JPH0834784A - キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化
合物およびその製造中間体を提供する。 【構成】式 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは０〜６の整
数、Ｙはアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル
基、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキ
シアルコキシ基、モノまたはジアルキルアミノ基、アル
キルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基、アリールオキシ基、モ
ルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカ
ノイル基、シアノ基、カルバモイル基を表す。）で示さ
れるキノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容
される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はキノリンカルボン酸誘導
体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容体刺激物とし
ての作用を有するキノリンカルボン酸誘導体およびその
製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニンは生体内に広く存在する神経
伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロト
ニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２
及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロト
ニン４受容体の存在が１９８８年 Ｄｕｍｕｉｓ Ａ
らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８
年）。

【０００３】セロトニン４受容体は、グアニンヌクレオ
チド結合蛋白と共役し、アデニレートシクラーゼ（aden
ylatecyclase）活性を促進する。神経ではシナプス前部
に存在し、サイクリック（cyclic）ＡＭＰ依存性にＫチ
ャンネルを遮断することにより、アセチルコリンの遊離
を促進することが示唆されている。

【０００４】中枢神経系では、線条体、海馬、黒質、嗅
結節などに多く、大脳皮質には少ない。この他平滑筋の
弛緩作用や、ヒトとブタにおける心血管系への作用を示
す報告がなされている。

【０００５】消化管においては、種々の作用が認められ
ており、モルモット回腸および近位結腸におけるコリン
作動性神経を介する収縮反応、モルモット回腸電気刺激
収縮の増強作用、ラット遠位結腸の Cl 分泌の誘導作用
等が報告されている。

【０００６】これらの結果は、消化管蠕動運動の誘導と
維持には消化管内に存在するセロトニン４受容体の関与
があり、セロトニン４受容体刺激剤は、低下した胃腸管
運動機能を賦活させ、運動不全に伴う消化管疾患、症状
の治療および改善作用を有することを示唆している。実
際、セロトニン４受容体刺激作用を有するシサプリド、
レンザプリド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、糖
尿病および胃切除等の術後などにおける胃運動、胃排出
機能低下などに伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛および
腹部膨満感等の消化器症状の改善および逆流性食道炎、
偽性腸閉塞および便秘等の治療に有効であるとされてい
る（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７
３頁、１９９２年）。

【０００７】セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作
用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８
０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキ
ノリン誘導体が開示されている。

【０００８】セロトニン３受容体拮抗薬は制ガン剤投与
時や放射線照射時に誘発される悪心・嘔吐の抑制に用い
る他、消化管に対しては下部消化管の運動抑制作用を示
す事から下痢型過敏性症候群への適応が考えられてい
る。

【０００９】他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環
化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナ
ゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。

【００１０】ムスカリン１受容体拮抗薬としては消化管
領域ではピレンゼピンが抗分泌及び抗潰瘍薬として臨床
使用されているが、これは平滑筋に存在するムスカリン
受容体がムスカリン２（またはムスカリン３）であるこ
とから消化管運動への抑制作用が軽微なものであること
を考慮したものである。

【００１１】しかし、インビトロ（In vitro）試験にお
いてムスカリン１受容体拮抗薬が消化管運動に全く作用
しないというのではなく、軽微な抑制作用を示す。これ
は、ムスカリン１受容体が消化管においては壁内神経節
に存在し、神経伝達促進に関与していることによると考
えられる。

【００１２】従って、セロトニン３受容体拮抗薬及びム
スカリン１受容体拮抗薬は機能抑制作用に基づく薬効を
期待した薬剤と考えられるのに対し、セロトニン４受容
体刺激薬では消化管の広い範囲にわたって機能促進作用
を発現することが期待される。

【００１３】上記したごとく、特にセロトニン４受容体
に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリ
ン化合物については報告がなされていない。

【００１４】

【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物およびそ
の製造中間体を提供することである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいセ
ロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を見いだすこ
とを目的として鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノリ
ンカルボン酸が強いセロトニン４受容体刺激作用を有す
ることを見いだし、さらにその知見に基づいて研究を重
ねた結果、本発明を完成した。

【００１６】本発明は式

【００１７】

【化５】

【００１８】（式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎ
は０〜６の整数、Ｙはアルケニル基、アルキニル基、ハ
ロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基、アルコキシアルコキシ基、モノまたはジアルキルア
ミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アリルオキ
シ基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピ
ラニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
アルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基を表す。）
で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的
に許容される塩に関する。

【００１９】式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘
導体において、Ｙのアルケニル基としては、ビニル、ア
リル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニルなどの炭素数２〜６のアルケニル基が
挙げられる。

【００２０】アルキニル基としては、エチニル、プロパ
ギル、ペンチニルなどの炭素数２〜６のアルキニル基が
挙げられる。

【００２１】ハロアルキル基としては、トリフルオロメ
チル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどの炭
素数１〜３のハロアルキル基が挙げられる。

【００２２】アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜６
のアルコキシ基が挙げられる。

【００２３】アシルオキシ基としては、アセチルオキ
シ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ヘキサノ
イルオキシなどの炭素数２〜８のアシルオキシ基が挙げ
られる。

【００２４】アルコキシアルコキシ基としては、メトキ
シメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロ
ポキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキ
シ、４−メトキシブトキシなどの炭素数２〜８のアルコ
キシアルコキシ基が挙げられる。

【００２５】モノまたはジアルキルアミノ基としては、
モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、モノエチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、モノプロピルアミノ、モノブチル
アミノなどのモノまたはジＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基が
挙げられる。

【００２６】アルキルチオ基としては、メチルチオ、エ
チルチオ、ブチルチオ、プロピルチオ、ヘキシルチオな
どの炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられる。

【００２７】アルキルスルフィニル基としては、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニルなどの炭素数１〜６のアルキ
ルスルフィニル基が挙げられる。

【００２８】アルキルスルホニル基としては、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、ブチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニルなどの炭素数１〜６のアルキルスルホニ
ル基が挙げられる。

【００２９】アリルスルホニル基としては、フェニルス
ルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニルなど
の炭素数６〜１２のアリルスルホニル基が挙げられる。

【００３０】アリルオキシ基としては、フェノキシ、ト
リルオキシ、ナフチルオキシなどの炭素数６〜１２のア
リルオキシ基が挙げられる。

【００３１】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなどの炭素数２〜７のアルコ
キシカルボニル基が挙げられる。

【００３２】アルカノイル基としては、メタノイル、エ
タノイル、プロパノイル、ブタノイル、ヘキサノイルな
ど炭素数２〜８のアルカノイル基が挙げられる。

【００３３】本発明では、式

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎ
は１〜６の整数を表し、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ア
ルカノイル基、アルコキシカルボニル基、またはモルホ
リニル基を表す。）で示されるキノリンカルボン酸誘導
体または医薬的に許容される塩が好ましい。

【００３６】式（ＩＩ）におけるＺのアルコキシ基、ア
ルカノイル基およびアルコキシカルボニル基としては、
式（Ｉ）のＹと同様のものが挙げられる。

【００３７】特に式

【００３８】

【化７】

【００３９】（式中、Ｗはヒドロキシメチル基、メトキ
シ基、エトキシ基、またはモルホリノ基を表す。）で示
されるキノリンカルボン酸誘導体または医薬的に許容さ
れる塩が好ましい。

【００４０】さらに本発明は、医薬品に使用ための上記
キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容され
る塩に関する。

【００４１】本発明の化合物の医薬的に許容される塩と
は、好ましくは酸付加塩であり、例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸との酸
付加塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク
酸、フマール酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
などが挙げられる。

【００４２】医薬的に許容される塩には、式（Ｉ）で表
される化合物と下式 Ｒ−Ｑ （ＩＶ） （式中、Ｒはメチル，エチル，プロピルなどの低級アル
キル基を表し、Ｑは塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン
原子、トシレートまたはメシレートを表す。）で示され
る化合物との反応により得られる下式

【００４３】

【化８】

【００４４】（式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ，ｎおよびＱは前記と
同意義である。）で示される式（Ｉ）の化合物の四級塩
化合物も包含する。

【００４５】さらに本発明は、上記キノリンカルボン酸
誘導体またはその医薬的に許容される塩の製造中間体で
ある式

【００４６】

【化９】

【００４７】（式中、Ｌは、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アリルオキシ基、アルコキシカルボニルオ
キシ基、アシルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基を
表す。）で表される化合物に関する。

【００４８】式（ＶＩ）において、Ｌは、例えば水酸
基、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子、メトキシ、
エトキシなどの炭素数１〜６のアルコキシ基、フェノキ
シ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシな
どの置換もしくは非置換フェニルオキシなどのアリルオ
キシ基、エトキシカルボニルオキシなどの炭素数２〜６
のアルコキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルカルボニ
ルオキシ、ベンゾイルオキシなどの炭素数２〜７のアシ
ルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基などがある。

【００４９】本発明化合物は、例えば次の製造スキーム
Ｉ、製造スキームＩＩによって製造することが出来る。

【００５０】〔製造スキームＩ〕

【００５１】

【化１０】

【００５２】（スキーム中、Ｘは前記と同意義であ
る。） 〔製造スキームＩＩ〕

【００５３】

【化１１】

【００５４】（スキーム中、Ｘ、Ｙ、およびｎは前記と
同意義であり、Ｑ¹は塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲ
ン原子、トシレートあるいはメシレートなどの脱離基を
表す。）。

【００５５】製造スキームＩにおいて、出発原料の化合
物（１）は、ジャーナル オブ ケミカル ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４６２頁、１９６
０年）に記載されている方法により製造することが出来
る。

【００５６】化合物（１）から化合物（２）への還元的
閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元
と同時に閉環して化合物（２）を得ることが出来る。還
元反応条件は、例えば適当な溶媒中、パラジウム−炭
素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸カルシウム等のパラジウム系触媒や白金−炭
素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケル
等のニッケル系触媒を用いる接触還元、適当な不活性
溶媒中、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化ア
ンモニウムを用いる還元方法などがある。

【００５７】の還元反応として使える溶媒としては、
例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサン等の炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒類等、またはそれらの混合溶媒である。また、
の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等、またはそ
れらの混合溶媒である。

【００５８】およびの還元反応の反応温度は、通常
０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、通常
３０分〜２４時間が適当である。

【００５９】化合物（２）から化合物（３）へ変換する
ためののＮ−イソプロピル化反応は通常の酸アミド基の
Ｎ−アルキル化条件で行うことができる。すなわち、適
当な溶媒中、化合物（２）をイソプロピル基を導入する
ための反応性誘導体と塩基の存在下に反応させる。イソ
プロピル基を導入するための反応性誘導体としては、例
えばヨウ化イソプロピルや臭化イソプロピル等のハロゲ
ン化イソプロピルなどである。用いる塩基としては、例
えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ、ナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのア
ルカリアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど
のアミン類などである。

【００６０】用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキ
サン、ベンゼン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒等、またはそれらの混合溶媒である。反応温度は、
通常０℃〜溶媒の沸点までが適当である。

【００６１】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。

【００６２】化合物（３）から化合物（４）へ変換する
ための加水分解反応は通常の加水分解条件で行うことが
できる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢
酸、硫酸などを用いた酸性加水分解、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
を用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、
通常０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、
通常３０分〜２４時間が適当である。

【００６３】化合物（４）から化合物（７）へ変換する
ためのエステル化反応またはアミド化反応は化合物
（４）またはその反応性誘導体とトロピン（化合物５）
またはエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン（化合物６）［ジャーナル
オブ アメリカン ケミカルソサイアティー 第７９
巻、第４１９４頁、１９５７年］を反応させて製造する
ことが出来る。

【００６４】化合物（４）またはその反応性誘導体とし
ては、式（ＶＩ）で表される化合物である。

【００６５】式（ＶＩ）で表される化合物（４）または
その反応性誘導体は、例えば次の方法により製造するこ
とができる。

【００６６】Ｌがハロゲン原子である反応性誘導体の場
合には、化合物（４）を例えばオキザリルクロリド、塩
化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等の
ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができ
る。

【００６７】溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いるこ
とができる。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点までが適
当である。

【００６８】Ｌがアルコキシ基である反応性誘導体の場
合には、化合物（４）と式 Ｒ¹−ＯＨ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ¹はアルキル基を表す。）で表されるアルコ
ールを反応させることにより得ることができる。

【００６９】反応は適当な溶媒中あるいは場合により無
溶媒で行うことができる。溶媒を用いる場合、例えばト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどを用いることができる。触媒を用いても良く、例
えば塩酸，硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒あ
るいはナトリウムメトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水
素化ナトリウム等の塩基触媒等がある。温度は−２０℃
〜溶媒の沸点までが適当である。

【００７０】またＬがアルコキシ基である反応性誘導体
の場合、化合物（４）と式 Ｒ⁴−Ｑ² （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁴はアルキル基を表し、Ｑ²は塩素、臭素、ヨ
ウ素、トシレートまたはメシレートを表す。）である化
合物、あるいはＲ⁴ ₂ＳＯ₄等の硫酸エステル等と反応さ
せることにより得ることができる。

【００７１】用いる溶媒は、例えばトルエン、キシレ
ン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン、クロロホルム等を用いることができる。好ま
しくは塩基の存在下反応を行うのが良い。用いる塩基と
しては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等がある。温度は−２０℃〜溶媒の沸点まで
が適当である。

【００７２】式（ＶＩ）において、Ｌがアリルオキシ基
またはアシルオキシ基である反応性誘導体は、通常のカ
ルボンの活性エステルの製造法を用いることによって容
易に製造することができる。Ｌがアルコキシカルボニル
基、イミダゾリル基あるいはアジド基である反応性誘導
体も、それぞれ通常のカルボン酸の混合酸無水物、活性
アミドあるいは酸アジドの製造法を採用することによっ
て製造することができる。

【００７３】なお、Ｌが活性なあるいは不安定な官能基
である場合には、Ｌが水酸基である遊離のカルボン酸す
なわち化合物（４）を使用するのが好ましい。

【００７４】製造スキームＩにおいて、化合物（４）ま
たは化合物（４）の反応性誘導体と化合物（５）または
化合物（６）とのエステル化反応またはアミド化反応
は、それ自体公知の方法で行うことが出来る。

【００７５】例えば、化合物（４）の反応性誘導体、例
えば式（ＶＩ）で表される化合物（４）の酸ハライド、
低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾ
リドまたは混合酸無水物などと化合物（５）または化合
物（６）を適宜反応させる方法、または化合物（４）と
化合物（５）または化合物（６）を縮合剤を用いて直接
結合する方法などを用いることが出来る。

【００７６】化合物（４）の酸ハライドを用いる場合、
反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通
常０℃〜溶媒の沸点までで化合物（４）の酸ハライドと
化合物（５）または化合物（６）を反応させる。

【００７７】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。

【００７８】塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。

【００７９】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。

【００８０】式（ＶＩ）で表される化合物（４）の低級
アルキルエステル、活性エステル、イミダゾリドまたは
混合酸無水物と化合物（５）または化合物（６）とを反
応させる場合には、通常用いられる公知の反応条件を採
用することができる。

【００８１】縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に
不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸
点までで化合物（４）と化合物（５）または化合物
（６）を反応させる。

【００８２】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。

【００８３】縮合剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロ
ロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨーダイド、ジフェニル
ホスホリルアジド、ジエチル シアノホスホネートなど
を用いることが出来る。

【００８４】ついで、製造スキームＩＩに示されている
ように得られた化合物（７）を脱メチル化して化合物
（８）とする。この脱メチル化反応には、クロロエチル
クロロホルメート等のアルキルハロホルメートなどを
用いる方法、ブロモシアン、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドなどを用いる方法などがある。

【００８５】ついで化合物（８）と化合物（９）とを塩
基の存在下あるいは非存在下にクロロホルム、エタノー
ル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、０℃
〜溶媒の沸点までで反応させることにより式（Ｉ）で表
される本発明のキノリンカルボン酸誘導体を得ることが
できる。

【００８６】塩基を用いる場合、用いる塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等がある。また更に、場合によりヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を添加しても良い。

【００８７】また、化合物（８）は以下の製造スキーム
ＩＩＩによっても製造することができる。

【００８８】〔製造スキームＩＩＩ〕

【００８９】

【化１２】

【００９０】（スキーム中、Ｘ，Ｌは前記と同意義であ
る。またＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） 製造スキームＩＩＩに示されているように、化合物（１
０）を例えばジ−ｔ−ブチル ジカーボネートなどと反
応させ化合物（１１）を得る。用いる溶媒は例えば、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、トルエン、ベンゼンなどである。反応温度は、
通常−２０℃〜溶媒の沸点までが適当である。

【００９１】化合物（１１）は、製造スキームＩ中、化
合物（４）から化合物（７）を得る方法と同様にして化
合物（１３）にすることができる。

【００９２】化合物（１３）から化合物（８）は、例え
ばエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルなどの溶
媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などを用いて行うことができる。
反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までが適当であ
る。

【００９３】〔製造スキームＩＶ〕

【００９４】

【化１３】

【００９５】（スキーム中、Ｒ²はアルキル基を示
す。） 製造スキームＩＶに示されるように化合物（４）はケミ
カル アンド ファルマスーチカル ブリトン（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第３４巻、第１４０頁、
１９８６年）に記載されている方法により製造できる２
−イソプロピルアミノベンジルアルコール（１４）を出
発原料にして製造することもできる。

【００９６】化合物（１４）から化合物（１５）への酸
化反応は公知の酸化反応条件で行うことができ、例えば
二酸化マンガン、活性型二酸化マンガン、クロム酸など
の遷移金属化合物、ジメチルスルホキシド、クロラニ
ル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノンなどの有機化合物、四酢酸鉛、二酸化セレン
などの酸化剤を用いて行うことができる。用いる溶媒と
しては例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、水またはこれ
らの混合物である。反応温度は通常−２０℃〜 溶媒の
沸点までが適当である。反応時間は通常３０分〜２４時
間が適当である。

【００９７】化合物（１５）は塩酸塩等の酸付加塩とし
て得ることも可能である。

【００９８】化合物（１５）は縮合剤の存在下または非
存在下マロン酸またはマロン酸エステルと縮合すること
により化合物（１６）または化合物（４）に変換するこ
とができる。用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の
水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしア
ミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無
水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の
組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等を用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と
反応させて製造することも可能である。反応温度は通常
−２０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は通
常３０分〜２４時間が適当である。

【００９９】化合物（４）またはその反応性誘導体と製
造スキームＩにおける化合物（５）または化合物（６）
を反応させるか、製造スキームＩＩＩにおける化合物
（１１）と化合物（１２）との反応と同様にして反応さ
せることによって、式（Ｉ）で表される本発明化合物を
製造することができる。

【０１００】〔製造スキームＶ〕

【０１０１】

【化１４】

【０１０２】（スキーム中、Ｘ，Ｙ、およびｎは前記と
同意義である。） 化合物（１８）はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、第１３８５項、１
９５７年などの文献に記載された方法を参考にして化合
物（１７）及びブタンジアールまたはその反応等価体お
よび１，３−アセトンジカルボン酸またはそのエステル
体とを反応させて製造することができる。

【０１０３】化合物（２０）（Ｘ＝ＮＨ基）の場合、例
えば化合物（１８）をヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ³
＝水素原子、アセチル基、メチル基等）と公知の方法を
用いて反応させることにより化合物（１９）が得られ
る。このものを公知の還元方法、例えばイソアミルアル
コール等のアルコール中ナトリウム等による方法、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボ
ラン等のヒドリドによる方法あるいはパラジウム−炭
素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸カルシウム等のパラジウム系触媒、白金−炭
素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケル
等のニッケル系触媒等による方法により化合物（２０）
（Ｘ＝ＮＨ）が得られる。

【０１０４】化合物（２０）（Ｘ＝Ｏ）の場合、化合物
（１８）について直接上記と同様の還元方法によって化
合物（２０）を得ることができる。化合物（２０）は、
製造スキームＩと同様の方法で化合物（１２）と反応さ
せ式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造することがで
きる。

【０１０５】本発明医薬の有効成分である化合物の投与
量は、症状によって異なるが、通常成人に対する１日の
投与量は経口投与の場合、０．０１〜５００ｍｇ／ヒ
ト、静脈内投与の場合、０．００１〜１００ｍｇ／ヒト
が通常で、１日１回あるいは１日数回に分割して投与す
ることが出来る。

【０１０６】本発明医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、
乳剤、座剤などに調製して使用できる。

【０１０７】上記各製剤を調製するためには、慣用的な
製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安
定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使
用することが出来る。

【０１０８】

【発明の効果】本発明化合物は、セロトニン４受容体に
対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。
即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、
胃切除などの術後などの胃運動、胃排出機能低下などに
伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化
器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便
秘などの治療に有効である。

【０１０９】

【実施例】以下、実施例、製造例、参考例および試験例
を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

【０１１０】なお以下の実施例および参考例に示す検体
化合物番号は試験例における検体番号と対応するもので
ある。

【０１１１】実施例１エンド−Ｎ−（８−（２−プロペニル）−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロ
ピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド（検体化合物１）の製造 （１）エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド２２．４ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート
６．８５ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ溶液
を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノ
ール１００ｍｌを加え１時間加熱撹拌した。溶媒を留去
し得られた残渣をイソプロパノール−酢酸エチルから再
結晶してエンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
２４．３ｇを得た。

【０１１２】ｍｐ；＞２７０℃（酢酸エチル）。

【０１１３】（２）エンド−Ｎ−（８−（２−プロペニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩１．１
１ｇ、３−ブロモプロペン０．２５ｍｌ及び炭酸カリウ
ム１．２ｇのエタノール３０ｍｌ溶液を室温で一昼夜撹
伴した。水にあけ、クロロホルムで抽出しクロロホルム
層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）精製に付し、酢酸エチルか
ら再結晶してエンド−Ｎ−（８−（２−プロペニル）−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド０．５３ｇを得た。

【０１１４】ｍｐ；１２６〜８℃（酢酸エチル）。

【０１１５】実施例２ 実施例１と同様にして下記の検体を製造した。

【０１１６】１）エンド−Ｎ−（８−（２−プロピニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物２） ｍｐ；２０１〜３℃（酢酸エチル）。

【０１１７】２）エンド−Ｎ−（８−（２−ヒドロキシ
エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物４） ｍｐ；１６０〜２℃（酢酸エチル）。

【０１１８】３）エンド−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシ
プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物
５） ｍｐ；１７１〜２℃（酢酸エチル）。

【０１１９】４）エンド−Ｎ−（８−（４−ヒドロキシ
ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物６） ｍｐ；１６２〜４℃（酢酸エチル）。

【０１２０】５）エンド−Ｎ−（８−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物
７）。

【０１２１】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０〜１．８０
（７Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｓ）、１．９２（１
Ｈ，ｓ）、２．１０〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．４０
〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．６０（２Ｈ，
ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３
５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５０〜５．８０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２２〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、
７．５９〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、１０．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【０１２２】６）エンド−Ｎ−（８−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（検体化
合物８） ｍｐ；２５１〜３℃（イソプロパノール）。

【０１２３】７）エンド−Ｎ−（８−（５−アセトキシ
ペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（検体化
合物９）。

【０１２４】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．３５
〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．８０（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９０〜２．６０
（８Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．
０２〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．９８（２
Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．４０〜
５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６〜７．３８（１
Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，
ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８
４（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、１２．０５〜１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１２５】８）エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエ
チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物１１） ｍｐ；９９〜１００℃（イソプロピルエーテル）。

【０１２６】９）エンド−Ｎ−（８−（２−（２−メト
キシエトキシ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩
酸塩（検体化合物１４） ｍｐ；９５〜７℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１２７】１０）エンド−Ｎ−（８−（２−（メチル
チオ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合
物１７） ｍｐ；１６８〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１２８】１１）エンド−Ｎ−（８−（２−（メチル
スルフィニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（検体化合物１８） ｍｐ；１７７〜９℃（酢酸エチル）。

【０１２９】１２）エンド−Ｎ−（８−（２−（フェニ
ルスルホニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（検体化合物１９） ｍｐ；２１０〜１℃（酢酸エチル）。

【０１３０】１３）エンド−Ｎ−（８−（２−モルホリ
ノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物２
０） ｍｐ；１７７〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１３１】１４）エンド−Ｎ−（８−（２−ピペリジ
ノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物２
１） ｍｐ；１５９〜６０℃（酢酸エチル）。

【０１３２】１５）エンド−Ｎ−（８−（テトラヒドロ
ピラン−２−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（検体化合物２２） ｍｐ；１６３〜４℃（酢酸エチル）。

【０１３３】１６）エンド−Ｎ−（８−（２−フェノキ
シエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物２
３） ｍｐ；１４６〜７℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１３４】１７）エンド−Ｎ−（８−（（エトキシカ
ルボニル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体
化合物２５） ｍｐ；１０６〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１３５】１８）エンド−Ｎ−（８−（カルボキシメ
チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物２６） ｍｐ；２４４〜７℃（メタノール−酢酸エチル）。

【０１３６】１９）エンド−Ｎ−（８−（３−（エトキ
シカルボニル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド塩酸塩（検体化合物２７） ｍｐ；２５１〜２℃（エタノール）。

【０１３７】２０）エンド−Ｎ−（８−（３−カルボキ
シプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物
２８） ｍｐ；＞２５０℃（エタノール−酢酸エチル）。

【０１３８】２１）エンド−Ｎ−（８−アセチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド（検体化合物２９） ｍｐ；２０８〜１０℃（酢酸エチル）。

【０１３９】２２）エンド−Ｎ−（８−（２−オキソプ
ロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（検体化合
物３０） ｍｐ；２０８〜１１℃（分解）（エタノール）。

【０１４０】２３）エンド−Ｎ−（８−（４−オキソペ
ンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物３
１） ｍｐ；１０１〜３℃（イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキ
サン）。

【０１４１】２４）エンド−Ｎ−（８−シアノメチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド（検体化合物３２） ｍｐ；１７８〜８１℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。

【０１４２】２５）エンド−Ｎ−（８−（２−シアノエ
チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物３３） ｍｐ；１７７〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１４３】２６）エンド−Ｎ−（８−カルバモイルメ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物３４） ｍｐ；＞２５０℃（エタノール）。

【０１４４】実施例３エンド−８−（２−プロペニル）−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
シレート塩酸塩（検体化合物３５）の製造 （１）エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）１−イソプロピル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
２．０ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート０．
６１ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液を１時間
加熱還流した。

【０１４５】溶媒を減圧下留去した後メタノール３０ｍ
ｌを加え３０分間加熱撹拌した。溶媒を留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ
₃飽和メタノール＝４０：１）に付し、イソプロピルエ
ーテルから再結晶してエンド−（８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレート１．６０ｇを得た。

【０１４６】ｍｐ；１３７〜１４０℃。

【０１４７】（２）エンド−８−（２−プロペニル）−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキシレート塩酸塩 エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキシレート１７０ｍｇ、臭
化アリル６０ｍｇ及び炭酸カリウム４２ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を室温で一昼夜撹拌し
た。水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去した後アルミナカラムクロマト（クロロホルム）精製
に付した。

【０１４８】酢酸エチルに溶解し４Ｎ塩酸酢酸エチル溶
液を加えた後、溶媒を留去しエンド−８−（２−プロペ
ニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩１３０ｍｇを得
た。

【０１４９】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６５
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ，
ｓ）、２．２７（１Ｈ，ｓ）、２．７０〜３．０５（３
Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．５３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，
ｓ）、５．３５〜５．６０（３Ｈ，ｍ）、６．３０〜
６．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３５（１Ｈ，
ｍ）、７．５５〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、８．３１（１
Ｈ，ｓ）、１２．２０〜１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１５０】実施例４ 実施例３と同様にして以下の化合物を製造した。

【０１５１】１）エンド−８−（２−プロピニル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物３６）。

【０１５２】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２５〜２．３５
（１Ｈ，ｍ）、２．００〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．
７５〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．３０（２
Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．９５
〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．６５（２Ｈ，
ｍ）、７．２０〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜
７．７１（３Ｈ，ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、１２．
７０〜１２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１５３】２）エンド−８−（２−ヒドロキシエチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物３
７） ｍｐ；１９１〜３℃（エタノール−トルエン）。

【０１５４】３）エンド−８−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート（検体化合物３８） ｍｐ；１２９．５〜３０．５℃（酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル）。

【０１５５】４）エンド−８−（４−ヒドロキシブチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物３
９） ｍｐ；２０９〜１２．５℃（エタノール−トルエン）。

【０１５６】５）エンド−８−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物４
０） ｍｐ；２４３〜５℃（エタノール−トルエン）。

【０１５７】６）エンド−８−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物４
１） ｍｐ；２０５〜７℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル−トルエン）。

【０１５８】７）エンド−８−（２−メトキシエチル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物４
２）。

【０１５９】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６５
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０８〜２．３０
（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．
０８〜３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、
３．９０〜４．１２（４Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．６０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ）、７．２０〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜
７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、１２．
１０〜１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１６０】８）エンド−８−（２−エトキシエチル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物４３） ｍｐ；１８５．５〜７℃（エタノール−イソプロピルエ
ーテル−トルエン）。

【０１６１】９）エンド−８−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩
（検体化合物５９）。

【０１６２】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６５
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１１〜２．２０
（４Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．
１６〜３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、
３．５２〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７０
（２Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．１６（４Ｈ，ｍ）、５．
４０〜５．４２（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２９（１
Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６７（３Ｈ，ｍ）、８．３１
（１Ｈ，ｓ）、１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１６３】１０）エンド−８−（２−ジエチルアミノ
エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキシレート２塩酸塩（検体化
合物４４） ｍｐ；２４０．５〜２．５℃（クロロホルム−酢酸エチ
ル）。

【０１６４】１１）エンド−８−（２−（メチルチオ）
エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキシレート（検体化合物４
５） ｍｐ；１３０〜４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。

【０１６５】１２）エンド−８−（２−（フェニルスル
ホニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート（検体化
合物４６） ｍｐ；１３１〜３℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１６６】１３）エンド−８−（２−モルホリノエチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート２塩酸塩（検体化合物
４７） ｍｐ；＞２７０℃（エタノール−クロロホルム）。

【０１６７】１４）エンド−８−（テトラヒドロピラン
−２−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検
体化合物４８） ｍｐ；２５５〜６．５℃（エタノール−トルエン−イソ
プロピルエーテル）。

【０１６８】１５）エンド−８−（２−フェノキシエチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物４
９） ｍｐ；２１４．５〜７℃（エタノール−トルエン−イソ
プロピルエーテル）。

【０１６９】１６）エンド−８−（（エトキシカルボニ
ル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体
化合物５０） ｍｐ；１９１〜３．５℃（エタノール−トルエン−イソ
プロピルエーテル）。

【０１７０】１７）エンド−８−（３−（エトキシカル
ボニル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸
塩（化合物５１）。

【０１７１】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６５（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．００〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、
２．４０〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜３．１０
（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．
８０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、５．３０〜５．６５（２Ｈ，ｍ）、
７．１２〜７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．７０
（３Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、１１．８０〜１
２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１７２】１８）エンド−８−（２−オキソプロピ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物５
２） ｍｐ；２１７〜２５℃（エタノール−トルエン）。

【０１７３】１９）エンド−８−（４−オキソペンチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物５
３） ｍｐ；２３０〜６℃（エタノール−トルエン−イソプロ
ピルエーテル）。

【０１７４】２０）エンド−８−（シアノメチル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物５４） ｍｐ；２０９〜１３℃（エタノール−トルエン）。

【０１７５】２１）エンド−８−（２−シアノエチル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキシレート（検体化合物５５） ｍｐ；１３２〜４℃（酢酸エチル）。

【０１７６】２２）エンド−８−カルバモイルメチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキシレート（検体化合物５６） ｍｐ；２６１．５〜４．５℃（エタノール）。

【０１７７】実施例５エンド−Ｎ−（８−（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物２４）の
製造 （１）８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−３−オン オキシム ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６５ｍｌを含む
水２００ｍｌ溶液に濃塩酸２２ｍｌを加え室温で２０分
間撹拌した。 水冷下、水５００ｍｌ、ベンジルアミン
８２ｍｌ、濃塩酸７５ｍｌの水５００ｍｌ溶液、１，３
−アセトンジカルボン酸８０ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄４４ｇ、
水酸化ナトリウム７．３ｇを含む水２００ｍｌを順次加
えた後室温で一昼夜撹拌した。濃塩酸３３ｍｌを加えた
後、室温で３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで洗
浄後、水酸化ナトリウム７５ｇを含む水２００ｍｌを加
えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去し、粗８−
ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
３−オン１５２ｇを得た。

【０１７８】これをエタノール２００ｍｌに溶解した後
５０％ヒドロキシルアミン水溶液３３ｍｌを加え７０℃
で２時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後トルエンを加
えて加熱還流下水を共沸脱水させた。溶媒を留去した後
エタノールから再結晶して８−ベンジル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム６
９．７ｇを得た。

【０１７９】ＭＳ（ｍ／ｚ）；２３０（Ｍ⁺）、２１
３、１５８、９１。

【０１８０】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．４５
〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．１５（２Ｈ，
ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，３Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１６，３Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６Ｈｚ）、３．３０〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．６
５（２Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．４８（５Ｈ，ｍ）、
８．３０〜９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１８１】（２）３−アミノ−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−３−オン オキシム２０．４ｇの酢酸１００ｍｌ溶
液に酸化白金２．０ｇを加え接触水素添加させた（水素
圧５ｋｇ／ｃｍ²、３０〜３５℃、１０時間）。反応終
了後不溶物を濾取した後、濃塩酸４０ｍｌを加えた。溶
媒を減圧下留去した後エタノールから再結晶して３−ア
ミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
５．８５ｇを得た。得られた塩酸塩８．３ｇをエタノー
ル１００ｍｌに加えた後、水酸化カリウム５．２ｇのエ
タノール５０ｍｌ溶液を加え室温で３時間撹拌した。不
溶物を濾取した後溶媒を留去し３−アミノ−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン２．３ｇを得た。

【０１８２】ＭＳ（ｍ／ｚ）；１２６（Ｍ⁺）、１１
０、８２、６８。

【０１８３】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．１８
〜２．２０（１１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．４３〜３．６０（２Ｈ，ｍ）。

【０１８４】（３）３−アミノ−８−（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン ３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．５ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液にジ−ｔ−ブチル
ジカーボネイト２．７ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液
を滴下した後室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後
シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ₃飽和
メタノール＝４０：１）に付し３−アミノ−８−
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン１．２３ｇを得た。

【０１８５】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．４６
（９Ｈ，ｓ）、１．３０〜２．３２（１０Ｈ，ｍ）、
３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００〜４．３
９（２Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１８６】（４）エンド−Ｎ−（８−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キサミド １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１．２５ｇのトルエン３０ｍｌに
塩化チオニル５ｍｌを加え５時間加熱還流した。

【０１８７】溶媒を留去した後、トルエン２０ｍｌを加
え再度留去し過剰の塩化チオニルを除いた。水酸化ナト
リウム１．５ｇの水３０ｍｌと３−アミノ−８−
（（１，１ジメチルエトキシ）カルボニル）−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン１．２ｇの塩化メチレ
ン３０ｍｌの混合液を激しく撹拌しながら氷冷下先の酸
クロリドの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下し、更に１
時間撹拌した。

【０１８８】反応終了後塩化メチレンで抽出し有機層を
洗浄乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテ
ルから再結晶してエンド−Ｎ−（８−（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド１．４ｇを得た。

【０１８９】ｍｐ；１４４〜６℃。

【０１９０】実施例６エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１ ］オクト−３−イル）−１−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキサミド塩酸塩（検体化合物１０）の製造 （１）エンド−８−（２−メトキシエチル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６５ｍｌを含む
水２００ｍｌ溶液に濃塩酸２２ｍｌを加え室温で２０分
間撹拌した。水冷下、水５００ｍｌ、２−メトキシエチ
ルアミン６５ｍｌ、１０％塩酸水７７０ｍｌ、１，３−
アセトンジカルボン酸８０ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄４４．５
ｇ、水酸化ナトリウム７．５ｇを含む水２００ｍｌを順
次加えた後室温で一昼夜撹拌した後、濃塩酸３３ｍｌを
加え６時間撹拌した。反応液をクロロホルムで洗浄後、
水酸化ナトリウム７５ｇを含む水２００ｍｌを加えクロ
ロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラ
ムクロマトグラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）に付した後減圧蒸留しエンド−８−（２−メトキシ
エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
３−オン７．２ｇを得た。

【０１９１】ｂｐ；１３９℃（１４ｍｍＨｇ）。

【０１９２】ＩＲ（Ｎｅａｔ）；３４０１、２９５３、
１７１３、１３４９、１１２２。

【０１９３】ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８３（Ｍ⁺）、１３
８、１２６、９６。

【０１９４】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６１
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ）、１．９８
〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．７Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，
３．８Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．７５（４
Ｈ，ｍ）。

【０１９５】（２）エンド−８−（２−メトキシエチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
オン オキシム エンド−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのエタノール
４０ｍｌ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２．９
ｇを加え室温で２時間撹拌した。

【０１９６】溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）精製に付し、エンド−８−（２−メトキシエチル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
オキシム４．５ｇを得た。

【０１９７】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．３８
〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．３２（４Ｈ，
ｍ）、２．５３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８９〜３．０５（１
Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．５１
（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１９８】（３）エンド−３−アミノ−８−（２−メ
トキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン２塩酸塩 エンド−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム４．５
ｇの酢酸４０ｍｌに酸化白金５００ｍｇを加え接触水素
添加させた（水素圧５ｋｇ／ｃｍ²、３０〜３５℃、１
０時間）。

【０１９９】反応終了後、不溶物を濾取し濃塩酸６ｍｌ
を加えた。溶媒を留去して残渣を乾燥させた後エタノー
ルから再結晶してエンド−３−アミノ−８−（２−メト
キシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン２塩酸塩３．４ｇを得た。

【０２００】ｍｐ；２６６℃（分解）。

【０２０１】（４）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシ
エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸７００ｍｇ及び塩化チオニル１．
１ｍｌのトルエン１５ｍｌ溶液を１時間加熱撹拌した。
溶媒を留去後トルエンを加え再度留去した後テトラヒド
ロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液を、氷冷下３−
アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩９４０ｍｇ及び水酸
化ナトリウム６５０ｍｇの５０％テトラヒドロフラン水
溶液２０ｍｌに滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終
了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）に付しエンド−Ｎ−（８−
（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを
得た。更に酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸酢酸エチ
ル溶液を加えエンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩７６０ｍｇを得
た。

【０２０２】ｍ．ｐ．；２４７〜９℃。

【０２０３】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，
ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．６０（４
Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．２０
〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．
３０〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．１８（４
Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
５．３０〜５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６〜７．
３６（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６７
（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、１０．６８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１１．９０〜１２．２５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。

【０２０４】実施例７ 実施例６と同様にして下記の化合物を製造した。

【０２０５】１）エンド−Ｎ−（８−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
（検体化合物３） ｍｐ；２４１．０〜４．０℃（エタノール）。

【０２０６】２）エンド−Ｎ−（８−（２−ジエチルア
ミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩（検
体化合物１６） ｍｐ；１７９．０〜８６．０℃（エタノール−酢酸エチ
ル−アセトン）。

【０２０７】参考例１エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキシレート（検体化合物５７）の製造 （１）８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−オン ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン３６ｍｌを含む
水１００ｍｌ溶液に濃塩酸１２ｍｌを加え室温で２０分
間撹拌した。水冷下、水２００ｍｌ、４−メトキシアニ
リン５０ｇ、濃塩酸４３ｍｌ、１，３−アセトンジカル
ボン酸４３．５ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄１９．２ｇ、水酸化ナ
トリウム３．９ｇを順次加えた後室温で一昼夜撹拌し
た。濃塩酸１８ｍｌを加えた後６時間撹拌した。

【０２０８】クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム３
９ｇの水３０ｍｌを加えクロロホルム抽出した。乾燥後
溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム（クロロ
ホルム：ＮＨ₃飽和メタノール＝１００：１）精製に付
した後エタノールから再結晶し８−（４−メトキシフェ
ニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−オン６．７５ｇを得た。

【０２０９】ｍｐ；１３３〜４℃。

【０２１０】（２）エンド−８−（４−メトキシフェニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
オール ８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのテトラヒドロ
フラン８０ｍｌ溶液を−７０℃に冷却しジイソブチルア
ルミニウムヒドリド５１ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン
溶液）を滴下した。

【０２１１】反応終了後、５０％テトラヒドロフラン水
溶液１２ｍｌを加え不溶物を濾去した。溶媒を留去し乾
燥した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶してエ
ンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−オール１．５ｇを得
た。

【０２１２】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．４２
〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．５７（１Ｈ，
ｍ）、１．５７〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、２．００〜
２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．４３（４Ｈ，
ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９６〜４．０６（１
Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、６．７１
〜６．９１（４Ｈ，ｍ）。

【０２１３】（３）エンド−８−（４−メトキシフェニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキシレート １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１．２ｇを含むトルエン１０ｍｌ
溶液に塩化チオニル１．５ｍｌを加え８０℃で１時間撹
拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒドロフラン１
０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒド
ロフラン１０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフ
ラン溶液を得た。エンド−８−（４−メトキシフェニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
オール１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷
冷下ｎ−ブチルリチウム２．７ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘ
キサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に先
に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴
下し、室温で一昼夜撹拌した。

【０２１４】溶媒を留去後、水を加えクロロフルムで抽
出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（クロロホルム）精製した後、酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルから再結晶しエンド−８−（４−メト
キシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート２２０ｍｇ
を得た。

【０２１５】ｍｐ；１３６．５〜９℃（酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテル）。

【０２１６】参考例２ 参考例１と同様にしてエンド−８−（２−チアゾリル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキシレート塩酸塩（検体化合物５８）
を得た。

【０２１７】ｍｐ；２１８．５〜２１．５℃（クロロホ
ルム−イソプロピルエーテル） 実施例８１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボニルクロリドの製造 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸３．８８ｇ、塩化チオニル５．０
ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液を１００℃で５時間加熱撹
拌した。トルエンを減圧下留去した後、トルエンを再度
加え減圧下留去し４．２２ｇの１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボニルク
ロリドを得た。

【０２１８】ｍｐ；１１４〜６℃。

【０２１９】実施例９４−ニトロフェニル １−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートの製
造 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボニルクロライド１．０ｇのトルエン３
０ｍｌ溶液にｐ−ニトロフェノール０．５５ｇを加え室
温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエー
テルで抽出した。溶媒を留去して得た固体を少量の冷エ
ーテルで洗浄し４−ニトロフェニル１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
シレート０．５６ｇを得た。

【０２２０】ｍｐ；８０〜２℃。

【０２２１】参考例３エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド エンド−Ｎ−（８−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド１．０ｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸を数滴加え室
温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【０２２２】溶媒を留去した後酢酸エチルから再結晶し
てエンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド０．５８ｇ
を得た。

【０２２３】ｍｐ：２０５〜７℃（酢酸エチル） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ⁺）、２１４ ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．７０（６Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９１〜２．４８（８Ｈ、ｍ）、
３．８１（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．４０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２４〜
７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．６８（２Ｈ、
ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．８
４（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）。

【０２２４】参考例４Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−
メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの製造 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１．５８ｇ、１−（４−フルオロ
ベンジル）モルホリン−３−メチルアミン１．２７ｇ、
トリエチルアミン１．９１ｍｌの塩化メチレン３０ｍｌ
溶液に氷冷下ジエチル シアノホスホネート１．０４ｍ
ｌを滴下し同温度で２時間撹拌した後室温で一昼夜撹拌
した。酢酸エチルを加えた後飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト（クロ
ロホルム−ＮＨ₃飽和メタノール＝４０：１）精製し酢
酸エチルから再結晶してＮ−（１−（４−フルオロベン
ジル）モルホリン−３−メチル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
サミド０．７５ｇを得た。

【０２２５】ｍｐ；１４１〜２℃（酢酸エチル）。

【０２２６】製造例１または２と同様の方法で以下の化
合物を得た。

【０２２７】参考例５ １）エンド−Ｎ−（８−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩 ｍｐ；２４１．０〜４．０℃（エタノール）。

【０２２８】２）エンド−Ｎ−（８−（２−ジエチルア
ミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩 ｍｐ；１７９．０〜８６．０℃（エタノール−酢酸エチ
ル−アセトン）。

【０２２９】１）Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
サミド ｍｐ；１８４．８〜７．１℃（酢酸エチル）。

【０２３０】２）Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド ｍｐ；１２７．５〜９℃（酢酸エチル）。

【０２３１】３）Ｎ−（１−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−４−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ｍｐ；２２９〜３１℃（酢酸エチル）。

【０２３２】４）Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド塩酸塩 ｍｐ；２０９〜１３．８℃（酢酸エチル−クロロホル
ム）。

【０２３３】参考例６エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）１−イソプロピル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートの
製造 （１） ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸 エチル 酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸 ジ
エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９
６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇ
を数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。

【０２３４】室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減
圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸 エチル ２１．３ｇを得た。

【０２３５】ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル） （２） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル 水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶
液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸 エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル
３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減
圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

【０２３６】溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
１．５５ｇを得た。

【０２３７】ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル） （３） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリ
ウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの
混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希
塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸 ０．２４ｇを得た。

【０２３８】ｍｐ：１６８〜９℃（酢酸エチル） （４）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１
０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃
で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残
渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドの
テトラヒドロフラン溶液を得た。

【０２３９】トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍ
ｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹
拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶
媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。水層
を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルム
で抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製
し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート５３０ｍｇを得た。

【０２４０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ⁺）、３１
０、２６９、１７２、１２４ ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１
６５２、１２１１、１０３４、７５４． ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６６（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２
（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．
３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、
７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，
ｓ）。

【０２４１】参考例７エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ドの製造 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍ
ｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充
分に留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。エンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン０．３６ｇを含むベンゼン３ｍｌ溶液を氷
冷下、上記酸クロライドのベンゼン溶液中に滴下し、室
温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を
水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアルミナカ
ラムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０ｍｇを
得た。

【０２４２】ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃（酢酸
エチル）。

【０２４３】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺）、２１
４、１７２、８４。

【０２４４】ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、
１６７３、１５２８、１２０６。

【０２４５】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，
ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６
Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８
（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜
７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，
ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８
３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）。

【０２４６】参考例８ 化合物の例として以下の化合物が挙げられる。

【０２４７】１）２−ジエチルアミノエチル １−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキシレート。

【０２４８】２）Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピル）−３−メトキシ−４−ピペリジル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド。

【０２４９】３）Ｎ−（ピロリジジン−１−メチル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド。

【０２５０】４）ピロリジジン−１−メチル １−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキシレート。

【０２５１】５）Ｎ−（ピロリジジン−１−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド。

【０２５２】６）１−（２−（メタンスルホニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン−４−メチル１−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレート。

【０２５３】７）（１−ブチルピペリジン−４−イル）
メチル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキシレート。

【０２５４】試験例１．セロトニン４（5-HT₄）受容体
刺激作用 §動物；ハートレー系モルモット雄性（250〜400 g） §方法；ハートレー系モルモットより、回盲部から近位
10〜20 cmの回腸から得られた縦走筋を実験に用いた。
縦走筋の標本はKrebs solution(32〜34℃)中に懸垂し、
約0.8 gの負荷をかけ、95%O₂、5%CO₂を通気した。反応
は等尺的に測定した。１ミリ秒間の電気刺激を周波数0.
2 Hzで約2〜3時間与えて安定化させた後、電圧を低くし
て約1時間安定化させた。10^-8 Mの濃度の5-HTで電気刺
激収縮が増強されることを確認した後、検体の作用につ
いて実験した。検体の添加は、標本を少なくとも45分休
ませてから累積的に行った。

【０２５５】＜参考文献＞Craig, D. A. and Clarke D.
E.: Pharmacological characterization of a neurona
l receptor for 5-hydroxytryptamine in guinea pig i
leum with properties similar to the 5-hydroxytrypt
amine4 receptor: The Journal of Pharmacology and E
xperimental Therapeutics 252: 1378-1386, 1990 §検体；検体及びシサプリド（cisapride）は蒸留水ま
たはDMSO中に溶解、希釈した。Bath内のDMSOの濃度が0.
3%以下となるように、検体を調製し適用した。各検体の
構造式は以下の表１〜に示す。

【０２５６】

【表１】

【０２５７】シサプリド

【０２５８】

【化１５】

【０２５９】対照検体１；ＵＳ特許第５、１０６８５１
号明細書に記載の化合物

【０２６０】

【化１６】

【０２６１】対照検体２；ヨーロッパ特許第０４５８６
３６Ａ１号明細書に記載の化合物

【０２６２】

【化１７】

【０２６３】§結果の算出方法 検体による最大収縮高を100%とし、電気刺激収縮増強作
用が50%となる濃度(ＥＤ50)を求めた。

【０２６４】解析方法：ＲＳ１（ＢＢＮソフトウエアプ
ロダクト社）を用いた。

【０２６５】§結果 ；結果は表２に示す。

【０２６６】

【表２】

【０２６７】試験例２．セロトニン４受容体結合抑制作
用 §方法； １．膜標品の調製 モルモット回腸縦走筋 モルモット回腸縦走筋を0.32 M sucroseで，テフロンー
ガラスホモジナイザーにてホモジナイズし，900 G,10分
間遠心後，上部の脂質層と沈渣を除去し，上清を100,00
0 G(48,000rpm),１時間遠心した．沈渣を50 mMヘペス緩
衝液に再度懸濁し，37 ℃，30 分間インキュベーション
を行った後 48,000 rpm で２０分間遠心し，沈渣を par
gyline 10^-6Mおよび 0.1 %ascorbic acid 含有のヘペス
緩衝液にて懸濁し，結合実験に用いた． ２．セロトニン４受容体結合阻害実験 膜標品を [³H] GR113808(0.1 nM)（アマシャム社）と,
検体で最終容量 1.0 ml にて，25 ℃，30 分間インキュ
ベーションを行った．5-HT(3×10^-5M)存在下に得られる
結合量を非特異的結合量とした． B/F分離はハーベス
ターにて 0.1 %ポリエチレンイミン処理したGF/Bフィル
ターにて行い洗浄は1回とした． ＜参考文献＞GROSSMAN,C.J., KILPATRICK,G.J. & BUNC
E,K.T. Br.J.Pharmacol., 109,618-624（１９９
３）。

【０２６８】§検体；被検薬はDMSO中に溶解し最終濃度
が1%DMSOにて試験した． §結果の算出方法；結合阻害実験における薬物のIC₅₀値
は Windowsーorigin（マイクロカルソフトウエア社）中
のIC₅₀ のプログラムに従って求めた． §結果；結果は表３に示す。

【０２６９】

【表３】

【０２７０】試験例３．受容体選択性 §方法； １）ドーパミン２受容体 ドーパミン（Ｄ_２）受容体への親和性はラット線条体膜
への[³H] raclopride（第一化学薬品社）結合阻害作用
により検討した。ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、48,000 Ｇで遠
心分離した。沈査をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈査を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（120mM NaCl、5mM K
Cl、2mM CaCl2 、1mM MgCl2 を含む、pH7.4）に懸濁し、膜
標品とした。 膜標品（0.5mgタンハ゜ク質/ml）を１ｎＭ[3
H] racloprideと２５℃で６０分間反応させた。 反応
終了後、ハーベスターを用い、膜を捕獲した。 非特異
的結合は１０μＭハロペリドール存在下の結合とした。

【０２７１】＜参考文献＞MALMBERG,A.,JACKSON,D.M.,E
RIKSSON,A.&MOHELL,N.MOL.Pharmacol.,43,749-754(199
3)。

【０２７２】２）セロトニン３受容体 セロトニン３受容体への親和性はラット大脳皮質膜への
[³H]GR65630（第一化学薬品社）結合阻害作用により検
討した。ラット大脳皮質を５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ
７．４）でホモジナイズし、48,000 Ｇで遠心分離し
た。 沈査をヘペス緩衝液で１度洗浄した。沈査を５０
ｍＭヘペス緩衝液に懸濁し、膜標品とした。 膜標品を
０．２ｎＭ[³H]GR65630と３７℃で３０分間反応させ
た。 反応終了後、ハーベスターを用い、膜を捕獲し
た。 非特異的結合は１μＭザコプライド存在下の結合
とした。

【０２７３】＜参考文献＞KILPATRICK,G.J.,JONES,B.J.
&TYERS,M.B. Nature(Lond.),330,746-748(1987)。

【０２７４】３）セロトニン１Ａ受容体 セロトニン１Ａ受容体への親和性はモルモット大脳皮質
膜における[³H]8-OH-DPAT（第一化学薬品社）結合阻害
により検討した． モルモット大脳皮質を５０ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でホモジナイズし、48,000
Ｇで遠心分離した． 沈査をトリス塩酸緩衝液で１度
洗浄した． 沈査を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（0.01mM
pargyline、0.1% アスコルビン酸を含む、pH7.7）に懸濁
し、膜標品とした． 膜標品を１ｎＭ[³H]8-OH-DPATと
３７℃で１５分間反応させた．反応終了後、ハーベスタ
ーを用い、膜を捕獲した． 非特異的結合は１０μＭ，
５−ＨＴ存在下の結合とした． ＜参考文献＞SCHLEGEL,J.R.&PEROUTKA,S.J. Biochem.ph
armacol,12,1943-1949(1986)。 §検体；被検薬はDMSO中に溶解し最終濃度が1%DMSOにて
試験した． §結果の算出方法；結合阻害実験における薬物のIC₅₀値
は Windowsーorigin中のIC₅₀ のプログラムに従って求め
た． §結果；

【０２７５】

【表４】

【０２７６】試験例４．消化管運動促進作用（イヌ・食
後期） §動物；雌ヒ゛ーク゛ル犬 §方法；実験は、吉田等の方法を参考としてモテ゛ル犬の作
成及び実験を行った。

【０２７７】フォーストランスチテ゛ューサー （収縮力測定用センサー；スタ
ーメテ゛ィカル社製F-12IS）は、ヘ゜ントハ゛ルヒ゛タール(30mg/kg, i.v.)
で麻酔後、開腹してから胃前庭部（幽門輪部から口側
へ3cm）、十二指腸（幽門輪部から肛門側へ5cm）、空腸
（幽門輪部から肛門側へ70cm）、回腸末端部（回結腸接
合部から口側へ5cm）及び結腸（回結腸接合部から肛門
部へ5cm）の5カ所に縫い付けた。フォーストランスチテ゛ューサーのリート゛
線は脇腹から皮下を通して背中に出しコネクターを接続し
た。術後、犬に保護シ゛ャケットを着せ、この中にコネクターを収
納した。術後2週間から消化管運動の測定を行った。測
定は、無拘束で行うために、コネクターにテレメーター（電波式テ゛ー
タ送信機；スターメテ゛ィカル社製DAT-80T）を接続して消化管の
各部位の収縮運動の測定を行った。テ゛ータは、テレメーター（受
信機；スターメテ゛ィカル社製DAT-80A）を介してコンヒ゜ューター(NEC社
製PC9801FA)に取り込み、保存及び解析を行った。

【０２７８】薬物(vehicle,cisapride及び検体５)の投
与は、餌（1116kcal；オリエンタル酵母社製）を与えてから2
時間後に前足から静脈内投与を行った。

【０２７９】＜参考文献＞Yoshida. N. and Ito. T. :
AS-4370, a new gastrokinetic agent,enhances upper
gastrointestinal motor activity in conscious dogs
: TheJournal of Pharmacology and Experimental The
rapeutics 257 781-787, 1991 §検体；Cisapride及び検体５は、0.5%のdl-乳酸溶液に
溶解した。Vehicleは、0.5%のdl-乳酸溶液とした。

【０２８０】§結果の算出方法；消化管の運動はmotili
ty index (M.I.)(g・min)として１５分毎にコンヒ゜ューターに
より算出した。（運動量は、コンヒ゜ューターにより画面上に描
かれた収縮波形と基線で囲まれた部分の面積を算出し
た。解析ソフト;スターメテ゛ィカル社製ソフト臓器運動解析ソフトESC-82
0） 胃前庭部、十二指腸および空腸については投与後0〜1時
間における促進作用の15分平均値，すなわち（0〜1時間
のM.I.(%)の総和）／４で示し，回腸および結腸につい
ては投与後0〜0.5時間における促進作用の15分平均値，
すなわち（0〜0.5時間のM.I.(%)の総和）／２で示し
た。 尚，この時のM.I.(%)は投与前３０分の15分平均
値を100%として算出している。

【０２８１】§結果；結果は図１に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のキノリンカルボン酸誘導体のイヌにお
ける食後期消化管運動に対する作用を示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ (Ｃ０７Ｄ 401/06 215:54 233:56） (72)発明者 横森 貞和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは０〜６の整
   数、Ｙはアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル
   基、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキ
   シアルコキシ基、モノまたはジアルキルアミノ基、アル
   キルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホ
   ニル基、アリルスルホニル基、アリルオキシ基、モルホ
   リニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、ア
   ルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル
   基、シアノ基、カルバモイル基を表す。）で示されるキ
   ノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される
   塩。
2. 【請求項２】式 【化２】 （式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは１〜６の整
   数を表し、Ｚは水酸基、アルコキシ基、アルカノイル
   基、アルコキシカルボニル基、またはモルホリニル基を
   表す。）で示されるキノリンカルボン酸誘導体または医
   薬的に許容される塩。
3. 【請求項３】式 【化３】 （式中、Ｗはヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキ
   シ基、またはモルホリノ基を表す。）で示されるキノリ
   ンカルボン酸誘導体または医薬的に許容される塩。
4. 【請求項４】式 【化４】 （式中、Ｌは、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、
   アリールオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、ア
   シルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基を表す。）で
   表される化合物。