JPH0655717B2

JPH0655717B2 - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0655717B2
Application number: JP62028942A
Authority: JP
Inventors: 和憲菅; 昇上山; 功佐田; 武久大橋; 清渡辺
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-02-09
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPS63239266A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、３−位に水酸基が保護されたヒドロキシエチ
ル基を有し、４−位にアセトキシ基を有する４−アセト
キシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導
体の新規な製造方法に関する。

４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチン−２−
オン誘導体は、チエナマイシン等に代表されるカルバペ
ネム系β−ラクタム抗生物質や、ペネム系β−ラクタム
抗生物質の合成中間体として有用であることが知られて
いる〔たとえば、レイダー等、テトラヘドロン・レター
ズ、２３巻、２２９３頁（１９８２年）、およびヨシダ
等、ケミカル・アンド・フアーマシユテイカル・ブレチ
ン（Chem,Pham,Bull,）２９巻，２８９９頁（１９８１
年）〕。

（従来の技術と問題点）従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニシ
ラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Chem,Pharm,Bul
l，２９巻，２８９９頁（１９８１年）〕、スレオニン
から合成する方法〔シオザキ等、テトラヘドロン、３９
巻、２３９９頁（１９８３年）〕、アスパラギン酸から
合成する方法〔レイダー等、テトラヘドロン・レター
ズ、２３巻、２２９３頁（１９８２年）〕、β−ヒドロ
キシ酪酸のメタルエノレートから合成する方法〔ナカイ
等、ケミストリー・レターズ、１９２７頁（１９８４
年）〕等が知られている。しかし、いずれの方法におい
ても、β−ラクタム環の４−位にアセトキシ基を導入す
るために、酢酸水銀、硫酸水銀等の水銀化合物や四酢酸
鉛等の工業的には好ましくない試薬を使用する難点を有
していた。

本発明者らは、３位にＯ−保護ヒドロキシエチル基、４
位にシリルエーテル基を有する新規なβ−ラクタム化合
物（Ｎは無保護）を用いて４−位にアセトキシ基を導入
する製法を見出し、既に特許出願した（昭和６１年特許
出願第１０１８５６号）。本発明者らは更に詳細な検討
を行なつた結果、上記の反応において、水あるいは酢酸
をある一定の量加えることにより収率が向上することを
見出して、本発明に至つた。以下に詳細を説明する。

（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明は、一般式(I) （式中、Ｒ₁は水酸基の保護基、R₂,R₃,R₄はＣ₁〜Ｃ₆の
低級アルキル基、フエニル基またはアラルキル基を示
す）で表わされるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中で
０．１〜１．０（ｖ／ｖ）％の水又は０．６〜５．０
（ｖ／ｖ）％の酢酸の存在下に、０．２〜３重量％と無
水酢酸を作用させることを特徴とする、一般式(II) （式中、Ｒ₁は水酸基の保護基を示す）で表わされる４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体の製造方法を要旨とする。

一般式(I)で示される４−位にシリルエーテル基を有す
るβ−ラクタム化合物は、本発明者らが既に出願（特開
昭６１−１８７９１）したように、反応式Ｉの方法によ
つて簡便に取得できる。

反応式Ｉ： β−ラクタム化合物(I)の３−位のヒドロキシエチル基
のＯ−保護基であるＲ₁としては、Ｒ₁が一般式(III) （式中、R₅,R₆,R₇はＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基を示す）
で表わされるトリアルキルシリル基、たとえばtert−ブ
チルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イ
ソプロピルジメチルシリル基、イソプチルジメチルシリ
ル基、1,2−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジメ
チル−1,1,2−トリメチルプロピルシリル基や、その他
ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリクロロエトキシカルボ
ニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基等が挙げられるが、好ましくは
反応中により安定であり、さらに酸処理により選択的に
脱保護されうるtert−ブチルジメチルシリル基やイソプ
ロピルジメチルシリル基やジメチル−1,1,2−トリメチ
ルプロピルシリル基がよい。又、β−ラクタム化合物
(I)のR₂,R₃,R₄は、メチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチル、tert−ブチル、1,1,2−トリメチルプロピル
等のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、フエニル基、又はベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基から同
一または異なつた基を選択できるが、好ましくはＲ₂＝
Ｒ₃＝Ｒ₄＝メチルが最適である。

上記のように調製した一般式(I) （式中、R₁,R₂,R₃,R₄は前記と同じ）で示されるβ−ラ
クタム化合物に、有機溶媒中、低濃度の水または酢酸の
存在下に、置換ピリジンと無水酢酸を作用させて、目的
の４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−
２−オン誘導体(II) （式中、Ｒ₁は前記と同じ）に変換するのであるが、こ
のとき水または酢酸の反応系における濃度は、満足すべ
き収率で化合物(II)を得るために重要な因子であり、さ
らに最適な濃度範囲が存在する。水あるいは酢酸の好ま
しい反応系にける濃度は、使用する溶媒に対して水の場
合は0.1〜1.0(v/v)％の範囲、酢酸の場合は0.6〜5.0(v/
v)％の範囲が採用される。これより低いと下記の一般式
(IV)で示される副生物（式中、Ｒ₁は前記と同じ）の生成量が多く、また濃度
が高くなると基質の分解の副反応が多くなり、満足すべ
き収率で目的の化合物(II)を得ることはできない。

使用する置換ピリジンとしては、４−ジメチルアミノピ
リジン、４−ジエチルアミノピリジン等のジアルキルア
ミノピリジンや、４−ピロリジノピリジンや４−ピペリ
ジノピリジン等の含窒素複素環基を置換基として有する
置換ピリジンが好ましい。置換ピリジンの反応系におけ
る濃度は0.2〜３重量％の範囲が好ましい。

無水酢酸の量は、置換ピリジンに対し、少ないと反応速
度が低下するため、置換ピリジンに対して過剰量あれば
よく、好ましくは反応系における濃度が１０〜５０重量
％の濃度の範囲で使用すればよい。

反応に使用する溶媒としては、塩化メチレンや四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒、ｎ−ヘキサン等の炭化水素、ト
ルエン等の芳香族系炭化水素や酢酸エチルやテトラヒド
ロフランやテトラヒドロピランが好ましい。また、ピリ
ジンやピコリン、ルチジンやジエチルエーテル、ジグラ
イム、ジメチルホルムアミドやアセトン等の溶媒も使用
できる。

反応温度は０℃〜−７０℃の低温領域で実施することで
目的の化合物(II)を満足すべき収率で得ることができ
る。好ましくは、−１０℃〜−６０℃の温度条件下で反
応をおこなえばよい。

反応操作としては、テトラヒドロフランや酢酸エチル等
の有機溶媒に、一般式(I)で示される４−位にシリルエ
ーテル基を有するβ−ラクタム化合物を溶解し、この溶
液を冷却し、水あるいは酢酸を適量加え、この温度で無
水酢酸および４−ジメチルアミノピリジン等の置換ピリ
ジンを一度に、あるいは分割して加えて反応を行なう。
反応経過を薄層クロマトグラフイーでチエツクしながら
実施し、原料が消失又は微量になつたところで、水へ反
応液を注ぐ。次に有機層を炭酸水素ナトリウム、水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られら粗結晶をｎ−ヘキサン等の溶媒で再結晶する
ことにより目的の４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチ
ルアゼチジン−２−オン誘導体を得る。また溶媒を留去
した反応混合物からカラムクロマトグラフイーにより４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体を得ることもできる。

（実施例）以下実施例で本発明を詳しく説明するが、これらの実施
例によつて本発明が限定されるものではない。

実施例１（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシア
ゼチジン−２−オン〔mp ９５〜９６℃，▲〔α〕²⁵ _D
▼＝−9.5°（ｃ＝1.0,CHCl₃)〕１５７mgをテトラヒド
ロフラン1.6mlに溶解し、これを−３５℃に冷却した。
ついで、水0.005ml、無水酢酸0.5mlを添加し、さらに２
０mgの４−ジメチルアミノピリジンを添加して、−３５
℃で２２時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと５％NaHC
O₃水溶液を加え分液し、水で有機層を洗浄し、溶媒を減
圧留去して固体１４０mgを得た。

反応混合物を高速液体カラムクロマトグラフイー（カラ
ムＹＭＣ−パツク（Ａ−３０３ＯＤＳ）4.6×２５０m
m、カラム温度１５℃、溶媒（CH₃CN：水＝６：４v/v）
流量１ml／分、検出２１０nm）で分析すると、99.5mgの
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−
２−オンが生成していた（収率７０％）。

さらに、この反応混合物をｎ−ヘキサンに溶解し、不溶
物過後、−１５℃で冷却放置すると８９mgの白色固体
が得られ、以下の物性値から目的の（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tertブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンであることが
確認された。

▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋５０°（ｃ＝0.5，CHCl₃） mp＝１０７〜１０８℃¹ Hnmr（９０MHz CDCl₃)、δ(ppm)：0.08（６Ｈ，ｓ）、
0.84（９Ｈ，ｓ）、1.20（３Ｈ，ｄ）、2.10（３Ｈ，
ｓ）、3.04（１Ｈ，dd）、4.12（１Ｈ，ｍ）、5.76（１
Ｈ，ｄ）、6.78（NH）実施例２（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシア
ゼチジン−２−オン１５６mgを1.6mlの酢酸エチルに溶
解し、−３５℃に冷却後、水を0.005ml、無水酢酸0.5ml
を添加し、さらに３０mgの４−ジメチルアミノピリジン
を添加して、−３５℃で２１時間攪拌した。反応後、実
施例１と同様の方法で処理をし、高速液体クロマトグラ
フイーで分析したところ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕アゼチジン−２−オンが８５mg生成していた
（収率６０％）。反応物をｎ−ヘキサンより再結するこ
とにより上記の化合物を７６mg針状結晶として得た。

実施例３（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシア
ゼチジン−２−オン１５６mgを1.6mlの酢酸エチルに溶
解し、−３５℃に冷却後、酢酸を0.03ml、無水酢酸0.5m
lを添加し、さらに３０mgの４−ジメチルアミノピリジ
ンを添加して、−３５℃で２１時間攪拌した。反応後、
実施例１と同様の方法で処理をし、高速液体クロマトグ
ラフイーで分析したところ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕アゼチジン−２−オンが８３mg生成してい
た（収率５９％）。

実施例４（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシア
ゼチジン−２−オン１５５mgをテトラヒドロフラン1.6m
lに溶解し、これを−３５°に冷却した。ついで、酢酸
0.03ml、無水酢酸0.5mlを添加し、さらに２０mgの４−
ジメチルアミノピリジンを添加して、−３５℃で２２時
間攪拌した。その後、実施例１と同様な処理を行ない、
高速液体クロマトグラフイーで分析したところ（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ンが８４mg生成していた（収率６０％）。

実施例５（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成実施例１と同じ仕込みを行ない、その際の水の添加だけ
を変化させた実験を実施した。その結果を表１に示し
た。処理及び分析は実施例１と同じように行なつた。

実施例６各種の４−アルキルシリロキシアゼチジン−２−オン
（化合物Ａ）を原料として実施例２と同一の方法で反応
及び処理を行ない、得られる４−アセトキシアゼチジン
−２−オン（化合物Ｂ）の生成収率を表２に示した。

実施例７（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシア
ゼチジン−２−オン311.3mgをピリジン3.2mlに溶解し、
−５０℃に冷却し、ついで無水酢酸0.3mlと３０mgの４
−ジメチルアミノピリジンおよび１０μの水を添加し
て、−５０℃で18.5時間攪拌した。反応後、ヘキサンを
加え、クエン酸と炭酸水素ナトリウムからなるバツフア
ー液を加え、分液し、水で有機層を洗浄し、溶媒を減圧
留去して固体を得た（294.9mg）。

実施例１と同様に分析したところ（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕−アセチジン−２−オンが１８０mg
生成していた（収率６４％）。

実施例８（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン
−２−オンの合成実施例１におけるテトラヒドロフランを下記の各種溶媒
に変えて、実施例１と同様の反応を実施して、下記の収
率を得た。

実施例９（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−（ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕−アゼチ
ジン−２−オンの合成（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシ）エチル〕−４−トリメチルシリロキシ
アゼチジン−２−オン３００mgをテトラヒドロフラン１
mlに溶解し、これを−５５℃に冷却した。ついで、水0.
005ml、無水酢酸0.8ml添加し、さらに３５mgの４−ジメ
チルアミノピリジンを添加して−５５℃で６９時間攪拌
した。反応後、酢酸エチル２０ml、５％NaHCO₃水溶液２
０mlを加え、分液し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して固体２６５ｍｇを
得た。

反応混合物を高速液体カラムクロマトグラフイー（カラ
ム：ＹＭＣ−パツク（Ａ−３０３ＯＤＳ）4.6×２５
０mm、温度：１５℃ 溶媒：CH₃CN：水＝６：４(v/v)、
流量：１ml／分、検出：２１０nm）で分析すると２１２
mgの（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンが生成していた（収率７８％）。

参考例実施例１および実施例２に関し、同様な反応を行なつ
た。その際、水あるいは酢酸などの量を変化させて実験
を行つた。その結果を表３に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者渡辺清兵庫県明石市松ケ丘５丁目15―41 (56)参考文献特開昭61−18758（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は水酸基の保護基、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４はＣ
_１〜Ｃ_６の低級アルキル基、フェニル基またはアラルキ
ル基を示す。）で表わされるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中で0.1
〜1.0（ｖ／ｖ）％の水又は0.6〜5.0（ｖ／ｖ）％の酢
酸の存在下で、0.2〜３重量％の置換ピリジンと無水酢
酸を作用させることを特徴とする、一般式（II）（式中、Ｒ₁は水酸基の保護基を示す）で表わされる４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体の製造方法。
【請求項２】Ｒ_１が一般式（III）（式中、Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７はＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル
基を示す）である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。
【請求項３】Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項４】Ｒ_１がイソプロピルジメチルシリル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項５】Ｒ_１がジメチル−１，１，２−トリメチル
プロピルシリル基である特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。
【請求項６】Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４がメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項７】置換ピリジンが４−ジメチルアミノピリジ
ンである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項８】置換ピリジンが４−ピロリジノピリジンで
ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項９】置換ピリジンが４−ピペリジノピリジンで
ある特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項１０】有機溶媒がテトラヒドロフランである特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項１１】有機溶媒がピリジンである特許請求の範
囲第１項記載の製造方法。