JPH0830057B2

JPH0830057B2 - ４―アセトキシ―３―ヒドロキシエチルアゼチジン―２―オン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0830057B2
Application number: JP61101856A
Authority: JP
Inventors: 和憲菅; 昇上山; 功佐田; 武久大橋; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1986-04-30
Publication date: 1996-03-27
Anticipated expiration: 2011-03-27
Also published as: JPS62258353A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、３−位に水酸基が保護されたヒドロキシエ
チル基を有し、４−位にアセトキシ基を有する４−アセ
トキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘
導体の新規な製造方法に関する。

４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−
２−オン誘導体は、チエナマイシン等に代表されるカル
バペネム系β−ラクタム抗生物質や、ペネム系β−ラク
タム抗生物質の合成中間体として有用であることが知ら
れている〔たとえば、レイダー等、テトラヘドロン・レ
ターズ、23巻、2293頁（1982年）、およびヨシダ等、ケ
ミカル・アンド・フアーマシユテイカル・ブレチン（Ch
em.Pharm.Bull.）29巻,2899頁（1981年）〕。

（従来の技術と問題点）従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニ
シラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Chem.Pharm.Bul
l.29巻,2899頁（1981年）〕、スレオニンから合成する
方法〔シオザキ等、テトラヘドロン、39巻、2399頁（19
83年）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等、テトラヘドロン・レターズ、23巻、2293頁（1982
年）〕、β−ヒドロキシ酪酸のメタルエノレートから合
成する方法〔ナカイ等、ケミストリー・レターズ、1927
頁（1984年）〕等が知られている。しかし、いずれの方
法においても、β−ラクタム環の４−位にアセトキシ基
を導入するために、酢酸水銀、硫酸水銀等の水銀化合物
や四酢酸鉛等の工業的には好ましくない試薬を使用する
難点を有していた。

本発明者らは、３−位にＯ−保護ヒドロキシエチル
基、４−位にシリルエーテル基を有する新規なβ−ラク
タム化合物のＮ−保護体を用いて、４−位にアセトキシ
基を導入する製法を見出し、既に出願した（特開昭61-1
8758）。しかし、４−位にアセトキシ基を導入する際
に、β−ラクタムのＮに保護基を、あらかじめ導入し、
後で再度保護基を除去する操作が必要であつた。本発明
者等は、上記のＮの保護化を省略しても、４−位のアセ
トキシ化が一段で容易に達成できる条件を見出して、本
発明に至つた。以下に詳細を説明する。

（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明は、一般式（Ｉ）（式中、R₁は水酸基の保護基、R₂,R₃,R₄はC₁〜C₆の低級
アルキル基、フエニル基またはアラルキル基を示す）で
表わされるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中で0.2〜
３重量％の置換ピリジンの存在下で無水酢酸を作用させ
ることを特徴とする、一般式（II）（式中、R₁は水酸基の保護基を示す）で表わされる４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造方法を要旨とする。

一般式（Ｉ）で示される４−位にシリルエーテル基を
有するβ−ラクタム化合物は、本発明者らが既に出願
（特開昭61-18791）したように、反応式Ｉの方法によつ
て簡便に取得できる。

反応式I: β−ラクタム化合物（Ｉ）の３−位のヒドロキシエチ
ル基のＯ−保護基であるR₁としては、R₁が一般式（II
I）（式中、R₅,R₆,R₇はC₁〜C₆の低級アルキル基を示す）で
表わされるトリアルキルシリル基、たとえばtert−ブチ
ルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル
基、ジメチル−1,1,2−トリメチルプロピルシリル基
や、その他ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリクロロエト
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられるが、
好ましくは反応中により安定であり、さらに酸処理によ
り選択的に脱保護されうるtert−ブチルジメチルシリル
基やイソプロピルジメチルシリル基やジメチル−1,1,2
−トリメチルプロピルシリル基がよい。又、β−ラクタ
ム化合物（Ｉ）のR₂,R₃,R₄は、メチル、エチル、イソプ
ロピル、イソブチル、tert−ブチル、1,1,2−トリメチ
ルプロピル等のC₁〜C₆の低級アルキル基、フエニル基、
又はベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル
基から同一または異なつた基を選択できるが、好ましく
はR₂＝R₃＝R₄＝メチルが最適である。

上記のように調製した一般式（Ｉ）（式中、R₁,R₂,R₃,R₄は前記と同じ）で示されるβ−ラ
クタム化合物に、有機溶媒中、置換ピリジンの存在下、
無水酢酸を作用させて、目的の４−アセトキシ−３−ヒ
ドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体（II）（式中、R₁は前記と同じ）に変換するのであるが、この
際、置換ピリジンの反応系における濃度が、満足すべき
収率で化合物（II）を得るために、重要な因子であり、
最適な濃度範囲が存在する。

使用する置換ピリジンとしては、４−ジメチルアミノ
ピリジン、４−ジエチルアミノピリジン等のジアルキル
アミノピリジンや、４−ピロリジノピリジンや４−ピペ
リジノピリジン等の含窒素複素環基を置換基として有す
る置換ピリジンが好ましい。置換ピリジンの反応系にお
ける濃度は0.2〜３重量％の範囲が採用される。これよ
り低いと反応速度が低下し、基質の分解の副反応が多く
なり好ましくなく、濃度が高くなると下記の一般式（I
V）で示される副生物（式中、R₁は前記と同じ）の生成量が多くなり、満足すべき収率で目的の化合物
（II）を得ることはできない。無水酢酸の量は置換ピリ
ジンに対し少ないと反応速度が低下するため、置換ピリ
ジンに対し過剰量あればよく、好ましくは反応系におけ
る濃度が10〜50重量％の濃度の範囲で使用すればよい。

反応に使用する溶媒としては、塩化メチレンや四塩化
炭素等のハロゲン系溶媒、ｎ−ヘキサン等の炭化水素、
トルエン等の芳香族系炭化水素や、酢酸エチルやテトラ
ヒドロフランが好ましい。

反応温度は０℃〜−70℃の低温領域で実施することで
目的の化合物（II）を満足すべき収率で得ることができ
る。好ましくは、−10℃〜−50℃の温度条件下で反応を
おこなえばよい。

反応操作としては、塩化メチレンやトルエン等の有機
溶媒に、一般式（Ｉ）で示される４−位にシリルエーテ
ル基を有するβ−ラクタム化合物を溶解し、この溶液を
冷却し、この温度で無水酢酸および４−ジメチルアミノ
ピリジン等の置換ピリジンを一度に、あるいは分割して
加えて反応を行なう。反応経過を薄層クロマトグラフイ
ーでチエツクしながら実施し、原料は消失又は微量にな
つたところで、水へ反応液を注ぐ。次に有機層を炭酸水
素ナトリウム、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得られた粗結晶をｎ−ヘキサン
等の溶媒で再結晶することにより目的の４−アセトキシ
−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体を
得る。又、溶媒を留去した反応混合物からカラムクロマ
トグラフイーにより４−アセトキシ−３−ヒドロキシエ
チルアゼチジン−２−オン誘導体を得ることもできる。

（実施例）以下実施例で本発明を詳しく説明するが、これらの実
施例によつて本発明が限定されるものではない。

実施例１（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オンの合成（3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン 157mgを塩化メチレン0.9mlに溶解
し、これを−35℃に冷却した。ついで544mgの無水酢酸
を添加し、さらに20mgの４−ジメチルアミノピリジンを
添加して、−35℃で１昼夜攪拌した。反応後、５％NaHC
O₃水溶液を加え分液し、水で有機層を洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してワツクス状固体
147mgを得た。

反応混合物を高速液体カラムクロマトグラフイー（カ
ラムYMC−パツク（Ａ−303 ODS）4.6×250mm,カラム温
度50℃，溶媒メタノール：水＝7:3（v/v）、流量1ml/
分，検出210nm）で分析すると、72.5mgの（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンが生成して
いた。

さらにこの反応混合物をｎ−ヘキサンに溶解し、不溶
物を過後、−15℃で冷却放置すると、44mgの白色固体
が得られ、以下の物性値から、目的の（3R,4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンであることが
確認された。

〔α〕₂₅＝＋50°（ｃ＝0.5,CHCl₃）， mp:107〜108℃¹ H‐NMR（90MHz,CDCl₃），δ（ppm）： 0.08（6H,s）,0.84（9H,s）,1.20（3H,d）,2.10（3H,
s）,3.04（1H,dd）,4.12（1H,m）,5.76（1H,d）,6.73
（NH）実施例２（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オンの合成（3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン 156mgを3.6mlのトルエンに溶解し、
−35℃に冷却後、782mgの無水酢酸および30mgの４−ジ
メチルアミノピリジンを添加し、43時間−35℃で攪拌を
おこなつた。反応後、実施例１と同様の方法で処理を
し、高速液体クロマトグラフイー分析したところ、（3
R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
が72mg生成していた。

反応物をシリカゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝10:1）に付し、（3R,4R）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン 65mgを針状結晶とし
て得た。

実施例３（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オンの合成（3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オンを原料として、反応系の４−ジメチル
アミノピリジン,4−ピロリジノピリジンの濃度を変化さ
せて反応をおこない、（3R,4R）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オンの生成収率を実施例１と同様
に、高速液体クロマトグラフイーで分析した。

結果を表１に示した。

実施例４各種の４−アルキルシリロキシアゼチジン−２−オン
（化合物Ａ）を原料として実施例１と同一の方法で得ら
れる４−アセトキシアゼチジン−２−オン（化合物Ｂ）
の生成収率を表２に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大橋武久兵庫県神戸市灘区篠原伯母野山町３−９− 14 (72)発明者渡辺清兵庫県明石市松ケ丘５丁目15の41 (56)参考文献特開昭61−18758（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R₁は水酸基の保護基、R₂,R₃,R₄はC₁〜C₆の低級
アルキル基、フェニル基またはアラルキル基を示す。）で表わされるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中で0.2
〜３重量％の置換ピリジンの存在下で、無水酢酸を作用
させることを特徴とする、一般式（II）（式中、R₁は水酸基の保護基を示す）で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体の製造方法。
【請求項２】R₁が一般式（III）（式中、R₅,R₆,R₇はC₁〜C₆の低級アルキル基を示す）で
ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項３】R₁がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項４】R₁がイソプロピルジメチルシリル基である
特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項５】R₁がジメチル−1,1,2−トリメチルプロピ
ルシリル基である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。
【請求項６】R₂,R₃,R₄がメチル基である特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。
【請求項７】置換ピリジンが４−ジメチルアミノピリジ
ンである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項８】置換ピリジンが４−ピロリジノピリジンで
ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項９】置換ピリジンが４−ピペリジノピリジンで
ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。