JPH08503207A - キレート剤として使用する置換シクロペンタン化合物 - Google Patents

キレート剤として使用する置換シクロペンタン化合物

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JPH08503207A JP6511865A JP51186594A JPH08503207A JP H08503207 A JPH08503207 A JP H08503207A JP 6511865 A JP6511865 A JP 6511865A JP 51186594 A JP51186594 A JP 51186594A JP H08503207 A JPH08503207 A JP H08503207A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオン、アクチニド金属イオンとして有用と思われる新規の化合物としてcis，cis，cis-テトラ置換シクロペンタン化合物を提供する。本発明に係る化合物は（I）の式を有する。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の各々は、少なくとも一つの可能なリガンドドナー基を含むか、一つのＸ基またはＺ基の一つが生物活性分子または不溶性支持体に付着することができる基を含んでも良い。

Description

【発明の詳細な説明】 キレート剤として使用する置換シクロペンタン化合物 本発明は、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオン 、アクチニド金属イオンに用いるキレート化剤として使用することが期待される 新規の置換シクロペンタン化合物に関する。カルシウムは、生理的調節系におい て中心的役割を果たし、Ca（II）を金属イオン封鎖するキレート剤または（イオ ン選択電極などにおいて）Ca（II）検定用の基剤として役立つキレート剤に必要 である。その他のアルカリ土類の金属イオン封鎖は、90Srなどの除去に重要であ る。ランタニド金属イオン、特に、ガドリニウム（III）は、医学における磁気 共鳴イメージング装置ではコントラスト強調剤として次第に使用されることが多 くなってるが、そのためには、ランタニド金属イオンを（ジエチレントリアミン ペンタ酢酸（DTPA）などによって）キレート化しその毒性を低減させなければな らない。アクチニドキレート剤は、燃料再生、アクチニドデコーポレーション（ decorporation）および廃液処理において必要になる。 化合物であるcis，cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸(1) は、多年に渡り知られてきた。この酸のテトラアミドと、対応するテトラアミド の還元によって生成されるある種のテトラアミンは、米国特許第3723526号(2)お よび第3507894号(3)、ならびに、フランス国特許第1447835号(4)において記載さ れている。米国特許第4493909号(5)には、この酸のテトラアミドの記載があり、 各アミド窒素は、２つのモノ-（ヒ ドロキシル）アルキル置換基またはビス--（ヒドロキシル）アルキル置換基をポ リウレタンフォーム用の気泡開放成分として有する。 全cis-シクロペンタンテトラメタノール(6)および-cis-シクロペンタンペンタ メタノール(7)と、それらに対応するメシレート(8)エステルまたはトシレートエ ステル(6,9)は、記載されている。 本発明は、アルカリ土類、遷移金属、ランタニド、アクチニドに対する配位の ために立体化学的にユニークに適した新規の四極性リガンド、好ましくは八座の リガンドに関する。このリガンドは、cis，cis，cis-1，2，3，4-テトラ置換シ クロペンタンフレーム構造（図１）に基づいている。 本発明は、下記の化学式から成る置換シクロペンタン化合物を提供する。 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4基は、異同を問わず、各々が-CONRR1、-CO2NHCOR、-C H2OCOR、-CH2OR1、-CH2SR1、-CH2SOR、-CH2SO2Rまたは-CH2SO2NRR1であり、 Ｒ基は、異同を問わず、各々が任意に可能なリガンドドナー基または生物活性 分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基と置換することができる炭 素原子１個から１２個の炭化水素であり、 Ｒ1は、ＨまたはＲであり、 Ｚは水素または生物活性分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基 と任意に置換することができる炭素原子１個から２０個の炭化水素であり、 ただし、ＺがＨであり、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CH2NRR1である場合、NRR1は 、可能なリガンドドナー基を有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4がCH2OR1である場合、Ｒ1は可能なリガンドドナー基を 有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CONRR1である場合、ＲおよびＲ′は、モノヒドロキ シアルキルまたはジヒドロキシアルキルではなく、ＺはＨではないことを条件と する。 Ｚに関する立体化学は定かではない。本発明は、ＺまたはＲ基を介して生物活 性分子または不溶性支持体に付着されるこのような化合物を含む。本発明は、ア ルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオン、アクチニド金 属イオンを有するこのような化合物の錯体を含む。 生物活性分子または不溶性支持体に付着することができる基は、当業者に知ら れるアルキルアミンまたはアリールアミン、カルボキシル、イソチオシアネート 、活性エステルおよびその他の物質を含む。 可能なリガンドドナー基は、Ｏ-、Ｎ-もしくはＳ-含有のヘテロ環、チオール 、チオエステル、エーテル、アミン、アルコール、ケトン、ニト リルまたはカルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ホウ酸、スルホン酸、アル ソン酸もしくはアルシン酸と、それらのアミドおよびエステル、β-ジケトンと 、ケトン、α-ジケトンもしくはアルデヒドのいずれかのシッフ塩基、α-ヒドロ キシカルボン酸、α-ケトカルボン酸およびヒドロキサム酸などである。 あるクラスのリガンドは、cis，cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラ カルボン酸（X=COOH）のエステルと、ＲがＨまたはアルキルであり、Ｒは別の可 能なリガンドドナー基を含む第１アミンRR-NHまたは第２アミンRR-NHと反応させ ることによって生じる。 別のクラスはcis，cis，cis-1，2，3，4-テトラキス-（アミノメチル）シクロ ペンタン（X=CH2NH2）またはcis，cis，cis-1，2，3，4-テトラキス（ヒドロキ シメチル）シクロペンタン(X=CH2OH）と、（アルキル基またはアリール基自体が 、具体的に上述された別の可能なリガンドドナー基を含んでいるか否かを問わず ）アルキル基またはアリール基由来のエステル、酸塩化物、アルソン酸、アルシ 酸と、不飽和求電子試薬（ミカエル物質）、例えば、アクリロニトリル、アルデ ヒド、ケトン、ハリド、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタントルホ ネートのような活性オレフィンなどに限らず、求電子試薬と反応させた結果から 生じる。 他のクラスは、cis，cis，cis-1，2，3，4-テトラキス（ヒドロキシメチル） ソシクロペンタン（X=CH2OH）から成るテトラアルキルスルホン酸またはアリー ルスルホン酸を、アミン、チオールまたはチオレートアニオン、カルボン酸、ホ スフィン酸、ホスホン酸、アルソン酸、アルシン酸に限らず、（アルキル基また はアリール基自体が、具体的に上述された別の可能なリガンドドナー基を含んで いるか否かを問わず）アルキル基または アリール基由来の求核試薬と反応させることから生じる。 リガンドの合成 既知の親化合物cis，cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸 （X=COOH）は、cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラジアンリドの加水分 解によって、あるいは、シクロペンタジエンを無水マレイン酸にディールス-ア ルダー環化と生成cis-4，5-エンドノルボルネン-2:3-アニリド３のKMnO4を用い た酸化とによって得られる。テトラカルボン酸をテトラエステルに転化させるに は、触媒量の硫酸存在下で適切なアルコール内で酸を還流する(10)。 テトラアミドは、テトラエステル（X=COOR）に過剰の適切な第一アミンを反応 させて生成される（反応図１）。種々のアミドは、さまざまな置換基を用いて調 製されている。テトラアミド化合物（X=CONH2）を還元すると、テトラアミン（X =CHNH2）が生じ、窒素置換官能基を用いてリガンドから成る新たな基を調製する ことができる（反応図２）。 さらに、テトラエステルを対応するテトロール(10)（X=CH2OH）に還元しメシ ル化（X=CH2OSO2CH3）することによって、求核置換によってさまざまなその他の リガンドを合成できる方法が得られる（反応図３）。さらに、テトラオールを使 用して、アクリロニトリルやその他の活性オレフィンなどの不飽和求電子試薬を 用いてミカエル付加反応を行い、エーテル結合リガンドを生成することができる （反応図３）。 ２つのシス部位に異なる置換基を有するリガンドは、X=COOHの1:2、2:3のジア ニリドを上述の求核種と反応させることによって得ること ができる（反応図４）。１つのユニークな置換基を有するリガンドは、cis--5- ノルボルネン-エンド-2，3-ジカルボキシルアニリドと求核試薬と反応させて、 二重結合を酸化させることによって得ることができる（反応図５）。 置換基は、シクロペンタン環の未置換の第５部位に導入することができる。（ ハリド、トシレートまたはメシレートを用いるか、アルデヒドおよびアミンを用 いて（マンニヒ反応）、ナトリウム塩を処理するなどして）シクロペンタジエン のアルキル化によって、モノクロナール抗体、タンパク質、核酸、高分子支持体 などに付着可能な置換基を導入することができる。 あるいは、１つ（または２つもしくは３つ）のＸ基を適用して、生物活性分子 または不溶性支持体に結合させることができる。たとえば、１つ（または２つも しくは３つ）のＸ基は、残りが非アミド基であるアミドであっても良い。 多座キレートリガンドによって金属イオンを配位することは、文献において広 く知られている(11-17)。当業者にとって、本文で請求されたリガンドからこの ようなキレート錯体を調製することは、簡単な方法である。 放射性種を有する錯体は、165Dy、59Fc、153Sm、156Sm、175Yb、特に、90Y、1 11 In、186Re、67Ga、188Rcなどと特に関係する。 ５−官能シクロペンタンテトラカルボン酸は、ノルボルナン中間体をシクロペ ンタンテトラカルボン酸の合成時に生成するために使用される初期のディール- アルダー縮合に官能シクロペンタジエニル試薬を用いることによって容易に調製 することができる(1,19)。このようにして、二官能キレートを調製して、上述の リガンドを使用してタンパク質または抗体 の標識付けに使用することができる。 実施例例１ 全cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸(20)−−化合物１−−の調 製 濃塩酸（100ml）に含めた全cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸 ジアニリド（10.0g、47.6mmol）の懸濁液を70-80℃に加熱した。エタノール（3m l）と濃塩酸（50ml）を1.5時間後に添加した。すべての出発原料を溶解した後、 加熱を止めた。混合物を室温で冷却し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルを 残分に加え、ろ過によって白色固体を収集した。これを酢酸エチルで洗浄し、真 空下で乾燥させた。 収量：10.6g（90％） 融点191-192℃［Lit．192-195℃(20)］ δH（D2O）3.40（2H，m，-CH-）， 3.14（2H，m，-CH-），2.27（2H，m，-CH2 -）。 νmax（KBrデイスク，cm-1）3201（s，広域），1774（s），1718（s），167 1（s）。例２ 全cis-1，2，3，4-テトラ（カルボエトキシ）シクロペンタン−−化合物２−− の調製 全cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸（化合物1、12.33g、50mm ol）をエタノール（120ml）に溶解して加熱した。濃硫酸（1.2ml）を添加した。 混合物を40時間還流下で加熱し、冷却した。エタノールを蒸発させた。粘性残分 をエーテルに吸収させた。エーテル溶液を水、５％のNaHCO3溶液、ブラインで洗 浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過した後、溶媒を蒸発したところ、無 色の油（16.23g， 90％）が得られた。粗原料をNOVAPAK C18カラムを用いたHPLC によって分析した。 溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル。25分間かけてＢの勾配を0-50％にした後 、10分間かけてＢの勾配を50-100％にし、Ｂを10分間100％にした。λ＝215nm。 δｃ（CDCl3）13.91，13.99（CH3），29.95（CH 2環），45.30，48.29（CH環 ）、60.67（CH2エステル），170.7，171.66（C=O）。 δH（CDCl3）1.25（12H，２つの重複トリプレット，-CH 3），2.35（1H，dt ，-CH aHb-（環）），2.77（1H，dt，-CH aH b-（環）），約3.10（2H，m，-CHCO2E t），約3.40（2H，m，-CHCO2Et），4.10（8H，２つの重複カルテット，-CH 2CH3 ）。例３ 全cis-1，2，3，4-テトラ（カルボメトキシ）シクロペンタン−−化合物３−− の調製 全cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸ジアニリド（15g、71.4mm ol）をメタノール（150ml）で懸濁した。混合物は、還流下で48時間加熱した。 水を添加し、溶媒の大半を回転蒸発によって除去した。その後、生成物をエーテ ルに抽出した。溶媒を除去し、残分を（1:4の）水-メタノール混合物から結晶化 した。白色結晶（12g、56％）が得られた。融点74-75℃。 νmax（KBrディスク 、cm-1）3420（b），1746（s，CO）。例４ 1，2，3，4-シクロペンタンテトラベンジルアミド−−化合物４−−の調製 1，2，3，4-テトラ（カルボメトキシ）シクロペンタン（化合物3、5.0g）16.5 mmol）を過剰のベンジルアミン（50g、467mmol）に含めて還流下で加熱した。出 発原料は溶解して透明な溶液が得られた。1.5時間後、白色固体の沈澱が始まっ た。熱源を除去し、エタノールを添加した。生成物は、急速にろ過したところ、 20-30％の収量でテトラ置換生成物が得られた。融点262-266℃。 νmax（KBrディスク，cm-1）3279（s），1651，1543。 δH（DMSO）2.1-2.25（1H，m，-CH AHB-環）、2.90-3.05（1H，m，-CH AH B-環 ）、3.1-3.3（2H，m，-CH-環）、3.5-3.65（2H，m，-CH-環），4.0-4.48（8H，m ，CH 2Ph），7.1-7.4（20H，m，-芳香族化合物）、 8.10（1H，ｔ，-NH），8.35（1H，m-NH），8.50（1H，-NH）。 MH+603 ろ過からさらに２種類の化合物を分別晶出によって単離した。 化合物１ −− ジアミド-モノイミド(21) 融点192-198℃ νmaxKBrディスク、cm-11774，1708（イミドC=O），1643（アミドC=O）。 δH（DMSO）1.95-2.05（1H，m，-CH AHB-環）、2.30-2.45（1H，m，-CH AH B- 環）、3.05-3.15（1H，dd，-CH-）、3.20-3.30（1H，dd，-CH-），3.40-3.50（1 H，m，-CH-），3.55-3.60（1H，m，-CH-），4.15-4.40（4H，m，-CH 2Ph），4.5 （2H，s，-CH 2Ph，7.2-7.35（15H，m，芳香族化合物）、約8.5（1H，m，NH）， 約8.6（1H，m，NH）。 化合物２ −− ジイミド 融点149-150℃ νmax（KBrディスク，cm-1）1722，1711（イミドC=O）。例５ 1，2，3，4-シクロペンタンテトラ（アリールベンジルアミド）−−化合物５− −の調製 ベンゼン（3ml）に含めた塩化アリール（0.85m、10.4mmol）を激しくかくはん しながらテトラベンジルアミド（化合物4、1.0g、1.66mmol）、水酸化ナトリウ ムの細粉（0.93g、23mmol）、炭酸カリウム（1.83g、13.2mmol）、テトラ-n-ブ チル-アミモニウム-硫酸水素塩（0.077g、0.23mmol）およびベンゼン（10ml）の 還流混合物に滴下した。混合物を還流下で４時間加熱した。さらにアリコートの 塩化アリール（0.8ml、9.8mmol）をベンゼン（1ml）に含めて添加し還流を一晩 継続した。混合物をトルエンで希釈し、水で洗浄した。水相を濃塩酸で中和し、 ジクロロメタンを用いて抽出した。トルエンとジクロロメタンの抽出物を組み合 わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒ら蒸発さ せて不透明な油を得た。粗原料を1:1のエーテル：ヘキサンを用いた後、2:1のエ ーテル：ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーに かけた。単離された画分をさらにHichrom逆相カラムによるHPLCによってさらに 精製した（HiRBP-2500ISP）。溶媒Ａ−水、溶媒Ｂ−アセトニトリル。勾配：30 分かけてＢを0-80％。２種類の化合物を回収した。 化合物１-0.16g MH+ ： 763 化合物２ -0.16g MH+ ： 763 例６ 1，2，3，4-テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン(6)−−化合物６−−の 調製 1，2，3，4-テトラ（カルボエトキシ）シクロペンタン（化合物2、10.03g、28 mmol）を無水THF（70ml）に含めて、45分間に渡りTHF（40ml）中の水素化アルミ ニウムリチウム（2.15g、56.6mmol）に滴下した。滴下中混合物は加温された後 、還流下で一晩加熱された。冷却後、水（5ml）を添加し、混合物を室温で数時 間かくはんした。次いで、塩をろ過し、THFで数回洗浄した。THF洗剤を蒸発させ て油を得た。塩をTHFを用いてソックスレー装置内に32日に渡って抽出した。THF を蒸発し、残分を上述の油と混合した。この粗原料を溶離液として5:4:1のアセ トン：酢酸エチル：メタノールを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィにか けた。主な生成物を含む画分を混合し蒸発させたところ、無色の油が得られた。 これを真空下で吸入排出し、微量の溶媒を除去した。 収量：4.27g（80％） δH（DMSO）1.05-1.15（1H，m，-CH AHB-環）， 1.7-1.9（1H，m，-CH AH B環），2.0-2.25（4H，m，-CH-環），3.3-3.6（4H，m，- CH 2OH）4.51（2H，t，J=5.0Hz，-CH2OH），4.58（2H，t，J=4.6Hz，-CH2OH）。4 .51および4.58における信号は、水添加時に消滅した。例７ 1，2，3，4-テトラ（メシロキシメチル）シクロペンタン−−化合物７−−の調 製 塩化メシル（2.0g、17.6mmol）をジクロロメタン（10ml）に加えた溶液を０℃ に冷却した。1，2，3，4-テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（化合物6 、0.67g、3.5mmol）をDMAP（2.16g、17.7mmol）とトリエチルアミン（1.79g、17 .7mmol）を含むジクロロメタン（25ml）に加えた溶液を、温度を０℃に維持して １時間に渡って滴下した。混合物を０℃で３時間かくはんした。白色固体が沈澱 した。反応混合物を1Mの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、Na2 SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過し、溶媒を除去した後、粗原料を2:1のジク ロロメタン：酢酸エチル、次に1:1のジクロロメタン：酢酸エチルを溶離液とし て用いてシリカゲルによるクロマトグラフィにかけた。主生成物の純粋な画分が 混合されたものを1.19g（67％）得た。M（NH4 +）520。δH（CDCl3）1.4-1.5（1H ，m，-CH AHB-環），2.1-2.2（1H，m，-CHACH B-環），2.6-2.8（4H，m，-CH-環） ，3.06（6H，s，-SO2CH 3），3.08（6H，s，-SO2CH 3），4.2-4.45（8H，m，-CH 2O -）。 ２種類の高級ランニング成分をごく少量単離した。これらは、単結晶生成物と 考えられる。 成分１ −− δH（CDCl3）1.35-1.45（1H，m，-CH AHB-環），2.05-2.2（1H ，m，-CH AH B-環），2.40-2.53（1H，m，-CH-環），2.55-2.65（1H，m，-CH-環） ，2.73-2.95（2H，m，-CH-環），2.98（3H，s，-SO2CH 3），3.00（3H，s，-SO2CH 3 ），3.38（1H，dd，J=6.9Hzお よびJ=9.6Hz，-CH CHD-THF環），3.53-3.63（2H，m，-CHCHD-THF環），約3.68（1 H，brd，約9.5Hz，-CH CHB-THF環）4.16-4.32（2H，m，-CH 2OMs）。 成分２ −− δH（CDCl3）1.13（1H，m，-CH AHB-），1.67（1H，m，-CH AH B） ，2.42-2.56（2H，m，-CH-環），2.88-2.94（2H，m，-CH-環），3.0（6H，s，-S O2CH 3），3.58-3.65（2H，m，dd，J=11.5HzおよびJ=9.9Hz，-CH CHD-THF環），3. 75（2H，dd，J=3.0およびJ=9.9Hz，-CH CH D-THF環），4.2-4.4（4H，m，-CH 2OMs ）。例８ 1，2，3，4-テトラ（カルボメトキシメチルチオメチル）シクロペンタン−−化 合物８−−の調製 水素化ナトリウム（油中60％）（0.24g、6mmol）をヘキサンで洗浄し、無水DM F（13ml）に懸濁した。メチルチオグリコレート（540μl、6mmol）を-10℃で窒 素雰囲気下で添加した。水素ガスが発生した。DMF（7ml）中のテトラメシレート （化合物7、0.50g、1mmol）を１時間かけて-10℃で滴下した。反応混合物をさら に２時間-10℃でかくはんした後、０℃で４時間かくはんした。その後、室温で 一晩加温した（計20時間）。溶媒を回転蒸発によって除去した。酢酸エチルを添 加し、これを２度ブラインで洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒 を蒸発させ た。残分を3:1のヘキサン：酢酸エチルに、続いて2:1のヘキサン：酢酸エチル、 さらに、1:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルによるク ロマトグラフィにかけた。２つの主な成分を単離した。 成分１ −− 0.195g（54％）の環化生成物。M（NH4 +）382。νmax（液状膜）1 738cm-1。δH（CDCl3）1.07-1.21（1H，m，-CH AHB），1.87-1.95（1H，m，-CH AH B ），2.1-2.25（2H，m，-CH-環），2.55-2.63（2H，m，-CH-環），2.68（4H，d ，J=7.9Hz，-SCH 2CH），2.8-2.9（4H，m，-CHSCH2-），3.21（4H，s，-S-CH 2CO2 Me），3.7（6H，s，-CO2CH 3）。 成分２ −− 0.162g（30％）のテトラエステル。νmax（液状膜）1736cm-1。 δH（CDCl3）1.15-1.25（1H，m，-CH AHB-），約2.2-2.35（5H，m，-CH AH B-およ び-CH-環），2.43-2.51（2H，m，-CH 2S-），2.66-2.92（2H，m，-CH 2S-），3.2- 3.3（8H，m，-SCH 2CO2Me），3.71および3.72（12H，どちらもs，-CO2CH 3）。例９ 1，2，3，4-テトラ［（o-カルボメトキシフェニルチオ）メチル］シクロペンタ ン−−化合物９−−の調製 NaH（240mg，油中60％、6mmol）を使用前に無水n-ヘキサンで２度洗浄し、無 水DMF（14ml）に懸濁した。メチルチオサリシレート（1.01g、 6mmol）を窒素下で０℃でシリンジによって添加した。水素ガスが発生し、溶液 の色は赤色に変化した。無水DMF（6ml）に含めた1，2，3，4-テトラ（メシルオ キシメチル）シクロペンタン（化合物8、0.50g、1mmol）を反応混合物に０℃で 滴下した。混合物を３時間窒素下でかくはんした後、徐々に室温まで加熱した。 100mLのEtOAcを溶液に添加した。有機相を水およびブラインで２度洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィにか けヘキサン/EtOAc（2:13:21:1）を用いて溶離し生成物を精製したところ、64％ の収量で対応するテトラエステル510mgを得た。 1H NMR（CDCl3）;1.5-1.6（m，1H，-CH A-HB-），1.8-1.9（m，1H，-CH AH B- ），2.4-2.7（m，4H，-CH-環），2.8-2.9（m，2H，CH 2S），3.1-3.3（m，4H，CH 2 S），3.4-3.5（m，2H，CH 2S），3.67（s，6H，COOMe），3.91（s，6H，COOMe） ，7.1-7.2（m，4H，arom），7.4-7.6（m，8H，arom），7.93（dd，4H，J=7.8，1 .8Hz，arom）ppm．例１０ 1，2，3，4-テトラ（2′-シアノエトキシメチル）シクロペンタン−−化合物10 −−の調製 40％の水酸化カリウム水溶液（0.12g）をp-ジオキサン（2.5ml）中の1，2，3 ，4-テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（化合物6、2.80g、14.7mmol） に添加した。混合物を激しくかくはんし、アクリロニトリル（4. 50ml、68.5mmol）を滴下した。添加中反応混合物をわずかに加温し、水浴で冷却 した。次に、30℃で20時間かくはんした。2.5M塩酸（1.75ml）を添加し、混合物 を乾燥するまで蒸発させた。残分を3:2の酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として 用いてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィにかけて精製し、溶 媒極性を100％酢酸エチルに高めた。２つの主要な成生物を単離した。 成分１ −− 5.24g（88％）テトラニトリル M（NH4 +）420. νmax（液状膜）2251（s）cm-1． δH（CDCl3）1.29-1.38（1H，m，-CH AHB-），1.9-2.0（1H，m，-CH AH B-）， 2.3-2.47（4H，m，-CH-環），2.55-2.60（8H，m，-CH 2CN），3.45-3.68（16H，m ，-CH 2OCH 2-）． δc（CDCl3）18.7（CH2-環），39.9（-CH-環），42.7 （-CH-環），65.3，65.4，68.8，および72.2（-CH2O-CH2CH2-）118.1および118. 2（-CN）． 成分２ −− 0.31g（6％）M（NH4 +）367 トリニトリルモノーオール． δH（CDCl3）1.2-1.35（1H，m，-CH AHB），1.75-20.0（1H，m，-CH AH B-）， 2.2-2.9（10H，m，-CH 2CNおよび-CH-環），3.3-3.8（14H,m，-CH 2O-CH 2およびCH 2 OH）．例１１ 1，2，3，4-テトラ（2′-カルボメトキシエトキシメチル）シクロペンタン−− 化合物11−−の調製 テトラニチリル（化合物10、2.55g、6.4mmol）を窒素雰囲気下で無水メタノー ル（29ml）に溶解した。無水塩素ガスを20分間かけて通気した。白色沈澱物が生 成され、混合物を還流下で１時間加熱した。次に、週末に渡って室温で放置した 。NH4Clの白色沈澱をろ過し、ベンゼンで洗浄した。ろ液を蒸発させたところ茶 色の油が残った。この油を1:1のヘキサン/エーテルを溶離液として用いてシリカ ゲルによって精製し、溶媒の極性をヘキサン/エーテル（2:5）にまで高めた。２ つの主要な成分を単離した。 成分１ −− 0.93gM（NH4 +）484（未知）． νmax（液状膜）1741cm-1．13C NMRは、化合物の混合物を示した。 1H NMRスペクトルは、テトラメチルエステルの構造と一致した。 成分２ −− 0.61gM（NH4 +）552（テトラメチルエステル）． νmax（液状膜）1741cm-1， δH（CDCl3）1.05-1.2（1H，m，-CH AHB），1.6-2.35（5H，m，-CH AH B-およ び-CH-環），2.4-2.6（8H，m，-CH 2CO2Me），3.2-3.8（28H，m，-CH 2OCH2および CO2CH 3）．例１２ 1，2，3，4-テトラ（2′−カルボ-t-ブトキシエトキシメチル）シクロペンタン −−化合物12−−の調製 1，2，3，4-（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（化合物6、1.0g、5.26mmol ）およびジシクロヘキシル18-クラウン-6（0.08g、0.21mmol）をDMF（4ml）に溶 解した。40％のKOHを一滴室温で添加した。t-ブチルアクリレート（4.6ml、31.4 mmol）をシリンゲによって添加した後、反応混合物を一晩かくはんした。EtOAc （50ml）を反応混合物に添加した後、有機相をブラインで洗浄し（30mL×3）、M gSO4上で乾燥させた。粗原料を（5:2から1:1にして）n-ヘキサン/EtOAcを用いて 溶離しながらシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにかけて精製し、テトラ エステル（2.66g、72％）およびトリエステルーモノOH（0.48g、16％）を得た。 テトラエステル；無色の液体、 1H nmr（CDCl3）：1.1-1.3（m，1H，-CH AHB-），1.44（s，36H，CH 3），1.8 -1.9（m，1H，-CHA,H B-），2.2-2.4（m，4H，-CH-環），2.46（t，8H，CH 2CO） ，3.3-3.5（m，8H，CH 2O），3.60（t，4H，OCH 2CH2CO）および3.62（t，4H，OCH 2 CH2CO）PPm；13C NMR（CDCl2）；28.1，33.0，36,4，40.1，42.9，66.5，68.6 ，72.5，60.3および171.0ppm．MS（DCI）：720（M+NH3）． （異性体を含む）トリエステル−モノOH； 無色の液体、1H NMR（CDCl3）：1.1-1.3（m，1H，-CH AHB），1.44（s，27H，CH3 ），1.8-1.9（m，1H，-CH AH B），2.2-2.4（m，4H，-CH-環），2.46（m，6H，CH 2 CO），3.2-3.7（m，14H，CH 2OCH 2およびCH 2OH） ppm；13C NMR（CDCl3；28.1，30.6，32.1，36.2，36.3，38.9，39.2，40.7，42. 3，42.9，43.0，44.1，46.6，60.3，63.6，66.6，66.7，68.7，72.0，72.2，72. 6，80.4，80.7，80.8，170.7および170.9ppm； MS（DCI）；592（M+NH3）．例１３ 1，2，3，4-テトラ（2′-カルボキシエトキシメチル）シクロペンタン−−化合 物13−−の調製 Ａ テトラメチルエステル（化合物11）由来 12％の水酸化ナトリウム（0.75g）水溶液、水（3.0g）、THF（3.0g）およびメ タノール（0.5g）の混合物をテトラメチルエステル（化合物11、0.20g、0.37mmo l）に添加した。反応混合物を室温で17時間かくはんした。すベての出発原料の 一部が溶解しなかったので、さらにTHF（1.0g）を添加した。混合物をさらに５ 時間室温でかくはんした。温度を80℃に上昇させ、２日間この温度を維持した。 有機溶媒を蒸発させ、水相をエーテルで洗浄した。水相は、濃塩酸で酸性にされ 、水を回転蒸発によって除去した。固体残分を数回エーテルで洗浄した。エーテ ル洗液を混ぜて蒸発させ、油0.29gを得た。IRは、酸の存在を示した。［CHCl3:M eOH:AcOH（90:10:1）］中のTLCは、２つの主な成分を示した。カラムクロマトグ ラフィにかけた後、この系では、原料の約半分しか回収できなかった。赤外線は エステルの存在を示した。 Ｂ テトラニトリル由来 濃塩酸（23ml）をテトラニトリル（化合物10、5.24g、13mmol）に添加し、混 合物を還流下で４時間加熱した。混合物を室温で冷却したところ、白色固体が沈 澱した。これをろ過した。水中にNaOH（-10g）をろ液に添加し、pHを10にした。 この水溶液をTHFで洗浄した。水相のpHは、濃塩酸を用いて１にされ、（TLCによ って判定されるように）酸がまったく抽出されなくなるまでTHFで抽出した。THF 抽出物を乾燥するまで蒸発させ、粗原料を40:20:1のヘキサン：THF：酢酸を30:3 0:1に高めながら使用してシリカゲルによるクロマトグラフイにかけた。２種類 の近接ランニング成分を分離することはできなかった。フラッシュカラムクロマ トグラフィや「ドライフラッシュ」カラムクロマトグラフィも用いて試してみた が、混合物を分離することはできなかった。 νmax（液状膜）3200-3300（b），約2500（b），1724cm-1 δH（CDCl3）0.8-1.1（1H，m，-CH AHB），1.5-1.7（1H，m，-CH AH B-），1.7 5-1.95（1H，m，-CH-環），1.95-2.1（1H，m，-CH-環），2.2-2.55（10H，m，-CH -環および-CH 2CO2H），3.2-3.8（16H，m，-CH 2OCH 2-）、約8.0（広域s，-OH） ． 約8.0のピークは、D2Oの添加時に消滅する。 Ｂ テトラ tブチル エステル由来 TFA（4.0g、52mmol）をCHCl3（3ml）中1，2，3，4-テトラ（2′-カルボ-t-ブ トキシエトキシメチル）シクロペンタン（化合物12、1.0g、1.42mmol） に室温で添加した。２時間後、溶媒を除去し、生成物を真空ポンプによって乾燥 させた。 テトラカルボン酸；無色の液体、1HNMR（DMSO-d6）：1.1-1.3（m，1H，-CH AHB -），1.7-1.9（m，1H，-CH AH B-），2.16（m，4H，-CH-環），2.3-2.5（m，8H，CH 2 CO），3.2-3.5（m，8H，CH 2O），3.5-3.6（m，8H，OCH 2CH2CO）および10.01（ brs，4H．COOH）ppm；13C NMR（DMSO-d6）：32.9，34.9，42.4，66.06，66.12， 67.9，71.9および172.8ppm； MS（Electrospray）： 447（M-H-）．例１４ 1，2，3，4-テトラ（allyoxymethyl）シクロペンタン−−化合物14−−の調製 油中の60％の水酸化ナトリウム（1.65g、42mmol）を窒素雰囲気下でヘキサン によって３度洗浄し、無水DMF（10ml）に懸濁した。DMF（20ml）中の1，2，3，4 -テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（化合物6、1.75g、9.25mmol）を 室温でかくはんしながら滴下した。水素ガスが発生した。この混合物を室温で３ 時間かくはんした。氷浴冷却し、塩化アリール（4.5ml、55mmol）を45分間かけ て添加した。次に、混合物を室温で加温し、一晩かくはんした。次に2.5MのHCI で中和し、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ せた。乾燥剤をろ過した後、溶媒を蒸発させ、残分を1:10のエーテル：ヘキサン 、次に1:5のエーテル：ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルによるクロマ トグラフィにかけた。２つの主要な成分を単離した。 成分１ −− 0.16gMH+351 νmax（液状膜）3079，3014，1647cm-1． 1H NMRは、単純なテトラアリール構造と一致した。 成分２ −− 1.16g（36％）MH+351 νmax（液状膜）3079，3015，1647cm-1． δH（CDCl3）1.2-1.4（1H，m，-CH AHB-），1.95-2.05（1H，m，-CH AH B-）， 2.25-2.50（4H，m，-CH-環），3.30-3.55（8H，m，-CH-CH 2O-），3.89-3.94（8H ，m，-OCH 2-アリール），5.10-5.28（8H，m，-CH=CH 2），5.84-5.94（4H，m，-CH =CH2）． 成分１および成分２の1.0gのオーバラップも回収された。例１５ 1，2，3，4-テトラ（カルボ-tブトキシメトキシメチル）シクロペンタン−−化 合物15−−の調製 DMSO（2ml）中の1，2，3，4-テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン（化 合物6、0.38g、2mmol）とKOH（0.90g、16mmol）の懸濁液に、徐々にt-ブチルブ ロモアセテート（3.90g、20mmol）を１時間０℃で添加した。反応混合物をさら に０℃で2.5時間かくはんし、温度を２時間かけ て10℃まで次第に上昇させた。個体をセライトによるろ過て除去して、CH2Cl2で 数回洗浄した。ろ過物を水およびブラインで洗浄し、MgS04上で乾燥させた。（3 :1から1:1に）ヘキサン/EtOAcを用いて溶離しながらシリカゲルを用いてカラム クロマトグラフィによって精製後、対応するテトラエステルとトリエステルをそ れぞれ10％の収量と、20％の収量で得た。 テトラエステル 1H NMR（CDCl3）：0.7-0.9（m，1H，-CH AHB-），1.45（s，3 6H，tBu），1.9-2.1（m，1H，-CH AH B-），2.3-2.5（m，4H，環），3.4-3.7（m， 8H，環-CH 2O），および3.91（s，8H，OCH 2COO）ppm、13C NMR（CDCl3）：28.1（ q，Me），32.4（t，環内おいて-CH2-），40.1（d，-CH-環）、42.9（d，-CH-環 ）、68.7（t，OCH2COO），69.3（t，環-CH2O），73.0（t，環-CH2O），81.2（s ，COOC（CH3）3），169.8（s，COO）および169.6（s，COO）ppm． （異性体を含む）トリエステルモノ-OH；1H NMR（CDCl3）：0.7-0.9（m，1H ，-CH AHB-），1.43（s，27H，tBu），1.7-2.0（m，1H，-CH AH B-），2.2-2.6（m ，4H，-CH-環），3.0（brs，1H，OH），3.4-3.7（m，8H，環-CH 2O）および3.8-4 .0（m，6H，OCH 2COO）ppm；13C NMR（CDCl3）：28.1（q），30.3（t），31.7（t ），38.8，（d），39.2（d），40.7（d），42.4（d），43.0（d），43.2（d）， 44.1（d），46.7（d），60.2（t），63.4（t），68.9（t），69.0（t），69.3（ t），69.4（t），72.6（t），72.9（t），73.0（t），81.4（s），81.7（s），8 1.9（s），169.4（s）および169.6（s）ppm．例１６ 1，2，3，4-テトラ（2′-N-ベンジルオキシカルボキサミド-エトキシメチル）シ クロペンタン−−化合物16−−の調製 カルボニルジイミダゾール（0.368g、2.27mmol）を、０℃で徐々に1，2，3，4 -テトラ（2′-カルボキシエトキシメチル）シクロペンタン（化合物13、0.239g 、0.5mmol）に添加した。二酸化炭素ガスが発生した。０℃で１時間かくはんし た後、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.367g、2.3mmol）およびトリエ チルアミン（0.233g、2.3mmol）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を一晩か くはんした（０℃から室温にした）。CH2Cl2（50ml）を溶液に添加した。溶液を 1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。EtOAc/MeOH（19:1）で、次に 、EtOAc/アセトン/MeOH（10:9:1）で溶離しシリカゲルによるカラムクロマトグ ラフィによって精製した後、生成物の収量は63％だった。 1H NMR（CDCl3）：1.1-1.3（m，1H，-CH AHB-，1.6-1.8（m，1H，-CH AH B -），2.07（m，4H，-CH-環）、2.28（m，8H，CH 2CO），3.1-3.4（m，8H，-CH 2O- ），3.4-3.7（m，8H，-CH 2O-），4.64（s，8H，CH 2Ph），7.1-7.2（m，20H，aro m），10.06（brs，2H，NH）および10.19（brs，2H，NH）ppm；13C NMR（CDCl3） ：31.6（t，-CH2環），33.7（d，CH2CO），40.0（d環）、42.6（d，環）、66.2 （t，OCH2CH2CO），68.3（t，-CH2O），71.8（t，-CH2O），78.0（t，CH2Ph）， 128.4（d，arom），129.0 （d，arom），135.4（s，arom）および169.4（s，COO）ppm；MS（FAB）：921（M Na+）．例１７ 1，2，3，4-テトラ（2′-N-ヒドロキシカルボキサミドエトキシメチル）シクロ ペンタン−−化合物17−−の調製 テトラＯ-ベンジルヒドロキサメート（化合物16、0.25g、0.28mmol）を脱ガス した4.4％のギ酸-メタノール溶液（20ml）に窒素下で溶解した。溶液は、カニュ ーレを用いて活性カーボンに付着したパラジウム（200mg）に脱ガスした4.4％の ギ酸-メタノール溶液（20ml）内で室温で添加した。反応混合物を室温で窒素下 で一晩でかくはんした。触媒は、セライトを介してろ過された。溶媒は、回転蒸 発によって除去した。生成物を真空下で乾燥させたが、その収量は122mg（81％ ）であった。1H NMRによってベンジル基は完全に除去されたことが明かになった 。 MS（FAB）：561（MNa+），539（MH+）例１８ メチルブロモ酢酸を用いたシクロペンタジエニルナトリウムのアルキル化と、そ れに続く無水マレイン酸による捕捉 シクロペンタジエニルナトリウムの調整 無水トルエン（10ml）をナトリウム（1.5、0.07mmol）に添加し、混合物を還 流で窒素雰囲気下で加熱した。ナトリウムが溶融した場合、混合物を15分間急速 にかくはんし、細粒を生成した。熱源を除去し、かくはんを停止した。カニュー レを用いてナトリウムからトルエンをデカントし、ナトリウムをTHF（3×10ml） で洗浄した。次に、THF（20ml）を添加し、混合物を-10℃に冷却した。THF（10m l）中のシクロペンタ-1，3-ジエン（5ml、 0.06mol）を滴下し、水素を徐々に発 生させた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、混合物を一晩かくはんした。次 に、無色の溶液をデカントし、余剰の無反応ナトリウム砂を分離した。 アルキル化 THF（15ml）に含めたメチルブロモ酢酸（5.07ml、0.055mol）を脱ガスし、窒 素雰囲気下に置いた。アセトン/乾燥氷浴を用いて-78℃に冷却した。この溶液に 、ナトリウム（1.5mg、65mmol）およびシクロペンタ-1，3-ジエン（4.5ml、55mm ol）を上述のように用いて調製したTHFにシクロペンタジエニルナトリウムを含 めた溶液を添加した。この溶液にメチルブロモ酢酸を-78℃で添加し、混合物を 一晩かくはんした。反応混合物を０℃に加温した。エーテル（30ml、-5℃）と水 （25ml、0℃）を添加した。有機相を急速に水（4×25ml、0℃）で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって-5℃で除去した。残分を1:1のトルエ ン：エーテル（20ml、-5℃）に溶解し、1:1のトルエン：エーテル（50ml）に無 水マレイン酸（5.36g，55mmol）を含めた懸濁液に-5℃で滴下した。反応混合物 は、30分かけて徐々に室温に戻された。白色の固体が沈澱した。 この固体を酢酸エチルから再結晶化した。 収量：2.73g（22％）、融点139-141℃。 νmax（KBrディスク）1859（m），1779（s），1728（s）cm-l． δH（CDCl3）2.45（3H，m，-CHCHCH-），3,45（2H，m，-CH 2-CO2Me），3.68 （5H，m，-CH-CO-およびOCH 3），6.27（2H，m，-CH=CH-）．例１９ 1，2，3，4-テトラ（2′-カルボキシエトキシメチル）シクロペンタン−−化合 物13−−を用いてガトリニウムの安定度定数を測定するための分光光度滴定 アセテート緩衝溶液（0.01M NaOAc，pH=3.89イオン強度=0.1）をNaOAc（0.411 4g）およびNaCl（2.9233g）を水（5000ml）を含めて用いて、酢酸の添加によっ てpH=3.89に調製した。 リガンド溶液をテトラ酸化合物13（3.43mg）を25mlまで緩衝溶液を用いて生成 することによって調製し、この溶液25mlのうち1mlを緩衝液で希釈し、リガンド の濃度を1.47×10-5Mにした。 Gd-アルセナゾIII錯体溶液を［Gd］=1.1924×10-5M、［ArIII］=7.391×10-5M となるように、塩化ガトリニウムおよびアルセナゾIIIを緩衝溶液で希釈して用 いて調製した。 リガンドとガドリニウムの安定度定数は、リガンドを含むGd-アルセナゾIII混 合物の溶液を滴定することによって測定した。2.5mlのGd- ArIII溶液を11本の管に移し、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、 1.0、2.0mlのリガンド溶液を各管に添加した。管を密閉し、60℃に加熱した。次 に、室温に冷却し、各紫外線スペクトルを記録した。文献(9)に記載されたプロ グラムを用いて、ガドリニウム-テトラ酸の安定度定数を算出した結果、log Ka= 21となった。 化合物の構造 化合物１ Ｘ＝ＣＯ2Ｈ 化合物２ Ｘ＝ＣＯ2Ｅｔ 化合物３ Ｘ＝ＣＯ2Ｍｅ 化合物４ Ｘ＝ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ 化合物５ Ｘ＝ＣＯＮ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 化合物６ Ｘ＝ＣＨ2ＯＨ 化合物７ Ｘ＝ＣＨ2ＯＭｓ 化合物８ Ｘ＝ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ 化合物１０ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ 化合物１１ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ 化合物１２ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ 化合物１３ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ 化合物１４ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 化合物１５ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ 化合物１６ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＯＣＨ2Ｐｈ 化合物１７ Ｘ＝ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ参考文献 １ K Aldcr，J H Moells and R Reeber．J．Liebigs．Ann．Chem . 1958，611，7-32． ２ W H Edgerton．米国特許第3,713,526号 ３ R van Volkenburg．米国特許第3,507,894号 ４ Bridge Chemical Ltd．フランス国特許第1,447,835（CA66:46138s） ５ P．Hass and H Hettel，米国特許第4,493,909号 ６ G Seitz，H Hoffmann and G Kroemeke．Arch．Pharm .， 309，44（1976）． ７ L M Tolbert，J C Gregory and C P Brock．J．Org．Chem .，50，548（1985）． ８ idem．Acta．Cryst．Sect．C，C42 1063（1986）． ９ G Seitz and G Kroemeke， Arch．Pharma.， 309，930（1976） ． 10 H Bohme and G Seitz．Chem．Ber．1968，101，1689． 11 E T Clarke and A E Martell．Inorg．Chimica．Acta． 1991，190，27-36，37-46． 12 C J Broan，J P L Cox，A S Craig，R Kataky， D Parker， A Harrison，A M Randall and G Ferguson．J．Chem．Soc．Perkin．Trans．2 ，1991，87． 13 C A Chang and M E Rowland． Inorg．Chem．1983，22，3866． 14 W P Cacheris，S K Nickle andA D Sherry．Inorg．Chem ．1987，26，958． 15 A D Sherry，R D Brown，C F G C Geraldes et al．Inorg．Chem ．1989，28，620． 16 U Krueger and H Rupp， WO 91/10454． 17 W Schneider，I Erni and H K Hegetschwiler， 米国特許第4,794,197号およびWO 92/04056． 18 E J Corey，U 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【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１２月２２日 【補正内容】差し替え用紙１〜３頁の翻訳文：原翻訳文１頁１行〜４頁９行と差し替える 明細書 置換シクロペンタン化合物 本発明は、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオン 、アクチニド金属イオンに用いるキレート化剤として使用することが期待される 新規の置換シクロペンタン化合物に関する。カルシウムは、生理的調節系におい て中心的役割を果たし、Ca（II）を金属イオン封鎖するキレート剤または（イオ ン選択電極などにおいて）Ca（II）検定用の基剤として役立つキレート剤に必要 である。その他のアルカリ土類の金属イオン封鎖は、90Srなどの除去に重要であ る。ランタニド金属イオン、特に、ガドリニウム（III）は、医学における磁気 共鳴イメージング装置ではコントラスト強調剤として次第に使用されることが多 くなってるが、そのためには、ランタニド金属イオンを（ジエチレントリアミン ペンタ酢酸（DTPA）などによって）キレート化しその毒性を低減させなけれはな らない。アクチニドキレート剤は、燃料再生、アクチニドデコーポレーション（ decorporation）および廃液処理において必要になる。 化合物であるcis，cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸(1) は、多年に渡り知られてきた。この酸のテトラアミドと、対応するテトラアミド の還元によって生成されるある種のテトラアミンは、米国特許第3723526号(2)、 第3641149号および第3507894号(3)、ならびに、フランス国特許第1447835号(4) において記載されている。米国特許第4493909号(5)には、この酸のテトラアミド の記載があり、各アミド窒素 は、２つのモノ-（ヒドロキシル）アルキル置換基またはビス--（ヒドロキシル ）アルキル置換基をポリウレタンフォーム用の気泡開放成分として有する。 全cis-シクロペンタンテトラメタノール(6)およびcis-シクロペンタンペンタ メタノール(7)と、それらに対応するメシレート(8)エステルまたはトシレートエ ステル(6,9)は、記載されている。 本発明は、アルカリ土類、遷移金属、ランタニド、アクチニドに対する配位の ために立体化学的にユニークに適した新規の四極性リガンド、好ましくは八座の リガンドに関する。このリガンドは、cis，cis，cis-1，2，3，4-テトラ置換シ クロペンタンフレーム構造（図１）に基づいている。 本発明は、下記化学式から成る置換シクロペンタン化合物を提供する。 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4基は、異同を問わず、各々が-CONRR1、-CH2NHCOR、-C H2OCOR、-CH2OR1、-CH2SR1、-CH2SOR、-CH2S O2Rまたは-CH2SO2NRR1であり、 Ｒ基は、異同を問わず、各々が任意に可能なリガンドドナー基または生物活性 分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基と置換することができる炭 素原子１個から１２個の炭化水素であり、 Ｒ1は、ＨまたはＲであり、 Ｚは水素または生物活性分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基 と任意に置換することができる炭素原子１個から２０個の炭化水素であり、 ただし、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CH2OR1である場合、Ｒ1は可能なリガンドド ナー基を有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CONRR1である場合、ＲおよびＲ′は、モノヒドロキ シアルキルまたはジヒドロキシアルキルではなく、ＺはＨではないことを条件と する。 Ｚに関する立体化学は定かではない。本発明は、ＺまたはＲ基を介して生物活 性分子または不溶性支持体に付着されるこのような化合物を含む。本発明は、ア ルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオン、アクチニド金 属イオンを有するこのような化合物の錯体を含む。 生物活性分子または不溶性支持体に付着することができる基は、当業者に知ら れるアルキルアミンまたはアリールアミン、カルボキシル、イソチオシアネート 、活性エステルおよびその他の物質を含む。 可能なリガンドドナー基は、Ｏ-、Ｎ-もしくはＳ-含有のヘテロ環、チオール 、チオエステル、エーテル、アミン、アルコール、ケトン、ニトリルまたはカル ボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ホウ酸、スルホン 酸、アルソン酸もしくはアルシン酸と、それらのアミドおよびエステル、β-ジ ケトンと、ケトン、α-ジケトンもしくはアルデヒドのいずれかのシッフ塩基、 α-ヒドロキシカルボン酸、α-ケトカルボン酸およびヒドロキサム酸などである 。 あるクラスのリガンドは、cis，cis，cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラ カルボン酸（X=COOH）のエステルと、ＲがＨまたはアルキルであり、Ｒは別の可 能なリガンドドナー基を含む第１アミンRR-NHまたは第２アミンRR-NHと反応させ ることによって生じる。差し替え用紙７頁の翻訳文：原翻訳文７頁末行〜８頁下から３行と差し替える 例２ 全cis-1，2，3，4-テトラ（カルボエトキシ）シクロペンタン−−化合物２−− の調製 全cis-1，2，3，4-シクロペンタンテトラカルボン酸（化合物1、12.33g、50mm ol）をエタノール（120ml）に溶解して加熱した。濃硫酸（1.2ml）を添加した。 混合物を40時間還流下で加熱し、冷却した。エタノールを蒸発させた。粘性残分 をエーテルに吸収させた。エーテル溶液を水、５％のNaHCO3溶液、ブラインで洗 浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過した後、溶媒を蒸発したところ、無 色の油（16.23g，90％）がえられた。粗原料をNOVAPAKTM C18カラムを用いたHPL Cによって分析した。溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル。25分間かけてＢの 勾配を0-50％にした後、10分間かけてＢの勾配を50-100％にし、Ｂを10分間100 ％にした。=215nm。 δc（CDCl3）13.91，13.99（CH3），29.95（CH 2環），45.30，48.29（CH 環）、60.67（CH2エステル），170.7，171.66（C=O）。 δH（CDCl3）1.25（12H，２つの重複トリプレット，-CH 3），2.35（1H，dt ，-CH aHb-（環）），2.77（1H，dt，-CH aH b-（環）），約3.10（2H，m，-CHCO2E t），約3.40（2h，m，-CHCO2Et），4.10（8H，２つの重複カルテット，-CH 2CH3 ）。差し替え用紙10頁の翻訳文：原翻訳文11頁下から６行〜12頁下から８行（単離さ れた・・・除去した。）と差し替える 単離された画分をさらにHichromTM逆相カラムによるHPLCによってさらに精製し た（HiRBP-2500ISP）。溶媒Ａ−水、溶媒Ｂ−アセトニトリル。勾配：30分かけ てＢを0-80％。２種類の化合物を回収した。 化合物１-0.16g MH+ ： 763 化合物２ -0.16g MH+ ： 763例６ 1，2，3，4-テトラ（ヒドロキシメチル）シクロペンタン(6)−−化合物６−−の 調製 1，2，3，4-テトラ（カルボエトキシ）シクロペンタン（化合物2、10.03g、28 mmol）を無水THF（70ml）に含めて、45分間に渡りTHF（40ml）中の水素化アルミ ニウムリチウム（2.15g、56.6mmol）に滴下した。滴下中混合物は加温された後 、還流下で一晩加熱された。冷却後、水（5ml）を添加し、混合物を室温で数時 間かくはんした。次いで、塩をろ過し、THFで数回洗浄した。THF洗剤を蒸発させ て油を得た。塩をTHFを用いてソックスレー装置内に32日に渡って抽出した。THF を蒸発し、残分を上述の油と混合した。この粗原料を溶離液として5:4:1のアセ トン：酢酸エチル：メタノールを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィにか けた。主な生成物を含む画分を混合し蒸発させたところ、無色の油が得られた。 これを真空下で吸入排出し、微量の溶媒を除去した。差し替え用紙26頁の翻訳文・原翻訳文32頁１行〜33頁６行と差し替える 参考文献 １ K Alder，J H Moells and R Reeber．J．Liebigs．Ann．Chem ．1958，611，7-32． ２ W H Edgerton．米国特許第3,723,526号 ３ R van Volkenburg．米国特許第3,507,894号 ４ Bridge Chemical Ltd．フランス国特許第1,447,835（CA66:46138s） ５ P．Hass and H Hettel，米国特許第4,493,909号 ６ G Seitz，H Hoffmann and G Kroemeke．Arch．Pharm .，309，44（1976）． ７ L M Tolbert，J C Gregory and C P Brock．J．Org．Chem. ，50，548（1985）． ８ idem．Acta．Cryst．Sect．C，C42 1063（1986）． ９ G Seitz and G Kroemeke，Arch．Pharma.，309，930（1976）． 10 H Bohme and G Seitz．Chem．Ber．1968，101，1689． 11 E T Clarke and A E Martell．Inorg．Chimica．Acta ．1991，190，27-36，37-46． 12 C J Broan，J P L Cox，A S Craig，R Kataky，D Parker，A Harrison，A M Randall and G Ferguson．J．Chem．Soc．Perkin.Trans．2 ，1991，87．差し替え用紙28頁の翻訳文：原翻訳文の請求の範囲と差し替える 請求の範囲 １． 下記の化学式からなる置換シクロペンタン化合物であって、 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4基は、異同を問わず、各々が-CONRR1、-CH2NHCOR、 -CH2OCCOR、-CH2OR1、-CH2SR1、-CH2SOR、-CH2SO2Rまたは-CH2SO2NRR1であり、 Ｒ基は、異同を問わず、各々が任意に可能なリガンドドナー基または生物活性 分子もしくは不溶性支持体に付着することがてきる基と置換することができる炭 素原子１個から１２個の炭化水素であり、 Ｒ1は、ＨまたはＲであり、 Ｚは水素または生物活性分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基 と任意に置換することができる炭素原子１個から２０個の炭化水素であり、 ただし、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4がCH2OR1である場合、Ｒ1は、可能なリガンド ドナー基を有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CONRR1である場合、ＲおよびＲ′は、炭素原子２個 から６個のモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルではなく、Ｚは Ｈではないことを条件とする ことを特徴とする置換シクロペンタン化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/58 233/60 233/62 233/63 237/22 255/13 259/06 309/66 311/33 317/28 323/52 323/61 // Ｃ０７Ｋ 16/00 8318−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ｂ 9155−4Ｈ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の化学式からなる置換シクロペンタン化合物であって、 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4基は、異同を問わず、各々が-CONRR1、-CH2NHCOR、 -CH2OCOR、-CH2OR1、-CH2SR1、-CH2SOR、-CH2SO2Rまたは-CH2SO2NRR1であり、 Ｒ基は、異同を問わず、各々が任意に可能なリガンドドナー基または生物活性 分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基と置換することができる炭 素原子１個から１２個の炭化水素であり、 Ｒ1は、ＨまたはＲであり、 Ｚは水素または生物活性分子もしくは不溶性支持体に付着することができる基 と任意に置換することができる炭素原子１個から２０個の炭化水素であり、 ただし、ＺがＨであり、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CH2NRR1である場合、NRR1は 、可能なリガンドドナー基を有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4がCH2OR1である場合、Ｒ1は可能なリガンドドナー基を 有することを条件とし、 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が-CONRR1である場合、ＲおよびＲ′は、炭素原子２個 から６個のモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルではなく、Ｚは Ｈではないことを条件とする ことを特徴とする置換シクロペンタン化合物。 ２． Ｒは、酸素原子含有ヘテロ環、窒素原子含有ヘテロ環、硫黄原子含有ヘテ ロ環、チオール、チオエーテル、エーテル、アミン、ニトリル、アルコール、ケ トンと、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ホウ酸、スルホン酸、アルソ ン酸、アルシン酸と、それらのアミドおよびエステルと、β-ジケトン、シッフ 塩基、α-ヒドロキシカルボン酸、α-ケトカルボン酸およびヒドロキサム酸と、 を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ３． ＺまたはＲ基を介して生物活性分子または不溶性支持体にと付着されるこ とを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４． ４つのＸ基はすべて同じであることを特徴とする請求の範囲第１項から第 ３項のいずれか記載の化合物。 ５． 八座のリガンドであることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項記載 の化合物。 ６． 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、-CH2ORまたは-CH2SRであり、各Ｒがカルボキシ エチル、低級カルボキシエチル、シアノエチルまたはアルキルであることを特徴 とする請求の範囲第１項から第５項記載の化合物。 ７． Cis，cis，cis-1，2，3，4-テトラ（シアノエトキシメチル）-シクロペン タン。 ８． 1，2，3，4-テトラ（２’カルボキシエトキシメチル）シクロペンタン。 ９． アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、ランタニド金属イオ ン、アクチニド金属イオンを有する請求の範囲第１項から第８項のいずれか１つ に記載された化合物の錯体。
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