JPH08291142A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JPH08291142A
JPH08291142A JP7098797A JP9879795A JPH08291142A JP H08291142 A JPH08291142 A JP H08291142A JP 7098797 A JP7098797 A JP 7098797A JP 9879795 A JP9879795 A JP 9879795A JP H08291142 A JPH08291142 A JP H08291142A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（１）（Ｒ1 及びＲ2 はＨ又は一緒になっ
て０、Ｒ3 はＨ、−Ｒ5−ＣＯＯＲ6 又は−ＣＯＯＲ6
（Ｒ5 は低級アルキレン、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨ
ＣＨ2−、Ｒ6 はＨ又は低級アルキル）、Ｒ4 はＨ、ア
ラルキルオキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、
アラルキルオキシカルボニルアミノメチル、Ａは０又は
二重結合、破線は結合手が存在してもよいことを示す）
で表わされるピペリジン誘導体又はその塩；及びこれを
有効成分とするアレルギー性疾患予防及び治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗ロイコトリエン剤。 【化１】 【効果】 化合物（１）は、優れた抗ヒスタミン作用及
び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作用のバラン
スが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー
性皮膚炎、じん麻疹などのアレルギー性疾患の予防及び
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗ヒスタミン作
用及び抗ロイコトリエン作用を有し、種々のアレルギー
性疾患の予防及び治療剤として有用なピペリジン誘導体
又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒスタミンは細胞膜において特定のレセ
プターとの相互作用によって種々の生理作用を発揮す
る。Ｈ1−レセプターを介してヒスタミンは、気管支の
ような平滑筋を収縮させる作用を有する。気管支の収縮
は肺への空気の流入及び肺からの空気の流出を阻害し、
喘息症状を引き起こす。また、ヒスタミンは、毛細血管
透過性を亢進させるため組織間隙への血液成分の漏出を
増大させ、リンパ液及びタンパク成分の増加により浮腫
を形成する。従って、抗ヒスタミン剤は、多くのアレル
ギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮
膚炎、じん麻疹などの治療に有効である。しかし、喘息
などの重症のアレルギー性疾患に対しては、ヒスタミン
Ｈ1−レセプター拮抗剤はあまり有効でないことが判明
している。
【０００３】一方、アラキドン酸代謝産物の一つである
ロイコトリエン類は、長い間、ＳＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗ−
ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ）として知られていた。ロイコトリエ
ン類の生理作用としては、気管支狭窄、粘液過剰分泌及
び肺浮腫があり、これらは喘息特有の症状である気道狭
窄に影響を及ぼす。また、ロイコトリエン類は細胞損傷
部位への白血球誘引作用を有し、炎症発生にも影響を及
ぼす。ヒスタミンに比べてロイコトリエン類は、長時間
の気管支狭窄作用を有する。そして、ロイコトリエンＤ
4 （ＬＴＤ4 ）レセプターに拮抗する化合物は、喘息に
対して有効であることが臨床試験で確認されている〔Ｍ
ａｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．１９９０，３２３，１７３６−１７３９及
びＴａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｋ．ｅｔ ａｌ：Ｌａｎｃｅｔ
１９９１，３３７，６９０−６９４〕。
【０００４】かかる観点から、ヒスタミンＨ1−レセプ
ター及びロイコトリエンレセプターの両者に対して拮抗
作用を有する化合物は広範なアレルギー性疾患、特に喘
息に対する予防及び治療剤として有用である。
【０００５】従来、ヒスタミンＨ1−レセプター拮抗作
用あるいはロイコトリエンＤ4レセプター拮抗作用の一
方を有する多数の三環性化合物が知られている〔特開平
５−２３９００２号公報、特開平６−１１６２７３号公
報、スペイン公開特許２０４２４２１号及びＰＣＴ公開
特許９４１９３４５号〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はヒスタミンＨ1レセプターとロイコトリエン
Ｄ4レセプターの両者に対して等しく拮抗作用を有する
化合物ではなく、喘息のような重症のアレルギー性疾患
の治療に充分な治療効果を示していない。従って、本発
明の目的は抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用の
両者を有し、充分な治療効果を有し、かつ中枢移行性が
低く、副作用の少ない、喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性皮膚炎、じん麻疹などの予防及び治療剤として
有用な化合物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは数
多くのピペリジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討
してきたところ、下記一般式（１）で表わされる化合物
が、優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及
び抗アレルギー作用を有し、かつ中枢への移行性が少な
く、中枢抑制などの副作用がなく、喘息などのアレルギ
ー性疾患の予防及び治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００９】
【化２】
【００１０】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子
を示すか又は一緒になって酸素原子を示し、Ｒ3 は水素
原子、基−Ｒ5−ＣＯＯＲ6又は−ＣＯＯＲ6（ここでＲ
5 は低級アルキレン基、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨＣ
Ｈ2−を示し、Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示
す）を示し、Ｒ4 は水素原子、アラルキルオキシカルボ
ニル基、アミノメチルカルボニル基又はアラルキルオキ
シカルボニルアミノメチルカルボニル基を示し、Ａは酸
素原子又は二重結合を示し、破線は結合手が存在しても
よいことを示す〕で表わされるピペリジン誘導体又はそ
の塩に係るものである。
【００１１】また、本発明は前記式（１）で表わされる
ピペリジン誘導体を有効成分とする抗ヒスタミン剤、抗
ロイコトリエン剤及び抗アレルギー剤に係るものであ
る。
【００１２】本発明において低級アルキレン基として
は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が挙
げられ、このうち炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアル
キレン基が好ましい。より好ましいアルキレン基として
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基及びプロピレン基が挙げられ、このうちメチ
レン基及びエチレン基が特に好ましい。
【００１３】また、低級アルキル基としては、炭素数１
〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、このう
ち炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好まし
い。より好ましいアルキル基としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、このうちメチル基及び
エチル基が特に好ましい。
【００１４】また、アラルキル基としてはフェニルＣ
1-4アルキル基、ナフチルＣ1-4アルキル基、ビフェニル
メチル基等が挙げられるが、このうちフェニルＣ1-4ア
ルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００１５】また、本発明化合物（１）は、水和物に代
表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物
も本発明に包含される。更に、本発明化合物（１）には
不斉炭素原子に基づく立体異性が存在するが、これらの
立体異性体及び光学不活性体のいずれも本発明に包含さ
れる。
【００１６】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸
付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム
塩のような金属塩を挙げることができる。
【００１７】本発明化合物（１）又はその塩は、例えば
次に示す方法によって製造される。
【００１８】
【化３】
【００１９】〔式中、Ｚはハロゲン原子、メタンスルホ
ニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱
離し得る原子又は基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及
び破線は前記と同じ意味を示す〕
【００２０】すなわち、化合物（２）と化合物（３）を
反応させ、更に必要に応じて得られた生成物を加水分
解、エステル化、アミド化等することにより本発明化合
物（１）が製造される。
【００２１】この製法に用いられる化合物（２）は、例
えば、〔Ｅ．Ｌ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ：
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５，８，８２９−８３
５．及びＣ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｌｔ ｅｔ ａ
ｌ：Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．１９６６，１
６，１３４２．〕によって製造される。また、この製法
に用いられる化合物（３）は、例えば、〔Ｎ．Ｔａｍｕ
ｒａ ｅｔ ａｌ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８
８，４４，３２３１−３２４０．、Ｒ．Ａ．Ｂｏｉｓｓ
ｏｎｎａｓ ｅｔ ａｌ：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ １９５５，３８，１４９１−１５０１．、Ｍ．Ｇｏ
ｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９６２，８４，１２７９−１２８３．及びＭ．Ｂ
ｅｒｇｍａｎ ｅｔａｌ：Ｂｅｒ．１９３２，６５，１
１９２−１２０１．〕によって製造される。
【００２２】化合物（２）と化合物（３）の反応は、塩
基の存在下に行うのが好ましく、ここに用いられる塩基
としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の第３
級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等の金属アルコキシド；炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類；アセトン、アセトニトリル等の非極性有機溶
媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒等が挙
げられる。反応は、通常室温下又は加熱下に行われる。
【００２３】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の精製手段を用いて精製することができる。また
必要に応じて、通常の方法によって前記した所望の塩に
することもできる。
【００２４】かくして得られる本発明化合物（１）又は
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ヒスタミン
作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、人及び動物の種
々のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用であ
る。
【００２５】当該アレルギー性疾患の予防及び治療剤の
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射
剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼
剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。このよ
うな種々の剤型の医薬製剤を調製するにあったては、従
来公知の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、
被覆剤等を適宜組み合せて用いることができる。
【００２６】本発明のアレルギー性疾患予防及び治療剤
の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数な
どによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１
０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投
与するのが好ましい。
【００２７】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
【００２８】実施例１ メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネ
ートの合成：４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジン２．７３ｇ（１０mm
ol）、Ｌ−メチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−クロロプロピオネート２．７１ｇ（１０mmo
l）、ヨウ化ナトリウム１．５０ｇ（１０mmol）及び炭
酸ナトリウム１．０６ｇ（１０mmol）を乾燥アセトン２
５０ml中で一晩加熱還流した。反応後溶媒を留去し、残
渣を塩化メチレンで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥し
た。塩化メチレン溶液を留去し、残渣の薄茶色の油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテ
ルで溶出して、標記化合物を微黄色固体として２．４９
ｇ（４９％）得た。
【００２９】mp：116.0-118.8℃. 〔α〕D 25：-2.1°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.0-2.7(m,10H,ピペリジンH＋ピ
ペリジン-NCH2 CH),3.6(s,3H,OCH3), 4.35(m,1H,ピペリ
ジン-NCH 2CH), 5.1(s,2H,OCH2Ph),5.8(d,1H,J=6Hz,NH),
6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),7.15-7.4
(m,13H,芳香族 H).
【００３０】実施例２ メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
−１−イル〕プロピオネートの合成：４−（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジンを用いて実施例１と同様に
して標記化合物を白色結晶として２．５５ｇ（５０％）
得た。
【００３１】mp：131.7-132.3℃(EtOH). 〔α〕D 25：-0.5°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.3-2.7(m,10H,ピペリジンH＋ピ
ペリジン-NCH2 CH),2.85 and 3.5(2×m,4H,ジベンゾシク
ロヘプテンC10,11-H),3.75(s,3H,OCH3), 4.4(m,1H,ピペ
リジン-NCH 2CH), 5.15(s,2H,OCH2Ph),5.75(d,1H,J=6Hz,
NH), 7.1-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００３２】実施例３ メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
−１−イル〕プロピオネートの合成：Ｄ−メチル ２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロプロピオ
ネートを用いて実施例２と同様にして標記化合物を白色
結晶として（５４％）得た。
【００３３】mp：135.7-136.6℃(EtOH). 〔α〕D 25：+0.7°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)は実施例２の化合物と同じδ値を示し、
標記化合物を指示していた。
【００３４】実施例４ メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジ
ン−１−イル〕プロピオネートの合成：４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イルオキシ）ピペリジンを用いて実施例１と同
様にして標記化合物を淡黄色油状物として４．１２ｇ
（７８％）得た。
【００３５】〔α〕D 25：-1.5°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75-2.65(m,10H,ピペリジンH＋
ピペリジン-NCH2 CH),3.05 and 3.4(2×m,4H,ジベンゾシ
クロヘプテンC10,11-H),3.55(m,1H,ピペリジンC4'-H),
3.65(s,3H,OCH3),4.25(m,1H,ピペリジン-NCH 2CH), 5.05
(s,2H,OCH2Ph),5.5(s,1H,ジベンゾシクロヘプテンC5-
H), 5.6(d,1H,J=6Hz,NH),7.1-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００３６】実施例５ メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジ
ン−１−イル〕プロピオネートの合成：Ｄ−メチル ２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロプロピ
オネートを用いて実施例４と同様にして標記化合物を微
褐色油状物として（７１％）得た。
【００３７】〔α〕D 25：+1.5°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)は実施例４の化合物と同じδ値を示し、
標記化合物を指示していた。
【００３８】実施例６ （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合
成：メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピ
ネート２ｇ（３．９mmol）をエタノール３０mlに溶解
し、１規定の水酸化ナトリウム溶液１０mlを加え、室温
で３時間攪拌した。減圧下大部分のエタノールを留去し
た後、氷水を加え希釈し酢酸で中和した。それからクロ
ロホルムで抽出（２×３０ml）し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し
た後、残渣をエタノールから再結晶し、標記化合物を白
色結晶として１．７７ｇ（９１％）得た。
【００３９】mp：178.3-179.4℃. 〔α〕D 25：-26.3°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.1-2.8(m,10H,ピペリジンH＋ピ
ペリジン-NCH2 CH),4.3(m,1H,ピペリジン-NCH 2CH), 5.15
(s,2H,OCH2Ph), 5.25(br s,1H,NHCOO),6.45(br s,1H,ピ
ペリジン-N+H),6.95(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC
10,11-H),7.2-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００４０】実施例７ （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−
イル〕プロピオン酸の合成：メチル （Ｓ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネー
トを用いて実施例６と同様にして標記化合物を白色結晶
として（９５％）得た。
【００４１】mp：149.9-152.3℃(EtOH). 〔α〕D 25：-28.6°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.4-2.85(m,10H,ピペリジンH＋
ピペリジン-NCH2 CH),2.9 and 3.4(2×m,4H,ジベンゾシ
クロヘプテンC10,11-H),4.15(m,1H,ピペリジン-NCH 2C
H), 4.9(br s,1H,NHCOO), 5.05(s,2H,OCH2Ph),6.4(br
s,1H,ピペリジン-N+H), 6.9-7.15(m,13H,芳香族 H). MS(m/z)：496[M]+,387[M-H-PhCH2OH]-.
【００４２】実施例８ （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−
イル〕プロピオン酸の合成：メチル （Ｒ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネー
トを用いて実施例７と同様にして標記化合物を白色結晶
として（９２％）得た。
【００４３】mp：149.9-152.3℃(MeOH). 〔α〕D 25：+28.5°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)は実施例７の化合物と同じδ値を示し、
標記化合物を指示していた。
【００４４】実施例９ （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１
−イル〕プロピオン酸の合成：メチル （Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオ
ネートを用いて実施例６と同様にして標記化合物を微黄
色結晶として（８３％）得た。
【００４５】mp：131.5-133.0℃(EtOH). 〔α〕D 25：-7.1°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.8-2.9(m,10H,ピペリジンH＋ピ
ペリジン-NCH2 CH),3.05 and 3.5(2×m,5H,ジベンゾシク
ロヘプテンC10,11-H＋ピペリジンC4'-H),4.25(m,1H,ピ
ペリジン-NCH 2CH), 4.95(s,2H,OCH2Ph),5.35(br s,1H,
ジベンゾシクロヘプテンC5-H), 5.7(d,1H,J=5.3Hz,NHCO
O),6.55(br s,1H,ピペリジン-N+H), 7.05-7.4(m,13H,芳
香族 H). MS(m/z)：514[M]+,405[M-T-PhCH2OH]-, 208[ジベンゾス
ベロン]- .
【００４６】実施例１０ （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１
−イル〕プロピオン酸の合成：メチル （Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオ
ネートを用いて実施例９と同様にして標記化合物を白色
結晶として（８５％）得た。
【００４７】mp：128.0-129.5℃(MeOH/Et2O). 〔α〕D 25：+7.8°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)は実施例９の化合物と同じδ値を示し、
標記化合物を指示していた。
【００４８】実施例１１ エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピ
オニルアミノ｝アセテート・シュウ酸塩の合成：（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−
（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸１．０ｇ
（２mmol）及びトリエチルアミン０．２ｇ（２mmol）を
乾燥塩化メチレン２０mlに溶解し、食塩−氷浴で０℃に
冷却した。エチルクロロフォルメート０．２２ｇ（２mm
ol）の乾燥塩化メチレン溶液５mlを加え、０℃で３０分
攪拌した。その後、グリシンエチルエステル塩酸塩０．
２８ｇ（２mmol）とトリエチルアミン０．２ｇ（２mmo
l）の乾燥エーテル溶液１０mlを加え、０℃で更に３０
分攪拌した。それから室温で１５分攪拌し、更に３０分
加熱乾燥した。冷却後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。油
状物の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出した。
得られた油状物の残渣にシュウ酸のエーテル溶液を加え
て、標記化合物を白色結晶として０．８３ｇ（７１％）
得た。
【００４９】mp：95.0-97.6℃. 〔α〕D 25：-7.9°(c＝1, DMF).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.3(t,3H,J=6.7Hz,CH 2CH3 ),2.2-
2.9(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH2 CH),3.95(m,1
H,ピペリジン-NCH 2CH), 4.15(m,2H,CONHCH2 ),4.2(q,2H,
J=6.7Hz,CH2 CH3), 5.1(s,2H,OCH2Ph), 5.95(br s,1H,NH
COO),6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.1
5-7.35(m,13H,芳香族 H),8.9(br s,1H,CONHCH2).
【００５０】実施例１２ エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリ
ジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝アセテートの合
成：（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
−１−イル〕プロピオン酸を用いて実施例１１と同様に
して標記化合物を白色結晶として（５８％）得た。
【００５１】mp：125.6-126.4℃. 〔α〕D 25：-1.0°(c＝1, CHCl3).1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,3H,J=6.7Hz,CH 2CH3 ),2.3
5(m,6H,ピペリジンH＋CH2 CHNH), 2.65(m,4H,ピペリジン
H),2.8 and 3.35(2×m, each 2H,ジベンゾシクロヘプ
テンC10,11-H),3.95(d,2H,J=7Hz,CONHCH2 ), 4.15(q,2H,
J=6.7Hz,CH2 CH3),4.25(m,1H,CH 2CHNH), 5.1(s,2H,CH2P
h), 5.7(br s,1H,CH2CHNH),5.85(br s,1H,CONHCH2), 7.
05-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００５２】実施例１３ α−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジ
ン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝酢酸の合成：エチ
ルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニ
ルアミノ｝アセテート１ｇ（１．７mmol）をエタノール
２０mlに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム溶液２０ml
を加え、室温で３時間攪拌した。その後、濃塩酸を加え
て酸性にして数時間室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウ
ムを加えて中和した後、反応液を濾過して白色の沈殿物
を濾取し減圧下で乾燥した。メタノールから再結晶して
標記化合物を白色結晶として０．５ｇ（６９％）得た。
【００５３】mp：175.3-176.2℃. 〔α〕D 25：-8.9°(c＝1, DMF).1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.05-2.8(m,10H,ピペリジンH
＋ピペリジン-NCH2 CH),3.2(s,2H,NH2), 3.7(d,2H,J=5.5
Hz,CONHCH2 ),4.15(m,1H,ピペリジン-NCH 2CH), 6.45(d,1
H,J=5.5Hz,CONHCH2),6.55(br s,1H,ピペリジン-N+H),7.
0(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.2-7.4(m,
8H,芳香族 H).
【００５４】実施例１４ α−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルア
ミノ｝酢酸の合成：エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミ
ノ｝アセテートを用いて実施例１３と同様にして標記化
合物を得た（６７％）。
【００５５】mp：163.2-163.4℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.2(m,6H,ピペリジンH＋CH2 CHN
H),2.5(m,4H,ピペリジンH), 2.75 and 3.30(2×m, each
2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 3.72(m,2H,CON
HCH2 ), 4.15(m,1H,CH 2CHNH),5.05(s,2H,PhCH2 ), 6.1 an
d 6.3(br,each 1H,NH),6.8-7.15(m,13H,芳香族 H).
【００５６】実施例１５ メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチ
レートの合成：γ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−グルタメート３．２５ｇ（１１mmol）とトリ
エチルアミン１．１１ｇ（１１mmol）を乾燥クロロホル
ム２５mlに溶解し、０℃でエチルクロロフォルメート
１．１９ｇ（１１mmol）を攪拌しながら滴下した。滴下
終了後、０℃で更に３０分攪拌してから、その懸濁液を
４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イリデン〕ピペリジン３ｇ（１１mmol）とトリエチルア
ミン１．１１ｇ（１１mmol）の乾燥クロロホルム溶液２
５mlにゆっくり加えていった。加え終わった後、室温で
３０分攪拌し、それから２０分加熱還流した。冷却後、
反応液を水、０．５規定の炭酸水素ナトリウム溶液、水
の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、エーテル：石油エーテル（４：１．５）で溶出して
標記化合物を白色結晶として３．６３ｇ（６０％）得
た。
【００５７】mp：67.6-68.6℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(m,2H,CHCH2 CH2),2.25(m,4
H,ピペリジンC3',5'-H),3.0 and 3.6(2×m,each 2H,ピ
ペリジンC2',6'-H), 3.55(s,3H,OCH3),3.85(t,2H,J=6.7
Hz,CHCH 2CH2 ), 4.65(m,1H,CHCH2CH2),5.02(s,2H,PhC
H2), 5.7(br s,1H,NH),6.85(s,2H,ジシクロベンゾヘプ
テンC10,11-H), 7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００５８】実施例１６ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸の
合成：メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニ
ル〕ブチレート１ｇ（１．８mmol）をメタノール２０ml
と１規定の水酸化ナトリウム溶液５mlの混合液に溶解
し、室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去
後、１規定の塩酸を加えて中和しクロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを留去後、残渣をトルエンで２回共沸
して冷却すると標記化合物を白色固体として（１００
％）得た。
【００５９】mp：101.3-104.1℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.23-2.33(m,6H,ピペリジンC
3',5'-H＋CHCH2 CH2),3.0 and 3.6(2×m,each 2H,ピペリ
ジンC2',6'-H), 3.95(m,2H,CHCH 2CH2 ),4.7(m,1H,CHCH2C
H2), 5.05(s,2H,PhCH2), 6.09(br s,1H,NH),6.89(s,2H,
ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),7.13-7.29(m,13H,芳
香族 H).
【００６０】実施例１７ メチル （Ｓ）−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジノカルボニル〕ブチレート・臭化水素酸塩の合
成：メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕
ブチレート２．５ｇ（４．５mmol）をメタノール：酢酸
（４：１）の混合液２５mlに溶解し、パラジウム−炭素
（５％）０．５ｇを加え、窒素ガス気流下、室温で攪拌
した。１０分後、水素ガス気流下にして、室温で更に２
時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液のメタノールを減
圧下で留去し、残渣に臭化水素酸のエーテル溶液を加え
た。析出した白色の沈殿物を濾取し、メタノールから再
結晶して標記化合物を白色結晶として１．２５ｇ（５６
％）得た。
【００６１】mp：138.6-140.6℃.1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.91(m,2H,CHCH2 CH2),2.0 and
2.35(2×m,each 4H,ピペリジンH), 3.54(t,2H,J=6.7H
z,CHCH 2CH2 ),3.56(s,3H,OCH3), 4.35(m,1H,CHCH2CH2),
6.99(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.1-7.4
(m,8H,芳香族 H),8.45(br s,3H,N+H3).
【００６２】実施例１８ （Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
リデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−
イル〕プロピオン酸を用いて実施例１７と同様にして標
記化合物を得た（８３％）。
【００６３】mp：150.4-151.2℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.85(m,8H,ピペリジン4H＋CH2 CH
NH2＋ジベンゾシクロヘプテン環C10,11由来2H), 3.40
(m,6H,ピペリジン4H＋ジベンゾシクロヘプテン環C10,11
由来2H), 4.4(m,1H,CH 2CHNH2), 5.05(br d,J=13.5Hz,2
H,NH2),7.1-7.3(m,8H,芳香族 H).
【００６４】実施例１９ メチル （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジノカルボニル〕ブチレートの合成：メチル （Ｓ）
−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカル
ボニル〕ブチレート・臭化水素酸塩１ｇ（２mmol）とト
リエチルアミン０．７５ｇ（７．４mmol）を乾燥クロロ
ホルム１０mlに溶解し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシンクロライド１．６８ｇ（７．４mmol）の乾燥エ
ーテル溶液１０mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応
液を水、０．５規定の炭酸水素ナトリウム溶液の順で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテ
ル：酢酸エチル（１：１）で溶出して標記化合物を白色
固体として０．６ｇ（５２％）得た。
【００６５】mp：73.2-74.4℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.7(m,2H,CHCH2 CH2), 2.31(m,8
H,ピペリジン H),3.34(m,2H,CHCH 2CH2 ), 3.61(s,3H,OCH
3), 3.88(m,2H,COCH2 NH),4.97(m,1H,CHCH2CH2), 5.1(s,
2H,PhCH2), 5.44(br s,1H,COCH 2NH),6.89(s,2H,ジベン
ゾシクロヘプテンC10,11-H),7.02-7.32(m,14H,芳香族 H
＋CHNHCO).
【００６６】実施例２０ （Ｓ）−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジノカルボニル〕ブチル酸・臭化水素酸塩の合成：
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸を
用いて実施例１７と同様にして標記化合物を白色結晶と
して（３６％）得た。
【００６７】mp：165.4-167.3℃.1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.89(m,2H,CHCH2 CH2),2.28(m,
4H,ピペリジンC3',5'-H),2.78 and 3.31(2×m,each 2H,
ピペリジンC2',6'-H),3.78(m,2H,CHCH 2CH2 ), 4.12(m,1
H,CHCH2CH2), 5.7(br s,3H,N+H3),7.06(s,2H,ジベンゾ
シクロヘプテンC10,11-H), 7.15(m,8H,芳香族 H).
【００６８】実施例２１ （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノア
セトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカル
ボニル〕ブチル酸の合成：メチル （Ｓ）−４−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−４−
〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレート
を用いて実施例１６と同様にして標記化合物を白色結晶
として（９０％）得た。
【００６９】mp：92.2-93.0℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.9(m,2H,CHCH2 CH2),2.33(m,4H,
ピペリジンC3',5'-H), 3.0 and 3.35(2×m,each 2H,ピ
ペリジンC2',6'-H), 3.85(m,5H,CHCH 2CH2 ＋COCH2 NH),
5.08(s,2H,PhCH2),5.85(br s,1H,COCH 2NH), 6.88(s,2H,
ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),7.01-7.3(m,14H,芳
香族 H＋CHNHCO).
【００７０】実施例２２ １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）
−４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジンの合成：４−（５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
とＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシンクロライドを
用いて実施例１９と同様にして標記化合物を白色結晶と
して（６１％）得た。
【００７１】mp：142.5-143.6℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.25(m,4H,ピペリジンC3',5'-
H),3.0 and 3.4(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H),
3.95(m,2H,COCH2 NH),5.1(s,2H,PhCH2), 5.85(br s,1H,C
OCH 2NH),6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００７２】実施例２３ （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン
酸の合成：４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テン−５−イリデン）ピペリジン１ｇ（３．６６mmol）
を乾燥ピリジン１０mlに溶解し、無水Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアスパルギン酸無水物０．９２ｇ（３．６
６mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、氷水
２５mlを加えてそれから５規定の冷塩酸で酸性にし、析
出した白色の沈殿物を濾取した。沈殿物を水でよく洗浄
しエタノールから再結晶して標記化合物を白色結晶とし
て１．８７ｇ（９８％）得た。
【００７３】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.23(m,4H,ピペリ
ジンC3',5'-H),2.65 and 3.07(2×m,each 2H,ピペリジ
ンC2',6'-H), 3.75(m,2H,CHCH2 ),4.5(m,1H,CHCH2), 5.0
6(s,2H,PhCH2), 6.03(br s,1H,NH),6.89(s,2H,ジベンゾ
シクロヘプテンC10,11-H), 7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００７４】実施例２４ （Ｓ）−３−アミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジノカルボニル〕プロピオン酸・臭化水素酸塩の合
成：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオ
ン酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を白色
結晶として（７５％）得た。
【００７５】mp：175.0-176.1℃.1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.29(m,4H,ピペリジンC3',5'-
H),2.76 and 3.32(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H),
3.7(m,2H,CHCH2 ), 4.25(m,1H,CHCH2),7.05(s,2H,ジベン
ゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.16(m,8H,芳香族 H).
【００７６】実施例２５ （Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノア
セトアミド）−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカル
ボニル〕プロピオン酸の合成：（Ｓ）−３−アミノ−３
−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオ
ン酸・臭化水素酸塩を用いて実施例１９と同様にして標
記化合物を白色結晶として（４５％）得た。
【００７７】mp：121.0-123.1℃.1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(m,4H,ピペリジンC3',5'-
H),2.74(m,4H,ピペリジンC2',6'-H), 3.31(m,2H,CHC
H2 ),3.84(m,2H,COCH2 NH), 4.69(m,1H,CHCH2), 5.0(s,2
H,PhCH2),5.2(br s,1H,NH), 5.75(br s,1H,COCH 2NH),6.
96(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),7.06-7.23
(m,13H,芳香族 H).
【００７８】実施例２６ （Ｓ）−３−（２−アミノアセトアミド）−３−〔４−
（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸の合
成：（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノアセトアミド）−３−〔４（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノ
カルボニル〕プロピオン酸を用いて実施例１７と同様に
して標記化合物を得た。
【００７９】実施例２７ （Ｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）−４−〔４−
（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸の合成：
（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノア
セトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカル
ボニル〕ブチル酸を用いて実施例１７と同様にして標記
化合物を得た。
【００８０】試験例１ 抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用：モルモッ
トの回腸約２cmを切り取り、両端をそれぞれ糸で結び、
クレブス緩衝液を満たした２０mlの容器内につるした。
緩衝液は３７℃に保ち、混合ガス（９５％Ｏ2−５％Ｃ
Ｏ2）を通気した。最初に３回の用量反応を、ヒスタミ
ン又はロイコトリエンＤ4を器官浴槽に添加して測定し
た。緩衝液で数回洗浄後、試験化合物を器官浴槽内に添
加し３０分間インキュベートした後、用量反応を再び行
った。拮抗作用の指標として解離定数（Ｋｂ）をチェン
−プルゾフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて
計算した。
【００８１】試験例２ 〔3Ｈ〕メピラミンに対する結合阻害試験：０．５nM〔3
Ｈ〕メピラミン（活性２１Ｃｉ／mmol）、モルモット小
脳の膜タンパク（±３７０μｇ／ml）と試験化合物を含
む５０mMリン酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０
分間インキュベートした。氷冷したリン酸緩衝液を添加
して反応を停止し、直ちにワットマン ＣＦ／Ｃフィル
ターにて濾過した。フィルターを緩衝液２０mlで２回洗
浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。飽和実験では、１０-4ＭのＲ（−）ジメ
チンデンを非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験か
ら、一種類で、飽和結合量がＢｍａｘ＝２７８±２４fm
ol／mgプロテインであることが判明した。また、
〔3Ｈ〕メピラミンの解離定数（ＫD）は、３．３０±
０．２６×１０-9Ｍであり、ヒルプロット（Ｈｉｌｌ
ｐｌｏｔ）で解析したときその傾きは１．００５であっ
た。
【００８２】試験例３ 〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4に対する結合阻害試験：０．
２nM〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4、モルモットの肺の膜タ
ンパク（±１７０μｇ／ml）と試験化合物を含む１０mM
ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）
緩衝液（pH７．５）０．３mlを２２℃で３０分間インキ
ュベートした。ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）緩衝液は以下の組成からなる：１０mM
ＣａＣｌ2，１０mM ＭｇＣｌ2，５０mM ＮａＣｌ，２
mMシステイン，２mMグリシン。氷冷したトリス−塩酸／
塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM，pH７．５）
を添加して反応を停止し、直ちに減圧濾過（Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｃフィルター）した。フィルターを氷冷し
た緩衝液２０mlで洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチ
レーションカウンターで測定した。飽和実験では、２μ
ＭのロイコトリエンＤ4を非特異的結合量の測定に用い
た。飽和実験から、一種類で、飽和結合量がＢｍａｘ＝
９８８fmol／mgプロテインであることが判明した。ま
た、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4の解離定数（ＫD）は、
２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロット（Ｈｉｌｌ
ｐｌｏｔ）で解析したときその傾きは０．９９であっ
た。
【００８３】その結果、表１に示すように本発明化合物
は従来公知のテルフェナジン及びＦＰＬ５５７１２
〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．３，
３７１−３７９（１９７７）〕に比べて強力な抗ヒスタ
ミン作用及び抗ロイコトリエン作用を示した。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【発明の効果】本発明化合物（１）は、優れた抗ヒスタ
ミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作
用のバランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性皮膚炎、じん麻疹等のアレルギー性疾患の
予防及び治療剤として有用である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子を示すか又は
    一緒になって酸素原子を示し、Ｒ3 は水素原子、基−Ｒ
    5−ＣＯＯＲ6又は−ＣＯＯＲ6（ここでＲ5 は低級アル
    キレン基、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨＣＨ2−を示
    し、Ｒ6 は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示
    し、Ｒ4 は水素原子、アラルキルオキシカルボニル基、
    アミノメチルカルボニル基又はアラルキルオキシカルボ
    ニルアミノメチルカルボニル基を示し、Ａは酸素原子又
    は二重結合を示し、破線は結合手が存在してもよいこと
    を示す〕で表わされるピペリジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
    の塩を有効成分とするアレルギー性疾患予防及び治療
    剤。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
    の塩を有効成分とする抗ヒスタミン剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
    の塩を有効成分とする抗ロイコトリエン剤。
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