JPH07500588A - ５−ｈｔ↓４拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジン - Google Patents

５−ｈｔ↓４拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジン

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JPH07500588A
JPH07500588A JP5507530A JP50753092A JPH07500588A JP H07500588 A JPH07500588 A JP H07500588A JP 5507530 A JP5507530 A JP 5507530A JP 50753092 A JP50753092 A JP 50753092A JP H07500588 A JPH07500588 A JP H07500588A
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ガスター，ララミー・メアリー
ジョイナー，グラハム・フランシス
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ４拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジン本発明は、薬理 活性を有する新規化合物、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての使用 に関する。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（　Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　 Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ）　１　４　６　（１　９　 ８　８）、１８７−１８８およびノーニンーシュミーデベルクズ・アーカイブズ ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ　−　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓＡｒ ｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　（１９８９）　３４０　：　４０３−４１０に は、現在５−ＨＴ。
受容体と称されている古典的な５−ヒドロキシトリプタミン受容体は、全く開示 されておらず、５−ＨＴ３受容体拮抗薬でもあるｒｃｓ　２０５−９３０がこの 受容体で拮抗薬として供することが開示されている。
いくつかの５−ＨＴｓ受容体拮抗薬は、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　 ｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏ＠ｅ）のある状況の治療において有用なものとして開示 された（ＥＰ−Ａ−１８９００２　（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉ ｍｉｔｅｄ））およびＥＰ−Ａ−２０１１６５　（ビーチャム・グループ・パブ リック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｏｕｒｐ　ｐ．　１．ｃ ））を参照）。
ＩＢＳの治療に有用な５−ＨＴｓ受容体相互作用は、この疾患の内蔵病および感 覚面の異常知覚に関連するものであるか、あるいは、それらは、ボランティアに おけるいくつかの５−ＨＴ．受容体拮抗薬の便秘発生能に関係する。
い（つかの５　ＨＴｓ受容体拮抗薬は、上膳運動性に関連する胃腸障害の治療に 有用なものとして開示された［ＥＰ−Ａ−２２６２６６　（グラクツ・グループ ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ．）およびＥＰ−Ａ−１８９０ ０２　（サンド・リミテッド（　Ｓ　ａｎｄｏｚ　Ｌ　ｉｍｉｔｅｄ））を参照 ］。５−）（Ｔ．受容体拮抗薬は、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびト ロピセトロンのような良く知られている制吐剤でもある［ドラッグズ・オブ・ザ ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）１９８９、１４（ ９）第８７５頁−エフ・ディ・キング（Ｆ．　Ｄ．　Ｋｉｎｇ）およびジー・ジ エイ・サンガー（Ｇ、　Ｊ、Ｓｎｇｅｒ）を参照］。
ＷＯ９１／１６０４５　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ ・リミテッド（Ｓ＋＋１ｔｈＫ１ｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））には、心房性不整脈および発作の治療におけ る心臓性（ｃａｒｄｉａｃ）　５−ＨＴ４受容体拮抗薬の使用が開示されている 。
ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グループ・リミテッド）には、５−ＨＴ４ 拮抗活性を有するインドール誘導体が開示されている。
ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＥＰ−Ａ−２５４５８４（ビーチャム・グループ ・パブリンク・リミテッド・カンパニー）には、とりわけ、５−ＨＴ、受容体拮 抗活性を持つ架橋ピペリジル基を有するインドリジン誘導体が開示されている。
今、新規の、構造的に異なった化合物の群が見いだされ、該化合物は、アザ環状 、縮合アザ環状またはアミノアルキル基を有するインドリジン誘導体である。
これらの化合物は、５−ＨＴ４受容体拮抗活性を有し、したがって、ＩＢＳまた は心房性不整脈および発作の治療に有用な化合物である。
本発明化合物は、不安および／または片頭痛のようなＣＮＳ障害の治療において 有効な、上編運動性障害の治療において有効な、および制吐薬として有効な使用 も有する。
本明細書中で使用する場合、「治療」は、場合により、予防も含む。
したがって、本発明は、５−ＨＴ、受容体拮抗活性を有する、式（１）・［式中 、 Ｒ１は、水素、ハロケン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−ａアルコキノ、Ｃ １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ，−、アルキルスルフィ ニル、Ｃ１−７ア／ル、シアノ、Ｃ，−６アルコキ７カルボニル、Ｃｌ−７アン ルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは、所望によりＣ１−６アルキル、ＣＳ −ａシクロアルキルおよびＣ１−６シクロアルキルＣｌ−４アルキルから選択さ れる１または２個の基によってＮ−置換されていてもよいか、またはＣ４もしく はＣ，ポリメチレンによって二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル 、またはアミノスルホニル；所望によりフェニル環において１または２個のハロ ゲン、Ｃｌ−６アルコキシまたはＣ１−６アルキル基によって置換されていても よいフェニルまたはフェニルＣ１−４アルキル基であり： ＸｌおよびＸ、の一方は、Ｎであり、他方は、Ｃであり；Ｘ、は、ＮまたはＣＲ であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ３−６アルコキン、ハロ、Ｃ０−６アルキルま たはシアノであり。
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ３−。アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１，６アルキ ルであり： Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ２−。アルキルまたはＣ１−６アルコキンであり；Ｙは 、０またはＮＨであり； Ｚは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ） （ａ） （ｂ） （式中、 ｎｌは、１．２．３または４であり、Ｒ２は、０．１．２．３または４であり、 Ｒ３は、２．３．４または５であり。
ｑは、０．１．２または３であり；ｐは、０．１または２であり；ｍは、０．１ または２であり： Ｒ６は、水素、Ｃｌ−１２アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ５は、（ ＣＨ２）、ＲＩ。であり、ここで、ｒは、２または３であり、Ｒ１６は、シアノ 、ヒドロキシル、Ｃｌ−Ｓアルコキシ、フェノキシ、Ｃ（０）Ｃｌ−ａアルキル 、ＣＯ，Ｃ６ＨＳ、　ＣＯＮ　Ｒ＋　＋　Ｒｌ　２、Ｎ　Ｒ＋　＋　ｃ　ｏ　Ｒ Ｉ　ｔ、５Ｏ２ＮＲ１１Ｒ＋□またはＮ　Ｒ＋　ＩＳ　Ｏ２ＲＩ　２から選択さ れ、ここで、ＲＩおよびＲ１２は、水素またはＣｌ−６アルキルであり：Ｒ６、 Ｒ７およびＲ，は、独立して、水素またはＣｌ−６アルキルであり：Ｒ５は、水 素またはＣ１−１゜アルキルである）で示される基である］ で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはｃｏ−ｙ連結基を 複素環式バイオ同量体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）に代えた式（Ｉ）で示される 化合物を提供するものである。
１アルキルまたはアルキル含有基の例は、所望により、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４ 、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、ｃｓ、Ｃ，、Ｃ１０、Ｃ１１またはＣＩ２の分枝鎖状、直 鎮状または環式アルキルを含む。Ｃｌ−１アルキルとしては、メチル、エチル、 ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ＳｅＣ−およびｔｅｒｔ−ブチ ルが挙げられる。環式アルキルとしては、ノクロプロピル、ツクロブチル、ノク ロベンチル、ノクロヘキシル、ノクロヘブチルおよびノクロオクチルが挙げられ る。
アリールとしては、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１，６アルコキ ンから選択される１個以」二の置換基によって置換されていてもよいフェニルお よびナフチルが挙げられる。
ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
式（１）においてＹを含有するアミドまたはエステル連結基に好適なノくイオ同 配体は、式（ｄ） （ｄ） ［式中、 点線の円は、５員環のいずれかの位置での１または２個の二重結合を表し：Ｈ１ ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素または炭素を表し、ただし、Ｈ，Ｊ およびＩのうち少なくとも１つは、炭素以外であり、Ｕは、窒素または炭素を表 す］ で示される基である。
（ｄ）の好適な例は、オキサジアゾール基のような、ＥＰ−Ａ−３２８２００（ メルク・／ヤーブ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆ 　ＤｏｈＩｌｅＬｔｃｌ、））においてＸ１ＹおよびＺについて記載されている と同じである。
Ｒ，は、好ましくは、ＣＦ、またはエチル基である。
Ｉ３は、好ましくは、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−０ＣＨ３である。
ＩＲ，は、好ましくは、水素である。
Ｒ１は、好ましくは、水素、またはヨードのようなハロである。
Ｙは、好ましくは、０またはＮＨである。
Ｚが式（ａ）で示される基である場合、アザ環が窒素原子で結合している場合は 、ｎｌは、好ましくは２．３または４であり、アザ環が炭素原子で、例えば、ｑ が２である場合に４位で結合している場合は、ｎｌは、好ましくは１である。
Ｒ５の定義としては、０３以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよ いベノジル、ならび＋：ＥＰ−Ａ−５０１３２２の式（１）において、（Ｉａ） 、その好ましい群および詳細な例に関して（ＣＨ２）Ｒ”について記載された定 義を含む。
Ｚが式（ｂ）で示される基である場合、Ｒ２は、好ましくは、エステルまたはア ミド連結基間の炭素原子の数が炭素原子２〜４個であるようなものである。
ｐおよびｍについて好適な定義としては、ｐ＝ｍ＝１：ｐ＝ｏ、ｍ＝１、ｐ＝１ 、ｍ＝２が挙げられる。
Ｚが式（Ｃ）示される基である場合、Ｒ８は、好ましくは、２．３または４であ る。
ＲａおよびＲｏは、好ましくは、共に、アルキルであり、特に、Ｒ，およびＲ１ のうち一方は、０４以上のアルキルである。
特に関心のあるＺの特定の定義は、以下のとおりである・本発明は、側鎖（ｉ） 、（■）、（ｆｆｉ）、（汁）、（ｖ）、（＠）または（ｖｉ）を有する式（Ｉ ）の範囲内の新規化合物を提供するものでもある。さらなる態様では、（ｊ）、 （■）または（ｆｆｌ）におけるピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニ ルに代えてもよく、および／または、（ｉ）または００におけるＮ−置換基をＣ １以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルに代えてもよ い。
別の態様では、式（１）または（ｔｉ）におけるＮ−置換基を、ＥＰ−Ａ−５０ １３２２の式（Ｉ）において定義され、詳細な例に関連する（ｃＨ，）、Ｒ４に 代えてもよいＯ 式ＣＩ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸 、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、 クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト グルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬的 に許容される有機酸による酸付加塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、化合物Ｒ，−Ｔ　［ここで、Ｒ１は、ｃｌ −。
アルキル、フェニル−０１，６アルキルまたはＣＩ−？シクロアルギルであり、 Ｔは、酸のアニオンに対応する基である〕によって４級化された化合物のような 式（１）で示される化合物の４級誘導体が挙げられる。Ｒ３の好適な例としては 、メチル、エチルならびに０−および１ｓｏ−プロピル：ならびにベンジルおよ びフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、プロミドおよび ヨーシトのようなハライドが挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドのような内部塩も含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩（４級誘導体およびＮ− オキシドを含む）は、水和物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成しても よく、それは、式（１）で示される化合物またはその塩が本明細書中で引用記載 される場合はいつも含まれる。
Ｚが（ｂ）である式（Ｉ）で示される化合物における（ＣＨｔ）、”基は、縮合 アザニ環式基に関してαまたはβ配置を採用する。
式（１）で示される化合物は、インドリジン基とＺとの慣用のカップリングによ って製造される。好適な方法は、ＧＢ　２１２５３９８Ａ　（サンド・リミテッ ド）、ＧＢ　１５９３１４６ＡＳＥＰ−Ａ−３６２６９およびＥＰ−Ａ−２８９ １７０（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示 されていると同様である。Ｃ○−Ｙが複素環式バイオ同配体に代えられている場 合、好適な方法は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・／ヤーン・アンド・ドー ム・リミテンド）に開示されている。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グル ープ・リミテッド）にも言及されている。
アザニ環式側鎖中間体は、公知の化合物であるか、または、慣用の方法に従って 、式（Ｕ戸 （ＩＩ） で示されるケトンから製造されてもよい。
本発明化合物は、５−ＨＴ４受容体拮抗薬であり、かくして、一般に、胃腸障害 、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において使用されると思われ る。
それらは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特に、ＩＢＳの下痢症状の治療において 有用なものである。すなわち、これらの化合物は、腸のニューロンの活性化を介 して５−　ＨＴの腸運動性刺激能を遮断する。ＩＢＳの動物モデルにおいて、こ れは、好都合には、排便速度の低下として測定することができる。それらは、し ばしば、ＩＢＳと関連する尿失禁の治療においても有用でもある。
それらは、上場運動性に関連するもののような他の胃腸障害において、および、 制吐剤として有用なものでもある。特に、それらは、吐き気ならびに胃−食道逆 流症および消化不良の前症候群の治療に有用なものである。制吐活性は、細胞毒 性剤／放ｌ！′１線誘発嘔吐の公知の動物モデルにおいて屓ｑ定される。
５−ＨＴに関連する心房性細動および他の心房性不整脈を予防する特定の心臓性 （ｃａｒｄｉａｃ）　５−ＨＴ、受容体拮抗薬は、発作の発生を減少させると予 想される［適当な動物試験法について、エイ・ジエイ・カラマン（Ａ、　Ｊ、Ｋ ａｕ＋＊ａｎｎ）　１９９０、ノイミンーンユミーデベルクズ・アーカイブス・ ファーマコロジー（Ｎａｕｍｙｎ　−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃ ｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３４２．６１９−６２２を参照］。
血小板由来５−ＨＴは、心房性細動を助長する心房性不整脈を誘発し、心房性障 害は、症候性脳および全身塞栓症に関連すると思われる。脳塞栓症は、虚血性発 作の最も一般的な原因であり、心臓は、塞栓性物質の最も一般的な源である。
心房性細動に関連する塞栓症の回数に特に関連する。
抗不安活性は、海馬を介して影響すると思われるＣデュミュイス（Ｄｕｍｕｉｓ ）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、）、３４．８８０−８８７１゜活性は、標準的な動物モデル、社会的相互作 用試験およびＸ−迷路検査において証明される。
片頭痛罹患者は、しばしば、頭痛の出現に先立つ不安および情緒的ストレスの状 態を軽装する（サツシユズ（Ｓａｃｈｓ）、１９８５、マイグレイン（Ｍｉｇｒ ａｉｎｅ）、パン・ブックズ（ｐａｌ　Ｂｏｏｋｓ）、ロンドン）。片頭痛発作 の間およびその４８時７１．１１以内に、環状ＡＭＰレベルが髄液中にかなり増 加することも観察された（ウェルチ（Ｗｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘデイク（Ｈ ｅａｄａｃｈｅ）　１６．１６０−１６７）。
前駆期を含む片頭痛および関連する増加した環状ＡＭＰのレベルは、５−ＨＴ。
受容体の刺激に関係し、したがって、５−ＨＴ、拮抗薬の投与は、片頭痛発作を 免荷するのに有益であると思われる。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医 薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供することでもある。
かかる組成物は、混合によって調製され、通常、経口、経鼻もしくは壇腸のよう な腸内、または非経口投与に適合し、例えば、錠剤、カプセル、経口用液状調製 物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、算用スプレィ、半割、注射 可能および輸液可能な溶液または懸濁液剤の形態である。舌下または経皮投与も 考えられる。経口投与可能な組成物は、一般的な使用により便利であるので、好 ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、一般に、単位投与形態で存在し、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤 剤のような慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよ（知られている 方法に従って、例えば、腸溶剤皮で被覆されてもよい。
使用に好適な充填剤としては、セルロース、マンニト−ル、ラクトースおよび他 の同様の薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリ ピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が 挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げ られる。
好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ る。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョ ン、ンロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは、使用前に水または他 の好適な賦形剤で再構成するための乾燥製品として存在してもよい。かかる液状 調製物は、例えばソルビトール、ンロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド ロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ ウムゲルまたは水素添加食用脂肪の如き懸濁化剤、例えば、レンチン、モノオレ イン酸ソルビタンまたはアラビアゴムの如き乳化剤１例えば、アーモンド油、分 別ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール のエステルのような油性エステルの如き非水性賦形剤（食用油を含んでもよい） ７例えば、ｐ−ヒドロキシ安、！８１．香酸メチルもしくはプロピルまたはソル ビン酸の如き保存剤、および所望に誹り慣用のフレーバー剤または着色剤のよう な慣用の添加剤を含有してもよい。
経口液状調製物は、一般に、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、ンロ ツプ、またはエリキシルの形すであるか、使用前に水または他の好適な賦形剤で 再構成するための乾燥製品として存在する。かかる液状調製物は、懸濁化剤、乳 化剤、非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、保存剤、およびアレーンく一剤 または着色剤のような慣用の添加剤を含んでもよい。
経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤形成の慣用方法によって調製されても よい。反復ブレンド操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物を 全体にわたって活性薬剤を分布させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該技 術分野では慣用的である。
非経口投与について、流動性単位投与形態は、本発明の化合物および無菌賦形剤 を含有して調製される。賦形剤および濃度に依存して、当該化合物は、懸濁また は溶解され得る。非経口溶液は、通常、当該化合物を賦形剤に溶解し、濾過滅菌 した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで、密封することによっ て調製される。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のような補助剤も 賦形剤に溶解される。安定性を増大させるために、当該組成物を、バイアルに充 填し、水を真空乾燥した後に冷凍させることができる。
非経口懸濁液は、当該化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁させ、酸化エチ レンに暴露した後に無菌賦形剤に懸濁させる以外は、実質的に同様の方法で調製 される。好都合には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含んで、本発明の 化合物の均一な分布を容易にする。
本発明は、さらに、式（１）で示される化合物の有効量を投与することを特徴と する、ヒトなどの哺乳動物における過敏性腸症候群、胃−食道逆流症、消化不良 、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療方法を提供するも のである。特に、該方法は、ＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療からな る。
前記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の比効力、治療される疾患の性質お よび重篤間ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｈｙの成人 についての（支）位投与は、通常、本発明化合物０．０５〜１０００−９、例え ば、０゜５〜５００−９を含有する。単位投与は、１日に１回以上、例えば、１ 日２．３または４回、より一般的には、１日１〜３回投与してよく、これは、約 ００００１〜５Ｑ＊ｇ／ｈ９７日、より一般的には、０．０００２〜２５籾／に ９／日の範囲である。
前記投与範囲内では、毒物学的副作用は、全く示されない。
本発明は、活性治療剤として使用するための、特に、過敏性腸症候群、胃−食道 逆流症、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛、特に 、ＩＢＳまたは心房性君：、整脈および発作の治療用の、式（１）で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。
本発明は、また、過敏性腸症候群、胃−食道逆流症、消化不良、心房性不整脈お よび発作、不安および／または片頭痛、特に、ＩＢＳまたは心房性不整脈および 発作の治療における５−ＨＴ４受容体拮抗剤用医薬の製造における式（１）で示 される化合物の使用を提供するものでもある。
以下の実施例は、式（１）で示される化合物の製造を説明する。以下の説明は、 中間体の製造を説明する。
実施例 Ｒ＋　Ｘ＋　Ｌ　Ｘｓ　Ｙ　Ｚ Ｅｌ　Ｅｔ　Ｃ−ＨＮ　Ｎ　０（ｉ） Ｅ２　ＣＦ３ＣＨＮ　Ｎ　０（ｆｉ） Ｅ３　Ｅｔ　Ｃ−ＨＮ　Ｃ−ＨＯ（ｔｉ）Ｅ４　Ｍｅ　Ｎ　ＣＨＣＨＯ（ｉ） 、Ｅ５　ＨＮ　ＣＨＣ−○ＣＨ３０（ｉ）Ｅ６　Ｅｔ　Ｃ−ＨＮ　Ｃ−ＨＯ（ｖ ｉ）Ｅ７　Ｅｔ　Ｃ−ＨＮ　Ｃ−Ｈｏｘ　−ＣＨｘ−（ｆｆｌ）Ｅ８　Ｅｔ　Ｃ −ＨＮ　Ｃ−ＨＯ（ｉ）Ｅ９　Ｔ　Ｎ　Ｃ−ＨＣ−０ＣＨ３０（伍）ＥＩＯＨＮ 　Ｃ−ＨＣ−０ＣＨ３０ Ｅｌｌ　Ｅｔ　Ｎ　Ｃ−ＨＣ−０ＣＨ１０Ｅ１２　Ｅｔ　Ｎ　Ｃ−ＨＣ−０ＣＨ ８Ｏｏｘ＝ｃｏ−Ｙを５．３置換１．２．４−オキサジアゾールに代える。
実施例１ ｌ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−３−エチルイミダゾ（１，，５− ８）ピリジンカルボキンラード（Ｅｌ） ３−エチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリジンニ１−カルボン酸（３２６冨９．０ ．００１７モル）のアセトニトリル（２（ｂｌ）中溶液をビスカルボニルジイミ ダゾール（２７５ｕ、０．００１７モル）で処理し、該混合物を室温で１時間半 撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製イミダゾリドを得た。
１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（２９０翼９．０．００１７モル）の乾 燥ＴＨＦ　（１（ｂｌ）中溶液を水浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中１．６Ｍ溶液１．０６＠ｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１５分間撹 拌した。
イミダゾリドを乾燥ＴＨＦ　（２０＋＋Ｊ）に溶解し、得られた溶液を、０℃で 、リチウムアルコキシドの溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、３時間 攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。Ｅ ｔＯＡｃ層を分離し、Ｈ！Ｏで数回洗浄し、乾燥し、濃縮して、薄黄色ゴムを得 た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３δ・８．１２（ｄ、　ＩＨ）、７．８８ （ｄ、ＩＨ）、７．１０（ｄ　ｔ、　Ｉ　Ｈ）、６．８（ｄ　ｔ。
ＬＨ）、４．２９（ｄ、　２Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、　４Ｈ）、２．３ −２．４１（ｍ、　２Ｈ）、１．２０−２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、０．９０（ ｔ、３Ｈ）。
実施例２ １−（２−（１−ピペリジル））エチル−３−トリフルオロメチルイミダゾ（１ ，５−ａ）ピリジンカルボキンラード（Ｅ２）実施例１に記載の方法によって、 ３−トリフルオロメチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−１−カルボン酸およ び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンから標記化合物を製造した。該生成 物を塩酸塩として単離した。融点２１３−１４℃。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３（遊離塩基）６８、４０（ｄ、　ＩＨ） 、８．２２（ｄ、ＬＨ）、７．３２（ｄｔ、ＩＨ）、７．０３（ｄｔ。
ＬＨ）、４．５５（ｔ、　２Ｈ）、２．７０（ｔ、　２Ｈ）、２．５（ｂ　ｔ、 　４Ｈ）、１．４０−１゜６８（ｍ、６Ｈ）。
実施例３ ３−エチル−１−（２−（１−ビペジル））エチルインドリジンカルボキシラー ト（Ｅ３） 実施例１に記載の方法によって、３−エチルインドリジンカルボン酸および１− （２−ヒドロキシエチル）ピペリジンから標記化合物を製造した。該生成物を塩 酸塩として単離した。融点１９８−９℃。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ　（遊離塩基）δ・８．２０（ｄ、ＩＨ ）、７．７２（ｄ、ＩＨ）、７．０２（ｄｔ、２Ｈ）、６．７５（ｄｔ。
ＬＨ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．８５（ｍ、８Ｈ）、１．３５− １．６８（ｍ。
９Ｈ）。
実施例４ ３−（１−ブチル−４−ピペリジルメチル）−１−メチルインドリジン−３−イ ルカルボキンラード・塩酸塩（Ｅ４） 乾燥ノクロメタン（２０１７り中の］−メチルインドリノン−３−カルボニルク ロリド（Ｄ　Ｉ）　（２５０１９）にＮ−ブチルピペリジン−４−イルメタノー ル（２２０叶）およびトリエチルアミン（０２厘ｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ ０ｍｌ’）中温合物を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で 洗浄した。
有機相を乾燥させ（ＮａｚＳＯｓ）、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を短いシ リカ１（フラツクス）カラムに通して、メタノール／クロロホルム（１％、２％ ）で溶離した。該生成物を１ｓｏ−プロピルアルコールおよびジエチルエーテル から塩酸塩として単離して、標記化合物を得た（８０ｍｅ、２１％）。融点１８ ３−５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（：ｌｓ）　２５０ＭＨｚ　（遊離塩基）６９、３６（ｄ、　 ＬＨ）、７．４２（ｃｌ、ＩＨ）、７．３５（ｓ、Ｈ（）、６．９８（ｔ、ＩＨ ）、６．７８（ｔ、　１．８）、４．１８（ｄ、　２Ｈ）、３．０５（ｂｒ　ｄ 、２Ｈ）、２，５−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｔ、２Ｈ）、］、、９５ −１．７（ｍ、３Ｈ）、１．６６８−１４３（，４Ｈ）、１．４３−１．．２（ ｍ、２Ｈ）、０．’ｌ（ｔ、３Ｈ）。
実施例５ ３−（１−ブチル−４−ピペリジルメチル）−２−メトキノインドリジン−３− イルカルボキノラード・塩酸塩（Ｅ５）実施例１に概略記載した方法に従って、 ２−メトキノインドリジン−３−カルボニルクロリド（Ｄ２）（２５０菖ｇ）を 標記化合物（１４０ｕ、３１％）に変換した。融点２０５−７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）２５０ＭＨｚ（遊離塩基）６’　：　９．４０（ｄ、 　Ｉ　Ｈ）、７．３２（ｄ、　Ｉ　Ｉ（）、７．０２（ｔ、ＩＨ）、６．７５（ ｔ、　ＩＨ）、６．０５（ｓ、ＩＨ）、４．２１（ｓ、ＩＨ）、３．９５（ｓ、 ３Ｈ）、３．００（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、２Ｈ）、２．０５− １．７（ｍ、５Ｈ）、１．６−ｉ、２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
実施例６ １、−（ｅＱ−キノクジジン−２−イル）メチル−３−エチルインドリジン−１ −カルボキンラード（Ｅ６） 実施例１の方法を使用して、ｅｑ−２−ヒドロキノメチルピペリジン（エフ・ノ エイ・レオナルト（Ｎ、　Ｊ　、　Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋＋、　）、１９５７． ２２．１４４５）を３−エチルインドリジン−１−カルボン酸（エフ・ディ・キ ング（Ｆ、　Ｄ、　Ｋｉｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミスト リー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、１９９０．３３．１９２４）のイミ ダゾリドと反応させた。該生成物をシリカゲル上でクロマドグ１ラフイーに付し て酢酸エチルで溶離して、無色油状物として標記化合物を得た。
これをその塩酸塩に変換した。融点１８　］、−１８２℃（アセトン／エーテル ）。
’ＨＮＭＲＣＨＣｌ塩）（ｄ’ＤＭｓｏ）δ　１０．４５（ｂ　ｒ、　ｓ、　Ｌ Ｈ）、８．２６（ｄ、ＩＨ）、８．０６（ｄ、ＩＨ）、７．２１（ｄｄ、１．８ ）、７．　ＯＯ（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、６．９２（ｄｄ、ＩＨ）、４．１０（ｄ、　 ２Ｈ）、３２３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、　２Ｈ）、２．７４− ３．１．５（ｍ、３Ｈ）、２゜００−２．１５（ｍ、ＬＨ）、１．３５−４．９ ５（ｍ、８Ｈ）、１．．３０（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　Ｍ”　３４０゜ 実施例７ ５−（３−（ピペリジノ）プロピル）−３−（３−エチルインドリシー１−イル ）−１、，２，４−オキサジアゾール（Ｅ７）乾燥ＴＨＦ　（８ｍｌ）に３−エ チルインドリジン−１−カルボキサミドオキシムを溶解し、粉砕した４人モレキ ュラーシーブ（１９）で処理した。該混合物を室温で各時間撹拌し、次いで、水 素化ナトリウム（鉱油中８０％分散物）（０，０４９９，１，６２＋ｎｍｏｌ） を添加し、該混合物を加熱還流した。各時間後、乾燥ＴＨＦ（３諺り中のエチル ４−ピペリンノブチラートを添加した。次いで、さらに１５時間還流し続けた。
次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。次いで、濾過）く・シトをＴＨＦ　（ 〜１５ｍ／）で洗浄し、減圧下、濾液を蒸発させて、茶色の油状物を得た。該油 状物を、溶離液としてペンタン（Ｐ　ｅｎｔａｎｅ）　・ＥｔＯＡＣ（３・２− １．１）を使用してシリカゲルクロマ［・グラフィーに付して精製し、無色油状 物として標記化合物（０，１６５９，３２％）を得た。これを塩酸塩に変換した 。融点１６８−１６９℃（ＨＣ７！塩）。
’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ５）（Ｈ（Ｊ！塩）δ　１．２．３５　ｂ 　ｒ（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、８．１８（ｄ、　ＩＨ）、７．８２（ｄ、　ＩＨ）、７ ．１２（ｓ、ＬＨ）、６．９８（ｔ、　ＩＨ）、６．７２（ｔ、　ＩＨ）、３． ５８（ｍ、　２Ｈ）、２９８−３．２０（ｍ、　４Ｈ）、２．８２（ｑ、　２Ｈ ）、２．４３−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２１４−２．４４．　（ｍ、　２　Ｈ） 、］、、］６９−２．０３ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
実施例８ ｌ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−３−エチルインドリジン−１−カ ルボキシラード（Ｅ８） 実施例１に記載の方法を使用して、３−エチルインドリジンカルボン酸（エフ・ ディ・キング（Ｆ、　Ｄ、　Ｋｉｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・メゾイソナル・ ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｃｌ、　Ｃｈｅｔ　）、１９９０．３３．１９２４ ）および１−ブチル−４−ヒドロキノメチルピペリジンから標記化合物を製造し た。該生成物をその塩酸塩に変換した。融点１９８−２００℃（アセトン）。
’ＨＮＭＲ（ＨＣ７！塩）（ｄ’ＤＭｓｏ）６１０、４５（ｂ　ｒ、　ｓ、　Ｉ Ｈ）、８．２５（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、８．０７（ｄ、　ＬＨ）、７．１９（ｄｄ、 ＩＨ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、６．８８−６．９６（ｍ、ＩＨ）、４．１１． （ｄ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ、６ Ｈ）、１．６０−２゜１０（ｍ、７Ｈ）、１．３０（ｉ、、３Ｈ）、１．２０− １．４０（ｍ、２’Ｈ）、鉤９０　（１，。
３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｃ１）ＭＨ’　３４３゜ 実施例９ ３−（１−ピペリジル）エチル−１−ヨード−２−メトキンインドリジン−３− イルカルボキンラード・ソユウ酸塩（Ｅ９）（１−ピペリジルエチル）−２−メ トキンインドリジン−３−イルカルボキンラード（０，４５９）の氷酢酸（ＩＯ Ｉｌ）中溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（０゜３６９）と−緒に室温で一晩撹 拌した。回転式蒸発によつてＨＯＡｃを除去し、残留物をＮａＨＣＯｓ溶液で塩 基性に処理し、該生成物をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ　５０ｍ１）中に抽出した。合わ せｔ：有機抽出物を乾燥しくＫｔＣＯ３）、分離し、次いで、濃縮した。残留物 をノリ力士でのカラムクロマトグラフィーに付してＣＨＣｌ、で溶離することよ って精製して、標記化合物の遊離塩基（０，３３ｇ）を得た。ＭｅＯＨ中で１当 量のノユウ酸で処理し、Ｅｔ２０で沈殿させて、標記化合物（２８０ｍｙ）を得 た。
融点１４３−１４４℃。
ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）２５０ＭＨｚ４９．３２（ｄ、ＩＨ）、７．４８（ｄ 、　Ｉ　Ｈ）、７．３２（ｔ、ＩＨ）、７．０５（ｔ、ＩＨ）、４．６０（ｂ　 ｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．９２（ｓ、　３Ｈ）、３．４７（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ） 、３．１６（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１ ．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０ １−ピペリジルエチル２−メトキノイントリジジン−３−イルカルボキンラード ・ンユウ酸塩（Ｅ　１０） 実施例９の化合物と同様の手段で、標記化合物を製造した。融点１２０−１３０ ℃。
ＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）２５０ＭＨｚ δ：　９．３２（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．５５（ｄ、ＩＨ）、７．２０（ｔ、ＩＨ ）、６．９４（ｔ、ＩＨ）、６．３２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．５５（ｂ　ｒ　ｓ 、　２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．２ ５（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ’、４Ｈ）、１，６０−１．４５ （ｍ、　２Ｈ）。
実施例１１ ３−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１−１エチル−２−メトキシイン ドリジニルカルポキシラート・塩酸塩（Ｅｌｌ）実施例４の化合物と同様の方法 で、１−エチル−２−メトキシインドリジン−３−カルボニルクロリド（Ｄ４） から標記化合物を製造した。融点１７６−８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ＊）２５０ＭＨｚ（遊離塩基）δ：　９．４（ｄ、ＩＨ） 、７．３９（ｄ、ＬＨ）、７、Ｏ（ｔ、ＩＨ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、３、９ ５（ｓ、　３Ｈ）、２．９９（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．７２（ｑ、２Ｈ）、 ２．４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．７（ｍ、５Ｈ）、１．６−１． １５（ｍ、９Ｈ）、０．９２（ｔ。
３Ｈ）。
実施例１２ （１−エチル−２−メトキン−３−（２−（１−ピペリジル）エチルインドリジ ンカルボキシラート・塩酸塩（Ｅ１２） 実施例１１と同様の方法で標記化合物を製造した。融点１６８−９０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’ｓ）２５０ＭＨｚ　（遊離塩基）δ・９．４２（ｄ、　 ＩＨ）、７．３８（ｄ、ＬＨ）、７．０（ｔ、ＬＨ）、６．７５（ｔ、　ＩＨ） 、４．５０（ｔ、ＩＩ−Ｉ）、３．９８（ｓ、　３Ｈ）、２．８７−２．６５（ ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｂ　ｒ　ｓ、　４Ｈ）、１．７−１．３５（ｍ、　６Ｈ ）、１．２４Ｎ、３Ｈ）。
説明 説明１（実施例４の中間体） ａ）４−ジメチルアミノブタン−２−オンイー・ノー・デュ・ツユ−（Ｅ、　Ｃ ，ｄｕ　Ｆｅｕ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏ ，Ｃ，）１９７３．５３によって概略記載された方法に従って、アセトン（３０ ｍｌ）、ジメチルアミン・塩酸塩（１５，６ｗ）、バラホルムアルデヒド（８， ４９）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を標記化合物（９゜５９ｇ、４４％ ）に変換した。沸点４０−４２℃。９．５ｍｍ０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）２５ ０ＭＨｚδ：　２．６５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、　６Ｈ）、２ ．１９（ｓ、　３Ｈ）。
ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）ブチルアミンビ ー・エイ・パレット（Ｐ、Ａ、Ｂａｒｒｅｔｔ）およびケイ・エイ・チャンバー ズ（Ｋ、　Ａ、、　Ｃｈａｍｂｅｒｓ）、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイ エティ（Ｊ、Ｃ，’Ｓ、）、３８８．１９５８によって概略記載された方法に従 ９て、４−ジメチルアミノブタン−２−オン（９，５９ｇ）を標記化合物（１４ ，６９ｇ、９１％）に変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）２５０ＭＨｚδ：８．５５（ｄ、ＩＨ）、７．８−７ ．６（ｍ、　２Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、ＩＨ）、２．３−１．９４（ｍ 、ＩＩＨ）、１．５０，３Ｈ）。
ｃ）３−アセチル−１−メチルインドリジンビー・エイ・パレット（Ｐ、　Ａ、 　Ｂａｒｒｅｔｔ）およびケイ・エイ・チャンバーズ（Ｋ、　Ａ、　Ｃｈａｍｂ ｅｒｓ）、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃ，Ｓ、）、３３ ８．１９８５によって概略記載された方法に従って、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ヒ ドロキシ−３−（２−ピリジル）ブチルアミン（１ｇ）を標記化合物（Ｄ３）（ ０，３１ｇ、３５％）に変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）２５０ＭＨｚ：δ：９．８４（ｄ、ＩＨ）、７．４８ （ｄ、ＩＨ）、７．３１（ｓ、ＩＨ）、７．１１（ｔ、ＩＨ）、６．８５（ｔ、 ＩＨ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、　３Ｈ）。
ｄ）１−メチルインドリジン ビー・エイ・パレット（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｒｅｔｔ）およびケイ・エイ・チャ ンバーズ（Ｋ、　Ａ、　Ｃｈａｍｂｅｒｓ）、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ サイエティ（Ｊ、Ｃ，Ｓ、）、３３８．１９５８、によって概略記載された方法 に従って、３−アセチル−１−メチルインドリジン（３，１９）を標記化合物（ ２，１２９，９０％）に変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ δ・７．８２（ｄ、ＩＨ）、７．２９（ｄ、ＬＨ）、７．２２（ｄ、ＩＨ）、６ ．６（ｄ、ＩＨ）、６．５６（ｔ、ＩＨ）、６．３８（ｔ、ＩＨ）、２．３５（ ｓ、　３Ｈ）。
ｅ）１−メチルインドリジン−３−カルボニルクロリド’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ）２５０ＭＨｚδ：　９．２６（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．６−７．４８（ｍ、２Ｈ ）、７．２８（ｔ、ＩＨ）、６．９８（ｔ、ＬＨ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
説明２（実施例５の中間体） ａ）２−メトキシインドリジン エイ・カケリス（Ａ、　Ｋａｋｅｌｉｓ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック ・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）、１９８０．４５．５１０ ０−４によって概略記載された方法に従って、エチル（２−メチルピリジニウム −１−アセテート）プロミド（エイ・カケリス（Ａ、　Ｋａｋｅｌｉｓ）ら、ケ ミストリー・レターズ（ＣｈｅＩｌ、　Ｌｅｔｔ）、１９７９．２９７）（５９ ）を標記化合物（０，８９，２８％）に変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’ｓ）２５０ＭＨｚδ：　７．８（ｄ、ＩＨ）、７．２（ ｄ、ＩＨ）、６．９８（ｓ、ＩＨ）、６．６５（ｔ、ＩＨ）、６．４（ｔ、ＩＨ ）、６．０６（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
ｂ）２−メトキシインドリジン−３−カルボニルクロリドノー・ジョンズ（Ｇ、 　Ｊ　ｏｎｅｓ）およびジエイ・スタニャー（Ｊ　、　Ｓ　ｔａｎｙｅｒ）、ジ ャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　（ ｃ）、１９６９．９０１によって概略記載された方法に従って、２−メトキシイ ンドリジン（０，８９）を標記化合物（Ｄ　２）　（５２０１９，４６％）に変 換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＨＣ４）（２５０ＭＨｚ）δ・９．３５（ｄ、　ＬＨ）、７．３ ９（ｄ、　ＩＨ）、７．２７（ｔ、ＬＨ）、６．３９（ｔ、ＩＨ）、６．０６（ ｓ、ＩＨ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
説明３（実施例７の中間体） ａ）］−］ノアノー３−エチルインドリジン２ビリノルアセトニトリル（３，１ ２ｄ、　０．０２８ｍｍｏｌ）、２．６．ルチジン（３，７５ｍ／！、０．０３ ２ｍｏｌ）および２−ブロモブチルアルデヒド（ジヱイ・リール（Ｊ、Ｒｉｅｈ ｌ）、Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、１９５７．２４５．１３２１−１３２２）（３ ，５０９，０，０２３ｍｏｌ）のキンジン（１２０ｍｌ）中溶液を、ゾーン−ス ターク（Ｄｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋ）装置を使用して水を除去しつつ、２２時間 、還流させながら加鴫した。次いで、該反応混合物を冷却し、得られた黒色溶液 を１０％クエンｌ！！Ｆ（２Ｘ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２’Ｓ　Ｏａ）、次い で、蒸発させて黒色油状物を得た。該油状物を、溶離液としてペンタン：　Ｅｔ 、ｏ　（２：　１）を使用して５ｉＯ１クロマトグラフイーに付して精製し、薄 茶色固体として標記化合物（Ｄ３）（１゜１８ｇ、３０％）を得た。
’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）δ：　７．８８（ｄ、　Ｌ　Ｈ ）、７．６２（ｄ、ＩＨ）、７．０４（ｔ、ＩＨ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、２ ．８０（Ｑ、　２Ｈ）、１゜４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｂ）３−エチルインドリジン−１−カルボキサミドオキシムメタノール（Ｌｏｇ ｌ）にナトリウム（０，３０６９，０，０１３＋ｏｌ）を溶解した。
次いで、メタノール（８冨ｌ）中のヒドロキシルアミン・塩酸塩（０，９２４９ ，０゜０１３＋１ｏｌ）を滴下した。次いで、該溶液を室温で各時間撹拌した後 、濾過した。
次いで、濾過パッドをメタノール（〜２＠Ｉ）で洗浄した。次いで、濾液をメタ ノール（５ｍｌ＞中のニトリル（１，１３ｇ、０．０　Ｏ６７ｍｏｌ）で処理し た。次いで、該混合物をＮ２’Ｆで加熱還流した。３２時間後、反応混合物を冷 却した。反応混合物から晶出した物質を濾過し、冷メタノールで洗浄し、真空乾 燥して、薄黄色固体として標記化合物（１，１Ｂｙ、８７％）を得た。融点１５ ７−１５９℃（分−）・ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ、５ＯＣＤ、）δ：　９．１０（ｓ、　ＬＨ） 、８．　ＯＯ（ｔ、　Ｉ　Ｈ）、６．９５（ｓ、ＩＨ）、６．７８（ｔ、ＩＨ） 、６．５８（ｔ、ＩＨ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、　２Ｈ）、１ ．３２（ｔ、　３Ｈ）。
説明４ ａ）１−エチル−２−メトキシインドリジンエイ・カケリイ（Ａ、　１（Ｂｋｅ ｌｉｉ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ 、　ＣｈｅＩｍ、　）、１９８０，４５．５１００によって概略記載した方法に 従って、エチル（２−プロピルピリジニウム−１−アセテート）プロミド（エイ ・カケリイ（Ａ、　）（Ｂｋｅｌｉｉ）ら、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｗ 、　Ｌｅｔｔ）、１９７９．２９７）（１９）を標記化合物（２９，３３％）に 変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり２５０ＭＨ２ δニア、７５（ｄ、ＬＨ）、７．１８（ｄ、ＩＨ）、６．９（ｓ、ＩＨ）、６． ５９（ｔ、ＩＨ）、６．３（ｔ、ＩＨ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ 、２Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）１−エチル−２−メトキシインドリジン３−カルポニルクロリドジコーンズ ・アンド・スタニャー（Ｊ　ｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｓ　ｔａｎｙｅｒ）、ジャーナ ル・オン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、）　（Ｃ）、１９ ６９．９０１によって概略記載された方法に従って、１−エチル−２−メトキシ インドリジン（２ｇ）を標記化合物（Ｄ４．）　（１，６５ｇ、６４％）に変換 した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）２５０ＭＨｚδ：　９．３５（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７． ４８（ｄ、ＩＨ）、７．２８（ｔ、ＩＨ）、６．９９４（ｔ。
ＩＨ）、４．０２（ｓ、　３Ｈ）、２．７５（ｑ、　２Ｈ）、１．２８（ｔ、３ Ｈ）。
５−ＨＴ、受容体拮抗活性 １）モルモット結腸 体重２５０−４００９の雄性モルモットを使用する。長さ約３ｃｍの縦方向筋肉 −筋層間神経叢標本を遠位結腸領域から得る。これらの０．５ｇを、Ｏ１中５％ ＣＯ１を吹き込み３７℃に維持したクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を含有する単離 組織舎中に懸濁する。すべての実験において、クレブス溶液は、５−ＨＴ、、５ −ＨＴ、および５−ＨＴ３受容体での影響を遮断するために、メチオテビン１０ −’Ｍおよびグラニセトロン１０−’Ｍをも含有する。
３０秒接触時間および１５分投与サイクルを使用して、５−ＨＴを用いて単純濃 度−反応曲線を作成した後、筋肉の最大数縮約４０−７０％（約１０−＠Ｍ）を 得るように５−ＨＴの濃度を選択する。次いで、該組織をこの濃度の５−ＨＴと 一緒に１５分毎に投与し、次いで、同等に効果的な濃度の、ニコチン受容体刺激 剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）と−緒に投与する。５− ＨＴおよびＤＭＰＰの両方に対して一致反応を得た後、浴液に高濃度の推定上の ５−ＨＴ４受容体拮抗剤を添加する。次いで、この化合物の効果を、５−ＨＴま たはＤＭＰＰによって誘発された収縮の低下％とじて測定する。このデータから 、収縮を５０％低下させる拮抗薬の一１ｏｇ濃度として定義されるｐｌｃ、、値 を決定する。ＤＭＰＰにではなく５−ＨＴに対する反応を低下させる化合物は、 ５−ＨＴ、受容体拮抗薬として供されると思われる。
実施例の化合物は、８以下のｐＩＣｓｏ値を有した。Ｅ８は、特に。良好な活性 を有する。
２）子ブタの心房 子ブタの自己拍動スクリーンにおいて化合物を試験する（ノーニンーシュミーデ ベルグズ・アーカイブズ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅ ｂｅｒｇ’ｓＡ　ｒｃｈ、Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）、３４２．１６９−６２２ ）。Ｅ８は、ｐＫＢ９．４を有した。
３）ラットの食道 バクスター（Ｂ　ａｘｔｅｒ）ら、ノーニンーンユミーデベルグズ・アーカイブ ズ・ファーマコロジー（Ｎ　ａｕｎｙｎ　−Ｓ　ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ 　Ａ　ｒｃｈ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３４３．４３９−４４６　（１ ９９１）に従って、ラットの食道の部層粘膜を設置した。部層粘膜の内部平滑筋 管を単離し、３７℃で、酸素化した（９５％Ｏ！１５％ＣＯ，）タイロード溶液 中で等尺性緊張記録のために設置する。コカイン（３０璽Ｍ）の存在下、バルギ リン予備処理調製物（１５分間１００ｍＭ、次いで洗浄）中で全ての実験を行う 。食道組織をカルバコール（３ｍＭ）で予備収縮させた後、５−ｐＴに対する弛 緩反応が得られる。
４）イヌの買置における５−ＨＴ誘発性運動性ｒＢＲＬ　２４９２４によるカニ ン運動性の刺激、新しい胃カイネチック剤」（−３ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ 　ｃａｎｉｎｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｂｙ　Ｂ　ＲＬ　２４９２４．　ａ　ｎｅ ｗ　ｇａｓｔｒｉｃｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ”）、バームデズ（Ｂ　 ｅｒｍｕｄｅｚ）ら、ジャーナル・オン・ガストロインテスティナール・モティ リティ（ジャーナル・オン・エンドクリノロジー（Ｊ　、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌ、　）、　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、１９９ ０．２（４）、２８１−２８６に開示されているｉｎ　ｖｉｖｏ法で、阻害につ いて化合物を試験する。
国　際　痛　審　鰯　失 フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４７１１０４　 １０４　Ａ　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳＩ （７２）発明者　ガスター、ララミー・メアターイギリス国エセックス・シーエ ム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード 　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ （７２）発明者　ジョイナ−、グラハム・フランシスイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ カルズ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．５−ＨＴ４受容体拮抗活性を有する、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ １−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィ ニル、Ｃ１−７アシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アシ ルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ■ シクロアルキルおよびＣ３−■シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される １または２個の基によってＮ一置換されていてもよいか、またはＣ４もしくはＣ ５ポリメチレンによって二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ま たはアミノスルホニル；所望によりフェニル環において１または２個のハロゲン 、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキル基であり； Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｎであり、他方は、Ｃであり；Ｘ３は、ＮまたはＣＲ であり、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルま たはシアノであり；Ｒ■は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ニトロま たはＣ１−６アルキルであり； Ｒ■は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｙは 、ＯまたはＮＨであり； Ｚは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）；▲数式、化学式、表等があります▼（ａ ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）（式中、 ｎ１は、１、２、３または４であり；ｎ２は、０、１、２、３または４であり； ｎ３は、２、３、４または５であり；ｑは、０、１、２または３であり；ｐは、 ０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり； Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ５は、▲ 数式、化学式、表等があります▼であり、ここで、ｒは、２または３であり、Ｒ １０は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−■アルコキシ、フェノキシ、▲数式、化 学式、表等があります▼アルキル、ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ １１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２から選択さ れ、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ■ 、Ｒ７およびＲ■は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ■は、 水素またはＣ１−１０アルキルである）で示される基である］ で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはＣＯ−Ｙ連結基を 複素環式バイオ同配体に代えた式（Ｉ）で示される化合物。
  2. ２．Ｒ１がＣＦ３またはエチル基である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｘ３がＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＯＣＨ３である請求項１記載の化合物。
  4. ４．Ｒａが水素である請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ｒｂが水素またはハロである請求項１記載の化合物。
  6. ６．ＹがＯまたはＮＨである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. ７．Ｚが式（ａ）で示される基であり、（ＣＨ２）■１がアザ環の炭素原子で結 合される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. ８．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
  9. ９．Ｎ−置換基がＣ２以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベ ンジルである請求項８記載の化合物。
  10. １０．医薬的に許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物Ｅ１〜Ｅ１２から 選択される請求項１記載の化合物。
  11. １１．適切な安息香酸誘導体を適切なアルコールまたはアミンと反応させること を特徴とする請求項６記載のエステルまたはアミン化合物の製造方法。
  12. １２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担 体からなることを特徴とする医薬組成物。
  13. １３．活性治療物質として使用するための請求項１記載の化合物。
  14. １４．５−ＨＴ４受容体拮抗薬として使用するための医薬の製造における請求項 １記載の化合物の使用。
  15. １５．胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５− ＨＴ４拮抗薬として使用するための請求項１４記載の使用。
  16. １６．ＩＢＳの治療において使用するための請求項１５記載の使用。
  17. １７．心房性不整脈および発作の治療において使用するための請求項１６記載の 使用。
  18. １８．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物にお けるＩＢＳの治療方法。
  19. １９．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物にお ける心房性不整脈および発作の治療方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518503A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー 様々なラメラリン化合物およびアナログの合成
WO2014092104A1 (ja) * 2012-12-12 2014-06-19 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体とその医薬用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128172A1 (en) 1991-12-21 2002-09-12 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JPH07507290A (ja) * 1992-05-23 1995-08-10 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 不安症の治療のための医薬
JPH07508276A (ja) * 1992-06-27 1995-09-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
WO1994008965A1 (en) * 1992-10-16 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9314973D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2008005908A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
WO2008085302A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
DE3881950T2 (de) * 1987-04-25 1993-09-30 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518503A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー 様々なラメラリン化合物およびアナログの合成
WO2014092104A1 (ja) * 2012-12-12 2014-06-19 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体とその医薬用途

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