製剤での使用に好適な薬学的に許容し得る結合剤は、製
剤化学者らによって通常使用される結合剤から選択さ
れ、スクロース、ラクトース、ゼラチン、デンプンの
り、アカシア、トラガカント、およびその他のゴム類；
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの様なセ
ルロース誘導体；微結晶セルロース；ポビドン；ポリエ
チレングリコール類；コーンシロップ；および医薬製剤
精通者ら既知のその他の結合剤を包含する。好ましい結
合剤は、プルランおよびヒドロキシプロピルセルロース
である。
本発明製剤はまた、薬学的に許容し得る賦形剤を約2.
0重量％〜約25.0重量％、好ましくは約５重量％〜約20
重量％含有することができる。これらの賦形剤は水溶解
性であることができ、その他の成分に対し、化学的に不
活性であるべきである。好ましい賦形剤には、アクトー
スおよびマンニトールが含まれるであろう。また、グル
コース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、ス
クロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、
およびその他の薬学的に許容し得る単糖類および二糖類
の様な種々のその他既知の賦形剤を使用することもでき
る。その他の好適な賦形剤には、カリウム、ナトリウム
およびマグネシウムの塩化物、硫酸塩およびリン酸塩の
様な無機化合物、およびコハク酸、クエン酸、リン酸、
乳酸およびグルコン酸のカルシウム塩が含まれる。
0重量％〜約25.0重量％、好ましくは約５重量％〜約20
重量％含有することができる。これらの賦形剤は水溶解
性であることができ、その他の成分に対し、化学的に不
活性であるべきである。好ましい賦形剤には、アクトー
スおよびマンニトールが含まれるであろう。また、グル
コース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、ス
クロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、
およびその他の薬学的に許容し得る単糖類および二糖類
の様な種々のその他既知の賦形剤を使用することもでき
る。その他の好適な賦形剤には、カリウム、ナトリウム
およびマグネシウムの塩化物、硫酸塩およびリン酸塩の
様な無機化合物、およびコハク酸、クエン酸、リン酸、
乳酸およびグルコン酸のカルシウム塩が含まれる。
本発明製剤は、錠剤滑沢剤も含有することができる。
滑沢剤は製剤中、約0.5重量％〜約4.0重量％、好ましく
は約1.0重量％〜約2.5重量％の範囲の濃度で含まれるで
あろう。好適な滑沢剤は、粉末状態のステアリン酸、お
よびステアリン酸マグネシウムである。その他の好適な
錠剤滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、水
素添加植物油、タルク、ポリエチレングリコール類、鉱
油またはその他の薬学的に許容し得るダイス型壁面の滑
沢剤である。
滑沢剤は製剤中、約0.5重量％〜約4.0重量％、好ましく
は約1.0重量％〜約2.5重量％の範囲の濃度で含まれるで
あろう。好適な滑沢剤は、粉末状態のステアリン酸、お
よびステアリン酸マグネシウムである。その他の好適な
錠剤滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、水
素添加植物油、タルク、ポリエチレングリコール類、鉱
油またはその他の薬学的に許容し得るダイス型壁面の滑
沢剤である。
所望により、保存剤、安定化剤、潤滑剤、薬学的に許
容し得る界面活性剤、およびFD＆Ｃ着色剤の様なその他
の通常の錠剤成分を本発明製剤中に含有させてもよい。
これらの成分の総重量は通常、製剤の重量の約0.1％〜
約2.0％の範囲である。許容し得る潤滑剤または流動増
進剤は、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクを包含す
る。許容し得る界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル（DSS）、ト
リエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、
およびポロキサルコル誘導体類、４級アンモニウム塩ま
たはその他の薬学的に許容し得る界面活性剤を包含す
る。また、滑沢剤および界面活性剤を合し、単一の成分
として製剤中に組み込んでもよい。
容し得る界面活性剤、およびFD＆Ｃ着色剤の様なその他
の通常の錠剤成分を本発明製剤中に含有させてもよい。
これらの成分の総重量は通常、製剤の重量の約0.1％〜
約2.0％の範囲である。許容し得る潤滑剤または流動増
進剤は、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクを包含す
る。許容し得る界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル（DSS）、ト
リエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、
およびポロキサルコル誘導体類、４級アンモニウム塩ま
たはその他の薬学的に許容し得る界面活性剤を包含す
る。また、滑沢剤および界面活性剤を合し、単一の成分
として製剤中に組み込んでもよい。
所望により、多数の容易に入手し得るコーティング系
のいずれかで、得られた錠剤をコーティングしてもよ
い。錠剤をコーティングすることは、薬物の味を遮蔽
し、錠剤を飲み込み易くし、場合により剤型の外観を改
良するのに役立つ。錠剤を、当該技術分野周知の方法に
よって砂糖コーティングしてもよいし、または製剤化学
者によって通常使用される多数のポリマー性フィルムコ
ーティング剤のいずれかでコーティングしてもよい。こ
の様なフィルムコーティング剤の代表的な例は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、アクリル樹脂、ポビドン、ポ
リビニルジエチルアミノアセテート、セルロースアセテ
ートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクリ
ルラテックス乳濁液、エチルセルロースラテックス乳濁
液、またはシンエツケミカル社（Shin−Etsu Chemical
Co.,Ltd.）製のファーマコート（Pharmacoat）およびカ
ラーコン社（Colorcon,Inc.）製のオパドライ（Opadr
y）の様なその他の市販品として入手し得る製品を包含
する。
のいずれかで、得られた錠剤をコーティングしてもよ
い。錠剤をコーティングすることは、薬物の味を遮蔽
し、錠剤を飲み込み易くし、場合により剤型の外観を改
良するのに役立つ。錠剤を、当該技術分野周知の方法に
よって砂糖コーティングしてもよいし、または製剤化学
者によって通常使用される多数のポリマー性フィルムコ
ーティング剤のいずれかでコーティングしてもよい。こ
の様なフィルムコーティング剤の代表的な例は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、アクリル樹脂、ポビドン、ポ
リビニルジエチルアミノアセテート、セルロースアセテ
ートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクリ
ルラテックス乳濁液、エチルセルロースラテックス乳濁
液、またはシンエツケミカル社（Shin−Etsu Chemical
Co.,Ltd.）製のファーマコート（Pharmacoat）およびカ
ラーコン社（Colorcon,Inc.）製のオパドライ（Opadr
y）の様なその他の市販品として入手し得る製品を包含
する。
本発明の製剤は、製剤化学者周知の方法によって製造
することができる。製造方法は最終製品である錠剤の放
出特性に影響し得る。本発明製剤に使用される腸用ポリ
マーは、多数の方法で製剤に組み込むことができる。こ
のポリマーは、微細に粉砕された粉末として、親水性ポ
リマーの全部または一部分と一緒に活性薬物に加えるこ
とができる。これらの成分を十分混合し、水、または親
水性ポリマーまたはその他の結合剤の水溶液で造粒す
る。この顆粒を乾燥し、一定の大きさにする。得られた
顆粒を更に親水性ポリマーおよび錠剤滑沢剤と混合し、
次いで圧縮して錠剤とする。この製造方法は、擬胃液お
よび擬腸液の両液中で適切に放出されるよう、望ましい
バランスを得るために腸用ポリマーのパーセントを大き
くする必要があるが、錠剤の製造に有機溶媒は必要な
い。
することができる。製造方法は最終製品である錠剤の放
出特性に影響し得る。本発明製剤に使用される腸用ポリ
マーは、多数の方法で製剤に組み込むことができる。こ
のポリマーは、微細に粉砕された粉末として、親水性ポ
リマーの全部または一部分と一緒に活性薬物に加えるこ
とができる。これらの成分を十分混合し、水、または親
水性ポリマーまたはその他の結合剤の水溶液で造粒す
る。この顆粒を乾燥し、一定の大きさにする。得られた
顆粒を更に親水性ポリマーおよび錠剤滑沢剤と混合し、
次いで圧縮して錠剤とする。この製造方法は、擬胃液お
よび擬腸液の両液中で適切に放出されるよう、望ましい
バランスを得るために腸用ポリマーのパーセントを大き
くする必要があるが、錠剤の製造に有機溶媒は必要な
い。
また、腸用ポリマーを活性薬物、および所望により親
水性ポリマーの全部または一部分に、微細に粉砕された
粉末として加えることもできる。これらの成分を十分混
合する。次いで、造粒工程中、水性成分を使用せずに、
イソプロピルアルコール、エタノール等の様な有機溶媒
を水と一緒にまたは一緒でなく使用してもよい。所望に
より、好適な親水性ポリマーを溶媒に溶解させてもよ
い。このタイプの造粒液を使用すると、微細に粉砕され
た腸用ポリマーが活性化されるか、顆粒相に一部分溶解
されることができる。この状態でこのポリマーは、低pH
で薬物の放出を遅延させるのに、より効果的となり得
る。次いで、この顆粒を上記の様にして加工する。この
組み込み方法によって、腸用ポリマーおよび親水性ポリ
マーの両ポリマーの必要量を減少し得、このことは活性
薬物が非常に可溶性であるかまたは高投与量で使用され
る時に非常に好都合となり得る。
水性ポリマーの全部または一部分に、微細に粉砕された
粉末として加えることもできる。これらの成分を十分混
合する。次いで、造粒工程中、水性成分を使用せずに、
イソプロピルアルコール、エタノール等の様な有機溶媒
を水と一緒にまたは一緒でなく使用してもよい。所望に
より、好適な親水性ポリマーを溶媒に溶解させてもよ
い。このタイプの造粒液を使用すると、微細に粉砕され
た腸用ポリマーが活性化されるか、顆粒相に一部分溶解
されることができる。この状態でこのポリマーは、低pH
で薬物の放出を遅延させるのに、より効果的となり得
る。次いで、この顆粒を上記の様にして加工する。この
組み込み方法によって、腸用ポリマーおよび親水性ポリ
マーの両ポリマーの必要量を減少し得、このことは活性
薬物が非常に可溶性であるかまたは高投与量で使用され
る時に非常に好都合となり得る。
上記の変法は、腸用ポリマーを水と一緒にまたは一緒
ではなく、イソプロピルアルコール、エタノール等の様
な適当な溶媒系に溶解させることである。次ぎに、得ら
れた腸用ポリマーの溶液を使用し、親水性ポリマーの一
部分を含有していることもある活性薬物を造粒する。こ
の組み込み方法によって、腸用ポリマーは低pHで薬物放
出をより効果的に遅延させることができる。次いで得ら
れた顆粒を上記の様にして加工する。この加工方法はま
た、腸用ポリマーおよび親水性ポリマーの両ポリマーの
必要量を減少させ得る。
ではなく、イソプロピルアルコール、エタノール等の様
な適当な溶媒系に溶解させることである。次ぎに、得ら
れた腸用ポリマーの溶液を使用し、親水性ポリマーの一
部分を含有していることもある活性薬物を造粒する。こ
の組み込み方法によって、腸用ポリマーは低pHで薬物放
出をより効果的に遅延させることができる。次いで得ら
れた顆粒を上記の様にして加工する。この加工方法はま
た、腸用ポリマーおよび親水性ポリマーの両ポリマーの
必要量を減少させ得る。
本発明の組成物に腸用ポリマーを組み込むための第３
の方法には、造粒液としてポリマーの水性ラテックス分
散液を使用することが必要である。この場合、活性薬
物、および親水性ポリマーの全部または一部分を十分混
合する。次ぎに腸用ポリマーの分散液を加え、造粒を終
了する。得られた錠剤は、上記の溶媒造粒錠剤の特性の
多くを有しているが、この方法は、これらの溶媒の使用
を必要としない。しかしながら、この水性分散液はあま
り粘着性を有していないことがあり、この方法によって
好適な顆粒を製造するために必要とされる親水性ポリマ
ーによると、その他の製造方法を使用して達成され得る
高および低pHにおける望ましい放出プロファイルを有し
ていない錠剤が得られることもある。
の方法には、造粒液としてポリマーの水性ラテックス分
散液を使用することが必要である。この場合、活性薬
物、および親水性ポリマーの全部または一部分を十分混
合する。次ぎに腸用ポリマーの分散液を加え、造粒を終
了する。得られた錠剤は、上記の溶媒造粒錠剤の特性の
多くを有しているが、この方法は、これらの溶媒の使用
を必要としない。しかしながら、この水性分散液はあま
り粘着性を有していないことがあり、この方法によって
好適な顆粒を製造するために必要とされる親水性ポリマ
ーによると、その他の製造方法を使用して達成され得る
高および低pHにおける望ましい放出プロファイルを有し
ていない錠剤が得られることもある。
親水性ポリマーの組み込み方法も、得られた錠剤の放
出速度に影響を有するであろう。これらの影響は、ヒド
ロゲル法精通者らには周知である。より高い粘性の親水
性ポリマーが水性の湿潤状態での造粒の前に製剤に加え
られると、得られた錠剤は、腸用ポリマーを溶解させる
高いpHの媒質にさらされる時に放出プロファイルを損な
い得る。
出速度に影響を有するであろう。これらの影響は、ヒド
ロゲル法精通者らには周知である。より高い粘性の親水
性ポリマーが水性の湿潤状態での造粒の前に製剤に加え
られると、得られた錠剤は、腸用ポリマーを溶解させる
高いpHの媒質にさらされる時に放出プロファイルを損な
い得る。
前記の様に、本発明がとりわけ好適である薬物の例
は、セファレキシンおよびセファクロルである。これら
の化合物が通常のヒドロゲル組成物に入れられた時、そ
の放出速度は製剤が擬腸液にさらされた時より擬胃液中
の方が速い。この特性を以下の実施例によって証明す
る： 実施例Ａ 以下の実施例は、通常のヒドロゲル法を使用して製造
されたセファレキシン一水和物徐放性錠剤である：成分（錠剤単位製剤当たり） 重量（mg） セファレキシン 1074.5mg ポビドン−90 24.0mg メトセルE4Mプレミウム 161.3mg ステアリン酸粉末 15.1mg ステアリン酸マグネシウム 15.1mg これらの錠剤の放出傾向を、２種類の溶解法を使用し
て評価した。１法は「胃法」と呼ばれ、他法は「擬GI
法」である。胃法では、擬胃液を表す0.1N塩酸中で錠剤
を評価した。擬胃腸（GI）法は、胃腸輸送を真似てデザ
インされた。擬GI法では、錠剤を0.1N塩酸750mlに１時
間さらし、その時点で0.2M3塩基性リン酸ナトリウム250
mlを添加することにより溶解容器中のpHをpH6.8に高め
た。これらの錠剤の溶解結果を以下に示す：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 17 17 60 28 28 90 38 33 120 48 34 180 65 39 240 79 44 300 90 49 360 98 55 420 105 59 錠剤を10メッシュのバスケットに入れ、上の媒質中、
100rpmで回転させた。
は、セファレキシンおよびセファクロルである。これら
の化合物が通常のヒドロゲル組成物に入れられた時、そ
の放出速度は製剤が擬腸液にさらされた時より擬胃液中
の方が速い。この特性を以下の実施例によって証明す
る： 実施例Ａ 以下の実施例は、通常のヒドロゲル法を使用して製造
されたセファレキシン一水和物徐放性錠剤である：成分（錠剤単位製剤当たり） 重量（mg） セファレキシン 1074.5mg ポビドン−90 24.0mg メトセルE4Mプレミウム 161.3mg ステアリン酸粉末 15.1mg ステアリン酸マグネシウム 15.1mg これらの錠剤の放出傾向を、２種類の溶解法を使用し
て評価した。１法は「胃法」と呼ばれ、他法は「擬GI
法」である。胃法では、擬胃液を表す0.1N塩酸中で錠剤
を評価した。擬胃腸（GI）法は、胃腸輸送を真似てデザ
インされた。擬GI法では、錠剤を0.1N塩酸750mlに１時
間さらし、その時点で0.2M3塩基性リン酸ナトリウム250
mlを添加することにより溶解容器中のpHをpH6.8に高め
た。これらの錠剤の溶解結果を以下に示す：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 17 17 60 28 28 90 38 33 120 48 34 180 65 39 240 79 44 300 90 49 360 98 55 420 105 59 錠剤を10メッシュのバスケットに入れ、上の媒質中、
100rpmで回転させた。
溶解データは、pHが上昇するに従い溶解性が低下する
化合物を用い、通常のヒドロゲル法を使用した時に起こ
り得る問題を例示している。上の製剤の場合、錠剤を擬
GI法における、より高いpHの媒質にさらした時、製剤か
らのセファレキシンの放出速度は飛躍的に低下した。臨
床的に使用する場合、剤型が胃に残存しないならこの製
剤は意図通り目的を達成することができない。錠剤が小
腸に移動するのが早すぎ、その結果pHが上昇すること
は、セファレキシン放出速度が低下し、生体利用効率が
不十分となり得る。これらの条件は、このようなことが
連続して起こるなら、ある種の感染症治療における治療
上の失敗の様な問題に導き得る。
化合物を用い、通常のヒドロゲル法を使用した時に起こ
り得る問題を例示している。上の製剤の場合、錠剤を擬
GI法における、より高いpHの媒質にさらした時、製剤か
らのセファレキシンの放出速度は飛躍的に低下した。臨
床的に使用する場合、剤型が胃に残存しないならこの製
剤は意図通り目的を達成することができない。錠剤が小
腸に移動するのが早すぎ、その結果pHが上昇すること
は、セファレキシン放出速度が低下し、生体利用効率が
不十分となり得る。これらの条件は、このようなことが
連続して起こるなら、ある種の感染症治療における治療
上の失敗の様な問題に導き得る。
以下に実施例を挙げ、本発明の製剤およびその製造方
法を説明する。これらの実施例はいかなる意味において
も本発明の範囲を制限する意図のものではなく、そのよ
うに理解されるべきではない。
法を説明する。これらの実施例はいかなる意味において
も本発明の範囲を制限する意図のものではなく、そのよ
うに理解されるべきではない。
実施例１ ホバートミキサーに、セファレキシン一水和物2149g
を入れた。得られた混合物を、イソプロピルアルコール
／水（9/1、v/v）の混液中15％w/vエウドラジットＬ−1
00−55 1000mlを用いて造粒した。造粒時間は合計５〜
７分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を
敷いたトレーに入れ、35℃で5.5時間乾燥させた。室温
で一夜、乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふ
るいを通して適当な容器に入れた。
を入れた。得られた混合物を、イソプロピルアルコール
／水（9/1、v/v）の混液中15％w/vエウドラジットＬ−1
00−55 1000mlを用いて造粒した。造粒時間は合計５〜
７分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を
敷いたトレーに入れ、35℃で5.5時間乾燥させた。室温
で一夜、乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふ
るいを通して適当な容器に入れた。
500個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーに、
この顆粒575gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スＥ−50 62.5gを入れた。この混合物を約30分間混ぜ合
わせた。混合物に、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末（7.5g）およびステアリン酸マグネシウ
ム（3.25g）を加えた。この混合物を５分間混ぜ合わ
せ、適当な容器に入れた。得られた混合物をストークス
・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
この顆粒575gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スＥ−50 62.5gを入れた。この混合物を約30分間混ぜ合
わせた。混合物に、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末（7.5g）およびステアリン酸マグネシウ
ム（3.25g）を加えた。この混合物を５分間混ぜ合わ
せ、適当な容器に入れた。得られた混合物をストークス
・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 20 60 35 32 90 45 40 120 53 50 180 66 69 240 77 84 300 85 92 360 94 93 420 100 93 実施例２ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファレ
キシン一水和物1612g、エウドラジットＬ−100−55 300
gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−5 225
gを入れた。この混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピ
ルアルコール／水（3/7、v/v）の混液中８％w/vヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５溶液750mlを用い
て造粒した。造粒時間は合計５〜10分であった。湿った
顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、
45℃で1/2時間乾燥させた。室温で48時間乾燥を続け
た。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通して適当な
容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 20 60 35 32 90 45 40 120 53 50 180 66 69 240 77 84 300 85 92 360 94 93 420 100 93 実施例２ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファレ
キシン一水和物1612g、エウドラジットＬ−100−55 300
gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−5 225
gを入れた。この混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピ
ルアルコール／水（3/7、v/v）の混液中８％w/vヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５溶液750mlを用い
て造粒した。造粒時間は合計５〜10分であった。湿った
顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、
45℃で1/2時間乾燥させた。室温で48時間乾燥を続け
た。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通して適当な
容器に入れた。
ｖ−ブレンダーに、この顆粒732g、次いでステアリン
酸粉末11gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してステ
アリン酸マグネシウム7.77gを加えた。この混合物を５
分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた混合物
をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧
縮した。
酸粉末11gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してステ
アリン酸マグネシウム7.77gを加えた。この混合物を５
分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた混合物
をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧
縮した。
得られた錠剤を、通常のコーティングパン中、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）およびグリセリン（0.552重量パーセント）か
らなるフィルムコーティング用混合物をベースにした溶
媒でフィルムコーティングした。次いで錠剤を、紙に敷
いたトレーに入れて乾燥し、約1000個の錠剤を得た。
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）およびグリセリン（0.552重量パーセント）か
らなるフィルムコーティング用混合物をベースにした溶
媒でフィルムコーティングした。次いで錠剤を、紙に敷
いたトレーに入れて乾燥し、約1000個の錠剤を得た。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 28 27 60 48 46 90 65 60 120 82 73 180 100 93 240 100 99 実施例３ ポニーミキサーに、適当なふるいを通してセファレキ
シン一水和物3224g、エウドラジットＬ−100−55 300g
およびヒドロキシプロピルセルロースL.F.93gを入れ
た。この混合物を十分混ぜ合わせ、６％w/vヒドロキシ
プロピルセルロースL.F.水溶液1200mlを用いて造粒し
た。満足な顆粒を得るのに十分な量で精製水を加えた。
造粒時間は合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4の
ふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、35℃で20.5時
間乾燥させた。乾燥顆粒をNo.12メッシュのふるいを通
して適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 28 27 60 48 46 90 65 60 120 82 73 180 100 93 240 100 99 実施例３ ポニーミキサーに、適当なふるいを通してセファレキ
シン一水和物3224g、エウドラジットＬ−100−55 300g
およびヒドロキシプロピルセルロースL.F.93gを入れ
た。この混合物を十分混ぜ合わせ、６％w/vヒドロキシ
プロピルセルロースL.F.水溶液1200mlを用いて造粒し
た。満足な顆粒を得るのに十分な量で精製水を加えた。
造粒時間は合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4の
ふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、35℃で20.5時
間乾燥させた。乾燥顆粒をNo.12メッシュのふるいを通
して適当な容器に入れた。
1000個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒1230gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してメ
トセルE4M CR等級100gを加えた。この混合物を約20分間
混ぜ合わせ、その後No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末15gおよびステアリン酸マグネシウム10.
5gを加えた。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容
器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス
打錠機上、常法を使用して圧縮した。
の顆粒1230gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してメ
トセルE4M CR等級100gを加えた。この混合物を約20分間
混ぜ合わせ、その後No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末15gおよびステアリン酸マグネシウム10.
5gを加えた。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容
器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス
打錠機上、常法を使用して圧縮した。
得られた錠剤を、通常のコーティングパン中、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）およびグリセリン（0.552重量パーセント）か
らなるフィルムコーティング用混合物をベースにした溶
媒でフィルムコーティングした。錠剤を紙を敷いたトレ
ーに入れ、乾燥した。
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）およびグリセリン（0.552重量パーセント）か
らなるフィルムコーティング用混合物をベースにした溶
媒でフィルムコーティングした。錠剤を紙を敷いたトレ
ーに入れ、乾燥した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 12 12 60 31 30 90 47 37 120 60 41 180 80 58 240 93 72 300 99 82 360 103 89 420 105 93 実施例４ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファレ
キシン一水和物1612gおよびヒドロキシプロピルセルロ
ースL.F.45gを入れた。この混合物を十分混ぜ合わせ、
水分散させたエウドラジットL30D 500ml（エウドラジッ
トＬ−100−55 150gに対応）を用いて造粒した。満足な
顆粒を得るのに十分な量で精製水を加えた。造粒時間は
合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通
して紙を敷いたトレーに入れ、35℃で20時間乾燥させ
た。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通して適当な
容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 12 12 60 31 30 90 47 37 120 60 41 180 80 58 240 93 72 300 99 82 360 103 89 420 105 93 実施例４ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファレ
キシン一水和物1612gおよびヒドロキシプロピルセルロ
ースL.F.45gを入れた。この混合物を十分混ぜ合わせ、
水分散させたエウドラジットL30D 500ml（エウドラジッ
トＬ−100−55 150gに対応）を用いて造粒した。満足な
顆粒を得るのに十分な量で精製水を加えた。造粒時間は
合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通
して紙を敷いたトレーに入れ、35℃で20時間乾燥させ
た。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通して適当な
容器に入れた。
500個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒602gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してメ
トセルE4M CR等級50gを加えた。この混合物を約20分間
混ぜ合わせ、その後No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末7.5gおよびステアリン酸マグネシウム5.
25gを加えた。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な
容器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−プレ
ス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
の顆粒602gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してメ
トセルE4M CR等級50gを加えた。この混合物を約20分間
混ぜ合わせ、その後No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末7.5gおよびステアリン酸マグネシウム5.
25gを加えた。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な
容器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−プレ
ス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 21 60 33 32 90 42 37 120 50 39 180 63 49 240 75 67 300 85 79 360 93 85 420 97 88 実施例５ ホバートミキサーに、セファレキシン一水和物2149g
を入れた。この混合物を、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中10％w/vエウドラジットＬ−100−
55 1000mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約７分で
あった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いた
トレーに入れ、35℃で２時間乾燥させた。室温で一夜乾
燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通し
て適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 21 60 33 32 90 42 37 120 50 39 180 63 49 240 75 67 300 85 79 360 93 85 420 97 88 実施例５ ホバートミキサーに、セファレキシン一水和物2149g
を入れた。この混合物を、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中10％w/vエウドラジットＬ−100−
55 1000mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約７分で
あった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いた
トレーに入れ、35℃で２時間乾燥させた。室温で一夜乾
燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッシュのふるいを通し
て適当な容器に入れた。
300個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒337gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｅ−50 45gを入れた。この混合物を約30分間混ぜ合わせ
た。この混合物に、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末（4.5g）およびステアリン酸マグネシウ
ム（1.95g）を加えた。この混合物を５分間混ぜ合わ
せ、適当な容器に入れた。得られた混合物をストークス
・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
の顆粒337gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｅ−50 45gを入れた。この混合物を約30分間混ぜ合わせ
た。この混合物に、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末（4.5g）およびステアリン酸マグネシウ
ム（1.95g）を加えた。この混合物を５分間混ぜ合わ
せ、適当な容器に入れた。得られた混合物をストークス
・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 24 24 60 38 37 90 47 46 120 54 55 180 73 76 240 94 89 300 99 94 実施例６ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物500g、ラクトース65gおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースＥ−5 100gを入れた。この混合
物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水（19
/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−55
溶液350mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約５〜10
分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷
いたトレーに入れ、50℃で１時間乾燥させた。室温で48
時間乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるい
を通して適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファレキシン（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 24 24 60 38 37 90 47 46 120 54 55 180 73 76 240 94 89 300 99 94 実施例６ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物500g、ラクトース65gおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースＥ−5 100gを入れた。この混合
物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水（19
/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−55
溶液350mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約５〜10
分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷
いたトレーに入れ、50℃で１時間乾燥させた。室温で48
時間乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるい
を通して適当な容器に入れた。
500個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒268gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末3.75gおよびステアリン酸マグネシウム
2.5gを加えた。得られた混合物を５分間混ぜ合わせ、適
当な容器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−
プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
の顆粒268gを入れ、No.30メッシュのふるいを通してス
テアリン酸粉末3.75gおよびステアリン酸マグネシウム
2.5gを加えた。得られた混合物を５分間混ぜ合わせ、適
当な容器に入れた。得られた混合物をストークス・Ｆ−
プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 23 60 33 32 90 41 54 120 47 97 180 61 112 240 75 300 85 360 92 420 97 実施例７ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物500g、エウドラジットＬ−100−55 40g、
ラクトース50gおよびプルランPI−20 75gを入れた。こ
の混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／
水（19/1、v/v）の混液中５％w/vヒドロキシプロピルセ
ルロースL.F.溶液200mlを用いて造粒した。造粒時間は
合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通
して紙を敷いたトレーに入れ、50℃で２時間乾燥させ
た。室温で24時間乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッ
シュのふるいを通して適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 22 23 60 33 32 90 41 54 120 47 97 180 61 112 240 75 300 85 360 92 420 97 実施例７ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物500g、エウドラジットＬ−100−55 40g、
ラクトース50gおよびプルランPI−20 75gを入れた。こ
の混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／
水（19/1、v/v）の混液中５％w/vヒドロキシプロピルセ
ルロースL.F.溶液200mlを用いて造粒した。造粒時間は
合計５〜10分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通
して紙を敷いたトレーに入れ、50℃で２時間乾燥させ
た。室温で24時間乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.14メッ
シュのふるいを通して適当な容器に入れた。
ｖ−ブレンダーにこの顆粒266gを入れ、このブレンダ
ーにNo.30メッシュのふるいを通してステアリン酸粉末
3.75gおよびステアリン酸マグネシウム2.5gを加えた。
この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。
得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常
法を使用して圧縮し、500個の錠剤を得た。成分（錠剤単位製剤当たり） 重量（mg） 重量（％） セファクロル一水和物 392.30 73.43 ラクトース 39.23 7.34 エウドラジットＬ−100−55 31.36 5.87 プルランPI−20 58.85 11.02 ステアリン酸粉末 7.50 1.40 ステアリン酸マグネシウム 5.00 0.94 これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 30 18 60 24 90 30 120 34 180 44 240 50 300 56 360 61 420 66 実施例８ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1177g、マンニトール212gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 176gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−
55溶液720mlを用いて造粒した。造粒時間は合計５分で
あった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いた
トレーに入れ、40℃で３時間乾燥させた。室温で一夜乾
燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるいを通し
て適当な容器に入れた。
ーにNo.30メッシュのふるいを通してステアリン酸粉末
3.75gおよびステアリン酸マグネシウム2.5gを加えた。
この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。
得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常
法を使用して圧縮し、500個の錠剤を得た。成分（錠剤単位製剤当たり） 重量（mg） 重量（％） セファクロル一水和物 392.30 73.43 ラクトース 39.23 7.34 エウドラジットＬ−100−55 31.36 5.87 プルランPI−20 58.85 11.02 ステアリン酸粉末 7.50 1.40 ステアリン酸マグネシウム 5.00 0.94 これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 30 18 60 24 90 30 120 34 180 44 240 50 300 56 360 61 420 66 実施例８ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1177g、マンニトール212gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 176gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−
55溶液720mlを用いて造粒した。造粒時間は合計５分で
あった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷いた
トレーに入れ、40℃で３時間乾燥させた。室温で一夜乾
燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるいを通し
て適当な容器に入れた。
1500個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒800gを入れた。ブレンダーに、No.30メッシュの
ふるいを通してステアリン酸粉末（11.25g）およびステ
アリン酸マグネシウム（7.5g）を加えた。得られた混合
物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた
混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用
して圧縮した。
の顆粒800gを入れた。ブレンダーに、No.30メッシュの
ふるいを通してステアリン酸粉末（11.25g）およびステ
アリン酸マグネシウム（7.5g）を加えた。得られた混合
物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた
混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用
して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 20 21 60 31 30 90 38 61 120 46 111 180 63 240 79 300 91 360 98 420 103 実施例９ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1177g、マンニトール212gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 176gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、次いで、イソプロピルアルコ
ール／水（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジット
Ｌ−100−55溶液720mlを用いて造粒した。造粒時間は合
計約５分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して
紙を敷いたトレーに入れ、40℃で３時間乾燥させた。室
温で一夜乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふ
るいを通して適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 20 21 60 31 30 90 38 61 120 46 111 180 63 240 79 300 91 360 98 420 103 実施例９ ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1177g、マンニトール212gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 176gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、次いで、イソプロピルアルコ
ール／水（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジット
Ｌ−100−55溶液720mlを用いて造粒した。造粒時間は合
計約５分であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して
紙を敷いたトレーに入れ、40℃で３時間乾燥させた。室
温で一夜乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふ
るいを通して適当な容器に入れた。
1100個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒587gおよびマンニトール26.4gを入れた。この混
合物を約30分間混ぜ合わせ、No.30メッシュのふるいを
通してステアリン酸粉末（8.25g）およびステアリン酸
マグネシウム（5.5g）を加えた。この混合物を５分間混
ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた混合物をスト
ークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮し
た。得られた錠剤を、通常のコーティングパン中、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.55重量パー
セント）、グリセリン（0.54重量パーセント）およびオ
パスプレー・ブルー（Opaspray Blue（固形−0.75重量
パーセント））からなるフィルムコーティング用混合物
をベースにした溶媒でフィルムコーティングした。次い
で、錠剤を紙を敷いたトレーに入れ、乾燥させた。
の顆粒587gおよびマンニトール26.4gを入れた。この混
合物を約30分間混ぜ合わせ、No.30メッシュのふるいを
通してステアリン酸粉末（8.25g）およびステアリン酸
マグネシウム（5.5g）を加えた。この混合物を５分間混
ぜ合わせ、適当な容器に入れた。得られた混合物をスト
ークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮し
た。得られた錠剤を、通常のコーティングパン中、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.55重量パー
セント）、グリセリン（0.54重量パーセント）およびオ
パスプレー・ブルー（Opaspray Blue（固形−0.75重量
パーセント））からなるフィルムコーティング用混合物
をベースにした溶媒でフィルムコーティングした。次い
で、錠剤を紙を敷いたトレーに入れ、乾燥させた。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 18 18 60 28 28 90 36 53 120 46 95 180 66 240 83 300 93 360 97 実施例10 ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1569g、マンニトール201gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 264gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−
55溶液960mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約６分
であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷い
たトレーに入れ、28℃で６時間乾燥させた。室温で一夜
乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるいを通
して適当な容器に入れた。
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 18 18 60 28 28 90 36 53 120 46 95 180 66 240 83 300 93 360 97 実施例10 ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1569g、マンニトール201gおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−5 264gを入れた。この
混合物を十分混ぜ合わせ、イソプロピルアルコール／水
（9/1、v/v）の混液中５％w/vエウドラジットＬ−100−
55溶液960mlを用いて造粒した。造粒時間は合計約６分
であった。湿った顆粒をNo.4のふるいを通して紙を敷い
たトレーに入れ、28℃で６時間乾燥させた。室温で一夜
乾燥を続けた。乾燥顆粒をNo.16メッシュのふるいを通
して適当な容器に入れた。
1500個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにN
o.30メッシュのふるいを通してこの顆粒781g、ステアリ
ン酸粉末11.25gおよびステアリン酸マグネシウム7.5gを
入れた。No.30メッシュのふるいを通して滑沢剤を加え
た。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れ
た。次いで、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス
打錠機上、常法を使用して圧縮した。得られた錠剤を、
通常のコーティングパン中、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースＥ−50（1.55重量パーセント）、グリセリン
（0.54重量パーセント）およびオパスプレー・ブルー
（固形−0.75重量パーセント）からなるフィルムコーテ
ィング用混合物をベースにした溶媒でフィルムコーティ
ングした。次いで、錠剤を紙を敷いたトレーに入れ、乾
燥させた。
o.30メッシュのふるいを通してこの顆粒781g、ステアリ
ン酸粉末11.25gおよびステアリン酸マグネシウム7.5gを
入れた。No.30メッシュのふるいを通して滑沢剤を加え
た。この混合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れ
た。次いで、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス
打錠機上、常法を使用して圧縮した。得られた錠剤を、
通常のコーティングパン中、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースＥ−50（1.55重量パーセント）、グリセリン
（0.54重量パーセント）およびオパスプレー・ブルー
（固形−0.75重量パーセント）からなるフィルムコーテ
ィング用混合物をベースにした溶媒でフィルムコーティ
ングした。次いで、錠剤を紙を敷いたトレーに入れ、乾
燥させた。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 17 17 60 26 26 90 33 45 120 38 82 180 49 240 58 300 67 360 76 420 83 実施例11 ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1046g、マンニトール80gおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースＥ−5 70gを入れた。この混
合物を十分混ぜ合わせ、次いでイソプロピルアルコール
と水（イソプロピルアルコール90部と：水10部）の混液
中３％w/vエウドラジットＬ−100−55および2.6％w/vヒ
ドロキシプロピルセルロースEFの溶液500mlを用いて造
粒した。造粒時間は合計３〜４分であった。湿った顆粒
をNo.4のふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、40℃
で５時間乾燥させた。室温で24時間乾燥を続けた。乾燥
顆粒をNo.16メッシュのふるいを通し、顆粒を紙を敷い
たトレーに再び入れ、40℃で2.5時間乾燥させて残留溶
媒を除去した。
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 17 17 60 26 26 90 33 45 120 38 82 180 49 240 58 300 67 360 76 420 83 実施例11 ホバートミキサーに、適当なふるいを通してセファク
ロル一水和物1046g、マンニトール80gおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースＥ−5 70gを入れた。この混
合物を十分混ぜ合わせ、次いでイソプロピルアルコール
と水（イソプロピルアルコール90部と：水10部）の混液
中３％w/vエウドラジットＬ−100−55および2.6％w/vヒ
ドロキシプロピルセルロースEFの溶液500mlを用いて造
粒した。造粒時間は合計３〜４分であった。湿った顆粒
をNo.4のふるいを通して紙を敷いたトレーに入れ、40℃
で５時間乾燥させた。室温で24時間乾燥を続けた。乾燥
顆粒をNo.16メッシュのふるいを通し、顆粒を紙を敷い
たトレーに再び入れ、40℃で2.5時間乾燥させて残留溶
媒を除去した。
900個の錠剤を製造するために、ｖ−ブレンダーにこ
の顆粒550.8gを入れた。これに、No.30メッシュのふる
いを通してヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−50
61.2gを加えた。この混合物をｖ−ブレンダー中で20分
間混ぜ合わせた。この混合物に、No.30メッシュのふる
いを通し、滑沢剤であるステアリン酸粉末（6.3g）およ
びステアリン酸マグネシウム（2.7g）を加えた。この混
合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。次ぎ
に、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機
上、常法を使用して圧縮した。
の顆粒550.8gを入れた。これに、No.30メッシュのふる
いを通してヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−50
61.2gを加えた。この混合物をｖ−ブレンダー中で20分
間混ぜ合わせた。この混合物に、No.30メッシュのふる
いを通し、滑沢剤であるステアリン酸粉末（6.3g）およ
びステアリン酸マグネシウム（2.7g）を加えた。この混
合物を５分間混ぜ合わせ、適当な容器に入れた。次ぎ
に、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機
上、常法を使用して圧縮した。
得られた錠剤を、通常のコーティングパン中、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）、グリセリン（0.552重量パーセント）および
オパスプレー・ブルー（1.961重量パーセント）からな
るフィルムコーティング用混合物をベースにした溶媒で
フィルムコーティングした。錠剤を紙を敷いたトレーに
入れ、風乾した。
キシプロピルメチルセルロースＥ−50（1.581重量パー
セント）、グリセリン（0.552重量パーセント）および
オパスプレー・ブルー（1.961重量パーセント）からな
るフィルムコーティング用混合物をベースにした溶媒で
フィルムコーティングした。錠剤を紙を敷いたトレーに
入れ、風乾した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 16 17 60 30 34 90 44 56 120 57 71 180 81 88 240 101 100 実施例12 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［Ｄ−
（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−クロロ−８
−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸一水和物8.44g、エウドラジットＬ
−100−55 0.84gおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースＥ−50 2.56gをNo.30メッシュのふるいに通し、
粉砕機（モーターおよびペストル）中で混合した。この
混合物にステアリン酸マグネシウム0.104gおよびタルク
0.216gを加え、十分混ぜ合わせた。次ぎに、得られた混
合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用し
て圧縮した。
以下の結果を得た：溶解したセファクロル（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 16 17 60 30 34 90 44 56 120 57 71 180 81 88 240 101 100 実施例12 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［Ｄ−
（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−クロロ−８
−オキソ−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸一水和物8.44g、エウドラジットＬ
−100−55 0.84gおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースＥ−50 2.56gをNo.30メッシュのふるいに通し、
粉砕機（モーターおよびペストル）中で混合した。この
混合物にステアリン酸マグネシウム0.104gおよびタルク
0.216gを加え、十分混ぜ合わせた。次ぎに、得られた混
合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用し
て圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 23 24 60 43 44 90 65 59 120 80 68 150 92 79 180 100 87 240 105 99 300 104 105 実施例13 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［［ア
ミノ［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸8.0g、エウドラジットＬ−100−55 0.8g、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースＥ−50 1.6gおよびメトセルE
4M CR等級0.96gをNo.30メッシュのふるいに通し、粉砕
機中で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウ
ム0.120gおよびタルク0.200gを加え、十分混合した。次
ぎに、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機
上、常法を使用して圧縮した。
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 23 24 60 43 44 90 65 59 120 80 68 150 92 79 180 100 87 240 105 99 300 104 105 実施例13 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［［ア
ミノ［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸8.0g、エウドラジットＬ−100−55 0.8g、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースＥ−50 1.6gおよびメトセルE
4M CR等級0.96gをNo.30メッシュのふるいに通し、粉砕
機中で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウ
ム0.120gおよびタルク0.200gを加え、十分混合した。次
ぎに、得られた混合物をストークス・Ｆ−プレス打錠機
上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 19 18 60 29 28 90 40 36 120 50 40 150 58 43 180 65 48 240 78 58 300 89 69 360 97 78 420 100 84 実施例14 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［Ｄ−
［アミノ［３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニ
ル］アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸8.0g、エウドラジットＬ−100−55 0.8g、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−50 1.6gおよびメト
セルE4M CR等級1.0gをNo.30メッシュのふるいに通し、
モーターおよびペストル中で混合した。この混合物にス
テアリン酸マグネシウム0.120gおよびタルク0.200gを加
え、十分混合した。次ぎに、得られた混合物をストーク
ス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 19 18 60 29 28 90 40 36 120 50 40 150 58 43 180 65 48 240 78 58 300 89 69 360 97 78 420 100 84 実施例14 40個の錠剤を製造するために、以下の成分:7−［Ｄ−
［アミノ［３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニ
ル］アセチル］アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸8.0g、エウドラジットＬ−100−55 0.8g、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−50 1.6gおよびメト
セルE4M CR等級1.0gをNo.30メッシュのふるいに通し、
モーターおよびペストル中で混合した。この混合物にス
テアリン酸マグネシウム0.120gおよびタルク0.200gを加
え、十分混合した。次ぎに、得られた混合物をストーク
ス・Ｆ−プレス打錠機上、常法を使用して圧縮した。
これらの錠剤の溶解性を前記の方法によって評価し、
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 18 17 60 27 28 90 34 35 120 43 39 150 50 42 180 56 47 240 67 56 300 76 65 360 86 75 420 92 84
以下の結果を得た：溶解した活性薬物（累積パーセント） 時間（分） 胃法 擬GI法 30 18 17 60 27 28 90 34 35 120 43 39 150 50 42 180 56 47 240 67 56 300 76 65 360 86 75 420 92 84
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−185728（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−92615（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−286330（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120315（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】セファクロル約0.1重量％〜約90重量％、
親水性ポリマー約５重量％〜約29重量％およびpH約5.0
〜約7.4の範囲で溶解するアクリル系ポリマー約0.5重量
％〜約25重量％を含有してなる製剤であって、親水性ポ
リマーおよびアクリル系ポリマーの合計重量が製剤の30
重量％以下である、製剤形態の徐放性マトリックス製
剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE69131688T2 (de) * | 1990-05-04 | 2000-05-25 | Perio Products Ltd., Hahotzvim | System zur arzneistoffabgabe im colon |
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| ATE400251T1 (de) * | 1999-02-09 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit |
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| AT500063A1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
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| US6734157B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Controlled release anti-microbial hard surface wiper |
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-
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