JPH08502486A

JPH08502486A - フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH08502486A
Application number: JP6510218A
Authority: JP
Inventors: ハートマン，ジヨージ・デイー; プラフ，ジヨン・デイー; エグバートソン，メリツサ・エス; ダガン，マーク・イー; ホフマン，ウイリアム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-12
Publication date: 1996-03-19
Anticipated expiration: 2017-09-09
Also published as: WO1994008577A1; AU5357894A; CA2144762A1; EP0667773A4; US5786373A; AU674553B2; JP3322878B2; EP0667773A1

Abstract

(57)【要約】式：X−Y−Z−アリール−A−Bの新規のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとその薬学的に許容可能な塩であり、前式中で、アリールが、N、O、Sから選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていても置換されていなくてもよく、Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、Xが、芳香族もしくは非芳香族の系を含む様々な窒素置換基を含み、Yが、例えばアルキル又はアルキルアミノカルボニルアルキル基であり、ZとAとが、これらが存在する時には、アルキル、アルキルオキシアルキル、又は、本書で定義される通りの他の基から互いに独立に選択される置換基であり、Ｂが、次式（a）又は（b）である。

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト発明の背景本発明は、一般的に、細胞付着を調節することと、フィブリノーゲン等のタンパク質が血小板に結合することを抑制することと、特にIIb／IIIaフィブリノーゲンレセプター部位に対する血小板凝集を抑制することとに係わる。フィブリノーゲンは、血小板凝集とフィブリン形成とに関与する血漿中に存在する糖タンパク質である。血小板は、全ての哺啼乳動物の血液中に発見される無核の細胞様フラグメントであり、血液凝固に関与する。フィブリノーゲンとIIb／IIIaレセプター部位との相互作用が、正常な血小板機能にとって不可欠であることが知られている。血管が負傷等の原因による損傷を被った時に、血小板は、その破壊された内皮下の表面に癒着（粘着）する。この癒着性の血小板は、更に、生物学的活性成分を放出し、凝集する。この凝集は、アゴニスト（例えば、トロンビン、エピネフリン、又は、ADP）が特定の血小板膜レセプターに結合することによって引き起こされる。アゴニストによる刺激により、その血小板表面上の潜伏フィブリノーゲンレセプターが露出し、糖タンパク質 IIb／IIIa（gp IIb／IIIa）レセプター複合体に対してフィブリノーゲンが結合する。癒着と血小板凝集とのメカニズムを明らかにするために、天然産物と合成ペプチドとを使用することが試みられてきた。例えば、RouslahtiとPierschbacherは、Science，238，491-497（1987）において、細胞外マトリックスと血液中に存在する、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、vonWillebrand因子といった粘着性タンパク質を説明している。これらのタンパク質は、糖タンパク質IIb／IIIa認識部位としてトリペプチドセグメントであるアルギニンーグリシンーアスパラギン酸（″RGD″）を含む。こうしたアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含むトリペプチドが、２つの膜架橋サブユニットを有するヘテロ二量体タンパク質である、構造的に類似した一群のレセプター（インテグリン）の中の少なくとも１つによって認識される。上記著者たちは、これらの各々のタンパク質中のトリペプチド配列の立体配座が認識特異性にとって極めて重要であり得ると述べている。 Chereshは、Proc．Nat′I Acad．Sci．U.S.A．，84，6471- 6475（1987）で、Arg−Gly−Aspが、血小板上のIIb／IIIa複合体と構造的には類似しているが抗原及び機能に関しては異なっている、人間の内皮細胞によって表される粘着レセプターと作用することを報告している。このレセプターは、フィブリノーゲンとvon Willebrand因子とビトロネクチンとに対する内皮細胞の付着に直接関与する。 PierschbacherとRouslahtiは、J．of Biol．Chem．，262，（36），17294−17 298（1987）で、Arg−Gly−Asp配列だけでもレセプターの認識と結合とのために十分な信号であり、従って、トリペプチド配列の立体配座が決定因であろうという仮説を立てている。様々な合成ペプチドが作られ、上記著者たちは、Arg−Gly −Asp配列に対するエナンチオ置換又は付加によって影響された場合のArg−Gly −Asp配列の立体配座が、レセプター−リガンド相互作用に大きな影響を与えたと結論付けた。更に、非末端の残基であるPenとCysとの間のジスルフィド架橋を形成することによるデカペプチドの環化が、フィブロネクチンに対する付着を抑制する上記ペプチドの効果を著しく低下させるということも明らかにした。 Proc．Nat′I Acad．Sci．U.S.A．，81，5985−5988（1984）では、上記と同じ著者たちが、付着促進活性を維持するフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体について論述している。テトラペプチド認識部位を有するペプチドが、米国特許第4,589,881号と同第4,614,517号とで論じられている。フィブロネクチンの細胞結合領域内の幾つかの大型ポリペプチドフラグメントは、細胞付着活性を有する。例えば、米国特許第4,517,686号と同第4,661,1 11号とを参照されたい。 Ruggeri他は、Proc．Nat′I Acad．Sci．U.S.A．，83，5708-5712（1986）において、RGDと、血小板に対するフィブリノーゲンの結合を抑制するRGDのアスパラギン酸残基に付着したバリンとを含む、16個の残基の長さに設計された一連の合成ペプチドを検討している。更に、Koczewiak他、Biochem．23，1767−1774（ 1984）、Ginsberg他、J．Biol．Chem．，260（7），3931−3936（1985）、及び、Haverstick他、Blood 66（4），946-952（1985）を参照されたい。他のインヒビターが欧州特許出願No.275,748と同No.298,820号とに開示されている。幾つかの低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離されている。これらの因子は、gpIIb／IIIa複合体に対する高い親和性を明らかに有する。例えば、Huang 他、J．Biol．Chem．，262， 16157−16163（1987）と、Huang他、Biochemistry 28，661-666（1989）は、RGD サブユニットを有する、72個のアミノ酸を含むポリペプチドである毒トリグラミンの一次構造を説明している。エキスタチンは、gpIIb／IIIa複合体に対する高い親和性を有する別の毒である。このポリペプチドは49個のアミノ酸を含み、RG Dサブユニットと様々なジスルフィド架橋とを有する。Gan他、J．Biol．Chem．，263，19827-19832（1988）。更に、Dennis他、Proc．Nat′I Acad．Sci．U.S. A．，87，2471-2475（1989）も参照されたい。しかし、こうしたヘビ毒因子は、ビトロネクチンレセプターとフィブロネクチンレセプターとを含む粘着性タンパク質レセプター系の中の他の粘着性タンパク質レセプターに対しても高い親和性を有し、従って、gpIIb／IIIa複合体に対して選択的であるというわけではない。トリペプチド配列Arg−Gly−Aspが、フィブロネクチンとビトロネクチンとの細胞付着促進効果を増進又は抑制することが可能な特定のポリペプチド内に存在するということが知られているが、トリペプチド配列Arg−Gly−Aspは低い活性を有する。現時点では、この配列に結合している他のアミノ酸が結合特異性に対してどのように影響を与えるかということは僅かしか解明されていない。Merck & Co．，Inc．に譲渡された米国特許第5,023,233 号は、Arg−Gly−Asp配列を含み且っ血小板凝集インヒビターとして有効な小さい環状ヘキサペプチドを開示している。米国特許第5,037,808号は、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリックスタンパク質と血小板gpIIb／IIIaレセプターとの間の相互作用を阻止することによって作用すると考えられているインドリル血小板凝集インヒビターの使用を開示している。米国特許第5,037,808号は、血小板凝集を抑制するAsp残基を保持するグアニジノペプチド擬晶化合物を開示している。PCT/US90/02746は、上記ポリペプチドがArg−Gly−Asp（RGD）配列を含む抗体−ポリペプチド結合体の使用を開示している。 PCT/US91/00564は、血小板凝集インヒビターであるプロリン残基によって隣接されたRGDを含む大きな環状ペプチドを開示している。PCT/US90/03788は、環内にトリペプチド配列Arg−Gly−Aspとチオエーテル結合とを含む合成環状ペプチドである小さな環状の血小板凝集インヒビターを開示している。1991年５月２日付けで公開されたPCT/US90/05367は、哺乳動物の血液中の血小板凝集と血栓形成とを抑制する、N−アミジノピペリジン−3−カルボキシルグリシル−L−アスパルチル−L−バリンのようなペプチドとプソイドペプチドとの使用を開示している。欧州特許出願No.91103462.7 は、内部ピペラジニル又はピペリジニル誘導体を含む線状化合物を開示している。Merck &Co．，Inc．に譲渡された欧州特許出願No.91300179.8は、長鎖ポリペプチドであるフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを開示している。欧州特許出願No.90101404.3は、式中のR¹がグアンジジノ部分又はアミジノ部分であり且つAとBとが特定の一置換アリール部分又はヘテロ環式部分から選択される次式の化合物 R¹−A−（W）_a−X−（CH₂）_b−（Y）_c−B−Z−COOR を開示する。本発明は、フィブリノーゲンレセプター結合活性を有し、従って上記理由から有用である、新規なフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを提供する。極めて重症である疾病と疾患の幾つかが、血管内の血栓及び塞栓を生じさせる血小板過多血症合併症に関係する。心筋梗塞や、脳卒中や、静脈炎や、他の幾つかの重症の病状が、新規性があり且つ有効であるフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストに対する必要を生じさせる。発明の要約本発明は、次式のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストおよびその薬学的に許容可能な塩であり、 X−Y−Z−アリール（Aryl）−A−B 前式中で、アリールが、N、O又はSから選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていても置換されていなくてもよく、上記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されてもよく、 Xが、であるか、又は、N、O、Sから選択された０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、且つ R¹、R²、R³、R⁴によって置換されているか置換されていない、５員もしくは６員の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の環系であり、上記R¹、R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノC_0-8アルキル、 C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、 C_1-4アルコキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシC_0-6アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_4-10シクロアルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−SO₂−NR₃−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−SO₂−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CO−C_0-8アルキル、（CH₂）_0-6アリール（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6アリール−CO−（CH₂）_0-6、 C_0-6アルキル−アリール−C_0-6アルキル、（CH₂）_0-6アリール−CO−NH−（CH₂）_0-6、又は、であり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 R⁵が、水素、ヒドロキシル、 C_1-6アルキル、 C_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルオキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキル、又は、ハロゲンであり、 Bが、であり、前式中のR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに無関係に、水素、フッ素、 C_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC_1-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルオキシ、アリールC_1-6アルキルオキシ、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールC_0-6アルキルカルボニルオキシ、 C_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールC_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルチオカルボニルアミノC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルチオカルボニルアミノC_0-6アルキルから選択され、上記アルキル基又はアリール基が、R¹とR²とから選択された１つ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、 R¹²が、ヒドロキシ、 C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、 C_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、アリールC_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、又は、アミド結合によって結合された L−アミノ酸もしくはD−アミノ酸から選択され、上記アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるか、もしくは、C₁ _-6 アルキルによってエステル化されている。本発明の好ましい態様の１つは、 X−Y−Z−アリール−A−B およびその薬学的に許容可能な塩であって、前式中で、アリールが、N、O又はSから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていても置換されていなくてもよく、上記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、 Xが、であるか、又は、N、O、Sから選択された０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、且つR¹、R²、R³、R⁴によって置換されているか置換されていない、５員もしくは６員の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の環系であり、上記R¹、R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_0-8アルキル C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル C_1-4アルキルオキシC_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキル C_1-4アルキルオキシカルボニルC_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキルオキシヒドロキシC_0-6アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−SO₂−NR³−C_0-8アルキル、又は、 C_0-6アルキル−アリール−C_0-6アルキルであり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 Bが、であり、前式中のR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、フッ素、 C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、から選択され、 R¹²が、ヒドロキシ、 C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、 C_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、又は、アリールC_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシから選択される。本発明の別の好ましい態様が、およびその薬学的に許容可能な塩であって、前式中で、アリールが、N、O又はSから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていても置換されていなくてもよく、上記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、 Xが、であるか、又は、NとOから選択された０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の非芳香族の環系であり、上記R¹、R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、カルボキシC_0-6アルキルヒドロキシC_0-6アルキルアミノC_0-8アルキル、又は、 C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、又は、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル（n＝0−2）、であり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、フッ素、 C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、から選択される。本発明の最も好ましい化合物は、 3−｛5−［5−（4−ピペリジニル）ペンチル｝チエン−2−イル−2−（N−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−プロパン酸、 N−2−（4−ピペリジニル）エチル−N′−3−［2（S）−n−ブチルスルホニル −アミノプロパン酸］−2，5−チオフェンジカルボキシアミド、 N−2−（4−ピペリジニル）エチル−N′−（2−カルボキシエチル）−2，5− チオフェンジカルボキシアミド、 3−［3−（ピペリジン−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニン、 3−［4−（ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 3−［2−（ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［2−（ピペリジン−4−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボニル −2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロピルチオ］チオフェン−5−カルボニル −2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル、 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル、 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロピル−1−スルホニル］チオフェン−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンである。発明の詳細な説明術語「医薬上（薬学的に）許容可能な塩」は、上記遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。その代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデタート（calcium edetate）、カムシラート（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クラブラナート（clavulanate）、クエン酸塩、ジヒドロクロリド（dihydrochlo ride）、エデタート、エジシラート（edisylate）、エストラート（estolate）、エシラート（esylate ）、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル（methylbromide）、硝酸メチル（methylnit rate）、硫酸メチル（methylsullate）、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（napsylate ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パマオート（pamaote）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（teoclate）、トシラート、トリエチオジド（trieth iodide）、吉草酸塩を含む。術語「医薬上に有効な量」は、研究者又は臨床医が求めている組織、系統又は動物の生物学的反応又は医学的反応を生じさせる医薬又は薬剤の量を意味している。術語「抗凝血剤（anti-coagulant）」は、例えば、ヘパリンとワルファリンとを含む。術語「血栓崩壊剤（thrombolytic agent）」は、例えば、ストレプトキナーゼと、ウロキナーゼと、組織プラスミノーゲン活性化剤とを含む。術語「血小板凝集防止剤（plaleletanti-aggregation agent）」は、例えば、アスピリンとジピリダモールとを含む。上記で定義された「アリール（Aryl）」から区別される術語「アリール（aryl ）」はN、O又はSから選択された０個、１個又は２個のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５員及び／又は６員の芳香族環によって構成された、単環式又は二環式の系を意味している。術語「アリール（aryl）」は、本明細書では、術語「アリール（Aryl）」よりも広義に定義される、当業者は、本明細書で明確に定義されるこれら２つの術語の間を容易に区別することが可能である。術語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の、アルカン、アルケン又はアルキンを意味する。術語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を含む。術語「アリールアルキル」と「アルキルアリール」は、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を含み且つアリール（aryl）が上記定義の通りであるアリール部分を含む。nが１から10の整数であるC_0-nという表現、又は、nが２から10の整数である C_1-nという表現は、アリールアルキルユニット又はアルキルアリールユニットのアルキル部分を表している。術語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素を含む。術語「オキシ」は、酸素（O）原子を意味する。術語「オキソ」は、二価の酸素原子（＝O）を意味する。術語「チオ」は、硫黄（S）原子を意味する。本開示全体で使用する標準的な用語法では、示された側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて、隣接の官能基をその接続点に向って記載する。例えば、C_1-6アルキルカルボニルアミノで置換されたC_1-6アルキルは、に等しい。下記のスキームと例では、使用される様々な試薬シンボルは次の意味を有する。 BOC（Boc）： t−ブチルオキシカルボニル、 Pd/C：活性炭担持パラジウム触媒、 DMF：ジメチルホルムアミド、 DMSO：ジメチルスルホキシド、 CBZ（CBz）：カルボベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニル、 CH₂ Cl₂ ：塩化メチレン、 CHCl₃：クロロホルム、 EtOH：エタノール、 NMM： N−メチルモルホリン、 NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラザン、 CDI：カルボニルジイミダゾール、 HOBT： 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 MeOH；メタノール、 EtOAc：酢酸エチル、 HOAc：酢酸、 BOP：ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、 EDC： 1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド、 Oxone：ペルオキシ一硫酸カリウム、 LDA：リチウムジイソプロピルアミド、 THF：テトラヒドロフラン、 TEA：トリエチルアミン、 TFA：トリフルオロ酢酸、 DIEA：ジイソプロピルエチルアミン。本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々が持続放出型調合物又は時限放出型調合物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル液、チンキ剤、懸濁液、シロップ、乳剤のような経口形態で投与することが可能である。同様に、こうした化合物は、静脈内（濃縮塊又は静脈内注入）投与形態、腹膜腔内投与形態、皮下投与形態、筋肉内投与形態で投与することも可能であり、使用される上記形態の全ては、調剤分野の専門家にとって公知である。有効で且つ無毒である量の所望の化合物が、凝固防止剤として使用されることが可能である。本発明の化合物は、血小板膜糖タンパク質複合体IIb／IIIaレセプター部位に対するフィブリノーゲンの結合を抑制することによる血栓症の予防が必要とされる患者に対して投与することが可能である。こうした化合物は、末梢動脈に対する手術（動脈移植、頚動脈動脈内膜切除術）と、動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工表面との相互作用とが血小板の凝集と消費とを引き起こす心血管手術とにおいて有効である。凝集した血小板は血栓と血栓塞栓を形成する可能性がある。本発明の化合物は、血栓と血栓塞栓の形成を防止するために、こうした外科手術患者に投与することが可能である。心血管手術において血液を酸素化するために体外循環が一般的に使用される。血小板が体外回路の表面に粘着する。この粘着は、血小板膜上のgpIIb／IIIaと、体外回路の表面に吸収されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。（Gluszko他、Amer. J. Physiol., 252（H）， 615-621 （1987））。人工表面から放出された血小板は止血機能の低下を示す。本発明の化合物は、粘着を防止するために投与することが可能である。こうした化合物の他の用途は、血栓溶解治療時とその治療後とにおける血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞との防止と、血管形成手術又は冠状動脈バイパス法の後の血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞との防止とを含む。こうした化合物は更に、心筋梗塞の防止にも使用可能である。本発明の化合物を使用する場合の薬剤投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、健康状態と、治療すべき病状の程度と、投与経路と、患者の腎臓及び肝臓機能と、使用される具体的な化合物又はその塩の種類を含む様々なファクターに従って選択される。専門的知識を有する医師又は獣医は、病状の進行を防止、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を、容易に決定して処方することが可能である。本発明の化合物の経口投与量は、上記効果を得るために使用される時に、１日当たり体重1kg当たり約0.01 mg（mg／kg／日）から約100mg／kg／日までの範囲内であり、好ましくは、0.1−100mg／kg／日であり、最も好ましくは１−20mg／ kg／日である。静脈内注射の場合には、最も好ましい投与量は、一定の速さで注入する際には、約1μg／kg／分から約10μg／kg／分の範囲内である。本発明の化合物は、１日につき２回、３回又は４回に分割して投与することが有利である。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用によって鼻内投与形態で投与することも、当業者に公知である経皮スキンパッチの形態を使用して経皮経路を経由して投与されることも可能である。経皮投与系の形態で投与するためには、当然のことながら、上記薬剤投与計画全体にわたって、薬剤投与は間断的というよりは寧ろ持続的になる。本発明の方法では、ここで詳細に説明される化合物が、活性成分を形成することが可能であり、典型的には、意図した投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル液、シロップ等に関連して適切に選択され従来の調剤方法と一致した適切な調剤用希釈剤、医薬品添加物又は基剤（ここでは一括して「基剤」材料と呼ばれる）との混合物の形で投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形での経口投与のためには、活性薬剤成分が、経口投与用の無毒性で医薬上許容可能な不活性基剤、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わされることが可能である。液体形態での経口投与では、経口薬剤成分が、経口投与用の無毒性で医薬上許容可能な不活性基剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わされることが可能である。更に、必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤が、上記混合物中に組み入れられることが可能である。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース、β−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び人工ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。上記投与形態で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプンメチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、リポソーム投与系、例えば、小単層小胞（small unilamel lar vesicles）、大単層小胞（largeunilamellar vesicles）、多層小胞（multi lamellar vesicles）の形で投与することが可能である。リポソームは、様々なホスホリピド（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又は、ホスファチジルコリン）から形成することが可能である。本発明の化合物は、個々の担体としてモノクローナル抗体を使用し、化合物分子をそれに結合させることによっても、配送することが可能である。本発明の化合物は、目標に向けることのできる薬剤基剤としての可溶性ポリマーと組み合わされることが可能である。こうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。更に、本発明の化合物は、薬剤の放出を調節するのに有効な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わされることが可能である。本発明の化合物は、様々な血管病理の治療における共力作用効果を得るために、例えばプラスミノーゲン活性化物質又はストレプトキナーゼのような適切な抗凝血剤又は血栓溶解剤と共に同時投与されることが可能である。こうした化合物は、ヘパリン、アスピリン、又は、ワルファリンと組み合わされることも可能である。本発明の新規の化合物は、適切な材料を使用して、下記のスキームと例とに従って合成され、更に、下記の特定の実施例によって示されている。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例で特に説明されている化合物のいずれか又は全てである。しかし、これらの化合物は、本発明と見なされる唯一の種類を形成すると解釈されてはならず、これらの化合物又はその分子部分の任意の組合せも１つの種類を形成することが可能である。下記の例は更に、本発明の化合物の合成に関する詳細を示す。当業者は、下記の合成手順の条件と方法の公知の変更も、こうした化合物の合成のために使用可能であるということを容易に理解するものとされたい。特に言及しない限り、全ての温度はセ氏温度である。下記の合成手順に加えて、本発明の範囲内の化合物の試験管内生物活性が示される。例示のために、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を評価するために使用される１つの試験は、ADPで刺激された血小板の凝集の抑制の評価に基づいている。凝集は、血小板フィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが結合して占位することを必要とする。フィブリノーゲンの結合しているインヒビターは、凝集を抑制する。本発明の化合物に関する血小板凝集抑制を測定するためのADP 刺激血小凝集分析では、人間の血小板を新鮮血から単離し、分画遠心分離をし、次いで、ウシ血清アルブミンを2%含み二価のイオンを含まないTyrode緩衝液（pH 7．4）中でセファロース2B上でゲル濾過し、酸性クエン酸塩／デキストロースの中に集めた。血小板凝集をChronolog凝集検出計（aggregometer）で37℃において測定した。反応混合物は、ゲル濾過した人間の血小板（1ml当たり2×10⁸個）と、フィブリノーゲン（1ml当たり100マイクログラム（μg／ml））と、Ca²⁺（1mM）と、試験対象の化合物とを含んでいた。その他の成分を加えてから１分後に、10mM ADP を加えることによって、凝集を開始させた。その後で反応を２分間以上進行させた。凝集の抑制の程度を、インヒビターが存在しない場合に観察された凝集速度のパーセンテージとして表した。IC₅₀は、本発明の化合物を含まない対照を基準として50%に凝集を抑制する、個々の化合物の投与量である。新規のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストの合成フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして使用可能な化合物を、スキーム１に示した一般的なスキームに従って合成することが可能である。一般的に言えば、先ず最初に、所望の保護されたS−アミノ酸と結合のための5−ブロモ置換基とを有する中間チオフェン化合物1−6を、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）を使用して、ハロメチル化合物1−2でSeeba chキラルグリシン等価物1−1のS−異性体をアルキル化してエノラートを生じさせることによって合成する。この反応は、結合生成物1−3を生じさせ、更に、この結合生成物1−3をトリフルオロ酢酸（TFA）で脱保護し、生成物1−4が得られる。このアミノ酸を加水分解によってデマスキング（unmasked）し、ブロモチオフェンアミノ酸1−5を得る。そのメチルエステルを形成するためにカルボキシル基をメチル化し、更にその後にベンジルオキシカルボニルクロリドを用いた処理を行うことによって、保護された部分1−6を得る。アルデヒド1−7とTMS保護アルキン1−8とを使用して、4−ピペリジニルペンチル側鎖を形成する。1−8から生じたイリドを、アルデヒド1−7と共に縮合し、トランスオレフィン1−9を生じさせる。その後で、TMS基を水酸化リチウムで取り除き、アルキン1−10が得られる。その後で、この部分を、トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド錯体とヨウ化銅とジエチルアミンとを使用して保護チオフェンアミノ酸1−6に結合させ、1−11を得る。更に、このエニン部分を、水素／パラジウムカーボンで還元して、1−12を得ることも可能である。ピペリジン置換基上のBoc−保護基と上記メチルエステルのメチル基とを各々にH Cl・EtOAcとLiOH−H₂Oとで除去し、1−13が得られる。スキーム１スキーム１（続き）本発明の化合物であって且つ次式で表される化合物を、スキーム１の個々の試薬を置き換えること又は取り替えることによって上記の一般的手順に従って容易に合成することが可能である。ZがC_0-10アルキル又はシクロアルキルである場合には、スキーム１で示した反応に類似したWittig反応を行なうことが可能であり、この反応では、1−7を、例えば次式のものの中から選択される別の複素環式又は芳香族のアルデヒドで置き換えることが可能である。上記チオフェン化合物1−6、又は、その代わりに、以下の一般式で表わされる化合物（式中のＺがOHであり、R⁶又はR⁷が、C_0-10アルキル、アリールC_1-10アルキル、ハロゲン、C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_1-10アルキルスルホニルC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノスルホニルC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノカルボニルC_0-6アルキル、C_1-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_1-10アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_1-10アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルオキシカルボニルアミノC_0-6アルキル、又は、アリールC_1-10 アルキルオキシカルボニルアミノC_0-6アルキルから選択され、R¹²がヒドロキシ、C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、又は、そのアミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸の形であるかもしくはC_1-6アルキルによってエステル化されている、アミド結合によって接合されたL−アミノ酸もしくはD−アミノ酸である）を公知の合成方法によって合成し、水素化ナトリウムと4−（4−N−t−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）ブチルブロミド又は他の適切なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールアルキルと反応させ、次式の化合物を得ることが可能である。或いは、本発明の化合物を次のスキーム２に従って合成することが可能である。スキーム２スキーム２に示されるように、次式のアリール（Aryl）ジカルボン酸誘導体を、ここで定義される通りの適切に保護されたＸ基と、ここで定義される通りのアミノエステルと反応させ、本発明の範囲内の化合物を得ることが可能である。前式中のMはN、O又はSと定義され、mとnは独立に0−6から選択される。スキーム２（続き）は、更に、本発明の範囲内の化合物の合成方法を示している。スキーム２（続き）スキーム３スキーム３（続き）スキーム３は、本発明の化合物を製造する別の方法を示している。一般的に、適切に置換されたここで定義される通りのアリール（Aryl）基を、Boc−X−（CH₂ ）_m−ハロゲンと反応させ、対応する酸に加水分解し、更に、アミンで誘導体化することによって、本発明の範囲内の化合物が形成される。スキーム４とスキーム５は、更に、本発明の範囲内の化合物の合成を示している。こうした化合物は、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとしての活性を有する。スキーム４スキーム４（続き）スキーム５スキーム５（続き）スキーム６スキーム７スキーム７（続き）スキーム８以下の実施例は、本発明を更に説明する。本発明の範囲内の化合物は、容易に入手することが可能な原料から合成することが可能であり、ここに含まれるスキームと実施例とに従って合成することが可能である。 t−ブチル（2S，5S）−2−（t−ブチル）−3−メチル−4−オキソ−5−［2−（5 −ブロモチエニルメチル］−1−イミダゾリデノカルボキシラート（1−3） 1−1（2.56g，10mmol）の溶液をTHF（25ml）中に溶解し、THF（30ml）中にLDA （11mmol）を含む78℃の溶液に滴下し、−78℃に冷却し、得られた混合物を−78 ℃で90分間に亙って撹拌した。次いでTHF（15ml）中に1−2（2.33g，11mmol）を含む溶液を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で６時間攪拌した。その反応混合物を、エーテル（100ml）と、H₂O（100ml）と、飽和NH₄ Cl溶液（10ml）とで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（7）／EtOAc（3）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な1−3を得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.95（9H，s），1.49（9H，s），3.00（3H，s）， 3.80（1H，d），4.22（1H，bs），6.57（1H，bs），6.77（1H，bs）． 2−t−ブチル−3−メチル−4−オキソ−5−S−［2−（5−ブロモチエニルメチル］−イミダゾリジノン（1−4） CH₂ Cl₂（10ml）中に1−3（2.18g，5.2mmol）を含む溶液を、0℃においてTFA （6.0g，52mmol）で処理し、この反応混合物を室温で20時間に亙って撹拌した。その後で、溶媒を除去し、1−4を油として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.11（9H，s），3.00（3H，s），3.55（4H，m）， 4.35（2H，t），4.55（2H，s），6.72（2H，d），6.89（2H，d）． 3−［2′−（5−ブロモチエニル）］−2（S）−アミノプロパン酸（1−5） 0.75M HCl中の1−4の溶液を室温で0.5時間に亙って渦流させた。その後で、Do wex-50W樹脂をトルエン（10ml）と共に加え、得られた懸濁液を48時間に亙って1 00℃に加熱し撹拌した。この混合物をカラムに注入し、CH₃ CN（4）/MeOH（1）/H₂O（1）で溶離した。その濾液をストリッピングして乾固させ、残留物をH₂O中に溶解し、この溶液をDow exカラム上に置き、その濾液が中性になるまでエタノールで溶離し、更にH₂Oで溶離した。その後で上記カラムを10% NH₄ OHで溶離し、1−5を得た。 ¹H NMR（300MHz，CD₃ OD + D₂O）δ3.26-3.45（6H，m），3.89（2H，m），6.8 1（2H，d），7.02（2H，d）．メチル3−［2′−（5−ブロモチエニル）］−2（S）−［N−ベンジルオキシカルボニルアミノ］−プロパノアート（1−6） MeOH（35ml）中に1−5（0.93g，3.72mmol）を含む懸濁液を−5℃に冷却し、SO Cl₂（6.64g，55.8mmol）を滴下して処理した。これを−5℃で1.5時間に亙って撹拌し、更に40℃で16時間に亙って撹拌した。その後で、溶媒を除去し、残留物をEt₂Oと共に粉砕し、所望のエステルを得た。R_f 0.81（シリカゲル、CH₃ CN（1）／MeOH（1）/-H₂O（1））。 ¹H NMR（300MHz，CD，OD）δ3.30（1H，m），3.41（2H，m），3.85（3H，s），4.35（1H，m），6.78（1H，d），7.00（1H，d）．このエステル（1.06g，3. 53mmol）を、10℃に冷却したCH₂Cl₂（20ml）中に懸濁させ、CBZ クロリド（0.66 g，3.85mmol）を加え、更にN−メチルモルホリン（0.39g，3.85mmol）を加えた。これを2時間に亙って撹拌した後に、エーテル（150ml）と10% クエン酸溶液（50l）で希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO₃溶液とブラインとで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（2）／EtOA c（1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1−6を油として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ3.30（2H，m），3.83（3H，s），4.62（1H，m）， 5.10（2H，s），5.39（1H，d），6.51（1H，d），6.83（1H，d），7.33（5H，m ）． 5−［4−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）］−1−トリメチルシリルペント−3 −エン−1−イン（1−9） THF（20ml）中に（1−8）（3.17g，7.0mmol）を含む懸濁液を−78℃に冷却し、0.5時間に亙って撹拌しながらn−ブチルリチウム（7.0mmol）を滴下して処理した。この溶液を0.5時間に亙って−50℃で撹拌した。その後で、THF（5ml）中に4−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）アセトアルデヒド（1−7）（1.14g，5.0 mmol）を含有する液を−70℃で加えた。得られた反応混合物を−70℃で15分間に亙って撹拌し、更に0℃で１時間に亙って撹拌した。その反応混合物をEtOAc（100ml）と水（100ml）とで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（9）／EtO Ac（1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1−9を得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.30（9H，s），1.11（2H，m），1.45（9H，s）， 1.50-1.72（3H，m），2.03（1H，t），2.65（2H，bt），4.05（2H，m），5.50（ 1H，d），6．16（1H，m）． 5−［4−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）］ペント−3−エン−1−イン（1−10 ） THF（60ml）中に1−9（0.70g，2.18mmol）を含む溶液をH₂O（12ml）で希釈し、室温で６時間に亙ってLiOH・H₂O（0.96g，22.9mmol）で処理した。反応混合物をH₂O（20ml）中に希釈し、Et₂Oで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、 MgSO₄で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をヘキサン（9）／EtOAc（1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1−10 を得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.45（9H，s），1.50-1.73（3H， m），2.07（2H，m），2.18（2H，m），4.09（2H，m），5.45（1H,m），6.20（1H ，m）．メチル5−｛3−［5−［4−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）ペント−3−エン− 1−イニル］｝チエン−2−イル−2−S−（N−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノアート（1−11） Et₂ NH（6ml）中に1−6（0.47g，1.28mmol）と1−10（0.29g，1.16mmol）を含む溶液を、Pd（PPh₃）₂ Cl₂（0.045g，0.064mmol）とヨウ化銅（I）（0.006g，0 .032mmol）とで処理し、得られた混合物を室温で16時間に亙って撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEt₂O中に溶解し、10%クエン酸溶液とブラインとで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（8）／E tOAc（2）で溶離し更にヘキサン（2）／EtOAc（1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1−11を油として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.12（2H，m），1.45（9H，s），1.55（1H，m）， 1.67（3H，bd），2.68（2H，bt），（2H，bs），3.74（3H，s），4.08（2H，m），4.65（1H，m），5.12（2H，s），5.40（1H，d），5.68（1H，m），6.17（1H， m），6.60（1H，m），6.94（1H，m），7.35（5H，m）．メチル3−｛5−［5−［4−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）ペンチル］｝チエン−2−イル−2−S−（N−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノアート（ 1−12） EtOH（10ml）中に1−11（0.040g）を含む溶液を、酢酸（0.5ml）と10%Pd/Cとで処理し、これを大気圧で１時間に亙って水素添加した。触媒を除去し、濾液を濃縮し、残留物を得た。これをヘキサン（7）／EtOAc（3）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1−12を油として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.07（2H，m），1.15-1.40（7H，m），1.45（9H， s），1.64（4H，bd），2.68（4H，m），3.27（2H，m），3.75（3H，s），4.05（ 2H，m），4.61（1H，m），5.38（1H，m），6.55（2H，s），7.32（5H，m）． 3−［5−｛5−（4−ピペリジニル）ペンチル｝チエン−2−イル］−2−（N−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（1−13） THF（1）/MeOH（1）/H₂O（1）（10ml）中に1−12（0.093g，0.163mmol）を含む溶液を、室温において３時間に亙ってLiOH・H₂O（0.068g，1.63mmol）で処理した。その後で、溶媒を除去し、残留物を10%クエン酸溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na₂ SO₄で乾燥させ、溶媒を除去し、所望の酸を得た。この酸をEtOAc（25ml）中に懸濁させ、−25℃に冷却し、0.5時間に亙ってHCl ガスで処理した。そして、得られた溶液を２時間に亙って0℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtO₂と共に粉砕し、1−13を得た。R_f 0.35［シリカゲル、Et OH（95)/ NH₄ OH（5）/H₂O（5）］ ¹H NMR（300MHz，CD₃ OD）δ1.30（8H，m），1.52（1H，m），1.65（2H，m），1.84（2H，bd），2.72（2H，t），2.90（2H，t），3.16（1H，m），4.21（1H ，t），5.09（2H，m），6.53（1H，d），6.59（1H，d），7.35（5H，m）． 2−（N−Boc−4−ピペリジニル）エチルアミン（2−2）の合成2−（N−Boc−4− ピペリジニル）エチルイオジド（2−7） 4−ピペリジン−2−エタノール（Aldrich）（130g，1.0mol）をジオキサン700ml中に溶解し、０℃に冷却し、3N NaOH（336mL，1.0mol）とジ −t−ブチルジカルボナート（221.8g，1.0mol）とで処理した。氷浴を取り除き、反応物を一晩に亙って撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合せ、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所望のBOCアナログを得た。1:1 EtOAc／ヘキサン R_f＝0.37であり、ニンヒドリンで発色した。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.07（bs，2H，3.7（bs，2H），2.7（t，J = 12.5 Hz，2H），1.8-1.6（m，6H），1.51（s，9H），1.1（ddd, J = 4.3，12.5，12 H z，2H）．このアナログ（10.42g，0.048mol）をベンゼン400ml中に溶解し、イミダゾール（4.66g，0.068mol）とヨウ素（0.05mol）とトリフェニルホスフィン（15.24g ，0.05mol）とを室温で加えた。６時間後に、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、黒ずんだ残留物を得た。これを10%EtOAc−ヘキサン（R_f 0.3）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−7を黄色の油として得た。2−（N−Boc−4−ピペリジニル）エチルアミン（2−2） DMSO（400ml）中に溶解した2−7（27.9g，0.082mol）に、室温において、アジ化ナトリウム（5.01g，0.086mol）を加え、得られた溶液を2時間に亙って65℃に加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc 250mlで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、所望のアジドを淡黄色の油として得た。R_f 0.5（シリカゲル、70%アセトン／ヘキサン）。 THF（400ml）/H₂O（195ml）中に上記アジド（19.3g，0.076mol）を含む溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（80.0g，0.305mol）を一度に加えた。これを室温で３時間に亙って攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。10% KHSO₄溶液で残留物をpH 2に酸性化し、これをEtOAcで100mlづつ４回抽出した。その有機抽出物を10% KHSO₄溶液で100mlづつ２回抽出し、水性相を合せ、2N NaOHでpHを10 に調節した。この溶液をCH₂Cl₂で200mlづつ４回抽出した。これらを合せ、MgSO₄ で乾燥させ、溶媒を除去し、2−2を油として得た。R_f 0.3（シリカゲル、CHCl₃/ NH₃中10%のCH₃OHを含む混合液により溶離）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4.05（broad，2H），2.72（t，J=7.2 Hz，2H），2.62（m，2H），1.64（d，J=12.2 Hz，2H）， 1.43（s，9H），142-1.32（m，5H），1.09（m，2H）．N−［2−（4−N−BOC−ピペリジニル）エチル］−N′−［2−カルボエトキシエチル］−2，5−チオフェンジカルボキサミド（2−4） DMF（10ml）中に2，5−チオフェンジカルボン酸（ChemicalServices）（0.17g ，1.0mmol）を含む溶液を、室温で、CDI（0.324g，2.0mmol）で処理し、その後で1.0時間に亙って撹拌した。更に、2−2（0.23g，1.0mmol）を加え、３時間に亙って撹拌し、これをβ−アラニンエチルエステルHCl（0.15g，1.0mmol）で処理し、更にEt₃ N（0.11g，1.0mmol）で処理した。20時間に亙って撹拌した後に、反応混合物をH₂O中に注入し、10%KHSO₄溶液でpH 2-3に酸性化し、EtOAcで抽出した。これをブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、残留物を5%CH₃ OH/ CHCl₃で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−4を得た。R_f 0.3。N−［2−（4−ピペリジニル）エチル］−N′−（2−カルボキシエチル）−2，5 −チオフェン−ジカルボキサミド（2−5） CH₃ OH/THF/H₂O（1:1:1）60ml中に2−4（0.58g，1.0mmol）を含む溶液を、室温で、LiOH・H₂O（0.84g，20mmol）で処理した。４時間に亙って撹拌した後に、溶媒を除去し、残留物を H₂O中に溶解し、EtOAcで抽出した。水性相を10%KHSO₄溶液でpH 2-3に酸性化し、 EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相抽出物をMgSO_４で乾燥させ、濃縮し、残留物をMeOH/HOAc/CHCl₃（6:6:88）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の酸を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CD₃ OD）δ0.90（2H，m），1.11（2H，m），1.45（9H，s），1.55（3H，m），1.74（2H，db），2.51（2H，m），2.73（1H，6t），3.70（2H ，m），3.90（2H，m），3.61（2H，m），4.02（2H，m），7.60（2H，s）．この酸（0.22g，0.47mmol）をEtOAc（5ml）中に溶解し、−15℃に冷却し、HCl ガスで15分間に亙って処理し、その後で０℃に温まるがままにした。１時間に亙って撹拌した後に、溶媒を除去し、残留物を15% NH₄ OH/EtOHで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−5を得た。¹H NMR （300 MHz，CD₃ OD）δ1.42（2H，m），1.61（2H，m），1.68（1H，m），2.12（ 2H，bd），2.62（2H，t），2.82（2H，dt），3.25（1H，m），3.40（4H，m），3 .60（2H，t），7.62（2H，s）．メチル3−アミノ−2（S）−n−ブチルスルホニルアミノ−プロピオナートヒドロクロリド（2−9）と、メチル 3−アミノ−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−プロピオナ−トヒドロクロリド（2−9a）の合成メチル2（S），3−ジアミノプロピオナートジヒドロクロリド（2−12）メタノール（400mL）を０℃に冷却し、アルゴン中で塩化チオニル（217mL，0. 3mol，20eq）を滴下した。この添加が完了した後に、溶液を20分間かけて室温に温めた。2（S），3−ジアミノプロピオン酸（20g，0.143mol）を微粉末に粉砕し、上記溶液に加えた。この溶液を48時間に亙って加熱して還流させ、この時点で少量の原料が残っていることがTLCから判った。追加分のメタノール（100mL）と塩化チオニル（72mL）とを上記のように用意し、室温において反応物に加えた。その後で、反応物を室温で一晩に亙って撹拌した。その反応物から、真空中で40 ℃において溶媒を除去し、2-12を得た。R_f0.72（9:1:1 EtOH/H₂ O/NH₄ OH）。 ¹H NMR（400MHz，D₂ O）δ4.55（dd，J=5.4，8,2Hz，1H），3.92（s，3H），3 ,64（dd，J=8.2，13.8 Hz 1H），3.55（dd，J=5.4，13.8 Hz，1H）。メチル［2（S）−アミノ−3−（N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ）］プロピオナート（2−13） 2−12（6,0g，31.5mmol）を微粉末に粉砕し、CH₂Cl₂ 1L中に懸濁させ、アルゴン下で−78℃に冷却した。トリエチルアミン（17.5mL，0.126mol，4eq）を滴下し、溶液が徐々に均一になった。ジ−t−ブチルジカルボナート（6.18g，2.83mm ol，0.9eq）をCH₂ Cl₂50mL中に溶解し、溶液に滴下した。添加が完了した後に、反応物を氷浴中に入れ、1.5時間に亙って撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、10% KHSO₄溶液50mLで３回抽出した。水性層をCH₂ Cl₂ 10mLで３回洗浄し、飽和NaHC0₃と3N NaOH溶液とでpH10となるように塩基性にし、CH₂ Cl₂100mLで10 回抽出した。有機層をNa₂ SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色の油4.9g を得た。2.5% MeOH/EtOAcでのカラムクロマトグラフィーによって、2−13を油として得た。R_f 0.39（5% MeOH/EtOAc）。 1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ5.0（bs，1H），3.72（s，3H），3.56（t，J=5.7 Hz，1H），3,46（m，1H），3.23（m，1H），1.55（bs，2H），1.42（s，9H），メチル［2（S）−n−ブチルスルホニルアミノ−3−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ］プロピオナート（2−14） 2−13をアセトニトリル（100mL）中に溶解し、塩化n−ブチルスルホニル（各々1.62mL，12.5mmol，1.1eq）とピリジン（1.0mL，12.5mmol）とを３時間の間に３回加えた。反応物を一晩に亙って撹拌し、その当初の体積の 1/4に濃縮し、更に、EtOAc 100mLで希釈し、10% KHSO₄溶液（5×20mL）で洗浄し、ブラインとMgSO₄とで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。20％〜40% EtOAc／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって、2−14を油として得た。R_f 0.6（5 % MeOH/CHCl ₃）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ5.48（bd，1H），4.9（bs，1H），4.22（m，1H），3.8（s，3H），3.53（m，2H），3.02（m，2H），1.80（m，2H），1.46（m，2H ），1.43（s，9H），0.94（t，J=7.4 Hz，3H）．メチル2（S）−（フェニルスルホニルアミノ）−3−（N−t−ブチルカルボニルアミノ）プロピオナート（2−14a） 2−13を2−14に変換するための手順を使用して、2−13(700mg，3.1mmol）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30% EtOAc／ヘキサン）の後に白色の固体として2−14a （900mg）を得た。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.85（m，2H），7.60−7.50（m，3H），5.67（m ，1H），4.00（m，1H），3.56（s，3H），3.47（m，2H），1.45（s，9H）．メチル3−アミノ−2（S）−n−ブチルスルホニルアミノプロピオナート（2−9） 2−14（2.0g，5.9mmol）をEtOAc 30mL中に溶解し、−40℃に冷却した。溶液が飽和するまで、HClガスを溶液にバブリングし、その後で反応物を０℃に温め、１時間に亙って撹拌した。過剰なHClを室温で真空中で除去し、反応物を35℃で濃縮し、2−9を得た。R_f0.6（9:1 Et0H/H₂O）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ8.1（bs，2H），7.2（m，1H），4.65（m，1H）， 3.82（s，3H），3.65（m，1H，3.54（m，1H），3.20（bs，2H），1.8（m，2H），1.45（m，2H），0.95（t，1H，J=7.3 Hz）．メチル2（S）−（フェニルスルホニルアミノ）−3−アミノプロピオナート・ヒドロクロリド（2-9a） 2−14を2−9に変換するための手順を使用して、2−14a（900mg）から白色の固体として2−9a（800mg）を得た。 ¹H NMR（400 MHz，CD3 OD）δ7.88（m，2H），7.65（m，1H），7.60（m，1H），4.25（m，1H），3.42（s，3H），3.35（m，1H），3.10（m，1H）．N−［2−（4−N−Boc−ピペリジニル）エチル］−N’−３−［メチル2（S）n− ブチルスルホニルアミノプロピオナート］−2，5−チオフェンジカルボキサミド（2−10） 2，5−チオフェンジカルボン酸（2−1）（0.5g，2.9mmol）のDMF（15ml）溶液を室温でCDl（5.8mmol）で処理した。10分間に亙って撹拌した後に、2−2（0.66 g，2.9mmol）を加え、これを１時間に亙って室温で撹拌した。その後で、2−9（ 0.74g，2.9mmol）を加え、更にNMM（8.7mmol）を加え、得られた混合物を２０時間に亙って撹拌した。反応混合物をEt0Acで希釈し、H₂ Oと10% KHSO₄と飽和NaHC O₃溶液とブラインとで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物を、75% EtO Ac／ヘキサン（Rf0.2）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な2−10を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ0.92（3H，t），1.14（2H，m），1.45（9H，s），1.57（1H，m），1.70（2H，m），1.80（1H，m），2.68（2H，t），3.05（1H， t），3.45（2H，m），3.70（1H，m），3.82（3H，s），3,90（1H，m），4.07（2 H，bd），4.32（1H，m），5.68（1H，d），6.18（1H，bt），6.34（1H，bt），7 .05（1H，bt），7.40（1H，d），7.45（1H，s），7.48（1H，d）．N−2−（4−ピペリジニル）エチル−N’−3−［2（S）−n−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸］−2，5−チオフェンジカルボキサミド（2−15） THF/CH₃ OH/H₂ O（9ml）（1:1:1）中に2−10（0.5g，86mmol）を含む溶液を、室温で、LiOH（4.3mmol）で処理し、３時間撹拌した後に、反応物をEtoAcとH₂O とで希釈した。水性相をEtOAcで洗浄し、10% KHSO₄溶液でpH2−3に酸性化し、Et OAcで抽出した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、所望の酸を得た。 1H NMR（300 MHz，CD3 OD）δ0.90（3H，t），1.10（1H，m），1.45（9H，s），1.57（2H，m），1.76（2H，m），2.74（2H，b），3.03（2H，t），3.41（2H， m），3.58（1H，dd）3.80（1H，dd）， 4.05（2H，bd），4.29（1H，dd），7.62（2H，m）．この酸（0.35g，0.59mmol）をEtOAc中に溶解し、2−9で説明した通りにHClガスで処理し、2−15を得た。R_f 0.28（シリカ、EtOH/NH₄ OH/H₂ O（10:1:1））。 ¹H NMR（300MHz，D₂ O）δ0.62（3H，t），1.29（2H，m），1.50（4H，m），1 .85（2H，bd），2.81（2H，dt），2.97（2H，t），3.46（1H，dd），3.71（1H， dd），4.18（1H，dd），7.50（2H，m）． 3−（ピペリジン−4−イル）プロパノール酢酸塩（3−2） 3−1（15g，0.11mol）とHOAc（100mL）と10% Pd/C（2.0g）との混合物を、２日間に亙って50PSIの水素雰囲気中でParr装置上で振とうした。その後で、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、3−2を黄色の油として得た。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ8.00（bs，2H），3.62（m，2H），3.17（m，2H），2,78（m，2H），2.01（s，3H），1.82（m，2H），1.60−1.30(m，7H）． 3−（N−Boc−ピペリジン−４−イル）プロパノール（3−3）外界温度における3−2（41.8g，0.14mol）とジオキサン（300mL）と3N NaOH（ 0.51mol，170mL）の撹拌溶液を、二炭酸ジブチル（32.1g，0.15mol）で処理した。24時間後に、ジオキサンを蒸発させ、水性相をエーテルで抽出した。そのエーテル性抽出物を合せて、10% KHSO₄とブラインとで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30%〜50% EtOAc/ヘキサン）によって3−3が油として得られた。Rf0.1 1（シリカ、20% EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ4.07（m，2H），3.61（t，J=7Hz，2H），2.65（m ，2H），１.70−1.30（m，7H），1.47（s，9H），1.08（m，2H）． 3−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）プロピルイオジド（3−4）０℃における3−3（22.7g，93mmol）とクロロジフェニルホスフィン（21.7mL ，0.12mol）とイミダゾール（19.0g，0.28mol）とトルエン（300mL）との撹拌した混合物に、ヨウ素（30.6g，0.12mol）のトルエン（700mL）溶液を加え、その後で冷浴を取り除いた。2.0時間後に、反応混合物を飽和Na₂ O₃と5%Na₂ S₂ O₃と 10% KHSO₄とブラインとで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30% EtOAc/ヘキサン）によって3−4が無色の油として得られた。R_f 0.41（シリカ、10% EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ4,05（m，2H），3.20（t，J=7Hz，2H），2.65（m ，2H），1.80（m，2H），1.62（m，2H），1.48（s，9H），1.38（m，3H），1.10 （m，2H）．メチル3−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボキシラート（3−6）メチル3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾールカルボキシラート（Aldrlch）（3 −5 ）（286mg，2.0mmol）と3−4（706mg，2.0mmol）とCs₂ C0₃（650mg，2.0mmol ）とDMF（10mL）との混合物を外界温度で撹拌した。72時間後に、反応混合物をエーテルで希釈し、H₂ Oとブラインとで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、4%アセトン/CH₂ Cl₂）によって3−6が無色の固体として得られた。 R_f 0.54（シリカ、40% EtOAc/ヘキサン）。 1H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ6.52（s，1H），4.27（t，J=7Hz，2H），4.09（m ，2H），3.95（s，3H），2.68（m，2H），1.82 （m，2H），1.67（m，2H），1.40（m，3H），1.46（s，9H），1.11（m，2H）． 3−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール −5−カルボン酸（3−7） 3−6（580mg, 1.6mmol）と1N NaOH（3.1mL，3.1mmol）とCH₃OH（8mL）とを含む溶液を外界温度で1.0時間に亙って撹拌した。その後で、反応物を濃縮し、得られたガム質を1M NaHSO₄で酸性化した。水性相をNaClで飽和させ、エーテルで抽出した。抽出物を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、3−7を粘性のガム質として得た。R_f 0.20（シリカ、9/0.5/0.5 CH₂Cl₂/CH₃ OH/HOAc）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ8.35（bs，1H），6.58（s，1H），4.28（t，J=7 Hz,2H），4.10（m，2H），2,70（m，2H），1.82（m，2H），1.69（m，2H），1.3 7（m，3H），1.12（m，2H）， 3−［3−（N−Boc−ピペリジン−4−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール −5−カルボニル−2（S）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（3−8） −15℃における3−7（142mg，0.4mmol）と2−9（110mg，0.4mmol）とHOBT（61 mg，0.4mmol）とN（i-Pr）₂Et（216μL，1.2mmol）とDMF（7mL）とを含む攪拌溶液を、EDC（77mg，0.4mmol）で処理し、その後で冷浴を除去した。20時間後に、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。EtOAc溶液を1M NaHSO₄とブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、1 0％〜20％アセトン/CH₂Cl₂）によって3−8が粘性のガム質として得られた。 R_f 0.64（シリカ、20％アセトン/CH₂ Cl₂）。 ¹H NMR（300 MHz,CDCl₃）δ7.26（t，J=4 Hz,1H），6.51（s，1H），5.64（d ，J=10 Hz,1H），4.36（m，1H），4.24（t，J=7 Hz,2H），4.10（m，2H），3.82 （s，3H），3.82（m，2H）， 3.04（m，2H），2.68（m，2H），1.80（m，4H），1.67（m，2H），1.45（s，9H ），1.40（m，5H），1.10（m，2H），0.92（t，J=7Hz，3H）． 3−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール −5−カルボニル−2（S）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニ（3−9） 3−8（1.86mg，0.32mmol）とLiOH・H₂O（67mg，1.6mmol）とH₂O（2mL）とTHF （8mL）とを含む溶液を外界温度で1.0時間に亙って撹拌した。溶液を1M NaHSO₄ で酸性化し、THFを蒸発させた。残留物をEtOAcとブラインとの間で分配した。その後でEtOAc層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、3−9を淡黄色の固体として得た。R_f 0.40（シリカ、9/0.5/0.5 CH₂Cl₂：CH₃ OH：HOAc）。 ¹H NMR（300 MHz,CDCl₃）δ7.35（m，1H），6.52（s，1H），5.79（ｄ，J=8 H z，1H），4.37（m，1H），4.24（t，J=7 Hz,2H）， 4.08（m，2H），3.90（m，2H），3.08（m，2H），2.68（m，2H），1.80（m，4H ），1.67（m，2H），1.45（s，9H），1.40（m，5H），1.10（m，2H），0.92（t ，J=7Hz,3H）． 3−［3−（ピペリジン−4−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニン（3−10） 3−9（180mg，0.32mmol）とTFA（2mL）とCH₂Cl₂（20mL）とを含む溶液を、外界温度で1.0時間に亙って撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、9/1/1エタノール/NH₄OH/H₂O）によって3−10を淡黄色の固体として得た。R_f 0.33（シリカ、9/1/1エタノール/NH₄OH/H₂O）。 ¹H NMR（300MHz，D₂O+NaOD）δ6.66（s，1H），4.27（t，J=6 Hz,2H），3.76 （m，1H），3.61（m，1H），3.36（m，1H），2.92（m，2H），2.82（m，2H），2 .48（m，2H），1.82（m，2H），1.62（m，4H），1.35（m，5H），1.05（m，2H），0.82（t，J=7Hz，3H）． 4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブタノール（4−2） THF（20mL）中に4−1（調製に関してはEPO478362A2を参照されたい）（5.4ｇ，20mmol）を含む撹拌溶液をBH₃・THF（22mL，22mmol）で処理し、一晩に亙って撹拌した。20時間後に更にBH₃・THF（44mL，44mmol）を加え、反応混合物を4時間に亙って撹拌した。その後で、メタノール（100mL）を慎重に加えることによって反応を消止した。30分後に溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（200mL）中に溶解し、溶液を飽和NaHCO₃とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、不純物を含む4−2を無色の油として得た。R_f 0.55（シリカ、10％アセトン／C H₂Cl₂）。 ¹H NMR（300 MHz,CDCl₃）δ4.05（m，2H），3.62（m，2H），2.64（m，2H）， 1,70-0.9（ｍ，1H），1.45（s，9H）． 4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブチルイオジド（4−3） 4−2（3.4g，13.2mmol）とPh₃P（5.2g，19.8mmol）とイミダゾール（2.7ｇ，3 9.6mmol）とTHF（30mL）との混合物を、外界温度において、ヨウ素（5.0ｇ，19. 8mmol）によって３回に分けて処理した。１時間後にTHFの概ね全てが蒸発し、残留物をEtOAcとH₂Oとの間で分配した。EtOAc層をH₂Oと10％Na₂S₂O₃とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％EtOAc/ヘキサン）によって4−3（3.0g）を淡黄色の油として得た。R_f 0.27（シリカ、10％EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ4.08（m，2H），3.19（t，J=7Hz，2H），2.68（m ，2H），1.85-1.00（m，11H），1.45（s，9H）．メチル3−［4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボキシラート（4−4） 4−3（3.0g，8.1mmol）とCs₂CO₃（2.6g，8.1mmol）とメチル3−ヒドロキシ−5 −イソオキサゾールカルボキシラート（Aldrich）（1.2g，8.1mmol）とDMF（20m L）との混合物を、外界温度において20時間に亙って撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、その後でH₂Oとブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、3%アセトン／CH₂Cl₂）によって4−4 （2.7g）を無色の固体として得た。R_f0.17（シリカ、3%アセトン／CH₂Cl₂）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ6.53（s，1H），4.28（t，J=7Hz，2H），4.08（m ，2H），3.95（s，3H），2.65（m，2H），1.85-1.00（m，11H），1.45（s，9H）． 3−［4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボン酸（4−5） 4−4（2.7g，6.9mmol）とCH₃OH（50mL）と1N NaOH（13.9mL，13.9mmol）とを含む溶液を外界温度において１時間に亙って撹拌した。CH₃OHを蒸発させ、その結果として得られた水性部分を1M NaHSO₄で酸性化した。溶液をEtOAcで抽出し（3X）、抽出物を合わせ、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、4−5（2.5g）を固体として得た。 ¹H NMR（300 MHz,CDCl₃）δ6.57（s，１Ｈ），4.29（t，J=7Hz，2H），4.08（ m，2H），2.70（m，2H），1.80-1．00（ｍ，11H），1.46（s，9H）． 3−［4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（4−6） −15℃における4−5（147mg，0.4mmol）と2−9a（149mg，0.4mmol）とHOBT（6 1mg，0.4mmol）とDIEA（215μL，1.2mmol）とDMF（6mL）とを含む撹拌混合物を、EDC（77mg，0.4mL）で処理し、その後で冷浴を除去した。72時間後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M NaHSO₄とブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％アセトン/CH₂Cl₂）によって4−6（176mg）が粘性の油として得られた。 R_ｆ 0.24（シリカ、10％アセトン/CH₂Cl₂）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ7.87（m，2H），7.50（m，3H），7.09（m，1H），6.48（s，1H），5.83（d，J=8 Hz，1H），4.26（t，J=7 Hz，2H），4.09（m， 2H），3.78（m，2H），3.61（s，3H），2.67（m，2H），1.85-1.00（m，11H）， 1.45（s，9H）． 3−［4−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（4−7） Li0H・H₂O（35mg，0.87mmol）と4−6（176mg，0.29mmol）と20％水性THF（10m L）とを含む溶液を外界温度において１時間に亙って撹拌した。反応混合物を1M NaHSO₄で酸性化し、EtOAcで抽出した（3X）。抽出物を合わせ、乾燥させ（MgS O₄）、濃縮し、発泡体として4−7（171mg）を得た。 R_f0.73（シリカ、9:0.5:0.5 CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH）。 3−［4−（ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（4−8） 4−7（171mg，0.29mmol）とTFA（2mL）とCH₂Cl₂（20mL）とを含む溶液を外界温度において１時間に亙って撹拌した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、6:2:2 CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH）によって、半固体が得られ、この半固体をエタノール/NH₄ OH/H₂O（9:1:1）と共に粉砕し、濾過して、4−8（86mg）を固体として得た。R_f 0.45（シリカ、6;2;2 CH₂Cl₂/CH₃ OH/AcOH）。 ¹H NMR（300MHz，D₂O）δ7.68（m，2H），7.28（m，3H），6.42（s，1H），4. 31（t，j=7 Hz，2H）， 3.70（m，1H），3.58（m，1H），3.17（m，1H），2.93 （m，2H），1.80-1.00（m，11H）．メチル3−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボキシラート（5−2） 4−3を4−4に変換するための手順を使用して、5−1（0.68g，2.0mmol）（欧州公開512,831）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、2%→5%アセトン／CH₂Cl₂）の後に粘性の油として5−2（0.65g）を得た。R_f 0.34（シリカ、2%アセトン／CH₂Cl₂）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ6.53（s，1H），4.36（t，J=7Hz，2H），4.08（m ，2H），3.95（s，3H），2.69（m，2H），1.80-1.10（m，7H），1.46（s，9H）． 3−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボン酸（5−3） 4−4を4−5に変換するための手順を使用して、5−2（650mg，1.76mmol）から、無色の発泡体として5−3（640mg）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ6.58（s，1H），4.35（t，J=7 Hz，2H），4.10（m，2H）， 2.71（m，2H），1.80-1.10（m，7H），1.46（s，9H）． 3−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（5−4） 4−5を4−6に変換するための手順を使用して、5−3（136mg，0.4mmol）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、15％アセトン／CH₂Cl₂）の後に粘性の油として5−4（172mg）を得た。R_f 0.31（同一の系）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ7.86（m，2H），7.52（m，3H），7.20（m，1H），5.97（d，J=8 Hz，1H），4.32（t，J=7 Hz，2H），4.15（m，1H），4.08（m， 2H），3.78（m，2H），3.60（s，3H），2.70（m，2H），1.80-1.10（m，7H），1 .46（s，9H）． 3−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン（5−5） 4−6を4−7に変換するための手順を使用して、5−4（172mg，0.29mmol）から、粘性の油として5−5（160mg）を得た。R_f 0.48（シリカ、9:0.5:0.5 CH₂Cl₂／ CH₃OH/AcOH）。 3−［2−（ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（5−6） 4−7を4−8に変換するための手順を使用して、5−5 （160mg，0.28mmol）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、9/1/1エタノール／NH₄ OH/H₂O）の後に5−6（114mg）を得た。R_f 0.32（シリカ、9/1/1エタノール／NH₄OH／H₂O）。 ¹H NMR（300 MHz，D₂O & NaOD）δ7.68（m，2H），7.29（m，3H），6.43（s， 1H）， 3.69（m，1H），3.57（m，1H），3.16（m，1H），2.95（m，2H），2.52 （m，2H），1.75（m，5H），1.16（m，2H）。本発明の化合物の合成に使用可能な別の保護基の例は、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、4−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、4− ピリジルメチルエステル、ベンジルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、2−（4−ビフェニル）−2−プロピルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルを含む。 2−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル（6−2）イミダゾールチオール6−1（108mg，0.63mmol）を0℃においてDMF 1 mL中に溶解し、NaHMDS（1M，0.63mL，0.63mmol）を加え、５分後に、THF 1 mL中に溶解したヨウ化物5−1（190mg，0.60mmol）を加えた。1時間後に、混合物をEtOAcで希釈し、飽和 NaHCO₃と水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、40%EtOAc／ヘキサン）によって結晶性の6−2が得られた。R_f 0.19（40% EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ9.55（br s，1H），7.66（s，1H），4.34（m，2H ），4.09（br m，2H），3.20（t，J=7 Hz，2H），2.67（m，2H），1.70-1.52（m ，5H），1.45（s，9H），1.37（t，J=7 Hz，3H），1.11（m，2H）． 2−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボン酸（6−3） 6−2（162.5mg，0.42mmol）をMeOH 3mL中に溶解した。NaOH（1N，0.5mL，0.5m mol）を加えた。6時間後に追加分のNa0H（1N，1 mL，1 mmol）を加えた。1日後に、追加分のNaOH（1N，1 mL，1 mmol）を加えた。更に3日後に、混合物を6時間に亙って50℃に加熱し、その後で濃縮した。残渣を水中に溶解し、5%KHSO₄でpH を５に調整し、EtOAcで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、酸6−3を得た。R_f 0.39（9:1;1 CH₂Cl₂/MeOH/HOAc ）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.75（s，1H），4.08（m，2H），3.20（t，J=7 H z，2H），2.70（m，2H），1.70-1.52（m，5H），1.45（s，9H），1.12（m，2H）． 2−［2−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（6 −4） 6−3（70 mg，0.20 mmol）とアミンヒドロクロリド2−9a（72 mg，0.24 mmol ）とを、0℃において、DMF 2 mL中のEDC（48 mg，0.25 mmol）とHOBT（40 mg，0 .30 mmol）とNMM（121μL，1.1 mmol）とに合わせた。4日間に亙ってRTに温めた後で、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ、EtOAc）、6−4を得た。R_f 0.54（EtOAc）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.85（dd，J=9,1 Hz，2H），7.61（d，J=2 Hz，1 H），7.56-7.43（m，3H），6.33（br s，1H），4.18-4.00（m，3H），3.83-3.62 （m，3H），3.57（s，3H），3.09（t，J=7 Hz，2H），2.68（br m，2H），1.70- 1.53（m，5H），1.45（s，9H），1.09（m，2H）． 2−［2−ピペリジン−4−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボニル−2 （S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（6−5） 6N HCl 5 mL中に 6−4（68.2 mg，0.108 mmol）を含む混合物を2時間に亙って 60℃に加熱した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10:1:1 EtOH/ NH₄ OH/H₂O）とによって6−5を得た。R_f 0.26（10:1:1 EtOH/H₂O/濃NH₄OH）。 1H NMR（400 MHz，D₂O）δ 7.77（d，J=6 Hz，2H），7.57（s，1H），7.47-7. 37（m，3H），3.93（dd，J=10,4 Hz，1H），3.70（dd，J=14,4Hz，1H），3.41-3 .35（m，3H），3.09（t，J=7 Hz，2H），2.95（td，J=13,3 Hz，2H），1.9（br d，2H），1.75（m，1H），1.64（q，J=7 Hz，2H），1.37（m，2H）；C₁₄ H₂₃N₄ O₃Sに関するMS m/e計算値： 327，1491，実測値：327．1509 2−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロプ−１−イルチオ］チオフェン（7−2） 2−リチオチオフェン（7−1）（THF中に 1M，5.66 mL，5.66 mmol）を−78℃ においてTHF 56 mL中に希釈し、その後で硫黄（199 mg，6.23 mmol）で処理した。硫黄が完全に溶解した後（約１時間後）に、THF中にヨウ化物3−4（2.0 g，5. 66mol）を含む溶液を加えた。反応物を一晩に亙ってRTに温まらせた後に、EtOAc で希釈し、水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％EtOAc／ヘキサン）によって7−2が赤色の油として得られた。R_f 0.49（10%EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ7.33（dd，J=5,1 Hz，1H），7.10（dd，J=4,1 Hz ，1H），6.97（dd，J=5,4 Hz，1H），4.05（br d，2H），2.77（t，J=7 Hz，2H ），2.65（br t，2H），1.68-1.55（m，4H），1.45（s，9H），1.40-1.30（m，3 H），1.07（m， 2H）． 2−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロプ−1−イルチオ］チオフェン− 5−カルボン酸（7−3） THF（75 mL）中にチオフェン7−2（1.28 g，3.75 mmol）を含む溶液を−78℃ に冷却し、n−BuLi（1.6 M，4.9 mL，7.9mmol）で処理した。30分後に、CO₂（気体）で15分間に亙って混合物を通気し、反応物を一晩に亙ってRTに温めた。EtOA cによる希釈の後に、酸性部分を1N NaOH中に抽出した。水性塩基を10%KHSO₄で酸性化し、EtOAcで抽出し、この有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、黄色の油を得、この油を精製せずに使用した。R_f 0.53（45:1:1 CH₂Cl₂ ／MeOH/HOAc）。 ¹H NMR（400 MHz，DMSO-d₆）δ7.60（d），7.13（d），3.90（m），2.94（m），2.62（m），2.17（t），1.57（br d），1.50-1.25（m），1.36（s），0.92（m ）． 2−［3−（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロプ−1−イルチオ］チオフェン− 5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン−t−ブチル（7−5）酸7−3（500 mg，1.30 mmol）とアミンヒドロクロリド7−4（390 mg，1.30 mm ol）とHOBT（210 mg，1.7 mmol）とEDC（299 mg，1.7 mmol）とNMM（428 μL，3 .9 mmol）とを、−15℃においてDMF 10 mL中で合わせ、一晩に亙って室温に温まるままにした。混合物をEtOAcで希釈し、水と10%KHSO₄と飽和NaHCO₃とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30%EtOAc/ヘキサン）によって7−5を得た。R_f 0.27（40%EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.8（d，J=8 Hz，2H），7.60-7.46（m，3H），7. 40（d，J=4 Hz，1H），6.97（d，J=4 Hz，1H），6.80（t，J=6 Hz，1H），6.57 （t，J=5 Hz，1H），5.65（d，J=8 Hz，1H），4.08（m，2H），3.90-3.85（m，2 H），3.53（m， 1H），2.88（t，J=7 Hz，2H），2.66（br t，2H），1.70-1.60（m，4H），1.45 （s，9H），1.36（m，2H），1.29（ｓ，9H），1.08（m，2H）． 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロプ−1−イルチオ］チオフェン−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（7−6） 1.2 mL CH₂Cl₂/TFA（1:1）中に7−5（78 mg，0.116 mmol）とアニソール（25 μL，0.23 mmol）とを含む溶液を0℃で３時間に亙って撹拌し、その後で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10:1:1 EtOH／H₂O／濃NH₄OH）と、分取HPLC（C-18）とによって、7−6を得た。 ¹H NMR（400 MHz，D₂O）δ 7.57（d，2H），7.20-7.13（m，3H），7.07（d，1 H），6.90（d，1H），4.03（dd，1H），3.54（dd，1H），3.25-3.13（m，3H）， 2.80-2.68（m，4H），1.70（d，2H），1.50（qn，2H），1.40（m，1H），1.22（ m，2H），1.15（m，2H）； C₂₂H₃₀N₃O₅S₃に関するMS m/e計算値：512．134761，実測値：512．133575 N−フェニルスルホニル−L−アスパラギン（7−8） L−アスパラギン（Aldrich）（10 g，76 mmol）とNaOH（3.4g，85 mmol）とH₂ O（50 mL）とジオキサン（50 mL）とを含む撹拌溶液に、0℃において、PhSO₂Cl （10.6 mL，84 mmol）を加えた。１分後に、H₂O（50 mL）中のNaOH（3.4 g）を加え、反応混合物を30分間に亙って撹拌した。更に、反応混合物を濃縮し、ジオキサンを取り除き、EtOAcで洗浄した。水性相を0℃に冷却し、濃HClでpH2−3に酸性化し、生成物を沈殿させた。その結果として得られた固体を濾過によって収集し、 H₂O（20 mL）で洗浄し、真空中で50℃で乾燥させ、7−8を白色の固体として得た。R_f0.40（シリカ、10:1:1エタノール/H₂O/NH₄OH）。 ¹H NMR（300 MHz，D₂O）δ 7.59（m，2H），7.26（m，3H）， 3.92（m，1H），3.02（m，1H），2.35（m，1H），2（S）−フェニルスルホニルアミノ−3−アミノプロピオン酸（7−9）氷浴で冷却したH₂O（70 mL）中のNaOH（15.6 g，0.4 mol）の撹拌溶液に対して、臭素（3.6 mL，0.07 mol）を滴状に加えた。5分後に、H₂O（50 mL）中に7− 8 （14.6 g，54 mmol）とNaOH（4.3 g，0.1 mol）とを含む冷溶液を一度に加えた。溶液を0℃において20分間に亙って撹拌し、更に90℃で30分間に亙って撹拌した。反応混合物を0℃に再び冷却し、濃HClを滴状に加えることによってpHを７に調整した。形成された白色の沈殿物を濾過によって集め、乾燥させ、7−9を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300 MHz，D₂O）δ 8.00-7.50（m，5H），3.88（m，1H），3.37（m，1 H），3.12（m，1H）．t−ブチル2（S）−フェニルスルホニルアミノ−3−アミノプロピオナートヒドロクロリド（7−4） Fischer-Porter管内で、7−9（10.2 g，42 mmol）とDME（150 mL）との混合物を、連続的に、H₂SO₄（6.4 mL，0.12mol）で処理し、−78℃に冷却し、その後でイソブチレン（75 mL）と縮合させた。冷却浴を取り除いた。2時間後に、氷／水（250 mL）を加え、その後でエーテルで洗浄した（2x）。水性相を水性6N NaOHで塩基性にし、更に、NaClで飽和させ、EtOHで抽出した（3x）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、白色の固体を得た。これをCHCl₃中に溶解し、更に、1N HCl/エーテル（22 mL）で処理し、濃縮し、7−4を光沢のある黄色の固体として得た。 ¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ8.25-8.00（m，4H），7.85-7.58（m，5H），4.08 （m，1H），3.10（m，1H），2.73（m，1H），1.17（s，9H）． 2−［3（N−BOC−ピペリジン−4−イル）プロプ−1−イルスルホニル］チオフェン−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチル（8−1）オキソン（424 mg，0.69 mmol）を、MeOH 2.3 mL中の7−5（157 mg，0.23 mmo l）の溶液に加えた。２時間後に、白色の懸濁液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、更にブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50%EtOAc/ヘキサン）によって8−1を得た。R_f 0.37（60%EtOAc/ヘキサン）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ7.85（dd，J=8，0.5Hz，2H），7.62-7.51（m，5H ），7.07（t，J=6 Hz，1H），5.82（d，J=8Hz，1H），4.1（m，2H），3.96-3.88 （m，2H），3.54（m，1H），3.20（m，2H），2.65（m，2H），1.80（m，2H），1 .70（br s，1H），1.61（d，J=12 Hz，2H），1.45（s，9H），1.40-1.25（m，2H ），1.30（s，9H），1.08（m，2H）． 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロプ−1−イルスルホニル］チオフェン−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（8−2） CH₂Cl₂/TFA（1:1）1 mL中に8−1（62 mg，0.088 mmol）とEt₃SiH（35μL，0.2 2 mmol）とを含む溶液を、4.5時間に亙って撹拌した。反応混合物の濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10;1:1 EtOH/H₂O/濃NH₄OH）によって8−2 を得た。R_f 0.22（10:1:1 EtOH/H₂O/濃NH₄OH）。 ¹H NMR（400 MHz，D₂O）δ 7.60-7.55（m，3H），7.26（m，1H），7.22-7.17 （m，3H），4.11（dm，1H），3.61（dm，1H），3.35（m，2H），3.29（m，1H），3.18（d，2H），2.72（t，2H），1.70（d，2H），1.60（m，2H），1.40（m，1 H），1.22（m，2H），1.16（m，2H）．C₂₂H₃₀N₃O₇S₃に関するMS（PositiveFAB） m/e計算値544．12459、実測値544．12465；544（M+1）．スキーム９ 5−［2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］−2−ブロモチオフェン（9−3） DMF（10 mL）中に9−1（1.17 g，10 mmol）（Aldrich）を含む溶液を室温で15 分間に亙ってNaH（0.26 g，11 mmol）で処理し、0−10℃に冷却した後に、DMF 5 ml中の9−2（2.12 g，10mmol）（R．C．Clapp他、J．Am．Chem．Soc．1947，69 1549）を加えた。これを2時間に亙って撹拌した後に、1N KHSO₄溶液とエーテルとで抽出した。残渣抽出物をNa₂CO₃溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、残渣をクロロホルム／飽和NH₃で溶離してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な9−3を油として得た。 ¹H NMR（300 MHz,CDCl₃）δ1.2（6H，t，J=7.14），2.56（4H，q，J=7.14）， 2.66（2H，t），2.88（1H，s），2.96（1H，s），3.54（2H，t），4.60（2H，s ），6.73（1H，d），6.90（1H，d）． 5−［（2−N，N，−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］−2−チオフェンカルボン酸リチウム塩（9−4） THF中に9−3（0.29 g，1 mmol）を含む溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi（1 mm ol）で処理した。10分間に亙って撹拌した後に、その溶液をエーテルで覆われた固体粉末化CO₂の中に注入し、撹拌しながら室温に温まるままにした。溶媒を取り除き、ガム質状の固体として9−4を得た。 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（9 −5）室温におけるDMF（10 ml）中に9−4（1 mmol）と2−9a（0.3g，1 mmol）とHOB T（0.15 g，1.1 mmol）とを含む溶液を、N −メチルモルホリン（0.3 g，3.0 mmol）で処理し、更にEDC（0.22 g，1.16 mmo l）で処理し、その結果として得られた溶液を16時間に亙って撹拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）と飽和Na₂CO₃溶液とで希釈した。有機相をH₂Oで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、残渣を7% CH₃ OH／CHCl₃溶離液を使用してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、NH₃で飽和させ、純粋な9−5を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ1.03（6H，t），2.57（４Ｈ，q），2.66（2H，t ），3.58（2H，m），3.62（3H，s），3.70（1H，m），3.82（1H，m），4.05（1H ，m），4.66（2H，s），6.92（2H，m），7.39-7.53（4H，m），7.83（2H，m）． 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（9−6） 6N HCl（5 mL）中に9−5（0.1 g，0.21 mmol）を含む溶液を室温で16時間に亙って撹拌した。その後で溶媒を低圧で取り除き、9−6を得た。スキーム１０ 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）−2−ブロモチオフェン（10−2）室温におけるDMF（10 ml）中に4−ピリジノールメタノール（10−1）（1.04 g ，10 mmol）（Aldrich）を含む溶液を、NaH（0.26 g，11 mmol）で処理し、15分間に亙って撹拌した後にDMF（2 ml）中の9−2（2.12 g，10 mmol）を0−10℃で加えた。室温で3時間に亙って撹拌した後に、この混合物をEtOAc（100 ml）とH₂ O（100 ml）とで希釈した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、残渣を2%CH₃ OH／CHCl₃で溶離してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な10−2を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ4.55（2H，s），4.67（２Ｈ，s），6.77（1H，d ），6.94（1H，d），7.27（2H，m），8.58（2H，dd）． 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（10−3） −78℃に冷却したTHF中に10−2（0.28 g，1 mmol）を含む溶液をn−BuLi（1 m mol）で処理し、5分間に亙って撹拌した後に、これを、Et₂Oで覆われた固体CO₂ 上に注いだ。混合物が室温に温まる間、これを外界温度で撹拌した。その後で溶媒を取り除き、所望のカルボン酸塩を粘着性の固体として得た。この塩（1 mmol）を、 2−9a（0.3 g，1 mmol）とHOBT（0.15g，1.1 mmol）と共にDMF（15 ml）中に溶解し、この溶液をN−メチルモルホリン（0.3 g，3.0 mm ol）で処理し、更に、EDC（0.22 g，1.16 mmol）で処理した。16時間に亙って撹拌した後に、反応混合物をEtOAc（100 ml）と飽和NaHCO₃溶液（25 ml）とで希釈した。有機相をH₂Oで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濃縮し、残渣を 1%CH₃OH/Et OAcで溶離してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10−3を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3.58（3H，s），3.70（1H，m），3.80（1H，m），4.12（1H，m），4.58（2H，s），4.72（2H，s），6.56（1H，m），6.93（1H， d），7.02（1H，m），7.27（1H，d），7.4-7.65（4H，m），7.83（2H，m），8.5 8（2H，m）． 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（10−4） HCl 5 ml中に10−3（1 mmol）を含む溶液を16時間に亙って室温で撹拌し、その後で溶媒を取り除き、10−4を得た。インビトロ活性本発明の化合物の血小板凝集阻止活性を測定するために使用した試験手順を以下で説明する。健常な人間のボランティアから静脈穿刺によって0.1体積のクエン酸−デキストロース（85 mMクエン酸ナトリウム、64mMクエン酸、110 mMデキストロース）の中に血液を採取した。血小板を豊富に含む血漿を、12分間に亙って400×gで遠心分離することによって調製した。PGE1（5 mg/ml）を加え、12分間に亙って800 ×gで遠心分離することによって血小板を捕集した。血小板ペレットをヒト血小板緩衝液（140 mM NaCl、7.9 mM KCl、3.3 mM Na₂ HPO₄、6 mM HEPES、2%ウシ血清アルブミン、0.1%デキストロース、pH 7.2）中に再懸濁させ、予めヒト血小板緩衝液中で平衡化したセファロース2B上で濾過した。ヒトフィブリノーゲン（10-100 mg/ml）とCaCl₂（1 mM ）とを加え、10 mM ADPの添加によって凝集を開始させた。光透過率の初期増加率によって凝集をモニタした。本発明に包含される次式の化合物のIC₅₀（μM）は、本発明の化合物のフィブリノーゲン抑制効果を実証する。治療処置本発明の化合物は、細胞付着活性に関連したインテグリンタンパク質−複合体作用（integrin protei-complex function）を抑制するために使用されることが可能である。こうした化合物は、人間又は哺乳動物の血小板凝集又は付着を抑制することが必要とされる患者に対して投与されることが可能である。本発明の化合物は、末梢動脈に対する手術（動脈移植、頚動脈内膜除去）において、並びに、血管と器官の操作及び／又は血小板と人工表面との間の相互作用が、血小板の凝集と消費とを引き起こす心血管手術において、使用されることが可能である。凝集した血小板は血栓と血栓塞栓とを形成する可能性がある。本発明の化合物は、血栓と血栓塞栓との形成を防止するために、こうした外科患者に投与されることが可能である。心血管手術では、血液を酸素化するために、体外循環を使用することが一般的である。血小板が体外回路の表面に付着する。この付着は、血小板膜上のgp IIb /IIIaと上記回路表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。（Lluszko他，Amer．J．Physiol.，252:H，615-621（1987））。人工表面から放たれた血小板は、止血機能の低下を示す。本発明の化合物は付着の防止のために投与されることが可能である。こうした化合物の他の用途は、血栓溶解治療の途上とその後とにおける血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞（reocclusion）の防止と、冠状動脈と他の動脈との血管形成術の後と冠状動脈バイパス処置の後とにおける血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞の防止とを含む。本発明の化合物は、心筋梗塞と脳卒中とを防止するために使用されることも可能である。こうした化合物は、静脈内持続注入もしくはボーラス注入（bolus iniection ）、又は、経口方法を含む、血液流中に当該化合物を多量に送達する任意の適切な手段によって投与されることが可能である。本発明の組成物は、本発明の化合物と、血小板凝集の抑制を実現するのに適した医薬上許容可能な基剤（例えば、例えば7.4のpHレベルの塩類液）とを含む。こうした組成物は、抗凝固剤（例えばヘパリン又はワルファリン）と組み合わせて使用されることも可能である。現時点では、静脈内注射が、好ましい投与経路と考えられている。上記組成物は水溶性である。用途の一例としては、適切な量の化合物が、血管形成術を受ける心臓発作患者に静脈内投与される。この投与は血管形成術の最中に又はその数分前に行われ、血小板凝集を抑制するのに十分な量、例えば、約0.01−30μMの範囲内の、好ましくは約0.03−3μMの範囲内の安定した状態の血漿濃度を得る量が投与される。この量が得られる時には、１分間当たり体重１kg毎に約0.1−100 mgの範囲内の、好ましくは１分間当たり体重１kg毎に約 1−20 mgの範囲内の注入が、血小板凝集を抑制するために維持される。患者がバイパス手術を受ける必要がある時には、アスピリン又はモノクローナル抗体のような他の物質によって引き起こされ得る手術時の合併症を生じさせないように、上記投与が直ちに停止されることが可能であり、上記投与の効果は投与停止後に数時間に亙って持続する。本発明は、本発明の化合物と組織タイププラスミノーゲン活性化因子（tissue type plasminogen activitor）又はストレプトキナーゼとから構成される医薬組成物も含む。本発明は、更に、有効量の本発明の組成物を患者に投与することから成る、患者体内において血栓溶解を促進し再閉塞を防止するための方法も含む。本発明は、その思想又は本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化されることが可能である。従って、上記の特定の実施例が本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。本発明は、その幾つかの好ましい実施例に関して説明され示されてきたが、当業者は、本発明の思想と範囲とから逸脱することなしに様々な変形や変更や置き換えが上記実施例において行われることが可能であるということを理解するだろう。例えば、上記の好ましい薬用量とは異なった有効薬用量が、凝固障害又は塞栓症の重軽度に応じた又は上記の本発明の化合物の他の適応症に応じた、治療対象患者の反応の変化に従って、適用されることが可能である。同様に、選択された特定の活性化合物や、医薬用基剤の有無や、使用される調合のタイプと投与形態とに従って、又は、それらに応じて、観察される特定の薬学的反応が変化する可能性があり、こうした結果に予測される変化又は差異は、本発明の目的と実施とに従って考察される。従って、本発明が下記のクレームの範囲によってのみ限定されるということと、こうしたクレームが正当な範囲内において解釈されるということとが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/06 ２３３ 7602−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ２１３ 7602−4Ｃ 413/12 ２１１ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者エグバートソン，メリツサ・エスアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、アンブラー、ロイス・ロード・1232 (72)発明者ダガン，マーク・イーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19072、ナーバース、ノース・エセツクス・アベニユー・300、アパートメント・205・ビー (72)発明者ホフマン，ウイリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランスデール、ウイーケル・ロード・740

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩であり、 X−Y−Z−アリール−A−B 前式中で、アリールが、N、O又はSから選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていても置換されていなくてもよく、前記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、 Xが、であるか、又は、N、O、Sから選択された０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、且つR¹、R²、R³、R⁴によって置換されていてもよい、５員もしくは６員の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の環系であり、上記R¹、 R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリール C_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノC_0-8アルキル、 C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、 C_1-4アルコキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシC_0-6アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-10シクロアルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−SO₂−NR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−SO₂−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CO−C_0-8アルキル、（CH₂）_0-6アリール（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6アリール−CO−（CH₂）_0-6、 C_0-6アルキル−アリール−C_0-6アルキル、（CH₂）_0-6アリール−CO−NH−（CH₂）_0-6 であり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 R⁵が、水素、ヒドロキシル、 C_1-6アルキル、 C_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルオキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキル、又は、ハロゲンであり、 Bが、であり、前式中のR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、フッ素、 C_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC_1-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルオキシ、アリールC_1-6アルキルオキシ、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールC_0-6アルキルカルボニルオキシ、 C_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールC_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルアミノ、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルチオカルボニルアミノC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルチオカルボニルアミノC_0-6アルキルから選択され、上記アルキル基又はアリール基が、R¹とR²とから選択された１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、 R¹²が、ヒドロキシ、 C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、 C_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、アリールC_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、又は、アミド結合によって結合されたL−アミノ酸もしくはD−アミノ酸から選択され、上記アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるか、もしくは、C₁ _-6 アルキルによってエステル化されている前記化合物およびその薬学的に許容可能な塩。２．アリールが、N、O又はSから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていてもよく、前記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、 Xが、であるか、又は、N、O、Sから選択された０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、且つ R¹、R²、R³、R⁴によって置換されていてもよい、５員もしくは６員の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の環系であり、上記R¹ 、R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_0-8アルキル、 C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、 C_1-4アルキルオキシC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、 C_1-4アルキルオキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシC_0-6アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、（CH₂）_0-6−アリール−（CH₂）_0-6、 C_0-6アルキル−アリール−C_0-6アルキル、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、又は、 C_0-8アルキル−SO₂−NR³−C_0-8アルキルであり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 Bが、であり、前式中のR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、ヒドロキシル、フッ素、 C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキルから選択され、 R¹²が、ヒドロキシ、 C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、 C_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、又は、アリールC_1-8アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシから選択される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。３．次式によって表され、前式中で、アリールが、N、O又はSから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていてもよく、前記Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されてよく、 Xが、であるか、又は、NとOから選択された０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の非芳香族の環系であり、前式中のR¹、R²、R³、R⁴が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アミノC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、又は、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、であり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から互いに独立に選択される整数であり、 R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、ヒドロキシ、フッ素、 C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキルから選択される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。４．アリールが、N、O又はSから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環系であり、この環原子がR⁵によって置換されていてもよく、前記 Sが、０個、１個又は２個の酸素原子によって置換されていてもよく、 Xが、次式の６員の環系であり、前式中のR¹、R²、R³が互いに独立に、水素、 C_1-10アルキル、アリールC_0-8アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アミノC_0-8アルキル、 C_1-6アルキルアミノC_0-6アルキルから成るグループから選択され、 Yが、 C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、 C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、又は、 C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキルであり、 ZとAとが互いに独立に、から選択され、前式中のmとnとが0から6までの整数から選択される整数であり、 R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹が互いに独立に、水素、フッ素、 C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、 C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、又は、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、から選択される請求項３に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。５． 3−｛5−［5−（4−ピペリジニル）ペンチル］チエン−2−イル｝−2−（ N−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−プロパン酸、 N−2−（4−ピペリジニル）エチル−N′−3−［2（S）−n−ブチルスルホニルアミノ−プロパン酸］−2，5−チオフェンジカルボキシアミド、 N−2−（4−ピペリジニル）エチル］−N′−（2−カルボキシエチル）−2，5 −チオフェンジカルボキシアミド、 3−［3−（ピペリジン−イル）プロピルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニン、 3−［4−（ピペリジン−4−イル）ブチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 3−［2−（ピペリジン−4−イル）エチルオキシ］イソオキサゾール−5−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［2−（ピペリジン−４−イル）エチルチオ］イミダゾール−4−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロピルチオ］チオフェン−5−カルボニル −2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル、 5−［（2−N，N−ジエチルアミノエチル）オキシメチル］チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル、 5−（4−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−2−カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 2−［3−（ピペリジン−4−イル）プロピル−1−スルホニル］チオフェン−5 −カルボニル−2（S）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンから成るグループから選択される請求項４に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。６．薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む咄乳動物においてフィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが作用することを阻止する方法。７．薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止する方法。８．薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を治療する方法。９．薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制する方法。 10．請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。 11．請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体と、血栓溶解剤と血小板抗凝集剤と抗凝固剤とから成るグループから選択された化合物とを含む薬剤組成物。 12．前記薬学的に許容可能な担体が持続放出型の薬剤調合物から成る請求項11 に記載の組成物。 13．請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻止するための薬剤組成物。 14．請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制するための薬剤組成物。 15．請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む、ヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止するための組成物。 16．薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてフィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが作用することを阻止する方法。 17．薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止する方法。 18．薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を治療する方法。 19．薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制する方法。 20．請求項２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。 21．薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてフィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが作用することを阻止する方法。 22．薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止する方法。 23．薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を治療する方法。 24．薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制する方法。 25．請求項３に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。 26．薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてフィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが作用することを阻止する方法。 27．薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止する方法。 28．薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を治療する方法。 29．薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制する方法。 30．請求項４に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。 31．薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物においてフィブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが作用することを阻止する方法。 32．薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を防止する方法。 33．薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む、血栓と塞栓の形成の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における血栓と塞栓の形成を治療する方法。 34．薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における血小板の凝固を抑制する方法。 35．請求項５に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。