JPH08503450A

JPH08503450A - 蛋白チロシンキナーゼを阻害し、かつ抗腫瘍特性を有する２−チオインドール（セレノインドール）および関連ジスルフィド（セレニド）

Info

Publication number: JPH08503450A
Application number: JP5519671A
Authority: JP
Inventors: ドーブルシン，エレン・マイアラ; シヨーウオーター，ハワード・ダニエル・ホリス; デニー，ウイリアム・アレグザンダー; パーマー，ブライアン・デズモンド; リユーカースル，ゴードン・ウイリアム; ターセル，モーアナ; トンプソン，アンドルー・マーク
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1992-08-06
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 1996-04-16
Also published as: RU2155187C2; WO1994003427A1; US5464861A; HU9500341D0; SK283413B6; SK13595A3; CZ283965B6; AU672224B2; AU4799493A; HUT71553A; RU95108332A; CA2140440A1; EP0654024A1; CZ28895A3

Abstract

(57)【要約】２−チオインドール（２−セレノインドール）および類縁の２−インドリンチオ（２−インドリンセレノ）およびポリスルフィド（セレニド）化合物、これらの塩、製造方法、製造における中間体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの組成物を用いた哺乳類における蛋白キナーゼ依存性疾患の阻止、または、哺乳類における異常細胞生育の治療のための方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】蛋白チロシンキナーゼを阻害し、かつ抗腫瘍特性を有する２-チオインドール（セレノインドール）および関連ジスルフィド（セレニド）関連出願との相互参照本出願は1992年８月６日に出願した同時係属中の米国特許出願926,015号の一部係属出願である。発明の分野本発明は置換２-チオインドール類（セレノインドール類）および関連化合物に関し、これらの物質は、意外にも、表皮生育因子受容体チロシンキナーゼ（EG F-TK）およびその他の蛋白チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、そして抗腫瘍活性を有することがわかった。本発明はまた蛋白チロシンキナーゼの阻害剤として、そして、抗腫瘍剤としてのこれらの化合物の使用に関する。発明の背景蛋白ホスホリル化は正常細胞および形質転換細胞におけるシグナルトランスダクション経路における蛋白機能を調節するための重要な機構である。蛋白チロシンキナーゼ（PTK）はこのシグナル化を媒介し、これにより細胞の生育と増殖を調節するホスホリル化酵素の重要な一群である。PTKはATPから基質蛋白におけるチロシンのフェノールへの末端ホスフェートの転移を触媒する。幾つかの生育因子受容体であるプロトオンコゲンおよびオンコゲン産物は、PTK活性を有する。正常キナーゼおよび突然変異キナーゼの過剰発現および不適切な発現は、生育調節の欠如および悪性疾患に伴う非調節細胞増殖をもたらす可能性がある。従って、これらの酵素を選択的に阻害する小型分子は細胞生育の媒介物質として、そして抗腫瘍剤として、治療上の利益を与えるものである。幾つかの生育因子依存性腫瘍においては、生育因子シグナルトランスダクション経路は有糸分裂促進および細胞増殖に関与する特異的細胞蛋白の自己ホスホリル化およびホスホリル化のための生育因子受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を用いている。PTKの特異的阻害剤はすでに同定されている。シグナルトランスダクション経路からPTKを切り離すことにより生育因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤が治療上抗腫瘍活性をもたらすことがこれまでに示されている。この抗腫瘍活性はin vitroとin vivoの両方で観察されている。ほとんどの知られたチロシンキナーゼの阻害剤は芳香族環がヒドロキシル化されチロシンそのものに類似しているスチレン様の小型の分子である。例えば、EGF-TK阻害剤エルブスタチンはIC₅₀＝3.6μg／mlでヒト表皮様ガンＡ 431細胞の生育を抑制すると報告されている（J．Antibiot．1986；39：170）。エルブスタチンはまた用量依存的にヒト乳癌MCF-7およびヌードマウスにおける幾つかの食道腫瘍の生育を抑制する（Eur．J．Cancer 1990；26(6)：722および日本国特許03,109,323号）。チロホスチンと呼ばれる別の一群のPTK阻害剤もまたin vitroにおいてＡ431細胞のEGF依存性生育を強力に抑制する（J．Med．Chem ． 1989；32：2344；J．Med．Chem．1991；34：1896）。二種類のチロホスチンの抗腫瘍活性は、ヒト偏平上皮細胞癌MH-85を有するヌードマウスにおいてin vivo で確認されている（CancerRes．1991；51：4430）。Ａ431腫瘍に対するin vitro およびin vivoの抗腫瘍活性もまたTK阻害剤として（J．Med．Chem．1991；34： 2328およびHelv．Chim．Acta 1992；75：696）一連のスルホニルベンゾイルニトロスチレンについて（J．Med．Chem．1991；34：2328）報告されている。要約および詳細な説明１つの態様においては本発明は表皮生育因子受容体チロシンキナーゼおよびその他の蛋白チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、抗腫瘍活性を有するような、２-チオインドール（セレノインドール）およびその他の関連化合物に関する。即ち、これらの化合物は蛋白チロシンキナーゼの阻害剤として、そして、抗腫瘍剤として、投与形態において有用である。特に、本発明は、一般式Ｉ、IVおよびXXXII：〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OCOR、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR 、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRR、から選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(- N=)原子の置換を表しており； R₂は下記： C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCNHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキル、好ましくはC_1-4アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSH、SoX、SoQ、SeH、SeoXおよびSeoQを表し、ここでoは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-チオインドリルまたは２-セレノインジリル部分である〕の２ -チオインドール、２-インドリンチオン、ポリスルフィド、２-セレノインドール、２-インドリンセレノンおよびセレニド化合物、並びに医薬上許容されるそれらの塩からなるが、ただし下記化合物２-（２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸、２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸、メチル２-（２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸、エチル２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）アセテート、ビス〔メチルインドリニル-３-アセテート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィド、ビス〔メチルインドリル-３-アセテート-(2)〕トリスルフィドおよびビス〔１-メチルインドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィドを除く。もう１つの態様において、本発明はR₄がSHであるような式Ｉの化合物の互変異性体として存在する上記式IVのインドリンチオン化合物またはR₄がSeHであるような式Ｉの化合物の互変異性体として存在する上記式XXXIIのインドリンセレノン化合物に関する。本発明はラセミ体および光学異性体の形態のチオンまたはセレノン化合物を包含する。（±）形態で生成されたチオンまたはセレノン化合物は光学活性の酸から形成された塩の分別結晶、キラルクロマトグラフィーによる異性体の分離、または、前駆体のキラル接触還元のような、それ自体当該分野において知られた方法により、その（＋）および（−）エナンチオマー型の光学異性体として分割できる。もう１つの特徴において、本発明は、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OCOR、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR 、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N= )原子の置換を表しており； R₂は低級アルキル、好ましくはC_1-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキル、好ましくはC_1-4アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSH、SoX、SoQ、SeH、SeoXおよびSeoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-チオインドリルまたは２-セレノインジリル部分であるような上記式Ｉ、IVおよびXXXIIで表される２-チオインドール、２-インドリンチオン、ポリスルフィド、２-セレノインドール、２-インドリンセレノンおよびセレニド化合物および医薬上許容されるその塩から選択される化合物の治療有効量を医薬上許容される担体中に活性成分として含有する、蛋白チロシンキナーゼの阻害のため、および抗腫瘍活性に有用な医薬組成物に関する。本発明は有機および無機の酸および／または有機および無機の塩基の両方と医薬上許容される塩を形成する本発明の塩基性または酸性のチオインドール化合物により形成される塩化合物を包含する。塩形成に適する酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸等である。塩形成のために適する塩基の例は、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどである。式Ｉ、IVおよびXXXIIの化合物は、以下のスキーム１〜11に記載する工程により調製できる。スキーム１スキーム１において、R₁〜R₃は式Ｉにおいて記載したとおりである。DMSO／HC l中の３-置換インドールIIの酸化により、３-置換インドリン-２-オンIIIを良好な収率で合成し、これを（好ましくは五酸化リンおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを用いて）チオ化して３-置換２-インドリンチオIVを得る。これらの化合物は、穏やかな酸化剤（例えばFeCl₃）による処理により相当するジスルフィドＶに変換でき、そしてまた、空気中で自発的に酸化して溶液中のＶとなる。スキーム２スキーム２において、R₁〜R₃は式Ｉにおいて記載したとおりである。塩化硫黄により３-置換インドールIIを処理することにより、ｎ＝１〜３であるような二量体スルフィドVIの混合物が得られる。これらはクロマトグラフィーにより分離でき、あるいは、より簡便には、穏やかな還元剤（好ましくはナトリウムボロハイドライド）を用いて還元して２-インドリンチオン類IVとする。スキーム３スキーム３において、R₁〜R₃は式Ｉで記載したとおりであり、そしてＲは(CH₂ )nCOOH、(CH₂)nCOOX、(CH₂)_nCONHX、(CH₂)nSO₂Xまたは(CH₂)_nSO₂NXであり、ここでｎは０〜４であり、そしてＸは式Ｉで記載したとおりである。ジエステルで２ -インドリノンVIIを処理することにより、中程度の収率で、イサチリデン化合物 VIIIが得られ、これを酸性条件下で水素化し、３-置換インドリン-２-オンとすることができる。これらをスキーム１のとおりに処理することにより、所望の化合物とする。スキーム４スキーム４において、R₁〜R₄、RおよびXは式Ｉで記載したとおりである（ただしＸは水素ではない）。環置換オキソインドールは、Ｎ保護基および求電子物質の両方として二酸化炭素を用いながら、適切に置換されたオルトトルイジン誘導体をリチウム化することにより調製できる（Katritzky，Fan，Akutagawa，Wang ，Heterocycles1990；30：407）。２-インドリノン類VIIは（好ましくは五硫化リンおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを用いて）チオ化することにより２-インドリンチオン類IXとする。これらの化合物は（典型的にはTHF中の水素化ナトリウムにより）脱保護し、イソシアネートで処理することにより、３-置換２-インドリンチオンIV（式中R₂=CONHX）とする。これらの化合物はスキーム１に記載したとおり、相当するジスルフィドＶに変換できる。３-置換２-インドリンチオンIVはまた、アルキル化剤（典型的にはアルキルハライドＲ-ハロゲン）と反応させて化合物Ｘ（式中R₄=X）とすることができる。化合物ＶとXSHを反応させることにより、混合ジスルフィドXI（式中R₄=SSX）が得られる。スキーム５スキーム５において、R₁およびR₃は式Ｉで記載したとおりであり、Ｙは低級アルキルまたはベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり、これらは場合により、低級アルキル、COOH、OH、NH₂、CONHR 、OR、ＯまたはNHR基で置換されている。２-スルホニルメチルアニリンXIIを順次、ｎ-ブチルリチウムおよび二硫化炭素で処理することにより、ジスルフィドX IIIとし、これを穏やかな還元剤（好ましくはナトリウムボロハイドライド）で還元して２-インドリンチオンXIVとすることができる。スキーム６スキーム６において、R₁およびR₃は式Ｉで記載したとおりである。置換２-インドリンチオンIXを（典型的にはTHF中の水素化ナトリウムを用いて）脱保護し、次に、アシルアジドで処理することにより、R₅が水素、場合によりCOOH、OH、 NH₂、CONHR、OR、NHRまたはNRR基により置換された低級アルキル、ベンジルまたはベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であるような３-アシル置換２-インドリンチオンXVが得られる。化合物XVは穏やかな酸化（典型的にはヨウ素または過酸化水素による処理による）によりジスルフィドXVIに変換できる。スキーム７スキーム７において、Ｒは式Ｉで記載したとおりである。置換された芳香族およびヘテロ芳香族の酸（例えばXVII）は（好ましくはチオニルクロリドを用いて）相当する酸クロリドに変換し、次いで、ナトリウムアジドを用いて相当するアシルアジド（例えばXVIII）に変換する。イソシアネート（例えばXIX）を得るための転位は不活性溶媒（好ましくはトルエンまたはキシレン）中で行なう。これらのイソシアネート（例えばXIX）は、スキーム４に記載するとおり、１-メチル -２-インドリンチオンのナトリウム塩との反応によりジスルフィド（XX）に変換する。適当な場合は、穏やかな塩基（好ましくは炭酸カリウム）を用いてエステル（XX；R=COOMe）の加水分解により、相当する酸（XX；R=COOH）を得る。スキーム８スキーム８において、R₁およびR₂は式Ｉに記載のとおりであり、R₆およびR₇は独立して、水素、低級アルキル、ベンジルまたはベンゼン環であり、これらは場合により、基COOH、OH、NH₂、CONHR、OR、NHRまたはNRRの２個までで置換されたものである。インドリン-２-オンおよび塩化カルボニルから、または２-クロロ- １-メチルインドール-３-カルボン酸（XXI）およびチオニルクロリドから調製した２-クロロ-１-メチルインドール-３-カルボニルクロリドは、不活性溶媒（好ましくは1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレン）および、必要に応じて塩基の存在下、アミンHNR₆R₇またはその塩と反応させることにより、アミド（XXII）とする。これらの化合物を不活性雰囲気中、極性非プロトン性溶媒（好ましくはジメチルアセトアミド）中でMeSLiとともに加熱することにより、中間体チオールカルボキサミドとし、これを（好ましくは過酸化水素で）酸化して所望のジスルフィド（Ｖ）とする。スキーム９スキーム９において、R₁、R₂、R₃およびＲは式Ｉに記載のとおりである。酸クロリド（XXIII）とアミンの反応により、アミド（XXIV）が得られるが、ここでR₈ は水素、低級アルキル、ベンジルまたはベンゼン環であり、これらは場合により、基COOH、OH、NH₂、CONHR、OR、NHRまたはNRRの２つまでで置換されている。化合物（XXIV）はリチウム化およびメチルスルフィドを用いたクエンチング、次いで（好ましくは炭酸カリウムを用いた）塩基加水分解により、２-チオインドール類（XXV）に変換できる。２-チオインドール類（XXV）は、（好ましくはリチウムチオメトキシドを用いた）脱アルキル化および（好ましくはヨウ素または過酸化水素を用いた）穏やかな酸化により、所望のジスルフィド（Ｖ）に変換できる。化合物（XXV）はまた、R₉が低級アルキル、ベンジルまたは場合により基C OOH、OH、NH₂、CONHR、OR、NHRまたはNRRの２個までで置換されたベンジルであるようなアルキルハライド（例えばR9Cl）および塩基（好ましくは炭酸カリウム）を用いてアルキル化できる。スキーム10 スキーム10においてR₁は式Ｉに記載のとおりであり、R₆およびR₇は独立して水素、低級アルキル、ベンジルまたはベンゼン環であり、これは場合により、基COOH、OH、NH₂、CONHR、OR、NHRまたはNRRの２個までで置換されている。R₃は水素または低級アルキルであり、そしてＸは何れかのハロゲン、好ましくは臭素または塩素である。相当する置換３-カルボキシアルデヒド類の酸化により調製された置換２-ハロ-３-インドールカルボン酸類XXVIIは、不活性溶媒（好ましくは1,2-ジクロロエタンまたは塩化メチレン）中、必要に応じて塩基の存在下、アミンHNR₆R₇またはその塩と反応させてアミド類XXXとする。これらの化合物は極性非プロトン性の溶媒（好ましくはジメチルアセトアミド）中でMeSeLiと反応させて、中間体セレノールカルボキシアミドとし、これを過酸化水素またはNaBO₄で酸化して、所望のジセレニドXXXIXとする。あるいは、R₃=H であるような中間体XXXを、Q=Cl、Br、Ｉ（好ましくはCl）およびR₈、R₉が式Ｉで定義したものであるが好ましくはR₈およびR₉は水素、アルキル、シクロアルキルであり、そしてｎ＝１〜４であるようなハロアルキルアミンまたはその塩と、極性溶媒（好ましくはアセトン）中、無水金属炭酸塩（好ましくは炭酸セシウム）の存在下に反応させて、中間体XXXIとし、これを中間体XXXに関して上記したような方法でジセレニドXXIXに変換する。更に、中間体の酸XXVIIは、置換２-ハロ-３-インドールカルボン酸ｔ-ブチルエステルXXVIIIに変換でき、さらにこれは、中間体XXXに関して上記したとおり、MeSeLiと反応させてR₂=COO-t-ブチルであるような所望の置換ジセレニドXXIXを得ることができる。スキーム11 スキーム11において、R₁〜R₃は式Ｉで記載したとおりである。Se₂Cl₂で３-置換インドールIIを処理することによりジセレニドXXIXが得られる。上記したとおり、塩基性であるような本発明の化合物は酸塩を形成でき、酸性の化合物は塩基塩を形成できる。全てのこのような塩は本発明の範囲内にあるものであり、従来の方法で調製できる。例えば、適切な場合は水性、非水性または部分水性の媒体中で、通常は化学量論的な比率で、酸性または塩基性の物質と接触させることにより簡単に調製できる。塩は、濾過、沈殿次いで濾過、溶媒蒸発により、または、水溶液の場合には凍結乾燥により回収する。本発明の化合物は哺乳類におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の防止のための治療用とに容易に適用される。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性により開始され、そして／または維持されるような増殖亢進性の疾患が包含される。従ってチロシンキナーゼの阻害剤は種々のガン、アテローム性動脈硬化症、血管生成（腫瘍生育／転移、糖尿病性網膜症等）、ウィルス性疾患（HIV感染等）等のような異常な細胞増殖による疾患に対抗する有益な治療作用を有することができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には更に、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が包含される。従ってチロシンキナーゼ阻害剤は、再狭窄のような心臓血管疾患に対抗する有益な治療作用を有することができる。再狭窄はチロシンキナーゼ依存性の心臓血管疾患の一例であり、当該分野における技術者はチロシンキナーゼ依存性の心臓血管疾患には他の例もあることを知るものと考えられる。化合物は経口または非経腸で、または点眼液として局所に、単回または分割用量で、一日当たり、約0.1〜10mg／kg体重の用量で投与する。当然ながら、特定の状況においては、担当医の決定により、この範囲外の用量も使用される。本発明の化合物は種々の投与形態で投与することができ、即ち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、エリキシル、シロップ、注射用または点眼用の溶液等の形態で、種々の医薬上許容される不活性の担体と組み合わせてよい。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および、種々の非毒性の有機溶媒が包含される。経口投与の目的のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤を澱粉および好ましくは馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸および特定の複合シリケートのような種々の崩壊剤とともに、そして、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのようなバインダーと共に用いる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤も錠剤化には極めて有用である場合が多い。同様の種類の固体組成物もまた、ソフトおよびハードゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ、この点に関する好ましい物質には、乳糖またはミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコールも包含される。水性の懸濁液および／またはエリキシルを経口投与に使用したい場合は、含有される必須活性成分を種々の甘味料、フレーバー剤、着色料、乳化剤および／または懸濁剤並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合物のような希釈剤と組み合わせることができる。非経腸投与の目的のためには、ゴマ油またはピーナッツ油中の溶液または水性プロピレングリコール中の溶液を用いることができ、また、前記したとおり、相当する水溶性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩の滅菌水溶液を用いることもできる。このような水溶液は、必要に応じて適当な緩衝物質を添加することが必要であり、液体希釈剤はまず十分な食塩またはグルコースにより等張性を付与されなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の注射用途に適している。この点において、滅菌水性媒体は当該分野で知られた標準的な方法により容易に得ることのできる全てのものである。局所投与の目的のためには、希釈された滅菌された水溶液（通常は濃度約0.1 〜５％）であり、その他の点においては上記した非経腸溶液と同様のものを、眼への滴下投与に適する容器内に調製する。式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含有する医薬組成物においては、担体の活性成分に対する重量比は通常は１：４〜４：１、好ましくは１：２〜２：１の範囲である。しかしながら、場合により、選択される比率は活性化合物の溶解度、使用する用量、および厳密な投与経路等のような要因により変化する。以下の表１は一般式Ｉで表される化合物であり本発明の方法で調製することのできる137の化合物の物理的データを示すものである。実施例本発明およびこれを実施する最良の方法を以下の実施例Ａ〜Ｋに記載する。実施例Ａスキーム１に記載した方法による表１の化合物15，17，65および46の調製濃塩酸（16.6ml）を室温でDMSO（7.0ml）中の４-（３-インドリル）ブタン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH〕（2.00g）の溶液に10分間かけて撹拌しながら滴加した（Savige WE，Fontana A，J．Chem．Soc．Chem．Commun．1976：59 9に記載の方法）。反応15分後、混合物を水（80ml）で希釈し、酢酸エチル（４ ×100ml）で抽出した。溶媒を除去することにより、粗製の４-（２-オキソ-３- インドリニル）ブタン酸〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH〕（2.079g，96％）を茶緑色の固体として得た。融点（水）169〜171℃（HinmanRL，Bauman CP，J ．Org．Chem．1964；29：1206報告融点：170〜171℃）アセチルクロリド（10ml）を乾燥メタノール（50ml）中の上記粗製の酸〔III ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH〕（2.05g）の氷冷溶液に撹拌しながら滴加し、混合物を18時間20℃で撹拌した。溶媒を除去し、メタノールから反復蒸発させて、茶色の油状物とし、これをクロロホルム（100ml）に溶解し、水（２×100ml）で洗浄した。溶媒を除去し、油状物として粗製のメチル４-（２-オキソ-３-インドリル）ブタノエート〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（2.20g）を得た。純粋な試料は淡黄色の油状物として、酢酸エチル／軽油（１：２）で溶離したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.82（1H，s，NH），7.24（1H，d，J=7.7Hz，ArH），7.2 1（1H，t，J=7.8Hz，ArH），7.03（1H，td，J=7.6，0.8Hz，ArH），6.91（1H，d ，J=7.7Hz，ArH），3.65（3H，s，COOCH₃），3.49（1H，t，J=6.0Hz，H-3），2. 34（2H，t，J=7.5Hz，CH₂O），2.00，1.72（4H，2×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ180.23（s，CONH），173.57（s，COOCH₃），141.54，12 9.24（2×s，Ar），127.97，124.11，122.37，109.80（4×d，Ar），51.53（q， COOCH₃），45.74（d，C3），33.83，29.79，21.18（3×t，(CH₃)₃CO）元素分析値 C₁₃H₁₅NO₃・H₂O：理論値：Ｃ 6.45；Ｈ 6.7；Ｎ 5.6％実測値：Ｃ 64.4；Ｈ 6.5；Ｎ 5.7％乾燥ジオキサン（10ml）中の上記粗製エステル〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃ COOMe〕（0.48g）の溶液を五硫化リン（0.26g）および重炭酸ナトリウム（0.36 g）で処理し、次に、混合物を１時間95℃窒素下で撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン（100ml）で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、溶媒を除去し、残留物（0.55g）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）に付し、粗製のメチル４-（２-チオキソ-３-インドリニル）ブタノエート〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（17）（0.18g，35 ％）を得た。融点（ベンゼン-軽油）109〜110℃ ¹N NMR（CDCl₃）：δ10.59（1H，s，NH），7.31（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7. 27（1H，td，J=7.7，0.9Hz，ArH），7.14（1H，td，J=7.5， 0.9Hz，ArH），7.02（1H，d，J=7.7Hz，ArH），3.85（1H，t，J=5.5Hz，H-3）， 3.64（3H，s，COOCH₃），2.32（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CO），2.26，2.15，1.67， 1.46（4H，4×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 207.80（s，CSNH），173.69（s，COOCH₃），143.27，1 33.85（2×s，ArH），128.19，124.17，124.02，110.12（4×d，ArH），57.36（ d，C-3），51.61（q，COOCH ₃），33.92，32.76，20.41（3×t，(CH ₂)₃CO）元素分析値C₁₃N₁₅NO₂S：理論値：Ｃ 62.6；Ｈ 6.1；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.8；Ｈ 5.9；Ｎ 5.7；Ｓ 12.9％メタノール中の化合物17（0.39g）の溶液を13日間空気に曝露し、次に溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）に付し、ビス〔メチルインドイル-３-ブタノエート(2)〕-ジスルフィド〔Ｖ： R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（67）（0.31g，80％）を得た。融点（メタノール-希塩酸）91〜93℃ ¹N NMR（CDCl₃）：δ8.19（1H，s，NH），7.57（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.2 8（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.24（1H，ddd，J=8.2，7.1，1.1Hz，ArH），7.12 （1H，ddd，J=8.0，6.9，1.4Hz，ArH），3.56（3H，s，COOCH₃），2.67，2.18（ 2×2H，2×t，J=7.4Hz，CH ₂CH₂CH ₂CO），1.85（2H，quin，J=7.4H，CH₂CH ₂CH₂CO ） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ174.02（s，COOCH₃），137.29，127.49，125.99（3×s ，ArH），124.21（d，ArH），123.70（s，ArH），119.95，119.88，111.08（3× d，ArH），51.42（q，COOCH₃），33.45，25.67，23.95（3×t，(CH₂)₃CO）元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 62.9；Ｈ 5.7；Ｎ 5.7；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.6；Ｈ 6.0；Ｎ 5.5；Ｓ 13.1％メタノール（10ml）中の化合物17（0.26g）および水（３ml）中の炭酸カリウム（0.55g）の混合物を、２日間室温で撹拌した。次にナトリウムボロハイドライド（100mg）を添加し、混合物を25分間撹拌し、次に、水（100ml）で希釈し、塩化メチレン（２×100ml）で抽出した。水性の部分を希塩酸で酸性化（pH3）し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。この抽出液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン／軽油から結晶化させ４-（２-チオキソ-３-インドリニル）ブタン酸〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH〕（15）（30mg，12％）を得た。融点13 2〜134℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.34（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7.26（1H，td，J=7.7，1 .1Hz，ArH），7.12（1H，td，J=7.5，0.8Hz，ArH），7.00（1H，d，J=7.8Hz，Ar H），2.25（2H，t，J=7.5Hz，CH ₂COOH），2.24，2.10，1.55，1.33（4H，4×m， 3-CH₂CH）元素分析値 C₁₂H₁₃NO₂S：理論値：Ｃ 61.3；Ｈ 5.6；Ｎ 6.0；Ｓ 13.6％実測値：Ｃ 61.1；Ｈ 6.2；Ｎ 6.1；Ｓ 13.5％同様にして化合物67を加水分解（30℃で６時間、次いで20℃で一日）することにより、ビス〔インドリル-３-ブタン酸-(2)〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ， R₂＝(CH₂)₃COOH〕（65）（30mg，20％）を得た。融点（水性メタノール）141〜1 43.5℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.48（1H，dt，J=8.0，0.8Hz，ArH），7.32（1H，dt，J= 8.2，0.7Hz，ArH），7.16（1H，ddd，J=8.1，7.1，1.1Hz， ArH），7.00（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.8Hz，ArH），2.42（2H，t，J=7.6Hz，CH₂ CO），1.93（2H，t，J=7.3Hz，3-CH₂），1.58（2H，quin，J=7.5Hz，CH₂CH ₂CH₂ CO） ¹³C NMR（CD₃OD）：δ 177.52（s，COOH），139.31，128.69，126.69，124.84 （4×s，ArH），124.67，120.48，120.27，112.34（4×d，ArH），34.39，27.24 ，24.82（3×t，(CH₂)₃COOH）元素分析値C₂₄H₂₄N₂O₄S₂・H₂O：理論値：Ｃ 60.4；Ｈ 5.2；Ｎ 5.9；Ｓ 13.4％実測値：Ｃ 60.4；Ｈ 5.4；Ｎ 5.9；Ｓ 13.6％表１の化合物７、９、36および39 同様にしてメチル３-（３-インドリニル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝ (CH₂)₂COOH〕（0.93g）をDMSO／HClで処理し、次いで、ジアゾメタンでエステル化してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル３-（２-オキソ-３-インドリル）プロパノエート〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（0.89g，89 ％）を黄色油状物として得た（Julian PL，Printy HC，J．Am．Chem．Soc．1953 ；75：5301-5305報告融点79〜80℃）。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.75（1H，s，NH），7.22（2H，m，ArH），7.03（1H，dd d，J=7.8，7.1，1.1Hz，ArH），6.91（1H，dd，J=7.3，1.3Hz，ArH），3.63（3H ，s，OCH₃），3.54（1H，t，J=5.8Hz，H-3），2.61-2.20（4H，m，3-CH₂CH₂）元素分析値C₁₂H₁₃NO₃：理論値：M+ 219.0895 HREIMS m/z実測値：M+ 219.0898 このエステル〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（0.89g）を上記したとおり五硫化リンで処理し、次いで酢酸エチル／軽油（３：１）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物（0.44g）を得た。メタノールから結晶させて2,2′-ジチオビス〔メチル３-（３-インドリル）プロパノエート〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（39）（61mg，６％）を得た。融点162.5〜164℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.21（1H，s，NH），7.55（1H，dd，J=8.0，0.7Hz，ArH ），7.25（2H，m，ArH），7.12（1H，ddd，J=8.0，5.4，2.6Hz，ArH），3.56（3 H，s，OCH₃），2.98，2.47（2×2H，2×t，J=7.9Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ173.38（s，COOCH₃），137.25，127.21，125.80（3×s ，Ar），124.30（d，Ar），122.79（s，Ar），120.10，119.59，111.21（3×d， Ar），51.56（q，OCH₃），34.97（t，CH₂CO），20.27（t，3-CH₂）元素分析値C₂₄H₂₄N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.2；Ｎ 6.0；Ｓ 13.7％実測値：Ｃ 61.4；Ｈ 5.3；Ｎ 6.1；Ｓ 13.7％母液残留物をベンゼン／軽油から結晶化させることにより、メチル３-（２-チオキソ-３-インドリル）プロパノエート〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（9）（0.24g，25％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）96〜98℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ9.83（1H，s，NH），7.29（2H，m，ArH），7.16（1H，td ，J=7.5，0.9Hz，ArH），6.99（1H，d，J=7.8Hz，ArH），3.91（1H，t，J=5.4Hz ，H-3），3.60（3H，s，OCH₃），2.52（2H，m，3-CH₂），2.42，2.11（2×1H，2 ×m，CH₂CO） ¹³C NMR（CDCl3）：δ 207.26（s，CSNH），173.37（s，COOCH₃），143.24，1 33.08（2×s，Ar），128.43，124.35，124.09，110.01（4×d，Ar），56.45（d ，C-3），51.68（q，OCH₃），29.33，28.19（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₁₂H₁₃NO₂S：理論値：Ｃ 61.3；Ｈ 5.6；Ｎ 6.0；Ｓ 13.6％実測値：Ｃ 61.4；Ｈ 5.5；Ｎ 6.0；Ｓ 13.7％上記したとおり炭酸カリウム／メタノール／水を用いて化合物９を加水分解し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー、ナトリウムボロハイドライドによる還元、および塩化メチレン／イソプロピルエーテル／軽油からの結晶化により、３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパン酸〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(C H₂)₂COOH〕（7）（25mg，22％）を得た。融点170〜173℃ ¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ11.48（1H，s，NH），7.43（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7.30（1H，t，J=7.7Hz，ArH），7.15（1H，t，J=7.4Hz，ArH），7.11（1H，d ，J=7.8Hz，ArH），3.90（1H，t，J=5.3Hz，H-3），2.49（1H，m，CH₂CH₂CO）， 2.37（2H，m，CH₂CH₂CO），2.11（1H，m，CH₂CH₂CO） ¹³C NMR（CD₃COCD₃）：δ208.48（s，CSNH），174.14（s，COOH），145.18，1 34.55（2×s，Ar），129.05，125.08，124.30，110.87（4×d，Ar），57.18（d ，C-3），29.86，29.25（2×t，CH ₂CH₂COOH）元素分析値 C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ 59.71；Ｈ 5.01；Ｎ 6.33％実測値：Ｃ 59.49；Ｈ 4.97；Ｎ 6.15％ 12日間20℃メタノール中で化合物７を空気酸化し、次いで水で希釈することにより、ビス〔インドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィド〔Ｖ： R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH〕（36）（30mg，30％）を得た。融点（水性メタノール）118〜120.5℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.47（1H，dt，J=8.0，0.8Hz，ArH），7.30（1H，dt，J= 8.1，0.8Hz，ArH），7.15（1H， ddd，J=8.1，7.1，1.0Hz，ArH），7.00（1H， ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），2.74，2.2（2×2H，2×t，J=8.0Hz，(CH ₂)₂CO OH） ¹³C NMR（CD₃OD）：δ176.95（s，COOH），139.26，128.26，126.65（3×s，A r），124.69（d，Ar），123.66（s，Ar），120.36，120.20，112.41（3×d，Ar ），36.29，21.22（2×t，(CH₂)₂COOH）元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₄S₂・H₂O：理論値：Ｃ 57.6；Ｈ 4.8；Ｎ 6.1；Ｓ 14.0％実測値：Ｃ 57.6；Ｈ 5.0；Ｎ 6.1；Ｓ 13.9％表１の化合物３および27 同様にしてメチル２-（２-オキソ-３-インドリニル）アセテート〔III：R₁＝R₃ ＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe：Takase S，Uchida I，Tanaka H，Aoki H，Tetrahedro n 1986；42：5879〕（0.13g）を五硫化リンで処理することにより、メチル２-（２-チオキソ-３-インドリニル）アセテート〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe 〕（3）（50mg，36％）を得た。融点（メタノール）150〜152℃ ¹N NMR（CDCl₃）：δ10.36（1H，s，NH），7.29（1H，d，J=7.6Hz，ArH），7. 27（1H，t，J=7.8Hz，ArH），7.11（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7.00（1H，d，J=7 .8Hz，ArH），4.14（1H，dd，J=8.4，4.2Hz，H-3），3.72（3H，s，COOCH₃），3 .35（1H，dd，J=17.0，4.2Hz，CH₂CO），2.88（1H，dd，J=17.0，8.5Hz，CH₂CO ） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 206.59（s，CSNH），171.53（s，COOCH₃），143.10，1 33.53（2×s，ArH），128.45，124.20，124.12，110.07（4×d，AｒH），53.53 （d，C3），52.02（q，COOCH₃），37.94（t，CH₂）元素分析値 C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ 59.7；Ｈ 5.0；Ｎ 6.3；Ｓ 14.5％実測値：Ｃ 59.9；Ｈ 5.3；Ｎ 6.4；Ｓ 14.4％２日間空気に曝露したベンゼン-軽油（１：１，30ml）中の化合物３（0.10g）の溶液から、定量的な収率で、ビス〔メチルインドリル-３-アセテート-(2)〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（表１の化合物27）を得た。融点（ベンゼン／軽油）160〜162℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.69（1H，s，NH），7.52（1H，dd，J=8.2，0.6Hz，ArH ），7.21（1H，ddd，J=8.2，6.6，1.1Hz，ArH），7.12（2H，m，ArH），3.83（2 H，s，CH₂CO），3.71（3H，s，COOCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ172.54（s，COOCH₃），137.20，127.19，127.03（3×s ，ArH），124.26，120.31，119.45（3×d，ArH），116.23（s，ArH），111.41（ d，ArH），52.25（q，OCH₃），30.51（t，CH₂CO）元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 60.0；Ｈ 4.6；Ｎ 6.4；Ｓ 14.6％実測値：Ｃ 60.0；Ｈ 4.8；Ｎ 6.3；Ｓ 14.4％五硫化リンの反応の母液から更に化合物27が得られた。表１の化合物８、11、37および40 乾燥ベンゼン（20ml）中の18-クラウン-６（0.449）、カリウムｔ-ブトキシド（2.20g）およびメチル３-（３-インドリル）プロパノエート〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（3.24g）の溶液を、15分間20℃で撹拌し、次いで氷冷した。ベンゼン（10ml）中のヨウ化メチル（3.42g）の溶液を添加し、次いでフラスコを密封し、混合物を１日20℃で撹拌した（Guida WC，Mathre DJ，J．Org．Chem．1980；45：3172に記載の方法）。得られた溶液を濾過して塩を除去し、塩化メチレンで洗浄し、次に合わせた濾液を水で洗浄し、溶媒を除去した。溶離剤として塩化メチレン／軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによりメチル３-（１-メチル-３- インドリル）プロパノエート〔II：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₂＝(CH₂)₂COOMe〕（1.90g ，52％）を無色の油状物として得た（SnyderHR，Eliel EL，J．Am．Chem．Soc． 1949；71：663-669報告油状物，沸点_0.25180〜190℃） ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.58（1H，dt，J=7.7，0.9Hz，ArH），7.28（1H，dt，J= 7.9，1.3Hz，ArH），7.21（1H，ddd，J=8.1，6.7，1.3Hz，ArH），7.10（1H，dd d，J=7.9，6.5，1.5Hz，ArH），6.86（1H，s，H-2），3.73，3.67（2×3H，2×s ，NCH₃，OCH₃），3.09，2.70（2×2H，2×t，J=7.6Hz，3-CH₂CH₂）元素分析値C₁₃H₁₅NO₂：理論値：M+ 217.1103 HREIMS m/z実測値：M+ 217.1101 ３時間上記したとおりDMSO/HClでエステル〔II：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₂＝(CH₂)₂ COOMe〕（1.85g）を酸化することにより、粗製の３-（１-メチル-２-オキソ-３- インドリル）プロパン酸〔III：R₁＝Ｈ，R₂＝Me，R₃＝(CH₂)₂COOH〕（2.08g）を無色油状物として得た。 ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.31（2H，m，ArH），7.09（1H，td，J=8.0，1.0Hz，ArH ），6.98（1H，d，J=7.6Hz，ArH），3.56（1H，t，J=6.1Hz， H-3），3.20（3H，s，NCH₃），2.41-2.15（4H，m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CD₃OD）：δ179.64（s，COOH），176.55（s，CONCH₃），145.52，12 9.73（2×s，Ar），129.39，125.00，123.93，109.64（4×d，Ar），45.79（d， C-3），31.01，26.91（2×t，3-CH₂CH₂），26.44（q，NCH₃）元素分析値C₁₂H₁₃NO₃：理論値：M+ 219.0895： HREIMS m/z実測値：M+ 219.0897 これを上記したとおりジアゾメタンでエステル化し、次に生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／軽油（１：２）で溶離することにより、メチル３-（１-メチル-２-オキソ-３-インドリニル）プロパノエート〔 III：R₁＝Ｈ，R₂＝Me，R₃＝(CH₂)₂COOMe〕（1.40g，70％）を無色油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.27（2H，m，ArH），7.06（1H，td，J=7.5，0.8Hz，ArH ），6.83（1H，d，J=7.7Hz，ArH），3.62（3H，s，OCH₃），3.50（1H，t，J=6.0 Hz，H-3），3.20（3H，s，NCH₃），2.52-2.18（4H，m，CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ177 23（s，CONCH₃），173.38（s，COOCH₃），144.36（ s，Ar），128.20（d，Ar），128.11（s，Ar），123.92，122.48，108.06（3×d ，Ar），51.64（q，OCH₃），44.36（d，C-3），30.12（t，CH₂OCO），26.14（q ，NCH₃），25.64（t，3-CH₂，）元素分析値C₁₃H₁₅NO₃：理論値：M+ 233.1052 HREIMS m/z実測値：M+ 233.1055 上記したとおり五硫化リンでこのエステル〔III：R₁＝Ｈ，R₂＝ Me，R₃＝(CH₂)₂COOMe〕（1.38g）を処理し、次いで溶離剤として塩化メチレン／軽油（２：３）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル３- （１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエート〔IV：R₁＝Ｈ，R₂ ＝Me，R₃＝(CH₂)₂COOMe〕（11）（1.40g，95％）を得た。融点（ベンゼン／軽油）71〜73℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.35（2H，m，ArH），7.19（1H，td，J=7.5，0.9Hz，ArH ），7.00（1H，d，J=7.7Hz，ArH），3.92（1H，t，J=5.4Hz，H-3），3.63，3.58 （2×3H，2×s，NCH₃，OCH₃），2.53（2H，m，3-CH₂），2.34，2.03（2×1H，2 ×m，CH₂CO） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ204.77（s，CSNCH₃），173.32（s，COOCH₃），145.89， 132.37（2×s，Ar），128.40，124.31，123.99，109.51（4×d，Ar），56.26（d ，C-3），51.61（q，OCH₃），31.35（q，NCH₃），29.31，28.46（2×t，3-CH₂CH₂ ）元素分析値C₁₃H₁₅NO₂S：理論値：Ｃ 62.6；Ｈ 6.1；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.7；Ｈ 6.3；Ｎ 5.7；Ｓ 13.0％酢酸エチル／塩化メチレン中で塩化第二鉄（0.70g）で化合物（11）（0.70g）を酸化処理し、生成物を溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′-ジチオビス〔メチル３-（１-メチル-３-インドリル）プロパノエート〕〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝Me，R₃＝(CH₂)₂COOMe〕（40）（0.38g ，54％）を得た。融点（塩化メチレン／メタノール）139〜141.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.49（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.27（1H，ddd，J=8.3， 6.1，0.9Hz，ArH），7.25（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=8.0，6. 1，1.9Hz，ArH），3.59，3.53（2×3H，2×s，NCH₃， OCH₃），2.76，2.21（2×2H，2×t，J=7.8Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ173.17（s，COOCH₃），138.49，127.00，126.09（3×s ，Ar），124.14（d，Ar），123.77（s，Ar），119.68，119.65，109.87（3×d， Ar），51.39（q，OCH₃），35.09（t，CH₂CO），29.86（q，NCH₃），20.50（t，3 -CH₂）元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 62.9；Ｈ 5.7；Ｎ 5.7；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.6；Ｈ 5.6；Ｎ 5.5；Ｓ 13.0％エタノール（10ml）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ml）中の化合物（11）（0.53g）の溶液を80分間20℃で撹拌した。次に混合物を水（100ml）で希釈し、塩化メチレン（100ml）で抽出した。水性の部分を希塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで抽出した（３×120ml）。酢酸エチル抽出液を水（150ml）で洗浄し、溶媒を減圧下に除去して、黄色の油状物（0.48g）を得た。これをメタノール（７ml）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ml）に再度溶解し、20℃で５分間ナトリウムボロハイドライド（150mg）で処理した。次に混合物を水でクエンチングし、前述のとおり後処理し、淡茶色の油状物（0.46g）を得た。CH／軽油から結晶化することにより、３-（１-メチル-２-チオキソ-３-イドリニル）プロパン酸〔R₁＝Ｈ，R₂＝Me，R₃＝(CH₂)₂COOH〕（８）（0.32g，60％）を得た。融点126〜128.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.35（2H，m，ArH），7.18（1H，td，J=7.5，0.9Hz，ArH ），7.00（1H，d，J=7.8Hz，ArH），3.93（1H，t，J=5.3Hz，H-3），3.63（3H， s，NCH₃），2.51（2H，m，3-CH₂），2.38（1H，ddd，J=16.1，9.3，6.7Hz，CHCO ），2.06（1H，ddd，J=16.0，9.8，6.1Hz， CHCO） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ204.61（s，CSNCH₃），178.41（COOH），145.88，132.2 4（2×s，Ar），128.50，124.38，123.96，109.57（4×d，Ar），56.05（d，C-3 ），31.37（q，NCH₃），29.16，28.16（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値C₁₂H₁₃NO₂S・0.25H₂O：理論値：Ｃ 60.1；Ｈ 5.6；Ｎ 5.8；Ｓ 13.4％実測値：Ｃ 60.0；Ｈ 5.6；Ｎ 5.9；Ｓ 13.4％ 20℃で３時間エタノール／２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中で化合物40（0.37g ）を同様に加水分解し、後処理した後に、黄色の油状物（0.30g）を得た。酢酸から結晶化させて、2,2′-ジチオビス〔３-（１-メチル-３-インドリル）プロパン酸〕〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH，R₃＝Me〕（37）（73g，20％）を得た。融点１58.5〜160℃ ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：δ7.59（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.39（1H，d，J=8.0H z，ArH），7.27（1H，ddd，J=8.2，7.1，0.9Hz，ArH），7.07（1H，ddd，J=8.1 ，7.1，0.8Hz，ArH），3.60（3H，s，NCH₃），2.79，2.31（2×2H，2×t，J=7.9 Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（(CD₃)₂CO）：δ173.75（s，COOH），139.61，127.54，127.06（3×s ，Ar），125.08（d，Ar），125.02（s，Ar），120.55，120.53，110.03（3×d， Ar），35.56（t，CH₂CO），30.13（q，NCH₃），21.32（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₄N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.2；Ｎ 6.0；Ｓ 13.7％実測値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.2；Ｎ 6.1；Ｓ 13.6％シリカゲル上で母液をクロマトグラフィーに付し、次いでナトリウムボロハイドライドで上記したとおり処理し、そして生成物を塩化メチレン／軽油から結晶化させることにより、３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパン酸（８）（0.12g，32％）を得た。表１の化合物16、18、66および68 上記したとおり、18-クラウン-６（0.26g）およびカリウムｔ-ブトキシド／ヨウ化メチルによりメチル４-（１-メチル-３-インドリル）ブタノエート〔II：R₁ ＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（2.14g）をＮ-アルキル化することにより、茶色の油状物としてメチル４-（１-メチル-３-インドリル）ブタノエート〔II：R₁＝ R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃CMe，R₃＝Me〕（0.92g，40％）を得た。これは直接使用した。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.58（1H，dt，J=7.9，0.9Hz，ArH），7.28（1H，d，J=8 .2Hz，ArH），7.21（1H，ddd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=8 .0，7.0，1.0Hz，ArH），6.84（1H，s，ArH），3.74（3H，s，NCH₃），3.66（3H ，s，COOCH₃），2.79，2.38（2×2H，2×t，J=7.4Hz，CH ₂CH₂CH ₂CO），2.03（2H ，quin，J=7.4Hz，CH₂CH ₂CH₂CO） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ174.21（s，COOCH₃），137.08，127.84（2×s，ArH）， 126.34，121.50，118.98，118.62（4×d，ArH），114.07（s，ArH），109.13（d ，ArH），51.44（q，COOCH₃），33.68（t，CH₂CO），32.55（q，NCH₃），25.58 ，24,41（2×t，3-CH₂H₂） HREIMS m/z実測値：M+ 231.1259 水中に上記反応から得られる濾過沈殿物を溶解することにより４-（３-インドリル）ブタン酸（1.04g，52％）を回収し、そして酸性化した。融点124〜126℃（Jackson RW，Manske RW J．Am．Chem．Soc．1930 ；52：5029報告融点124℃）上記したとおりDMSO/HClとエステル〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe，R₃ ＝Me〕を反応させることにより、粗製の４-（１-メチル-２-オキソ-３-インドリニル）ブタン酸〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe，R₃＝Me〕（0.84g，91％収率）を茶色の油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.28（1H，td，J=7.7，0.9Hz，ArH），7.25（1H，d，J=7 .7Hz，ArH），7.06（1H，td，J=7.5，0.9Hz，ArH），6.83（1H，d，J=7.8Hz，Ar H），3.47（1H，t，J=5.9Hz，H-3），3.21（3H，s，NCH₃），2.37（2H，t，J=7. 4Hz，CH₂CO），2.00，1.69（2×2H，2×m，3-CH₂CH₂）エーテル（10ml）中の上記粗製オキソ酸〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe ，R₃＝Me〕（0.84g）の氷冷溶液を、ジアゾメタン（Ｎ-ニトロソメチル尿素より，1.2g）のエーテル溶液で、撹拌下に滴下しながら処理した。20℃で30分の後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／軽油（１：２））に付し、４-（１-メチル-２-オキソ-３-インドリニル）ブタノエート〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃CMe，R₃＝Me〕（0.64g，72 ％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）69〜71℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.28（1H，t，J=7.8Hz，ArH），7.26（1H，d，J=7.6Hz， ArH），7.05（1H，td，J=7.6，0.7Hz，ArH），6.82（1H，d，J=7.7Hz，ArH），3 .64（3H，s，COOCH₃），3.44（1H，t，J=6.0Hz，H-3），3.20（3H，s，NCH₃）， 2.33（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CO），1.98， 1.68（2×2H，2×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ177.52（s，CONCH₃），173.59（s，COOCH₃），144.38， 128.71（2×s，ArH），128.00，123.84，122.40，108.02（4×d，ArH），51.54 （q，COOCH₃），45.26（d，C-3），33.89，29.98（2×t，CH₂CH ₂CH₂CO），26.15 （q，NCH₃），21.30（t，3-CH ₂CH₂）元素分析値C₁₄H₁₇NO₃：理論値：Ｃ 68.0；Ｈ 6.9；Ｎ 5.7％実測値：Ｃ 67.9；Ｈ 6.7；Ｎ 5.7％上記したオキソエステル〔III：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe，R₃＝Me〕（0. 90g）を上記のとおり五硫化リンで処理し、次いで後処理してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／軽油（３：２）により溶離して、メチル４-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリル）ブタノエート〔IV：R₁＝Ｈ， R₂＝(CH₂)₃CMe，R₃＝Me〕（18）（1.07g，79％）を得た。融点（ベンゼン-軽油）103〜106℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.34（2H，m，ArH），7.19（1H，td，J=8.0，0.9Hz，ArH ），7.00（dd，J=8.0，2.3）元素分析値C₁₄H₁₇NO₂S：理論値：Ｃ 63.9；Ｈ 6.5；Ｎ 5.3；Ｓ 12.2％実測値：Ｃ 64.0；Ｈ 6.4；Ｎ 5.3：Ｓ 12.3％酢酸エチル（７ml）中の化合物18（0.47g）の溶液を20℃で１時間塩化第二鉄（0.43g）とともに撹拌し、次に、後処理してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで溶離してビス〔メチル１-メチルインドリル-３-ブタノエート-(2)〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe，R₃＝Me〕（68 ）（0.40g， 85％）を得た。融点（塩化メチレン／メタノール）112〜113℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.52（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.28（1H，ddd，J=8.2， 6.0，1.0Hz，ArH），7.25（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=8.0，6. 0，1.9Hz，ArH），3.59，3.55（2×3H，2×s，NCH₃，COOCH₃），2.42，2.07（2 ×2H，2×t，J=7.4Hz，CH ₂CH₂CH ₂CO），1.68（2H，quin，J=7.4Hz，CH₂CH ₂CH₂CO ） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ173.82（s，COOCH₃），138.47，127.23，126.43，124.7 4（4×s，ArH），124.05，119.90，119.49，109.72（4×d，ArH），51.35（q，C OOCH₃），33.40（t，CH₃CO），29.82（q，NCH₃），25.83，24.17（2×t，3-CH₂C H₂）元素分析値 C₂₈H₃₂N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 64.1；Ｈ 6.1；Ｎ 5.3；Ｓ 12.2％実測値：Ｃ 63.9；Ｈ 6.4；Ｎ 5.3；Ｓ 12.1％化合物18をエタノール／水／水酸化ナトリウムで加水分解し、その後、ナトリウムボロハイドライドで処理し、上記したとおり塩化メチレン／軽油から結晶化させて、４-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリル）ブタン酸〔IV：R₁＝Ｈ， R₂＝(CH₂)₃COOHR₃＝Me〕（16）（0.18g，44％）を得た。融点144〜146.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.34（2H，m，ArH），7.18（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7. 00（1H，d，J=7.7Hz，ArH），3.85（1H，t，J=5.5Hz，H-3），3.63（3H，s，NCH₃ ），2.34，2.07（2H，t，J=7.6Hz，CH₂CO），2.28，2.18，1.59，1.40（4×1H ，4×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ205.31（s，CSNCH₃），178.62（s，COOH），145.81，13 3.06（2×s，Ar），128.20，124.30，123.86，109.54（4×d，Ar），57.14（d， C-3），33.77，33.01（2×t，3-CH₂CH₂CH₂）， 31.42（q，NCH₃），20.11（t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₁₃H₁₅NO20S・H20：理論値：Ｃ 61.6；Ｈ 6.7；Ｎ 5.5；Ｓ 12.7％実測値：Ｃ 61.9；Ｈ 6.3；Ｎ 5.6；Ｓ 12.8％化合物68（0.40g）を同様に加水分解し、後処理後、黄色の油状物（0.37g）を得た。酢酸１％を含有する溶離剤として酢酸エチル／軽油（１：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、油状物（0.25g）を得た。酢酸から結晶化させて、2,2′-ジチオビス〔４-（１-メチル-３-インドリル）ブタン酸〕〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH，R₃＝Me〕（66）（0.17g，42％）を得た。融点106 .5〜109.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.51（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.27（2H，m，ArH），7. 08（1H，ddd，J=8.0，6.0，2.0Hz，ArH），3.55（3H，s，NCH₃），2.44，2.12（ 2×2H，2×t，J=7.4Hz，3-CH₂CH₂CH₂CO），1.68（2H，quintet，J=7.4Hz，3-CH₂ CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ179.32（s，COOH），138.49，127.49，126.43，124.56 （4×s，Ar），124.14，119.86，119.62，109.79（4×d，Ar），33.37（t，CH₂C O），29.86（q，NCH₃），25.59，24.13（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₂₆H₂₈N₂0₄S₂・2CH₃COOH 理論値：Ｃ 58.4；Ｈ 5.9；Ｎ 4.5；Ｓ 10.4％実測値：Ｃ 58.4；Ｈ 5.9；Ｎ 4.5；Ｓ 10.6％実施例Ｂスキーム２に記載の方法による表１の化合物１、29、30および31の調製 THF（20ml）中の精製塩化硫黄（0.50ml）の溶液を、乾燥THF（30ml）中の３- インドリル酢酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COOH〕（2.20g）の撹拌氷冷溶液に滴加した（Wieland T，Wieburg O，Fischer E，Korlein G，Annalen 1954；587：１４６に記載の方法）。20℃で30分の後、溶媒を除去し、残留物を水性酢酸から結晶化し、黄色の固体（1.00g）を得た。この固体を水性メタノールから再結晶させ、次いで、酢酸エチルベンゼンから更に結晶化させて、黄色粉末としてビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕トリスルフィド〔VI：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COOH，ｎ＝３〕（30）（80mg，３％）を得た。融点199〜202℃ ¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ10.18（1H，s，NH），7.59（1H，m，ArH），7.06（2H ，m，ArH），6.82（1H，m，ArH），3.99（2H，s，CH₂CO） ¹³C NMR（CD₃COCD₃）：δ173.30（s，COOH），138.82，128.26，127.03（3×s ，ArH），124.76，120.60，120.33（3×d，ArH），116.97（s，ArH），112.16（ d，ArH），30.89（t，CH₂CO）元素分析値 C₂₀H₁₆N₂O₄S₃：理論値：Ｃ 54.1；Ｈ 3.6；Ｎ 6.3；Ｓ 21.6％実測値：Ｃ 54.1；Ｈ 3.8；Ｎ 6.0；Ｓ 21.2％上記した水性メタノール結晶化で得られた母液を蒸発させ、得られた固体を塩化メチレンから再結晶させてビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィド〔VI ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COOH，ｎ＝２〕（29）（0.19g，７％）を黄色固体として得た。融点196〜199 ℃（Wieland T，Wieburg O，Fischer E，Korlein G，Annalen1954；587：146記録融点208℃） ¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ10.62（1H，s，NH），7.58（1H，dd，J=8.1，0.6Hz， ArH），7.42（1H，dt，J=8.2，0.8Hz，ArH），7.23（1H，ddd，J=8.2，7.1，0.9 Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），3.55（2H，s，CH₂CO） ¹³C NMR（CD₃COCD₃）：δ172.67（s，COOH），138.78，128.33，127.86（3×s ，ArH），124.79，120.72，120.56（3×d，ArH），117.78（s，ArH），112.41（ d，ArH），30.67（t，CH₂CO）元素分析値 C₂₀H₁₆N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 58.2；Ｈ 3.9；Ｎ 6.8；Ｓ 15.5％実測値：Ｃ 57.6；Ｈ 4.4；Ｎ 6.6；Ｓ 15.3％上記したとおりジアゾメタンで粗化合物30をメチル化し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ビス〔メチルインドリル-３-アセテート-(2)〕トリスルフィド〔VI：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COOMe，ｎ＝３〕（31）（0.16g，47％）を得た。融点（塩化メチレン-軽油）130〜132℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.76（1H，s，NH），7.40（1H，d，J=8.0Hz，ArH），6.9 9（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），6.88（1H，ddd，J=8.2，7.1，0.9Hz， ArH），6.41（1H，d，J=8.2Hz，ArH），3.93（2H，s，CH₂CO），3.78（3H，s，C OOCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ172.93（s，COOCH₃），137.66，127.02，125.80（3×s ，ArH），124.29，120.06，118.46（3×d，ArH），114.61（s，ArH），111.15（ d，ArH），52.40（q，COOCH₃），30.30（t，CH₂CO）元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₄S₃：理論値：Ｃ 55.9；Ｈ 4.2；Ｎ 5.9；Ｓ 20.3％実測値：Ｃ 55.6；Ｈ 4.4；Ｎ 5.8；Ｓ 19.9％上記したとおりナトリウムボロハイドライド／炭酸カリウム／メタノールを用いて化合物29を還元することにより、２-（２-チオキソ-３-インドリルニル）酢酸〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COOH〕（１）（58mg，34％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）166〜168℃（Wieland T，Wieburg O，Fischer E，Korlein G，An nalen 1954；587：146記録融点170〜171℃） ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：δ11.51（1H，s，NH），7.39（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.29（1H，td，J=7.7，0.8Hz，ArH），7.11（2H，m，ArH），4.02（1H，dd，J =3.9，8.4Hz，H-3），3.36（1H，dd，J=17.2，3.9Hz，3-CH），2.83（1H，dd，J =17.2，8.4Hz，3-CH）表１の化合物４および28 メチル２-（１-メチル-３-インドリル）アセテート〔II：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COO Me；R₃＝Me〕（Guida WC，Mathre DJ，J．Org．Chem．1980；45：3172-3176）（ 1.18g）を塩化硫黄（0.25ml）で上記したとおり処理し、次に生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／軽油（２：１）および塩化メチレンで溶離することにより、黄色油状物が得られ、これを酢酸エチル／軽油から結晶化させることにより、2,2′-モノチオビス〔メチル２-（１-メチル-３- ンドリル）酢酸〕〔VI：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOMe，R₃＝Me，ｎ＝１〕（0.17g，13 ％）を得た。融点155〜156℃ ¹H NMR（CDCl₃）：7.54（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.22（2H，m，ArH），7.11 （1H，ddd，J=8.0，4.9，3.0Hz，ArH），3.96（2H，s，3-CH₂），3.61（3H，s， OCH₃），3.48（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：171.54（s，COOCH₃），137.80，126.80，126.24（3×s，A r），123.03，119.92，118.96（3×d，Ar），112.95（s，Ar），109.37（d，Ar ），51.85（q，OCH₃），31.04（t，3-CH₂），30.38（q，NCH₃）元素分析値 C₂₄H₂₄N₂0₄S：理論値：Ｃ 66.1；Ｈ 5.5；Ｎ 6.4；Ｓ 7.3％実測値：Ｃ 65.9；Ｈ 5.6；Ｎ 6.4；Ｓ 7.4％ベンゼン／軽油から得られた母液画分を更に結晶化させることにより、2,2′- ジチオビス〔メチル２-（１-メチル-３-インドリル）アセテート〕〔VI：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOMe，R₃＝Me，ｎ＝２〕（28）（0.16g，13％）を得た。融点130〜13 2.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：7.51（1H，dt，J=8.0，0.8Hz，ArH），7.29（2H，m，ArH），7.12（1H，ddd，J=8.0，6.0，2.0Hz，ArH），3.57（3H，s，OCH₃），3.48（3H ，s，NCH₃），3.33（2H，s，3-CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：171.44（s，COOCH₃），138.42，128.13，126.38（3×s，A r），124.37，120.13，120.08（3×d，Ar），117.48（s，Ar），109.94（d，Ar ），51.79（q，OCH₃），30.57（q，NCH₃），29.96（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₄N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.1；Ｎ 6.0；Ｓ 13.7％実測値：Ｃ 61.4；Ｈ 5.2；Ｎ 6.0；Ｓ 13.8％残留する母液を順次ナトリウムボロハイドライドおよび塩化第二鉄で上記したとおり処理することにより、化合物28を更に0.36g（26％）得た。上記したとおりナトリウムボロハイドライドで化合物28を還元することにより、メチル２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）アセテート〔IV：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOMe，R₃＝Me〕（４）（61％）を得た。融点（ベンゼン／軽油）68〜70℃ ¹H NMR（CDCl₃）；7.34（2H，m，ArH），7.16（1H，td，J=7.5，0.9Hz，ArH），7.01（1H，d，J=7.8Hz，ArH），4.15（1H，dd，J=8.7，4.1Hz，H-3），3.71（ 3H，s，OCH₃），3.65（3H，s，NCH₃），3.40（1H，dd，J=17.0，4.1Hz，3-CH），2.83（1H，dd，J=17.0，8.7Hz，3-CH） ¹³C NMR（CDCl₃）：204.24（s，CSNCH₃），171.68（s，COOCH₃），145.74，13 2.95（2×s，Ar），128.47，124.40，123.96，109.54（4×d，Ar），53.41（d， C-3），51.96（q，OCH₃），38.46（t，3-CH₂），31.57（q，NCH₃）元素分析値 C₁₂H₁₃NO₂S：理論値：Ｃ 61.3；Ｈ 5.6；Ｎ 6.0；Ｓ 13.6％実測値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.8；Ｎ 6.2；Ｓ 13.9％表１の化合物２および32 同様にして塩化硫黄で１-メチル-３-インドリル酢酸〔II：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂CO OH，R₃＝Me〕（Guida WC，Mathre DJ，J．Org．Chem．1980；45：3172；Kaestle KL，Anwer MK，Audhya TK，Goldstein G，Tetrahedron Lett．1991；32：327）を処理し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ビス〔１-メチルインドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィド〔VI：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂COO，ｎ＝２〕（32）（0.10g，８％）を得た。融点（アセトン／軽油）190〜192.5℃（Wie land T，Wieburg O，Fischer E，Korlein G，Annalen 1954；587：146記録融点1 90〜191℃） ¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ7.56（1H，dt，J=8.1，0.9Hz，ArH），7.44 （1H，d，J=8.3Hz，ArH），7.31（1H，ddd，J=8.2，7.0，1.2Hz，ArH），7.11（ 1H，ddd，J=8.0，7.0，0.9Hz，ArH），3.65（3H，s，NCH3），3.23（2H，s，CH₂ CO） ¹³C NMR（CD₃COCD₃）：δ172.21（s，COOH），139.52，128.56，127.45（3×s ，ArH），125.21，120.91，120.74（3×d，ArH），119.38（s，ArH），111.04（ d，ArH），30.81（t，CH₂CO），30.31（q，NCH₃）元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₂S₂：理論値：Ｃ 60.0；Ｈ 4.6；Ｎ 6.4；Ｓ 14.5％実測値：Ｃ 59.4；Ｈ 4.9；Ｎ 6.4；Ｓ 15.0％上記したとおり化合物32をナトリウムボロハイドライド／炭酸カリウム／メタノールで還元することにより、２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸〔IV：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOH，R₃＝Me〕（２）（62mg，60％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）150〜153℃（Wieland T，Wieburg O，Fischer E，Korle in G，Annalen 1954；587：146記録融点149〜150℃） ¹H NMR（CDCL₃）：δ7.37（2H，m，ArH），7.18（1H，t，J=7.5Hz，ArH），7. 02（1H，d，J=7.8Hz，ArH），4.14（1H，dd，J=8.6，3.9Hz，H-3），3.65（3H， s，NCH3），3.84（1H，dd，J=17.5，4.0Hz，3-CH），2.86（1H，dd，J=17.5，8. 7Hz，3-CH） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ203.88（s，CSNCH₃），176.31（s，COOH），145.67，13 2.64（2×s，Ar），128.57，124.52，124.00，109.59（4×d，Ar），53.07（d， C-3），38.33（t，3-CH₂），31.59（q，NCH₃）表１の化合物６および34 Ｎ-ベンジル３-インドリルアセトアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CONHCH₂Ph 〕（Katritzky AR，J．Chem．Soc．1955：2581）（1.48g）を塩化硫黄で上記したとおり処理し、生成物の混合物を20℃で30分間エタノール（10ml）中のナトリウムボロハイドライド（約0.7g）で処理し、次いで、水（100ml）で希釈し、希塩酸で酸性化し、塩化メチレン（２×100ml）および酢酸エチル（100ml）で抽出した。合わせた抽出液を蒸発させて得られた試料を酢酸エチル-軽油から結晶化させ、Ｎ-ベンジル（２-チオキソ-３-インドリニル）アセトアミド〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CONHCH₂Ph〕（６）（0.12g，７％）を得た。融点193〜195℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃）：δ12.64（1H，s，NH），8.50（1H，t，J=5.9Hz，NHCH₂ ），7.32（2H，t，J=7.3Hz，ArH），7.25（3H，m，ArH），7.11（1H，d，J=7.3H z，ArH），7.00（1H，t，J=8.0Hz，ArH），6.53（1H，m，ArH），4.34，4.28（2 ×1H，2×dd，J=15.3，5.9Hz，NHCH ₂），4.04（1H，dd，J=9.5，4.2Hz，H-3）， 3.10（1H，dd，J=15.3，4.2Hz，CH₂CO），2.47（1H，dd，J=15.3，9.5Hz，CH₂CO ） ¹³C NMR（CD₃SOCD₃）：δ206.62（s，CSNH），169.41（s，CONH），143.97，1 39.24，134.36（3×s，ArH），128.22（2×d，ArH），127.95（d，ArH），127.3 6（2×d，ArH），126.77，123.91，123.09，110.10（4×d，ArH），53.94（d，C -3），42.27（t，NHCH₂），39.19（t，CH₂CO）元素分析値 C₁₇H₁₀N₂OS：理論値：Ｃ 68.9；Ｈ 5.4：Ｎ 9.5；Ｓ 10.8％実測値：Ｃ 68.8；Ｈ 5.8；Ｎ 9.5；Ｓ 10.7％残留する生成物混合物（1.60g）を上記したとおり塩化鉄で処理し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油状物（1.40g）を得た。酢酸エチル／軽油次いで酢酸エチルから結晶化させて、2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル２-（３-インドリル）アセトアミド〕〔VI：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CONHCH₂Ph〕（34）（0.36g，22％）を得た。融点2 00.5〜203.5℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.57（1H，s，CSNH），8.45（1H，t，J=5.9Hz，NHCH₂ ），7.53（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.30（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.29-7.14 （6H，m，ArH），7.01（1H，t，J=7.5Hz，ArH），4.19（2H，d，J=5.9Hz，NHCH₂ ），3.44（2H，s，3-CH₂） ¹³C NMR（(CD₃)₂SO）：δ170.80（9s，CONH，139.36，137.42（2×s，Ar），1 28.12，127.13（4×d，Ar），127.12，126.82（2×s，Ar），126.63，123.41，1 19.67，119.09（4×d，Ar），116.83（s，Ar），111.43（d，Ar），42.25（t，N HCH₂），31.73（t，3-CH₂）元素分析値 C₃₄H₃₀N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 62.6；Ｈ 6.1；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.7；Ｈ 6.3；Ｎ 5.7；Ｓ 13.0％表１の化合物13および47 上記したとおりジアゾメタンを用いて３-（３-インドリル）プロパン酸〔II： R₁＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂COOH〕（1.50g）をエステル化することにより、淡茶色油状物として、メチル３-（３-インドリル）プロパノエート〔II：R₁＝R₂＝Ｈ， R₃＝(CH₂)₂COOMe〕（1.62g，100％）を得た。これを４時間140℃でベンジルアミン（５ml）とともに撹拌することにより（Katritzky AR，J．Chem．Soc．1955： 2581-2586）、後処理とシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、Ｎ-ベンジル３-（３-インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂CONHCH₂Ph 〕（1.81g，88％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）125〜126.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：8.05（1H，s，NH），7.59（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.34 （1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.24（3H，m，ArH），7.18（1H，dd，J=7.9，7.2Hz ，ArH），7.10（1H，dd，J=7.9，7.2Hz，ArH），7.07（2H，m，ArH），6.93（1H ，d，J=1.9Hz，H-2），5.64（1H，t，J=5.7Hz，NHCH₂），4.35（2H，d，J=5.7Hz ，2H，NHCH₂），3.13，2.59（2×2H，2×t，J=7.3Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：172.54（s，CONH），138.20，136.35（2×s，Ar），128.5 8，127.66（4×d，Ar），127.35（d，Ar），127.08（s，Ar），122.04，121.88 ，119.35，118.68（4×d，Ar），113.79（s，Ar），111.21（d，Ar），43.51（t ，NHCH₂），37.42（t，CH₂CO），21.38（t，3-CH₂）元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O：理論値：Ｃ 77.7；Ｈ 6.6；Ｎ 10.1％実測値：Ｃ 77.4；Ｈ 6.5；Ｎ 10.3％上記したアミド〔II：R₁＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂CONHCH₂Ph〕（1.74g）を塩化硫黄で処理し、生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライドおよび塩化第二鉄で上記したとおり処理し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／軽油（２：１）で溶離することにより、2,2′-モノチオビス〔Ｎ -ベンジル３-（３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：R₁＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂ CONHCH₂Ph，ｎ＝１〕（0.10g，６％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）218 〜219℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：11.01（1H，s，CSNH），8.38（1H，t，J=5.7Hz，NHCH₂ ），7.56（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.26-7.03（7H，2×m，ArH），6.97（1H，t ，J=7.5Hz，ArH），4.26（2H，d，J=5.5Hz，NHCH₂），3.22， 2.55（2×2H，2×t，J=7.6Hz，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₃₆H₃₄N₄O₂S・H₂O：理論値：Ｃ 72.6；Ｈ 5.9；Ｈ 9.4；Ｓ 5.4％実測値：Ｃ 72.7；Ｈ 5.9；Ｈ 9.6；Ｓ 5.7％酢酸エチル／軽油（１：１）から更に溶出することにより黄色油状物（1.10g ）が得られ、これをベンゼン／塩化メチレン／軽油から結晶化することにより、 2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル３-（３-インドリル）プロパンアミド〔VI：R₁ ＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂CONHCH₂Ph，ｎ＝２〕（47）（0.73g，38％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）141〜144℃ ¹H NMR（CDCl₃）：8.47（1H，s，CSNH），7.51（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.2 7-7.20（4H，m，ArH），7.13（1H，ddd，J=8.2，7.1，1.1Hz，ArH），7.00（3H ，m，ArH），5.01（1H，t，J=5.7Hz，NHCH₂），4.16（2H，d，t，J=5.7Hz，NHCH₂ ），2.88，1.87（2×2H，2×t，J=7.7Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：171.93（s，CONH），138.30，137.27（2×s，Ar），128.5 1，128.78（4×d，Ar），127.30（d，Ar），127.07，125.66（2×s，Ar），124. 43（d，Ar），123.93（s，Ar），120.18，119.94，111.23（3×d，Ar），43.39 （t，NHCH₂），37.09（t，CH₂CO），20.56（t，3-CH₂）元素分析値Ｃ₃₆H₃₄N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 69.9：Ｈ 5.5；Ｎ 9.1：Ｓ 10.3％実測値：Ｃ 69.7；Ｈ 5.6；Ｎ 9.1；Ｓ 10.5％上記したとおりナトリウムボロハイドライドで化合物47を還元することにより、定量的な収率でＮ-ベンジル３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパンアミド〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHCH₂P h〕（13）を得た。融点（塩化メチレン）149.5〜151℃ ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：11.46（1H，s，CSNH），7.45（1H，t，J=6.0Hz，NHCH₂ ），7.42（1H，d，J=7.9Hz，Ar），7.32-7.16（6H, m，ArH），7.13（1H，td， J=7.5，0.9Hz，ArH），7.09（1H，d，J=7.9Hz，ArH），4.37，4.33（2×1H，2× dd，J=15.0，6.0Hz，NHCH₂），3.87（1H，t，J=5.4Hz，H-3），2.56，2.34，2.0 4（4H，3×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR（(CD₃)₂CO）：208.79（s，CSNH），172.23（s，CONH），145.20，140 .69，134.88（3×s，Ar），129.14（d，2e，Ar），129.93（d，Ar），128.33（d ，2e，Ar），127.62，125.27，124.22，110.78（4×d，Ar），57.57（d，C-3），43.46（t，NHCH₂），31.87，30.09（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₁₈H₁₈N₂OS：理論値：Ｃ 67.7；Ｈ 6.0；Ｎ 8.8；Ｓ 10.0％実測値：Ｃ 67.3；Ｈ 5.9；Ｎ 8.9；Ｓ 10.5％表１の化合物69 ３-（３-インドリル）ブタン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOH〕（1.10g ）を過剰のエーテル性ジアゾメタンを用いてエステル化することにより、メチル４-（３-インドリル）ブタノエート〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃COOMe〕（1.1 7g，100％）を得た。融点73〜75℃（Jackson RW，Manske RH，J．Am．Chem．Soc ．1930;52：5029報告融点73〜74℃）。これを４時間150℃でベンジルアミン（５ml）とともに撹拌し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル：塩化メチレン（１：４））により、Ｎ -ベンジル-４-（３-インドリル）ブタンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃CO NHCH₂Ph〕（1.43g，90％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）123〜124℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.05（1H，br s，NH），7.58（1H，d，J=7.9Hz，ArH）， 7.37-7.23（6H，m，ArH），7.18（1H，ddd，J=8.1，7.1，1.0Hz，ArH），7.10（ 1H，ddd，J=8.0，7.0，0.9Hz，ArH），6.95（1H，d，J=1.7Hz，H-2），5.68（1H ，br t，J=5.7Hz，NHCH₂），4.42（1H，d，J=5.7Hz，NHCH ₂），2.82（2H，t，J= 7.3Hz，3-CH₂），2.27（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CO），2.09（2H，pentet，J=7.3Hz ，3-CHCH ₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ172.79（s，CONH），138.35，136.33（2×s，Ar），128 .69，127.84（2d，2×2C，Ar），127.49（d，Ar），127.46（s，Ar），121.91， 121.50，119.83，118.3（4×d，Ar），115.57（s，Ar），111.10（d，Ar），43. 58（t，NCH₂），36.15（t，CH₂CO），26.06，24.48（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₁₉H₂₀N₂O：理論値：Ｃ 78.1；Ｈ 6.9；Ｎ 9.6％実測値：Ｃ 77.8；Ｈ 6.8：Ｎ 9.7％上記したアミド（1.38g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで後処理後に得られた生成物の混合物を上記したとおりナトリウムボロハイドライドで処理した。得られた油状物を20分間20℃でメタノール（10ml）中の35％過酸化水素（0.50ml）で酸化した。水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、蒸発させて得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／軽油（３：５）で溶離することにより、2,2′-チオビス〔Ｎ-ベンジル-４-（３-インドリル）ブタンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₃CONHCH₂Ph〕（0.14g，10％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）105.5〜108℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.25（1H，s，NH），7.49（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7. 35-7.25（6H，m，ArH），7.11（1H，ddd，J=8.2，7.0，1.2Hz，ArH），7.01（1H ，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz，ArH），5.75（1H，t，J=5.6Hz，NHCH₂），4.38（2H ，d，J=5.7Hz，NHCH ₂），3.07（2H，t，J=7.8Hz，3-CH₂），2.38（2H，t，J=6.3 Hz，CH₂CO），2.13（2H，m，3-CH ₂CH ₂） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ173.49（s，CONH），138.12，136.97（2×s，Ar），128 .73，127.93（2×d，2×2C，Ar），127.56（d，Ar），127.48，124.00（2×s，A r），122.53（d，Ar），119.79（s，Ar），119.07，118.60，111.52（3×d，Ar ），43.79（t，NCH₂），35.66（t，CH₂CO），25.77，24.38（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₃₈H₃₈N₄O₂S：理論値：Ｃ 74.3：Ｈ 6.2；Ｎ 9.1；Ｓ 5.2％実測値：Ｃ 74.2；Ｈ 6.1：Ｎ 9.1；Ｓ 5.0％酢酸エチル：軽油（１：１）による溶離により、2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル-４-（３-インドリル）ブタンアミド〕（69）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂ ＝(CH₂)₃CONHCH₂Ph〕（0.55g，36％）を得た。融点（塩化メチレン／ベンゼン）98.5〜101℃（分解） ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：δ10.48（1H，s，NH），7.58（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.38（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.37（1H，m，NHCH₂），7.30-7.15（6H，m，A rH），7.03（1H，ddd，J=7.9，7.3，0.7Hz，ArH），4.30（2H，d，J=6.0Hz，NHCH ₂ ），2.67（2H，t，J=7.6Hz，3-CH₂），2.09（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CO），1.84 （2H，pentet，J=7.5Hz， 3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR（(CD₃)₂CO）：δ172.93（s，CONH），140.80，138.83（2×s，Ar）， 129.12（d，2C，Ar），128.46（s，Ar），128.35（d，2C，Ar），127.58（d，Ar ），126.71，124.54（2×s，Ar），124.46，120.60，120.13，112.36（4×d，Ar ），43.43（t，NCH₂），36.34（t，CH₂CO），27.75，24.95（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₃₈H₃₈N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 70.6；Ｈ 5.9；Ｎ 8.7；Ｓ 9.9％実測値：Ｃ 70.4；Ｈ 6.0：Ｎ 8.8；Ｓ 9.8％表１の化合物35 ３-インドリルアセトニトリル〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CN〕（1.00g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次に、後処理後に得られた生成物の混合物を上記したとおりナトリウムボロハイドライドで処理した。得られた油状物を塩化メチレンから結晶化させ、2,2′-チオビス〔３-インドリルアセトニトリル〕〔VI ：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CN〕（0.11g，10％）を得た。融点237〜240℃（ Piotrowska H，Serafin B，Wejroch-Matacs K，Rocz．Chem．1975；49：635 記録融点242〜244℃） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.61（1H，s，NH），7.65（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.37（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.20（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH）， 7.10（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.8Hz，ArH），4.26（2H，s，3-CH₂） ¹³C NMR：δ136.52，125.99，123.92（3×s，Ar），123.25，119.78（2×d，A r），118.67（s，Ar），118.48，111.60（2×d，Ar），108.78（s，3-CH ₂CN）， 12.98（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₁₄N₄S・0.5H₂O：理論値：Ｃ 68.4；Ｈ 4.3；Ｎ 16.0；Ｓ 9.2％実測値：Ｃ 68.4；Ｈ 4.2；Ｎ 16.2；Ｓ 9.1％母液を上記したとおりメタノール中の過酸化水素で酸化し、次に、得られた固体を溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′-ジチオビス〔３-インドリルアセトニトリル〕（35）〔VI：ｎ＝２，R₁ ＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CN〕（0.62g，52％）を得た。融点（塩化メチレン／メタノール）168.5〜169.5℃。（Piotrowska H，Serafin B，Wejroch-Matacz K，Rocz ．Chem．1975；49：635記録融点169〜170℃） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.90（1H，s，NH），7.67（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.42（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.28（1H，ddd，J=8.1，7.1，1.0Hz，ArH）， 7.14（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.8Hz，ArH），3.69（2H，s，3-CH₂） ¹³C NMR：δ137.28，126.36，125.82（3×s，Ar），124.26，120.03，119.11 （3×d，Ar），118.10（s，Ar），112.03（d，Ar），111.66（s，3-CH ₂CN），12 .56（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₁₄N₄S₂：理論値：Ｃ 64.2；Ｈ 3.7；Ｎ 15.0：Ｓ 17.1％実測値：Ｃ 64.1；Ｈ 3.9；Ｎ 15.1；Ｓ 17.0％表１の化合物48 ３-インドリルプロピオニトリル〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CN〕（Reppe W ，Ufer H，ドイツ国特許698,273）（1.00g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで、後処理後に得られた生成物の混合物を上記したとおり順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素により処理した。得られた油状物を塩化メチレンを溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′-チオビス〔３-インドリルプロピオニトリル〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CN〕（43mg，４％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）204.5〜207℃（Piotrowska H，Serafin B ，Wejroch-Matacz K，Procz．Chem．1975；49：635記録融点198〜200℃） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.25（1H，ｓ，NH），7.61（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.31（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.13（1H，dd，J=8.0，7.1Hz，ArH），7.02（ 1H，dd，J=7.9，7.1Hz，ArH），3.23，2.71（2×2H，2×t，J=7.2Hz，3-CH₂CH₂ ） ¹³C NMR：δ136.65，126.58，124.04（3×s，Ar），122.65（d，Ar），120.36 （s，CN），119.25，118.79（2×d，Ar），116.32（s，Ar），111.31（d，Ar），20.60，17.98（2×t，3-CH₂CH₂）塩化メチレンで更に溶離させて2,2′-ジチオビス〔３-インドリルプロピオニトリル〕（48）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CN〕（0.82g，69％）を得た。融点（塩化メチレン）167〜169℃（Piotrowska H，Serafin B，Wejroch-M atacz K，Procz．Chem．1975；49：635記録融点165〜167℃） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.71（1H，s，NH），7.59（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.38（1H，dt，J=8.2，0.8Hz，ArH），7.22（1H，ddd，J=8.2，7.1，1.1Hz，A rH），7.04（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），2.57，2.37（2×2H，2×t， J=7.2Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ137.48，126.16，125.59（3×s，Ar），123.88（d，Ar），120.39 ，119.87（2×s，Ar，CN），119.45，111.64（2×d，Ar），19.80，17.97（2×t ，3-CH₂CH₂）表１の化合物49 キシレン（50ml）中のグラミン（8.4g）およびメチルニトロアセテート（11.5 g）の溶液を５時間90〜100℃で窒素下に撹拌した（Lyttle DA，Weisblat DI，J ．Am．Chem．Soc．1947；69：2118の方法）。蒸発して得られた油状物を塩化メチレン：軽油（１：１）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３-（２-ニトロエチル）インドール〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂NO₂〕（4 .44g，48％）を得た。融点（ベンゼン／軽油）57〜59.5℃（Somei M，Karasawa Y，Kaneko C，Heterocycles 1981；16：941記録融点（メタノール）54〜55℃ ） ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.05（1H，br s，NH），7.57（1H，d，J=7.9Hz，ArH）， 7.37（1H，dt，J=8.2，0.8Hz，ArH），7.22（1H，ddd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH ），7.16（1H，ddd，J=7.9，7.1，0.9Hz，ArH），7.04（1H，d，J=2.4Hz，H-2），4.66（2H，t，J=7.3Hz，3-CH₂CH ₂），3.49（2H，td，J=7.3，0.6Hz，3-CH₂） ¹³C NMR：δ136.25，126.67（2×s，Ar），122.56，122.54，119.91，118.13 ，111.45（5×d，Ar），110.05（s，Ar），75.73（t，3-CH ₂CH₂），23.63（t，3 -CH₂）上記したニトロエチル化合物（1.50g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次に、後処理後に得られた生成物の混合物を上記したとおり順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を、溶離剤として塩化メチレン：軽油（４：３）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′-チオビス〔３-（２-ニトロエチル）インドール〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃ ＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂NO₂〕（49mg，３％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）134.5〜136℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.26（1H，s，NH），7.59（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.30（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.13（1H，ddd，J=8.1，7.1，0.9Hz，ArH）， 7.02（1H，ddd，J=7.9，7.1，0.8Hz，ArH），4.71（2H，t，J=7.3Hz，3-CH₂CH ₂ ），3.57（2H，t，J=7.3Hz，3-CH₂） ¹³C NMR：δ136.59，126.60，124.20（3×s，Ar），122.56，119.27，118.43 （3×d，Ar），113.37（s，Ar），111.24（d，Ar），75.11（t，3-CH ₂CH₂），22 .69（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₁₈N₄O₄S：理論値：Ｃ 58.5；Ｈ 4.4；Ｎ 13.7；Ｓ 7.8％実測値：Ｃ 58.3；Ｈ 4.7；Ｎ 13.6；Ｓ 8.0％上記したとおり更に溶離することにより、2,2′-ジチオビス〔３-（２-ニトロエチル）インドール〕（49）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂NO₂〕（1.2 8g，73％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）153〜154℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.68（1H，s，NH），7.57（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.36（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.21（1H，ddd，J=8.1，7.1，0.9Hz，ArH）， 7.04（1H，ddd，J=7.9，7.1，0.8Hz，ArH），4.41（2H，t，J=7.2Hz，3-CH₂CH ₂ ），2.97（2H，t，J=7.2Hz，3-CH₂） ¹³C NMR：δ137.37，126.18，125.95（3×s，Ar），123.76，119.50，119.08 （3×d，Ar），117.39（s，Ar），111.59（d，Ar），75.05（t，3-CH ₂CH₂），22 .06（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₁₈N₄O₄S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 53.2；Ｈ 4.2：Ｎ 12.4；Ｓ 14.2％実測値：Ｃ 53.4；Ｈ 4.2：Ｎ 12.6；Ｓ 14.0％表１の化合物14および50 DEPC（98％，1.28ml）をTHF（15ml）中３-（３-インドリル）プロパン酸〔II ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH〕（1.30g）およびトリエチルアミン（1.15ml）の撹拌溶液に添加した。５分後、溶液をアンモニアガスで飽和させ、次に、混合物を16時間20℃で撹拌した。次に反応液を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。蒸発して得られた固体を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、３-（３-インドリル）プロパンアミド（II ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONH₂〕（1.09g，84％）を得た。融点（メタノール／水）134〜136℃（Crosby DG，Boyd JB，Johnson H，J．Org．Chem．1960；25：1 826記録融点131.5〜133℃） ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：δ9.95（1H，s，NH），7.58（1H，dt，J=8.2，0.7Hz，A rH），7.36（1H，dt，J=8.1，0.8Hz，ArH），7.13（1H，m，H-2），7.08（1H，d dd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），7.00（1H，ddd，J=8.0，7.0，1.0Hz，ArH），6 .75，6.12（2×H，2×br s，CONH₂），3,04（2H，m，3-CH₂），2.05（2H，m，3- CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ174.87（s，CONH₂），137.75，128.44（2×s，Ar），122.80，122 .02（2×d，Ar），119.30（2×d，Ar），115.67（s，Ar），112.08（d，Ar），3 7.05（t，3-CH ₂CH₂），21.87（t，3-CH₂）上記したアミド（1.03g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次に、後処理後に得られた生成物の混合物を上記したとおり順次ナトリウムボロハイドライドおよび過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（３：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′-チオビス〔３- （３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CON H₂〕（0.16g，14％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）196.5〜197.5℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.02（1H，s，H），7.55（1H，d，J=8.0Hz，ArH）， 7.38（1H，s，NH），7.26（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.08（1H，ddd，J=8.0，7. 1，0.8Hz，ArH），6.98（1H，dd，J=7.8，7.1Hz，ArH），6.85（1H，s，NH），3 .16，2.46（2×2H，2×t，J=7.7Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ174.26（s，CONH₂），136.77，126.82，123.29（3×s，Ar），122 .09，118.82，118.68（3×d，Ar），118.43（s，Ar），111.12（d，Ar），35.94 （t，3-CH ₂CH₂），20.58（t，3-CH2）元素分析値 C₂₂H₂₂N₄O₂S：理論値：Ｃ 65.0；Ｈ 5.4；Ｎ 13.8；Ｓ 7.9％実測値：Ｃ 64.8；Ｈ 5.7；Ｎ 13.6；Ｓ 7.7％酢酸エチルおよび酢酸エチル：エタノール（９：１）を用いて更に溶離することにより、黄色油状物として、2,2′-ジチオビス〔３-（３-インドリル）プロパンアミド〕（50）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONH₂〕（0.90g，75％）を得た。メタノール／希塩酸から固体として結晶化させたサブサンプルは、10 1℃より高温で分解した。 ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.37（1H，s，NH），7.55（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.32（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.16（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7.00（1H，t ，J=7.5Hz，ArH），6.94，6.64（2×1H，2×s，CONH₂），2.72，2.14（2×2H，2 ×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ173.48（s，CONH₂），137.42，126.58，125.09（3×s， Ar），123.29（d，Ar），122.65（s，Ar），119.53，118.91，111.46（3×d，Ar ），36.48（t，3-CH ₂CH₂），20.26（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₂H₂₂N₄O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 59.1；Ｈ 5.2；Ｎ 12.5：Ｓ 14.3％実測値：Ｃ 59.1；Ｈ 5.4；Ｎ 12.2；Ｓ 14.0％上記したとおりナトリウムボロハイドライドで化合物（50）を還元することにより定量的な収率で３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパンアミド（14）〔IV：R₁＝R₂＝Ｈ，R₃＝(CH₂)₂CONH₂〕を得た。融点（酢酸エチル）160〜163℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ12.63（1H，s，NH），7.38（1H，d，J=7.3Hz，ArH），7.27（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7.22（1H，s，NH），7.12（1H，t，J=7.5Hz， ArH），7.00（1H，d，J=7.7Hz，ArH），6.70（1H，s，NH），3.84（1H，t，J=5. 4Hz，H-3），2.38（1H，m，3-CH₂CH₂），2.16-1.96（2H，m，3-CH₂CH₂），1.77 （1H，ddd，J=14.6，10.3，4.2Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ206.83（s，CSNH），173.37（CONH₂），144.11，133.81（2×s，A r），127.95，124.11，123.21，110.03（4×d，Ar），56.35（d，C-3），30.12 ，28.32（2×t，3-CH₂CH₂）元素分析値 C₁₁H₁₂N₂OS：理論値：Ｃ 60.0；Ｈ 5.5；Ｎ 12.7：Ｓ 14.6％実測値：Ｃ 60.0；Ｈ 5.5：Ｎ 12.8：Ｓ 14.3％表１の化合物51 DEC（98％，1.08ml）を、０℃でTHF（20ml）中の３-（３-インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH〕（1.10g）、トリエチルアミン（1.94m l）およびメチルアミン塩酸塩（0.47g）の撹拌溶液に添加し、次に、混合物を20時間20℃で撹拌した。次に反応液を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。蒸発により得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルを用いて溶離することにより、まず、前溶出物が得られ、次にＮ-メチル-３-（３-インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHMe〕（0.81g，69％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）97.5〜99℃（Kononova VV，VereshchaginAL，Polyachenka VM，Semenov AA，Khim．Farm．Zh．1978；12：30記録融点97〜99℃） ¹H NMR（(CD₃)₂CO）：δ9.97（1H，s，NH），7.56（1H，dd，J=8.0，0.8Hz，A rH），7.36（1H，dt，J=8.1，0.8Hz，ArH），7.11（1H，m，H-2），7.08（1H，d dd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），6.99（1H，ddd，J=7.8，7.0，1.0Hz，ArH），6 .99（1H，br s，NHCH₃），3.04（2H，td，J=7.7，0.9Hz，3-CH₂），2.68（3H，d ，J=4.7Hz，NHCH ₃），2.51（2H，t，J=7.7Hz，3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ173.30（s，CONH），137.73，128.42（2×s，Ar），122.80，12.0 1，119.31（3×d，Ar），115.62（s，Ar），112.08（d，Ar），37.67（t，3-CH₂ CH ₂），26.06（q，NCH₃），22.08（t，3-CH₂）上記したＮ-メチルプロパンアミド（0.75g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで、上記したとおり、後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′- チオビス〔Ｎ-メチル-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁ ＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHMe〕（0.13g，16％）を得た。融点（酢酸エチル／ベンゼン／軽油）120〜123℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.50（1H，s，NH），7.54（Hz，d，J=7.9Hz，ArH），7. 31（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.14（１Ｈ，ddd，J=8.1，7.1，1.0Hz，ArH），7. 04（1H，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz，ArH），5.31（1H，br d，J=4.9Hz，NHCH₃），3.47（2H，m，3-CH₂），2.80（2H，m，3-CH₂CH ₂），2.60（3H，d，J=4.9Hz，N HCH ₃） ¹³C NMR：δ174.25（s，CONH），137.17，126.67，125.39（3×s，Ar），122. 51，118.88，118.58（3×d，Ar），117.62（s，Ar），111.43（d，Ar），36.01 （t，3-CH ₂CH₂），26.27（q，NCH₃），21.02（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₆N₄O₂S・C₆H₆：理論値：Ｃ 70.3；Ｈ 6.3；Ｎ 10.9；Ｓ 6.3％実測値：Ｃ 70.1；Ｈ 6.2：Ｎ 11.0；Ｓ 6.0％酢酸エチルで更に溶離して2,2′-ジチオビス〔Ｎ-メチル-３-（３-−インドリル）プロパンアミド〕〔Ｖ：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHMe〕（0.29g ，34％）を得た。融点（酢酸エチル／ベンゼン／軽油）162.5〜164℃ ¹H NMR（CD₃CD）：δ7.50（1H，dt，J=8.1，0.8Hz，ArH），7.33（1H，dt，J= 8.2，0.8Hz，ArH），7.18（1H，ddd，J=8.1，7.0，1.0Hz，ArH），7.02（1H，dd d，J=8.0，7.1，0.8Hz，ArH），2.71（2H，m，3-CH₂），2.49（3H，s，NCH₃）， 2.02（2H，m，3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ175.76（s，CONH），139.27，128.33，127.01（3×s，Ar），124. 80（d，Ar），123.92（s，Ar），120.48，120.44，112.48（3×d，Ar），38.44 （t，3-CH ₂CH₂），26.32（q，NCH₃），21.95（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₆N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 61.8；Ｈ 5.6；Ｎ 12.0；Ｓ 13.7％実測値：Ｃ 61.7；Ｈ 5.7：Ｎ 12.2；Ｓ 13.7％表１の化合物52 THF（20ml）中の３-（３-インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂ )₂COOH〕（0.70g）、トリエチルアミン（５ml）およびメトキシアミン塩酸塩（ 0.90g）の溶液を３時間20℃で撹拌し、次に０℃に冷却した。DEPC（98％，0.70m l）を添加し、次に混合物を１８時間２０℃で撹拌した。次に水で反応液をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。蒸発して得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：軽油（１：１）で溶離することにより、前溶出物が得られ、次に、酢酸エチル：軽油（３：１）で溶離することにより、Ｎ-メトキシ-３-（３-インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHOMe〕（0.50g，62％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）11 6〜118℃（Kononova VV，Vereshchagin AL，Polyachenka VM，Semenov AA，Khim ．Farm．Zh．1978；12：30記録融点114〜115℃） ¹H NMR（（CD₃)₂SO）：δ10.97，10.77（2×1H，2×s，2×NH），7.51（1H，d ，J=7.8Hz，ArH），7.32（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.09（1H，s，H-2），7.06 （1H，td，J=8.0，1.0Hz，ArH），6.97（1H，td，J=8.0，0.9Hz，ArH)，3.55（3 H，s，NHOCH ₃），2.91，2.30（2×2H2×t，J=7.6Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ168.72（s，CONH），136.13，126.87（2×s，Ar），122.14，120. 83，118.21，118.09（4×d，Ar），113.30（s，Ar），111.23（d，Ar），63.00 （q，OCH₃），33.20（t，3-CH ₂CH₂），20.53（t， 3-CH₂）前記したＮ-メトキシプロパンアミド（1.00g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで上記したとおり、後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（３：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′-チオビス〔Ｎ-メトキシ-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHMe〕（0.12g，11％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）157.5〜158.5℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.02，10.95（2×1H，2×s，2×NH），7.53（1H，d ，J=7.9Hz，ArH），7.25（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.09（1H，t，J=7.5Hz，ArH ），6.99（1H，t，J=7.4Hz，ArH），3.52（3H，s，NHOCH ₃），3.17，2.31（2×2 H，2×t，J=7.5Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ168.73（s，CONH），136.75，126.79，123.29（3×s，Ar），122. 23（d，Ar），118.78（d，2C，Ar），118.00（s，Ar），111.08（d，Ar），63.0 4（q，OCH₃），33.43（t，3-CH ₂CH₂），20.46（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₆N₄O₄S：理論値：Ｃ 61.8：Ｈ 5.6；Ｎ 12.0；Ｓ 6.9％実測値：Ｃ 61.6；Ｈ 5.8；Ｎ 12.2；Ｓ 6.9％酢酸エチルで更に溶離して2,2′-ジチオビス〔Ｎ-メトキシ-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕（52）〔Ｖ：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHOMe〕（0.35g，31％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）176〜178℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ11.39，10.73（2×1H，2×s，2×NH），7.51（1H，d ，J=8.0Hz，ArH），7.32（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.16 （1H，t，J=7.7Hz，ArH），7.00（1H，t，J=7.5Hz，ArH），3.41（3H，s，NHOCH ₃ ），2.65，2.01（2×2H，2×t，J=7.4Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ168.21（s，CONH），137.42，126.52，125.16（3×s，Ar），123. 37（d，Ar），122.20（s，Ar），119.48，118.96，111.48（3×d，Ar），62.91 （q，OCH₃），33.79（t，3-CH ₂CH₂），20.09（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₄H₂₆N₄O₄S₂：理論値：Ｃ 57.8；Ｈ 5.2；Ｎ 11.2；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 57.6；Ｈ 5.4；Ｎ 11.3；Ｓ 12.7％表１の化合物53 DEPC（98％，1.28ml）を０℃でTHF（15ml）中の３-（３-インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH〕（1.04g）およびトリエチルアミン（1 .15ml）の撹拌溶液に添加した。５分後に溶液をジメチルアミンガスで飽和させ、次に混合物を16時間20℃で撹拌した。上記したとおり後処理し、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、N,N-ジメチル３ -（３-インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONMe₂〕（0. 90g，76％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）141〜142℃（Avranebko VG,Su vorov NM，Mashkovskii MD，Mushulov PI，Eryshev Bya，Fediriva VS，Orlova IA，TrubitsynaTK，Khim．Farm．Zh．1970；4：10 記録融点139〜140.5℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.53（1H，dt，J=7.9，0.9Hz，ArH），7.32（1H，dt，J= 8.1，0.8Hz，ArH），7.07（1H，ddd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），7.04（s，H-2 ），6.99（1H，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz，ArH），3.05（2H，m，3-CH₂），2.88 ，2.86（2×3H，2×s，N(CH₃)₂），2.73 （2H，m，3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ175.75（s，CON(CH₃)₂），138.20，128.59（2×s，Ar），123.11 ，122.36，119.61，119.24（4×d，Ar），115.16（s，Ar），112.26（d，Ar）， 37.89，35.82（2×q，N(CH₃)₂），35.30（t，3-CH ₂CH₂），22.32（t，3-CH₂）上記したジメチルプロパンアミド（0.82g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで、上記したとおり、後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（３：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′-チオビス（N,N-ジメチル-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONMe₂〕（0.12g，14％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）189〜190℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.72（br s，1H，NH），7.55（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.24（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.10（ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，1H，ArH）， 7.02（dd，J=7.9，7.1Hz，1H，ArH），3.47，2.97（2×2H，2×m，3-CH₂CH₂）， 2.95，2.91（2×3H，2×s，N(CH₃)₂） ¹³C NMR：δ173.36（s，CON(CH₃)₂），137.15，126.92，125.55（3×s，Ar），122.26，118.68，118.58（3×d，Ar），118.02（s，Ar），111.35（d，Ar）， 37.49 35.74（2×q，N(CH₃)₂），32.14（t，3-CH ₂CH₂），20.54（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₆H₃₀N₄O₂S：理論値：Ｃ 67.5；Ｈ 6.5：Ｎ 12.l：Ｓ 6.9％実測値：Ｃ 67.4；Ｈ 6.6；Ｎ 12.0；Ｓ 7.2％酢酸エチルで溶離して2,2′-ジチオビス〔N,N-ジメチル-３ -（３-インドリル）プロパンアミド〕（53）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(C H₂)₂CONMe₂〕（0.49g，52％）を得た。融点（酢酸エチル）179〜180℃ ¹H NMR（CD₃OD）：δ7.45（1H，dt，J=8.0，0.8Hz，ArH），7.32（1H，dt，J= 8.2，0.8Hz，ArH），7.17（1H，ddd，J=8.2，7.1，1.1Hz，ArH），7.01（1H，dd d，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），2.72（2H，m，3-CH ₂CH₂），2.71，2.44（2×3H ，2×s，N(CH ₃)₂），2.09（2H，m，3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ174.68（s，CON(CH₃)₂），139.43，128.26，126.61（3×s，Ar），124.85（d，Ar），123.84（s，Ar），120.55，120.28，112.51（3×d，Ar）， 37.57（q，NCH₃），35.69（t，3-CH₂CH₂），35.60（q，NCH₃），21.49（t，3-CH₂ ），元素分析値 C₂₆H₃₀N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 63.2；Ｈ 6.1；Ｎ 11.3；Ｓ 13.0％実測値：Ｃ 63.2；Ｈ 6.2：Ｎ 11.3；Ｓ 13.1％表１の化合物54 DEPC（98％，0.69ml）を０℃でTHF（15ml）中の３-（３-インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH（0.70g）およびフェネチルアミン（1.1 ml）の撹拌溶液に添加し、次に、混合物を３時間20℃で撹拌した。後処理し、溶離剤として酢酸エチル／軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、Ｎ-（２-フェニルエチル）-３-（３-インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONH(CH₂)₂Ph〕（0.58g，５４％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）88〜89℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.02（1H，br s，NH），7.58（1H，d，J=7.9Hz， ArH），7.36（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.24-7.15（4H，m，ArH），7.12（1H，d dd，J=7.9，7.0，0.8Hz，ArH），6.99（2H，dd，J=7.4，1.7Hz，ArH），6.95（1 H，d，J=2.2Hz，H-2），5.34（1H，br t，J=6.0Hz，NHCH₂），3.44（2H，q，J=6 .6Hz，NHCH ₂），3.09（2H，t，J=7.3Hz，3-CH₂），2.66（2H，t，J=6.9Hz，NHCH₂ CH ₂），2.52（2H，t，J=7.3Hz，3-CHCH ₂） ¹³C NMR：δ172.64（s，CONH），138.90，136.38（2×s，Ar），128.71，128. 58（2×d，2×2C，Ar），127.13（s，Ar），126.41，122.10，121.77，119.37， 118.72（5×d，Ar），114.95（s，Ar），111.23（d，Ar），40.48，37.42，35.6 2（3×t，3-CH ₂CH₂CONH(CH₂)₂），21.35（t，3-CH₂）元素分析値 C₁₉H₂₀N₂O：理論値：Ｃ 78.1；Ｈ 6.9；Ｎ 9.6％実測値：Ｃ 77.9；Ｈ 7.0；Ｎ 9.6％上記したフェニルエチルプロパンアミド（0.53g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで、上記したとおり、後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（１：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′-チオビス〔Ｎ-（２-フェニルエチル）-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONH(CH₂)₂Ph〕（0.13g，23％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）120〜121.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.69（1H，s，NH），7.55（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7. 35（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.17（1H，ddd，J=8.1，7.1， 1.0Hz，ArH），7.08（1H，ddd，J=8.0，0.9Hz，ArH），7.02（1H，t，J=7.4Hz， ArH），6.93（2H，t，J=7.4Hz，ArH），6.33（2H，d，J=7.2Hz，ArH），5.26（1 H，t，J=5.9Hz，NHCH₂），3.51（2H，m，3-CH₂），3.14（2H，q，J=6.6Hz，NHCH ₂ ），2.77（2H，m，3-CH₂CH ₂），1.92（2H，t，J=6.8Hz，NHCH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ 173.62（s，CONH），138.20，137.33（2×s，Ar），128.40，128 .36（2×d，2×2C，Ar），126.76（s，Ar），126.16（d，Ar），125.51（s，Ar ），122.78，119.17，118.70（3×d，Ar），117.57（s，Ar），110.70（d，Ar），40.49，36.43，35.46（3×t，3-CH ₂CH₂CONH（CH₂）₂），21.35（t，3-CH₂）元素分析値 C₃₈H₃₈N₄O₂S：理論値：Ｃ 74.2；Ｈ 6.2；Ｎ 9.1；Ｓ 5.2％実測値：Ｃ 74.4；Ｈ 6.4；Ｎ 9.0；Ｓ 5.2％酢酸エチル／軽油（２：３）で溶離して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（54）〔VI：ｎ＝２， R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONH（CH₂）₂Ph〕（0.39g，61％）を油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.42（1H，s，NH），7.51（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7. 32-7.16（5H，m，ArH），7.04（3H，m，ArH），4.63（1H，t，J=5.9Hz，NHCH₂），3.23（2H，q，J=6.7Hz，NHCH ₂），2.85（t，J=7.8Hz，3-CH₂），2.59（2H，t ，J=7.0Hz，NHCH₂CH ₂），1.81（2H，t，J=7.8Hz，3-CH₂CH ₂） ¹³C NMR：δ 171.95（s，CONH），139.15，137.23（2×s，Ar），128.87，128 .55（2×d，2×2C，Ar），127.02（s，Ar），126.39（d，Ar），125.50（s，Ar ），124.33（d，Ar），123.98（s，Ar）， 120.11，119.88，111.17（3×d，Ar），40.62，37.37，35.58（3×t，3-CH ₂H ₂CO NH（CH₂）₂），20.64（t，3-CH₂） HRFABMS m/z C₃₈H₃₉N₄O₂S₂：理論値：647.2514（MH⁺）実測値：647.2471 表１の化合物55および56 THF（20ml）中の３−（３−インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂COOH〕（0.80g）、トリエチルアミン（10ml）およびメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（NairMG，Baough CM，J．Org．Chem．1973；38 ：2185）（1.29g）の溶液を、15分間20℃で撹拌し、次に、０℃に冷却した。DEP C（98％，1.00ml）を添加し、次に混合物を18時間20℃で撹拌した。後処理し、溶離剤として酢酸エチル：軽油（５：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛4-COOMe｝〕（ 1.10g，77％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）130〜132℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.08（1H，s，NH），7.88（2H，d，J=8.2Hz，ArH），7. 60（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.36（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.19（1H，ddd，J =8.1，7.1，0.9Hz，ArH），7.11（1H，ddd，J=7.9，7.2，0.7Hz，ArH），7.06（ 2H，d，J=8.2Hz，ArH），6.94（1H，d，J=2.3Hz，H-2），5.74（1H，br t，J=5. 9Hz），NHCH₂），4.38（2H，d，J=5.9Hz，NHCH ₂），3.90（3H，s，OCH₃），3.15 ，2.63（2×2H，2×t，J=7.2Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 172.68（s，CONH），166.87（s，COOCH₃），143.50， 136.37（2×s，Ar），129.80（2×d，Ar），129.10（s，Ar），127.28（2×d，A r），127.03（s，Ar），121.11，121.92，119.41，118.64（4×d，Ar），114.66 （s，Ar），111.27（d，Ar），52.09（q，OCH₃），43.05（t，NHCH₂），37.37（ t，3-CH ₂CH₂），21.39（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₂₀N₂O₃：理論値：Ｃ 71.4；Ｈ 6.0；Ｎ 8.3％実測値：Ｃ 71.1；Ｈ 5.7；Ｎ 8.4％上記したメトキシカルボニルベンジルプロパンアミド（1.18g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次いで、上記したとおり、後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（２：３）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず2,2′−チオビス〔Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝ R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛4-COOMe｝〕（0.18g，16％）を得た。融点（メタノール／希塩酸）101〜104.5℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.28（1H，s，NH），7.47（1H，d，J=7.7Hz，ArH），7 .45（2H，d，J=8.4Hz，ArH），7.05（1H，d，J=8.0Hz，ArH），6.97（1H，ddd， J=8.0，6.9，1.1Hz，ArH），6.91（1H，ddd，J=7.9，6.8，1.1Hz，ArH），6.61 （2H，d，J=8.3Hz，ArH），6.34（1H，br t，J=5.8Hz，NHCH₂），4.40（2H，d， J=5.9Hz，NHCH ₂），3.79（3H，s，OCH₃），3.54，2.97（2×2H，2×m，3-CH₂CH₂ ） ¹³C NMR：δ 174.37（s，CONH），166.75（s，COOCH₃），142.31，137.15（2 ×s，Ar），129.35（d，2C，Ar），128.39，126.52（2×s，Ar），126.24（d，2 C，Ar），125.30（s，Ar），122.65，118.87， 118.49（3×d，Ar），117.92（s，Ar），111.31（d，Ar），51.95（q，OCH₃）， 43.22（t，NHCH₂），36.34（t，3-CH ₂CH₂），21.17（t，3-CH₂）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₆S・0.5H₂O：理論値：Ｃ 67.5；Ｈ 5.5；Ｎ 7.9％実測値：Ｃ 67.4；Ｈ 5.4；Ｎ 8.1％酢酸エチル：軽油（１：１）で溶離して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（55）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛4-COOMe｝〕（0.50g，42 ％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）151〜153℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 11.42（1H，s，NH），8.06（1H，t，J=5.7Hz，NHC H₂），7.81（2H，d，J=8.2Hz，ArH），7.55（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.34（1H ，d，J=8.2Hz，ArH），7.17（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7.11（2H，d，J=8.1Hz， ArH），6.99（1H，t，J=7.5Hz，ArH），4.19（2H，d，J=5.8Hz，NHCH ₂），3.84 （3H，s，OCH₃），2.73，2.24（2×2H，2×t，J=7.5Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 171.48（s，CONH），166.00（s，COOCH₃），145.01，137.37（2 ×s，Ar），128.98（d，2C，Ar），127.84（s，Ar），127.01（d，2C，Ar），12 6.53，125.21（2×s，Ar），123.24（d，Ar），122.39（s，Ar），119.57，118. 86，111.38（3×d，Ar），51.93（q，OCH₃），41.62（t，NHCH₂），36.65（t，3 -CH ₂CH₂），20.38（t，3-CH₂）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₆S₂：理論値：Ｃ 65.4；Ｈ 5.2；Ｎ 7.6；Ｓ 8.7％実測値：Ｃ 65.5；Ｈ 5.5；Ｎ 7.3；Ｓ 8.8％上記したとおり、化合物55（0.24g）をメタノール／水中の炭酸カリウムを用いて、窒素下１日間30℃で、次に１時間50℃で、加水分解することにより油状物を得た。溶離剤として酢酸１％を含有する酢酸エチル：軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（ 56）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛4-COOH｝〕（60mg，2 6％）を得た。融点（メタノール／希塩酸）135.5〜138.5℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 11.41（1H，s，NH），8.03（1H，t，J=5.8Hz，NHC H₂），7.79（2H，d，J=8.2Hz，ArH），7.55（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.33（1H ，d，J=8.2Hz，ArH），7.16（1H，t，J=7.6Hz，ArH），7.09（2H，d，J=8.1Hz， ArH），6.99（1H，t，J=7.5Hz，ArH），4.18（2H，d，J=5.8Hz，NHCH ₂），2.73 ，2.23（2×2H，2×t，J=7.5Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 171.44（s，CONH），167.10（s，COOH），144.46，137.37（2×s ，Ar），129.14（d，2C，Ar），129.05（s，Ar），126.87（d，2C，Ar），126.5 3，125.18（2×s，Ar），123.23（d，Ar），122.40（s，Ar），119.58，118.85 ，111.37（3×d，Ar），41.65（t，NHCH₂），36.42（t，3-CHCH₂），20.37（t， 3-CH₂）元素分析値 C₃₈H₃₄N₄O₆S₂・H₂O：理論値：Ｃ 63.0；Ｈ 5.0；Ｎ 7.7：Ｓ 8.8％実測値：Ｃ 62.5；Ｈ 5.2；Ｎ 8.2；Ｓ 8.8％表１の化合物57および58 クロロホルム（150ml）中のメチル２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾエート（Regnier G，Canevari R，Le Douarec J-C，Bull．Soc．Chim．Fr．1966 ：2821）（10.7g）およびヘキサメチレンテトラミン（17.1g）の撹拌溶液を５時間還流し、次に溶媒を除去した（Meindl W，v Angerer E，Ruckdeschel G，SchonenbergerH，Arch．Phar m．（Weinheim）1982：315：941の方法）。残留物をメタノール（60ml）および濃塩酸（30ml）とともに20℃で10分間撹拌し、次に溶媒を除去した。固体残留物を更に２回塩酸／メタノールで処理し、蒸発することにより得られた固体を塩化メチレンで洗浄し、次に飽和炭酸水素カリウム溶液で処理した。塩基を酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出し、次に溶媒を除去した。粗製の塩酸塩（5.30g，7 0％純度）が塩化水素ガスの添加により塩基のエーテル溶液から析出した。上記の粗製の塩基のサブサンプルを溶離剤として酢酸エチル／軽油（１：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。精製塩基の溶液を酸性化することにより、純粋なメチル４−（アミノメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート塩酸塩を得た。融点（塩化メチレン／軽油）225〜227℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 10.56（1H，s，OH），8.58（3H，br s，NH₃ ⁺），7 .78（1H，d，J=8.1Hz，H-6），7.14（1H，s，H-3），7.05（1H，d，J=8.1Hz，H- 5），4.01（2H，br s，4-CH₂），3.88（3H，s，OCH₃） ¹³C NMR：δ 168.81（s，COOCH₃），159.80（s，C-2），141.84（s，C-4），1 30.25（d，C-6），119.61（d，C-5），117.48（d，C-3），112,90（s，C-1），5 2.53（q，OCH₃），41.63（t，4-CH₂）元素分析値 C₉H₁₁NO₃・HCl・0.5H₂O：理論値：Ｃ 47.7；Ｈ 5.8：Ｎ 6.2：Ｃｌ 15.7％実測値：Ｃ 47.9；Ｈ 5.8；Ｎ 6.3；Cl 15.9％ DMF（20ml）中の３−（３−インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂COOH〕（1.50g）、トリエチルアミン（10ml）および粗製のメチル４− （アミノメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート塩酸塩（3.46g）の溶液を10分間20℃で撹拌し、次に０℃に冷却した。DEPC（98％，1.47ml）を添加し、次に混合物を17時間20℃で撹拌した。後処理し、溶離剤として酢酸エチル／軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（３−ヒドロキシ −４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛3-OH4-COOMe｝〕（1.40g，50％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）132〜133℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 10.76（1H，br s，NH），10.50（1H，s，OH），8. 41（1H，t，J=5.8Hz，NHCH₂），7.70（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.54（1H，d，J =7.8Hz，ArH），7.33（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.10（1H，d，J=2.2Hz，H-2），7.06（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），6.97（1H，ddd，J=7.8，7.0，0. 8Hz，ArH），6.83（1H，d，J=1.4Hz，ArH），6.74（1H，dd，J=8.2，1.4Hz，ArH ），4.27（2H，d，J=6.0Hz，NHCH ₂），3.88（3H，s，OCH₃），2.96，2.54（2×2 H，2×t，J=7.7Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 172.05（s，CONH），169.14（s，COOCH₃），160.10，148.27，13 6.22（3×s，Ar），129.92（d，Ar），126.98（s，Ar），122.14，120.84，118. 30，118.12，118.09，115.41（6×d，Ar），113.68（s，Ar），111.27（d，Ar），111.20（s，Ar），52.34（q，OCH₃），41.67（t，NHCH₂），36.23（t，3-CH ₂C H₂），21.00（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₂₀N₂O₄：理論値：Ｃ 68.2；Ｈ 5.7；Ｎ 8.0％実測値：Ｃ 68.3；Ｈ 5.9；Ｎ 8.0％ THF（５ml）中のアセチルクロリド（0.42ml）の溶液を、０℃のTHF（15ml）中の上記プロパンアミド（1.22g）およびトリエチルアミン（1.00ml）の撹拌溶液に添加し、次に、混合物を18時間20℃で撹拌した。次に反応液を水（100ml）でクエンチングし、酢酸エチルで抽出（３×100ml）した。蒸発させ溶離剤として酢酸エチル：軽油（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物としてＮ−（３−アセトキシ−４−メトキシカルボニルベンジル）−３ −（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂P h｛3-OAc，4-COOMe｝〕（1.28g，94％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.18（1H，br s，NH），7.87（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.57（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.31（1H，dt，J=8.1，0.8Hz，ArH），7.17（ 1H，ddd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz，ArH ），6.97（1H，dd，J=8.1，1.6Hz，ArH），6.84（1H，d，J=1.5Hz，ArH），6.77 （1H，d，J=2.3Hz，H-2），5.67（1H，br t，J=5.8Hz，NHCH₂），4.31（2H，d， J=6.0Hz，NHCH ₂），3.87（3H，s，COOCH₃），3.11，2.58（2×2H，2×t，J=6.9H z，3-CH₂CH₂），2.36（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ 172.84（s，CONH），170.14（s，OCOCH₃），164.64（s，COOCH₃ ），150.82，145.26，136.33（3×s，Ar），132.04（d，Ar），126.85（s，Ar），125.42，122.93，122.31，121.95（4×d，Ar），121.87（s，Ar），119.28，1 18.52（2×d，Ar），114.08（s，Ar），111.36（d，Ar），52.23（q，OCH₃），4 2.62（t，NHCH₂），37.32（t，3-CH ₂CH₂），21.46（t，3-CH₂），21.06（q，OCOC H₃） HREIMS m/z C₂₂H₂₂N₂O₅：理論値：394.1529（M⁺）実測値：394.1526 上記したＯ−アセテート（1.47g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、上記したとおり、後処理後に得られる生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素で処理した。得られた油状物をメタノール／水中の過剰の炭酸水素カリウムで１時間20℃で加水分解し（これによりアセテート基を除去し）、得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：軽油（１：２）により溶離させてまず2,2′−チオビス〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛3-OH，4-COOMe｝〕（0.12g，９％）を得た。融点（メタノール／希塩酸）109〜112℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.50（1H，s，OH），10.17（1H，s，NH），7.49（1H， d，J=7.9Hz，ArH），7.31（1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.19（1H，d，J=8.1Hz，Ar H），7.07（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.8Hz，ArH），6.97（1H，ddd，J=7.8，7.2 ，0.6Hz，ArH），6.32（1H，d，J=1.1Hz，ArH），5.98（1H，dd，J=8.2，1.5Hz ，ArH），5.72（1H，t，J=5.7Hz，NHCH₂），4.22（2H，d，J=5.7Hz，NHCH ₂），3 .86（3H，s，OCH₃），3.50，2.88（2×2H，2×m，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 173.77（s，CONH），170.06（s，COOCH₃），161.36，145.57，13 7.16（3×s，Ar），130.02（d，Ar），126.62，125.16（2×s，Ar），122.69，1 19.13，118.43（3×d，Ar），117.65（s，Ar），117.40，115.51，111.53（3×d ，Ar），111.07（s，Ar），52.18（q， OCH₃），43.19（t，NHCH₂），36.32（t，3-CH ₂CH₂），21.22（t，3-CH₂）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₈S：理論値：Ｃ 65.4；Ｈ 5.2；Ｎ 7.6；Ｓ 4.4％実測値：Ｃ 65.2；Ｈ 5.1；Ｎ 7.4；Ｓ 4.4％酢酸エチル：軽油（２：３）で溶離することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ −（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（57）〔Ｖ：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂P h｛3-OH、4-COOMe｝〕（0.38g，27％）を得た。融点（メタノール）183〜185℃ （分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.80（1H，s，OH），8.65（1H，s，NH），7.67（1H，d ，J=8.1Hz，ArH），7.52（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.27（1H，d，J=7.7Hz，ArH ），7.15（1H，ddd，J=8.1，7.2，0.9Hz，ArH），7.01（1H，ddd，J=7.9，7.2， 0.7Hz，ArH），6.55（1H，d，J=1.5Hz，ArH），6.52（1H，dd，J=8.2，1.5Hz，A rH），5.10（1H，t，J=5.9Hz，NHCH₂），4.13（2H，d，J=6.0Hz，NHCH ₂），3.94 （3H，s，OCH₃），2.88，1.94（2×2H，2×t，J=7.7Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 172.12（s，CONH），170.39（s，COOCH₃），161.55，146.95，13 7.29（3×s，Ar），130.09（d，Ar），127.01，125.87（2×s，Ar），124.39（d ，Ar），123.79（s，Ar），120.16，119.86，118.34，115.69，111.37（5×d，A r），111.20（s，Ar），52.31（q，OCH₃），42.82（t，NHCH₂），37.09（t，3-C H ₂CH₂），20.54（t，3-CH₂）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₈S₂：理論値：Ｃ 62.7；Ｈ 5.0；Ｎ 7.3；Ｓ 8.4％実測値：Ｃ 62.5；Ｈ 4.9；Ｎ 7.3；Ｓ 8.4％上記したとおり窒素下５時間50℃でメタノール／水中の炭酸カリウムで化合物57（0.28g）を加水分解することにより、油状物を得た。溶離剤として１％酢酸を含有する酢酸エチル：軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジル）−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（58）〔Ｖ：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂CONHCH₂Ph｛3-OH，4-COOH｝〕（72mg，27％）を得た。融点（メタノール／希塩酸）160〜163.5℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 11.39（1H，s，NH），8.03（1H，t，J=5.9Hz，NHC H₂），7.65（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.54（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.32（1H ，d，J=8.2Hz，ArH），7.16（1H，ddd，J=8.1，7.1，1.0Hz，ArH），6.99（1H， ddd，J=7.8，7.1，0.7Hz，ArH），6.72（1H，d，J=1.3Hz，ArH），6.57（1H，dd ，J=8.2，1.4Hz，ArH），4.13（2H，d，J=5.9Hz，NHCH ₂），2.75，2.24（2×2H ，2×t，J=7.8Hz，3-CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 171.70（s，CONH），171.47（s，COOH），161.04，147.83，137. 37（3×s，Ar），130.08（d，Ar），126.51，125.11（2×s，Ar），123.25（d， Ar），122.42（s，Ar），119.49，118.86，117.73，115.09，111.41（5×d，Ar ），111.21（s，Ar），41.67（t，NHCH₂），36.63（t，3-CH ₂CH₂），20.41（t， 3-CH₂）元素分析値 C₃₈H₃₄N₄O₈S₂・H₂O：理論値：Ｃ 60.3；Ｈ 4.8；Ｎ 7.4；Ｓ 8.5％実測値：Ｃ 60.2；Ｈ 4.9；Ｎ 7.1；Ｓ 8.5％表１の化合物59 ３−（３−インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝（CH₂）₂COOH〕（ 0.95g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次に、上記したとおり後処理後に得られた生成物の混合物を順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素により処理して、油状物として粗製の2,2 ′−ジチオビス〔３−（３−インドリル）プロパン酸〕〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOH（1.12g）を得た。DEPC（98％，1.00g）をTHF（15ml）中のこの油状物、トリエチルアミン（0.84ml）およびアニリン（1.55ml）の撹拌溶液に０℃で添加し、次に混合物を１日間20℃で撹拌した。希水酸化カリウム（0.1 Ｍ，100ml）を添加し、混合物を３０分間撹拌し（これによりDEPC付加物を分解し、ジスルフィドを再形成し）、次に混合物を塩化メチレン（３×100ml）で抽出した。蒸発により得られた油状物の一部を溶離剤として酢酸エチル／軽油（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。黄色のジスルフィドを更に、溶離剤として塩化メチレン、次いでクロロホルム：エタノール（99：１）を用いた新しいシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、2, 2′−ジチオビス〔Ｎ−フェニル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（5 9）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CONHPh〕（0.23g，全体の収率16％）を得た。融点（塩化メチレン／ベンゼン）181〜182.5℃（塩化メチレン／軽油から再結晶させた分析用試料は114℃より高温で分解した）。 ¹H，NMR（(CD₃)₂CO）：δ 10.52（1H，s，NH），8.88（1H，ｓ，NHPh），7.64 （1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.56（2H，dd，J=7.5，0.9Hz，ArH），7.37（1H，d ，J=8.2Hz，ArH），7.24（2H，dd，J=8.4，7.5Hz，ArH(Ph)），7.16（1H，ddd， J=8.1，7.1，1.1Hz，ArH），7.02（2H，m，ArH），3.04，2.54（2×2H，2×m，3 -CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ 171.48（s，CONH），140.24，138.80（2×s，Ar），129.37（2× d，Ar），128.17，126.81（2×s，Ar），124.57，124.02 （2×d，Ar），123.86（s，Ar），120.62，120.36（2×d，Ar），120.23（2×br d，Ar），112.38（d，Ar），38.97（t，3-CH ₂CH₂），21.39（t，3-CH₂）元素分析値 C₃₄H₃₀N₄O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 68.1；Ｈ 5.2；Ｎ 9.4；Ｓ 10.7％実測値：Ｃ 68.3；Ｈ 5.1；Ｎ 9.3；Ｓ 10.9％表１の化合物60 DEPC（98％，0.72ml）を０℃のDMF（10ml）中のDL−Ｎ−アセチルトリプトファン（1.00g）およびベンジルアミン（2.0ml）の撹拌溶液に添加し、次に混合物を16時間20℃で撹拌した。次に反応液を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。蒸発により得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンおよび酢酸エチルで溶離することによりまず前溶出物が得られ、次いでDL−α−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph〕（0.82g，60％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）169〜170℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.80（1H，s，NH），8.47（1H，br t，J=5.8Hz，NH CH₂），8.08（1H，d，J=8.1Hz，CHNH），7.61（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.33（ 1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.26（2H，dt，J=7.1，1.5Hz，ArH），7.20（1H，dt， J=7.2，1.5Hz，ArH），7.13（1H，m，H-2），7.12（2H，d，J=7.2Hz，ArH），7. 06（1H，ddd，J=7.9，7.1，0.9Hz，ArH），6.97（1H，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz ，ArH），4.57（1H，td，J=8.3，5.7Hz，3-CH₂CH），4.28，4.24（2×1H，2×dd ，J=15.9，5.9Hz，NHCH ₂），3.13（1H，dd，J=14.4，5.6Hz，3-CH），2.93（1H ，dd，J=14.4，8.6Hz，3-CH），1.80（3H，s，COCH₃） ¹³C NMR：δ 171.59（s，COCH₃），169.02（s，CONH），139.18，135.99（2× s，Ar），128.06（d，2C，Ar），127.21（s，Ar），126.87（d，2C，Ar），126. 49，123.47，120.75，118.39，118.10，111.17（6×d，Ar），110.11（s，Ar），53.53（d，CH），41.91（t，NHCH₂），27.92（t，3-CH₂），22.50（q，CH₃）元素分析値Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３０２：理論値：Ｃ 71.6；Ｈ 6.3；Ｎ 12.5％実測値：Ｃ 71.5；Ｈ 6.4；Ｎ 12.6％希塩酸で水性部分を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして、蒸発させることにより、Ｎ−アセチルトリプトファン（0.30g，30％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）204〜206℃ 上記したα−アセトアミド（1.25g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、後処理後に得られる生成物の混合物を上記したとおり順次ナトリウムボロハイドライド次いで過酸化水素により処理した。得られた油状物を溶離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として、まず2,2′−チオビス〔α−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕〔VI：ｎ＝１，R₁ ＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph〕（0.30g，23％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）190〜194℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.97，10.94（2×1H，2×s，NH），8.50，8.48（2 ×1H，2×br t，J=5.8Hz，NHCH₂），8.17，8.15（2×1H，d，J=8.4Hz，CHNH）， 7.63（2×1H，d，J=7.7Hz，ArH），7.3-6.9（2×8H，m，ArH），4.75（2×1H，m ，3-CH₂CH），4.27，4.19（4×1H，2×dd，J=16.1，5.7Hz，NHCH ₂），3.44（2× 1H，m，3-CH），3.18（2×1H，m， 3-CH），1.79（2×3H，2×s，COCH₃） ¹³C NMR：δ 171.20，171.18（2×s，COCH₃），169.13（s，2C，CONH），138. 83，138.79（2×s，Ar），136.66（s，2C，Ar），128.03，128.01（2×d，2×2C ，Ar），127.42（s，2C，Ar），126.96，126.91（2d，2×2C，Ar），126.51，12 6.48（2×d，Ar），124.58，124.55（2×s，Ar），121.97（d，2×2C，Ar），11 9.02，118.98（2×d，Ar），118.66（d，2C，Ar），115.01，114.94（2×s，Ar ），110.79（d，2C，Ar），53.66，53.59（2×d，3-CH ₂CH），42.13（t，2C，NH CH₂），28.14，28.07（2×t，3-CH₂），22.52（q，2C，CH₃）元素分析値 C₄₀H₄₀N₆O₄S・0.5H₂O：理論値：Ｃ 67.7；Ｈ 5.8；Ｎ 11.9；Ｓ 4.5％実測値：Ｃ 67.7；Ｈ 5.8；Ｎ 11.9；Ｓ 5.1％塩化メチレン：酢酸エチル（１：２）で溶離することにより、黄色油状物（ジアステレオマー混合物）として2,2′−ジチオビス〔α−アセチルアミノ−Ｎ− ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（60）〔VI：ｎ＝２，R₁＝ R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph〕（0.84g，62％）を得た。塩化メチレン／軽油から結晶化させて一対のジアステレオマーを得た。融点140〜144℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 9.16（1H，s，NH），7.51（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7. 2-7.0（6H，m，ArH），6.89（2H，m，ArH），6.76（1H，d，J=7.2Hz，CHNH），6 .16（1H，t，J=5.8Hz，NHCH₂），4.64（1H，q，J=7.2Hz，3-CH₂CH），4.20，4.1 2（2×1H，2×dd，J=14.8，5.9Hz，NHCH ₂），3.13（1H，dd，J=14.0，7.1Hz，3- CH），2.96（1H，dd，J=14.0，7.3Hz，3-CH），1.84（3H，s，COCH₃）元素分析値 C₄₀H₄₀N₆O₄S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 64.8；Ｈ 5.5；Ｎ 11.3；Ｓ 8.6％実測値：Ｃ 65.0：Ｈ 5.4；Ｎ 11.3；Ｓ 8.8％酢酸エチル／軽油から結晶化させて別の一対の化合物60のジアステレオマーを得た。融点154.5〜157.5℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 9.27（1H，s，NH），7.42（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7. 28-7.12（6H，m，ArH），7.04（1H，dd，J=7.8，7.0Hz，ArH），6.75（2H，m，A rH），6.45（1H，br d，J=7.1Hz，CHNH），5.90（1H，br s，NHCH₂），4.41（1H ，q，J=7.4Hz，3-CH₂CH），4.17（1H，dd，J=14.8，6.0Hz，NHCH），4.08（1H， dd，J=14.8，5.0Hz，NHCH），2.99（1H，dd，J=14.0，6.9Hz，3-CH），2.93（1H ，dd，J=13.9，7.6Hz，3-CH），1.82（3H，s，COCH₃） ¹³C NMR：δ 170.74（s，COCH₃），169.92（s，CONH），137.42，137.28（2× s，Ar），128.58（d，2C，Ar），127.59（s，Ar），127.51（d，2C，Ar），127. 40（d，Ar），126.26（s，Ar），124.39，120.37，119.51（3×d，Ar），118.96 （s，Ar），111.51（d，Ar），54.63（d，3-CH ₂CH），43.70（t，NHCH₂），28.8 7（t，3-CH₂），23.23（q，CH₃）元素分析値 C₄₀H₄₀N₆O₄S₂：理論値：Ｃ 65.6；Ｈ 5.5；Ｎ 11.5：Ｓ 8.7％実測値：Ｃ 65.4；Ｈ 5.6；Ｎ 11.5；Ｓ 8.7％ DMSO溶液中では、両方の純粋なジアステレオマーは３分以内にジスルフィド交換によりジアステレオマーの１：１混合物に戻った。表１の化合物61および62 DMF（５ml）中のDL−トリプトファン（2.3g）およびトリエチルアミン（1.6ml ）の撹拌溶液にエチルトリフルオロアセテート（1.7ml）を添加し、次にフラスコを密封し窒素パージし、そして、混合物を１日間20℃で撹拌した（Curphey TJ，J．Org．Chem．1979；44：2805の方法）。過剰の試薬を真空下に除去し、トリエチルアミン（1.9ml）およびDMF（10ml ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。DEPC（98％，2.0ml）次いでベンジルアミン（1.72ml）を添加し、混合物を１日間20℃で窒素下に撹拌した。得られた溶液を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。蒸発により得られた油状物を溶離剤として酢酸エチル：軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、DL−Ｎ−ベンジル−α−トリフルオロアセチルアミノ−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂ CH(NHCOCF₃)CONHCH₂Ph〕（2.21g，50％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）18 1〜183℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.84（1H，s，NH），9.65（1H，br s，CHNH），8.7 9（1H，t，J=5.5Hz，NHCH₂），7.67（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.34（1H，d，J= 8.0Hz，ArH），7.30（2H，t，J=7.2Hz，ArH），7.23（1H，t，J=7.3Hz，ArH）， 7.18（2H，d，J=7.5Hz，ArH），7.15（1H，d，J=2.2Hz，H-2），7.07（1H，ddd ，J=8.0，7.1,0.9Hz，ArH），6.98（1H，dd，J=7.8，7.0Hz，ArH），4.63（1H， br m，3-CH₂CH），4.32（2H，d，J=5.8Hz，NHCH ₂），3.25（1H，dd，J=14.5，5. 0Hz，3-CH），3.12（1H，dd，J=14.5，9.9Hz，3-CH） ¹³C NMR：δ 169.89（s，CONH），156.14（q，J_CF=36.5Hz，COCF₃），139.92 ，135.97（2×s，Ar），128.17，126.95（2×d，2×2C，Ar），126.95（s，Ar），126.68，123.77，120.86，118.36，118.17（5×d，Ar），115.69（q，J_CF=288 Hz，CF₃），111.24（d，Ar），109.41（s，Ar），54.24（d，3-CH ₂CH），42.11 （t，NHCH₂），27.08（t，3-CH₂）元素分析値 C₂₀H₁₈F₃N₃O₂：理論値：Ｃ 61.7；Ｈ 4.6；Ｎ 10.8％実測値：Ｃ 61.9；Ｈ 4.9；Ｎ 10.9％希塩酸で水性部分を酸性化し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、そして、蒸発させることにより、DL−α−トリフルオロアセチルアミノ−３−（３−インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NHCOCF₃)COOH〕（０.72g，21 ％）を得た。融点（水）155〜157℃（Weygand F，Geiger R，Chem．Ber．1956； 89：647記録融点162〜163℃） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.86（1H，br s，NH），9.75（1H，br d，J=8.0Hz ，CHNH），7.55（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.34（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.14 （1H，d，J=2.3Hz，H-2），7.07（1H，ddd，J=8.0，7.1，0.9Hz，ArH），6.99（ 1H，ddd，J=7.9，7.0，0.9Hz，ArH），4.51（1H，ddd，J=10.2，8.0，4.2Hz，3- CH₂CH），3.32（1H，dd，J=14.8，4.3Hz，3-CH），3.17（1H，dd，J=14.8，10.3 Hz，3-CH） ¹³C NMR：δ 171.64（s，COOH），156.23（q，J_CF=36.5Hz，COCF₃），136.01 ，126.85（2×s，Ar），123.45，120.93，118.35，117.90（4×d，Ar），117.09 ，115.66（q，J_CF=288Hz，CF₃），111.36（d，Ar），109.56（s，Ar），53.58（ d，3-CH ₂CH），25.88（t，3-CH₂）上記したα−トリフルオロアセトアミド（2.15g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、次に後処理後に得られる生成物の混合物を直接シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン、次いで塩化メチレン：酢酸エチル（１９：１）で溶離することにより、前溶出物が得られ、これにはモノ−およびトリスルフィドが含まれており、次に黄色油状物として2,2′−ジチオビス〔Ｎ−ベンジル−α−トリフルオロアセチルアミノ−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（61）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NHCOCF₃)CONHCH₂P h〕（1.01g，44％）を得た（ジアステレオマーの混合物）。エタノールから結晶化させたサブサンプルは一対のジアステレオマーであった。融点160〜164℃（分解） ¹H NMR（CDCl3）：δ 8.76（1H，s，NH），7.57（1H，d，J=8.0Hz，CHNH），7 .43（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7.3-7.0（6H，m，ArH），6.75（2H，m，ArH），5 .49（1H，t，J=5.2Hz，NHCH₂），4.26（1H，td，J=7.9，6.4Hz，3-CH₂CH），4.1 4（1H，dd，J=14.8，5.8Hz，NHCH₂），4.00（1H，dd，J=14.5，4.9Hz，NHCH₂），2.99（1H，dd，J=14.0，8.4Hz，3-CH），2.77（1H，dd，J=14.0，5.9Hz，3-CH ） ¹³C NMR：δ 168.87（s，CONH），156.81（q，J_CF=36.5Hz，COCF₃），137.25 ，136.61（2×s，Ar），128.73（d，2C，Ar），127.71（d，3C，Ar），126.96， 126.11（2×s，Ar），124.97，120.95，119.25（3×d，Ar），118.14（s，Ar），115.62（q，J_CF=288Hz，CF₃），111.49（d，Ar），54.67（d，3-CH ₂CH），44. 02（t，NHCH₂），28.22（t，3-CH₂）元素分析値 C₄₀H₃₄F₃N₆O₄S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 56.5；Ｈ 4.1；Ｎ 9.9；Ｓ 7.5％実測値：Ｃ 56.6；Ｈ 4.3；Ｎ 9.8；Ｓ 7.6％トリフルオロアセトアミドジスルフィド（61）（0.80g）を上記したとおり20 ℃で過剰ナトリウムボロハイドライドで処理し、次に、得られた油状物をアルミナ上でクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：エタノール（99：１）で溶離することにより前溶出物が得られ、次にクロロホルム：エタノール（98：２）で溶離することにより2,2′−ジチオビス−〔α−アミノ−Ｎ−ベンジル−３− （３− インドリル）プロパンアミド〕（62）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(NH₂ )CONHCH₂Ph〕（0.14g，22％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）147〜150℃ （分解） ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 11.56（1H，s，NH），8.18（1H，t，J=5.8Hz，NHCH₂ ），7.61（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.36（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.33-6.95 （7H，m，ArH），4.23，4.13（2×1H，2×dd，J=15.2，5.8Hz，NHCH ₂），3.41（ 1H，br m，3-CH₂CH），2.93（1H，dd，J=13.7，4.9Hz，3-CH），2.64（1H，br m ，3-CH），1.7（2H，br s，NH₂） ¹³C NMR：δ 174.12（s，CONH），139.13，137.38（2×s，Ar），128.06，127 .02（2×d，2×2C，Ar），126.95，126.71（2×s，Ar），126.51，123.19，119. 62（3×d，Ar），119.18（s，Ar），118.87，111.39（2×d，Ar），55.57（d，3 -CH ₂CH），41.90（t，NHCH₂），30.58（t，3-CH₂）元素分析値 C₃₆H₃₆N₆O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ 65.8；Ｈ 5.6；Ｎ 12.8％実測値：Ｃ 65.8；Ｈ 5.8；Ｎ 12.6％表１の化合物63 アセチルクロリド（0.50ml，7.0ミリモル）をTHF（５ml）中のDL−３−（３− インドリル）乳酸（1.00g，14.3ミリモル）およびトリエチルアミン（２ml，14. 3ミリモル）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を７時間０℃で、次に15時間2 0℃で撹拌し、水（100ml）でクエンチングし、希塩酸で（pH２まで）酸性化し、次に酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。蒸発により油状物として粗製（約90 ％純度）のDL−α−アセトキシ−３−（３−インドリル）プロパン酸〔II：R₁＝ R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH（OAc）COOH〕（1.30g）を得てこれを直接用いた。 ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.88（1H，s，NH），7.54（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.33（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.17（1H，br s，H-2），7.06（1H，dd，J=8. 0，7.1Hz，ArH），6.99（1H，t，J=7.4Hz，ArH），5.06（1H，dd，J=7.3，4.9Hz ，3-CH₂CH），3.22（1H，dd，J=15.1，4.5Hz，3-CH），3.16（1H，dd，J=15.0， 7.7Hz，3-CH），2.00（3H，s，COCH₃） ¹³C NMR：δ 170.87，169.96（2×s，COOH，OCOCH₃），136.04，127.28（2×s ，Ar），123.84，120.94，118.43，118.33，111.39（5×d，Ar），108.90（s，A r），72.70（d，3-CH ₂CH），26.75（t，3-CH₂），20.54（q，CH₃） HREIMS m/z C₁₃H₁₃NO₄：理論値：247.0845（M⁺）実測値：247.0848 DMF（10ml）中の上記したα−Ｏ−アセテート（90％を1.30g，4.4ミリモル）およびトリエチルアミン（0.88ml，6.3ミリモル）を０℃で順次DEPC（98％を0.9 1ml，5.9ミリモル）およびベンジルアミン（0.69ml，6.3ミリモル）で処理し、混合物を18時間窒素下に20℃で撹拌した。後処理および溶離剤として酢酸エチル／軽油（１：２，次いで１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物としてDL−α−アセトキシ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph〕（0.29g，18％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.05（1H，s，NH），7.60（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7. 37（1H，dt，J=8.1，0.9Hz，ArH），7.26-7.21（3H，m，ArH）， 7.20（1H，ddd，J=8.1，7.0，1.1Hz，ArH），7.12（1H，ddd，J=8.0，7.0，1.0H z，ArH），6.97（1H，d，J=2.4Hz，H-2），6.94（2H，m，ArH），6.07（1H，t， J=5.8Hz，NHCH₂），5.47（1H，t，J=5.4Hz，3-CH₂CH），4.38（1H，dd，J=14.9 ，6.1Hz，NHCH），4.29（1H，dd，J=14.9，5.5Hz，NHCH），3.41（2H，d，J=5.5 Hz，3-CH₂），2.06（3H，s，COCH₃） ¹³C NMR：δ 169.63，169.33（2×s，CONH，OCOCH₃），137.56，136.05（2×s ，Ar），128.55（d，2C，Ar），127.75（s，Ar），127.60（d,2C，Ar），127.40 ，123.43，122.08，119.61，118.92，111.13（6×d，Ar），109.83（s，Ar），7 4.56（d，3-CH ₂CH），43.12（t，NHCH₂），27.42（t，3-CH₂），21.09（q，CH₃ ） HREIMS m/z C₂₀H₂₀N₂O₃：理論値：336.1474（M⁺）実測値：336.1471 未反応のα−アセトキシ−３−（３−インドリル）プロパン酸（0.68g，52％）も回収した。上記したアセトキシプロパンアミドの別法による調製四塩化炭素（50ml）中の塩化すず（5.4ml，46ミリモル）の溶液を、−５℃の四塩化炭素（100ml）中のインドール（5.4g，46ミリモル）およびＮ−ベンジル −2,3−エポキシプロパンアミド（Dolzani L，Tamaro M，Monti-Bragadin C，Ca vicchionz G，Vecchiati G，D’Angeli F，Mutation Res．1986；172：37）（85 ％を14g，67ミリモル）の撹拌溶液に滴加した（Entzeroth M，Kunczik T，Jaeni ckeL，Liebig’s Ann．Chim．1983：226の方法）。混合物を16時間20℃で撹拌し、次にクロロホルム（100ml）および10％重炭酸ナトリウム（250ml）で希釈し、４時間激しく撹拌した。水性部分を分離し、塩化メチレン（２×100ml）で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。得られた油状物を溶離剤として塩化メチメン／軽油（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、未反応のインドール（1.27g，24％）を得た。塩化メチレンにより溶離して、まず混合物が得られ、次に塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）で溶離して粗生成物を得た。これを順次、塩化メチレン／軽油、次いで塩化メチレン／ベンゼン／軽油から結晶化させて、DL−Ｎ−ベンジル−α−ヒドロキシ−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔II：R₁＝R₃ ＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OH)CONHCH₂Ph〕（0.70g，５％）を得た。融点127〜128.5℃ ¹H NMR（(CD₃)₂SO）：δ 10.79（1H，s，NH），8.20（1H，t，J=6.2Hz，NHCH₂ ），7.56（1H，d，J=7.8Hz，ArH），7.34（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7.24（2H， m，ArH），7.19（1H，m，ArH），7.12（1H，d，J=2.3Hz，H-2），7.10（1H，m， ArH），7.05（1H，ddd，J=8.0，7.0，1.0Hz，ArH），6.96（1H，ddd，J=7.9，7. 0，0.9Hz，ArH），5.54（1H，d，J=5.7Hz，OH），4.26（2H，d，J=6.2Hz，NHCH ₂ ），4.19（1H，ddd，J=7.5，5.7，4.3Hz，3-CH₂CH），3.14（1H，dd，J=14.5，4 .1Hz，3-CH），2.91（1H，dd，J=14.5，7.6Hz，3-CH） ¹³C NMR：δ 173.59（s，CONH），139.40，135.93（2×s，Ar），128.00（d， 2C，Ar），127.60（s，Ar），126.95（d，2C，Ar），126.42，123.58，120.56， 118.60，117.97，111.05（6×d，Ar），110.53（s，Ar），71.86（d，3-CH ₂CH），41.60（t，NHCH₂），30.33（t，3-CH₂）元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O₂・0.25H₂O：理論値：Ｃ 72.4；Ｈ 6.2；Ｎ 9.4％実測値：Ｃ 72.4；Ｈ 6.0；Ｎ 9.3％このα−ヒドロキシプロパンアミド（0.62g，2.1ミリモル）を17時間20℃でピリジン（1.5ml，18.5ミリモル）およびAc₂O（1.7ml，18.0ミリモル）とともに撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間に分配し、後処理して定量的な収率で DL-α−アセトキシ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔I I：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph〕を得た。この化合物（1.07g）を上記したとおり塩化硫黄で処理し、得られた生成物の混合物を溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（19：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まずジアステレオマー混合物として2,2′−チオビス−（α−アセトキシ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〔VI：ｎ＝１，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph〕（0.19g，17％）を得た。融点（MeOH／希塩酸）105〜109℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.09，10.06（2×1H，2×s，NH），7.61，7.60（2×1H ，2×d，J=7.9Hz，ArH），7.24（2×1H，d，J=8.2Hz，ArH），7.14-7.00（2×5H ，m，ArH），6.78，6.70（2×2H，2×m，ArH），6.27，6.26（2×1H，2×t，J=5 .8Hz，NHCH₂），5.72（1H，dd，J=7.0，6.0Hz，3-CH₂CH），5.69（1H，t，J=6.1 Hz，3-CH₂CH），4.30，4.27（2×1H，2×dd，J=15.0，5.8Hz，NHCH），4.23，4. 21（2×1H，2×dd，J=15.0，5.4Hz，NHCH），3.67（1H，dd，J=14.5，7.0Hz，3- CH），3.65（1H，dd，J=14.7，5.8Hz，3-CH），3.60（1H，dd，J=14.7，6.3Hz， 3-CH），3.53（1H，dd，J=14.5，6.0Hz，3-CH），2.12，2.11（2×3H，2×s，CO CH₃） ¹³C NMR（CDCl3）：δ 169.87，169.73（2×s，2×2C，COCH₃，CONH），137.0 9，137.03，136.70，136.65（4×s，Ar），128.60，128.56（2×d，2×2C，Ar），127.48，127.44（2×d，Ar），127.43，127.39（2×s，Ar），127.31，127.28 （2×d，2×2C，Ar），125.47，125.40（2×s，Ar），122.95，122.93（2×d，A r），119.64（d，2C，Ar），119.07，118.88（2×d，Ar），113.92，113.70（2 ×s，Ar），111.32（d，2C，Ar），73.99，73.77（2×d，3-CH ₂CH），43.31（t ，2C，NHCH₂），28.00（t，2C，3-CH₂），21.19，21.13（2×q，CH₃）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₂S：理論値：Ｃ 68.4；Ｈ 5.4：Ｎ 8.0；Ｓ 4.6％実測値：Ｃ 68.2；Ｈ 5.6；Ｎ 8.0；Ｓ 4.8％塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）で溶離することにより、2,2′−ジチオビス〔α−アセトキシ−Ｎ−ベンジル−３−（３−インドリル）プロパンアミド〕（63）〔VI：ｎ＝２，R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph〕（0.76g，65％）を黄色油状物（ジアステレオマー混合物）として得た。塩化メチレン／希塩酸から一対のジアステレオマーとしてサブサンプルを結晶化した。融点120〜124℃ （分解） ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.64（1H，s，NH），7.60（1H，d，J=7.9Hz，ArH），7. 27-7.15（4H，m，ArH），7.12，7.11（2×1H，2×t，J=8.1Hz，ArH），6.91（2H ，m，ArH），6.12（1H，t，J=5.6Hz，NHCH₂），5.41（1H，t，J=6.2Hz，3-CH₂CH )，4.30，4.24（2×1H，2×dd，J=14.8，5.71Hz，NHCH ₂），3.31（1H，dd，J=14 .5，5.8Hz，3-CH），3.17（1H，dd，J=14.5，6.6Hz，3-CH），1.99（3H，s，COC H₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 169.65，168.96（2×s，CONH，COCH₃）， 137.50，137.05（2×s，Ar），128.63（d，2C，Ar），127.81（s，Ar），127.68 （d，2C，Ar），127.49（d，Ar），126.85（s，Ar），124.30，120.30，120.03 （3×d，Ar），117.87（s，Ar），111.33（d，Ar），74.06（d，3-CH ₂CH），43. 30（t，NHCH₂），27.45（t，3-CH₂），21.18（q，CH₃）元素分析値 C₄₀H₃₈N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 65.4；Ｈ 5.2；Ｎ 7.6；Ｓ 8.7％実測値：Ｃ 65.2；Ｈ 5.2；Ｎ 7.8；Ｓ 8.8％表１の化合物64 ２時間20℃で水性メタノール中過剰の炭酸水素カリウムで化合物63を加水分解することにより、本質的に定量的な収率で油状物（ジアステレオマー混合物）として2,2′−ジチオビス〔α−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−インドール−３−プロパンアミド〕（64）〔II：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CH₂CH(OH)COOH〕を得た。塩化メチレン／軽油から結晶化させて一対のジアステレオマー（66％収率）を得た。融点120〜125℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.61（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.33-7.17（5H，m，ArH ），7.12（2H，dd，J=7.8，1.5Hz，ArH），7.09（1H，ddd，J=8.1，5.4，2.7Hz ，ArH），6.80（1H，t，J=5.8Hz，NHCH₂），4.33，4.27（2×1H，2×dd，J=14.8 ，5.9Hz，NHCH₂），3.78（1H，ddd，J=9.5，5.4，3.4Hz，3-CH₂CH），3.30（1H ，d，J=5.4Hz，OH），3.24（1H，dd，J=14.4，3.4Hz，3-CH），2.88（1H，dd，J =14.3，9.5Hz，3-CH）元素分析値 C₃₆H₃₄N₄O₄S₂：理論値：Ｃ 66.1；Ｈ 5.3；Ｎ 8.6；Ｓ 9.6％実測値：Ｃ 66.5；Ｈ 5.2；Ｎ 8.6；Ｓ 9.8％実施例Ｃスキーム３に記載した方法による表１の化合物５および33の調製１−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝Ｈ，R₃＝Me〕をナトリウムエチラート／エタノール中でジエチルオキサレートと縮合してエチル１−メチルイサチリデンヒドロキシアセテ−ト〔VIII：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R＝COOEt〕（収率82％）を得た。融点62〜64℃（Porter JC，Robinson R，Wyler M，J．Chem．Soc．1941 ：620の方法、報告された融点81℃）。上記したアセテート〔VIII：R₁＝Ｈ，R₃ ＝Me，Ｒ＝COOEt〕（2.30g）を１日間濃硫酸（１ml）および５％Pd/C触媒（５ｇ）を含有する氷酢酸（150ml）中で水素化した。反応混合物を酢酸ナトリウム（４ｇ）上で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンと水との間に分配し、次に水相を塩化メチレンで再抽出した。塩化メチレン抽出液を合わせ、水で洗浄し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで溶離することにより、油状物としてエチル２−（１−メチル−２−オキソ−３−インドリニル）アセテート〔III：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOEt ，R₃＝Me〕（1.23g，57％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.29（1H，t，J=7.7Hz，ArH），7.26（1H，d，J=7.5Hz ，ArH），7.03（1H，t，J=7.5Hz，ArH），6.84（1H，d，J=7.7Hz，ArH），4.15 ，4.11（2×1H，2×dq，J=10.8，7.1Hz，COOCH₂），3.79（1H，dd，J=8.0，4.4H z，H-3），3.23（3H，s，NCH₃），3.07（1H，dd，J=16.8，4.4Hz，CH₂CO），2.7 8（1H，dd，J=16.8，8.1Hz，CH₂CO），1.20（3H，t，J=7.1Hz，OCH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 176.72（s，CONCH₃），171.02（COOCH₂）， 144.35（s，ArH），128.27（d，ArH），128.18（s，ArH），123.80，122.45，10 8.01（3×d，ArH），60.85（t，OCH₂），41.83（d，C-3），34.94（t，CH₂CO），26.28（q，NCH₃），14.05（q，OCH ₂CH₃）上記したオキソアセテート〔III：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOEt，R₃＝Me〕を実施例Ａに記載のとおり五硫化リンで処理し、次に塩化メチレン／軽油（３：２）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エチル２−（１−メチル −２−チオキソ−３−インドリニル）アセテート〔IV：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOEt， R₃＝Me〕（５）（90％収率）を得た。融点（ベンゼン／軽油）47〜48℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.35（2H，m，ArH），7.16（1H，td，J=7.5，0.8Hz，Ar H），7.01（1H，dd，J=7.7，1.0Hz，ArH），4.15（2H，q，J=7.1Hz，COOCH₂）， 4.14（1H，m，H-3），3.65（3H，s，NCH₃），3.39（1H，dd，J=17.0，4.1Hz，CH₂ CO），2.83（1H，dd，J=17.0，8.6Hz，CH₂CO），1.22（3H，t，J=7.1Hz，OCH₂CH ₃ ） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 204.35（s，CSNCH₃），171.11（s，COOCH₂），145.73 ，133.01（2×s，ArH），128.39，124.34，123.94，109.46（4×d，ArH），60.8 5（t，OCH₂），53.44（d，C-3），38.66（t，CH₂CO），31.52（q，NCH₃），14.1 3（q，OCH ₂CH₃）元素分析値 C₁₃H₁₅NO₂S：理論値：Ｃ 62.7；Ｈ 6.0；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.5；Ｈ 6.2：Ｎ 5.6；Ｓ 12.8％エタノール中の粗製の化合物５の溶液を２週間空気に曝露したところ、その間に黄色針状物としてビス〔エチル１−メチルインドリル−３−アセテート−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂COOEt，R₃＝Me〕（33）（0.18g，26％）がゆっくり分離した。融点117〜119℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.53（1H，dt，J=8.0，0.8Hz，ArH），7.30（1H，ddd， J=8.3，6.3，1.1Hz，ArH），7.27（1H，ddd，J=8.1，1.6，0.7Hz，ArH），7.12 （1H，ddd，J=8.0，6.2，1.8Hz，ArH），3.96（2H，q，J=7.1Hz，COOCH₂），3.5 4（3H，s，NCH₃），3.38（2H，s，CH₂CO），1.14（3H，t，J=7.1Hz，OCH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 171.06（s，COOCH₂），138.45，128.42，126.47（3×s ，ArH），124.33，120.20，120.07（3×d，ArH），117.59（s，ArH），109.93（ d，ArH），60.70（t，OCH₂），30.99（t，CH₂CO），29.97（q，NCH₃），14.13（ q，OCH ₂CH₃）元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 62.9；Ｈ 5.7；Ｎ 5.7；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.7；Ｈ 5.6；Ｎ 5.6；Ｓ 13.0％表１の化合物10および38 ジエチルマロネートを用いた２−インドリノン〔VII：R₁＝R₃＝Ｈ〕の同様の反応により、エチル３−（２−オキソ−３−インドリニル）プロパノエート〔II I：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂COOEt〕（Julian PL，Printy HC，J．Am．Chem．Soc ．1953；75：5301）を得た。これは実施例Ａに記載のとおり五硫化リンと反応させ、次いで塩化メチレンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２日間にわたりベンゼン／軽油から結晶化させて、ビス〔エチルインドリル −３−プロパノエート−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂ COOEt〕（38）（収率18％）を得た。融点137〜139℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.25（1H，s，NH），7.55（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7. 22（2H，m，ArH），7.11（1H，ddd，J=8.0，5.0，3.0Hz， ArH），4.02（2H，q，J=7.1Hz，COOCH₂），2.98，2.46（2×2H，2×t，J=7.9Hz ，CH₂CH₂CO），1.16（3H，t，J=7.1Hz，OCH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 173.03（s，COOCH₂），137.26，127.22，125.83（3×s ，ArH），124.26（d，ArH），122.81（s，ArH），120.03，119.63，111.19（3× d，ArH），60.41（t，COOCH₂），35.20（t，CH₂CO），20.26（t，3-CH₂），14.1 4（q，OCH ₂CH₃）元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 62.9；Ｈ 5.7；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 63.3；Ｈ 5.9；Ｎ 5.7；Ｓ 13.0％母液をナトリウムボロハイドライドで処理して油状物としてエチル３−（２− チオキソ−３−インドリニル）プロパノエート〔IV：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝(CH₂)₂CO OEt〕（10）（収率56％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.40（1H，s，NH），7.31（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7 .27（1H，td，J=7.8，0.7Hz，ArH），7.14（1H，td，J=7.5，0.7Hz，ArH），7.0 1（1H，d，J=7.8Hz，ArH），4.07，4.03（2×1H，2×dq，J=10.8，7.1Hz，COOCH₂ ），3.91（1H，t，J=5.4Hz，H-3），2.52（2H，m，CH ₂CH₂CO），2.41（1H，ddd ，J=15.8，9.9，5.9Hz，CH₂CO），2.10（1H，ddd，J=15.8，9.1，6.7Hz，CH₂CO ），1.20（3H，t，J=7.1Hz，OCH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 207.31（s，CSNH），172.96（s，COOCH₂），143.31，1 33.15（2×s，ArH），128.40，124.34，124.07，110.04（4×d，ArH），60.55（ t，OCH₂），56.44（d，C-3），29.56，28.16（2×t，（CH₂）₂CO），14.15（q， OCH₂CH₃）元素分析値C₁₃H₁₅NO₂S：理論値：Ｃ 62.6；Ｈ 6.1；Ｎ 5.6；Ｓ 12.9％実測値：Ｃ 62.3；Ｈ 5.9；Ｎ 5.6；Ｓ 12.6％表１の化合物12 ジエチルマロネートを用いて１−メチル−２−インドリノンを同様に処理し、次いでチオ化することにより、エチル３−（１−メチル−２−チオキソ−３−インドリニル）プロパノエート（IV：R₁＝H，R₂＝（CH₂）₂COOEt，R₃＝Me〕（12）を得た。融点（ベンゼン／軽油）61〜63℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.35（2H，m，ArH），7.20（1H，t，J=7.5Hz，ArH），7 .00（1H，d，J=7.8Hz，ArH），4.05，4.02（2×1H，2×dq，J=10.8，7.1Hz，COO CH₂），3.92（1H，t，J=5.4Hz，H-3），3.63（3H，s，NCH₃），2.53（2H，td，J =8.0，5.4Hz，CH ₂CH₂CO），2.32，2.01（2×1H，2×td，J=16.0，8.0Hz，CH₂CH ₂ CO），1.19（3H，t，J=7.1Hz，CH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 204.85（s，CSNCH₃），172.87（s，COOCH₂），145.89 ，132.44（2×s，ArH），128.37，124.30，124.00，109.49（4×d，ArH），60.4 3（t，OCH₂），56.29（d，C3），31.35（q，NCH₃），29.53，28.46（2×t，CH₃C H₂CO），14.15（q，OCH ₂CH₃）元素分析値C₁₄H₁₇NO₂S：理論値：Ｃ 63.9；Ｈ 6.5；Ｎ 5.3；Ｓ 12.2％実測値：Ｃ 64.1；Ｈ 6.7；Ｎ 5.4；Ｓ 12.0％表１の化合物41および42 ５−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝5-Me，R₃＝Ｈ〕を同様に処理することにより黄色固体としてビス〔エチル５−メチルインドリル−３−プロパノエート−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝5-Me，R₂＝（CH₂）₂COOEt，R₃＝Ｈ〕（4 2）を得た。融点（ベンゼン／石油エーテル）138.5〜139℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.10（1H，s，NH），7.32（1H，d，J=0.6Hz，H-4），7. 15（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7.06（1H，dd，J=8.3，1.4Hz，H-6），4.03（2H， q，J=7.2Hz，CH ₂CH₃），3.02-2.85（2H，m，CH₂CH₂CO₂），2.51-2.36（2H，m，C H₂CH₂CO₂），2.43（3H，s，ArCH₃），1.18（3H，t，J=7.2Hz，CH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 173.1（CO₂Et），135.6，129.3，127.4，125.9，122.3 （C-2，3，5，8，9），126.0，119.0，110.9（C-4，6，7），60.4（OCH₂CH₃）， 35.2（CH₂CH₂CO₂），21.5（ArCH₃），20.3（CH ₂CH₂CO₂），14.1（OCH ₂CH₃）元素分析値C₂₈H₃₂N₂O₄S₂・0.5C₆H₆：理論値：Ｃ 66.1；Ｈ 6.3；Ｎ 5.0；Ｓ 11.4％実測値：Ｃ 66.2；Ｈ 6.4；Ｎ 5.0；Ｓ 11.7％前記したとおり化合物42をエステル加水分解することによりオレンジ−茶色のプリズム状物としてビス〔５−メチルインドリル−３−プロパン酸−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝5-Me，R₂＝（CH₂）CO₂H，R₃＝Ｈ〕（41）を得た。融点（塩化メチレン／石油エーテル）91.5〜95℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.98（1H，s，NH），7.33（1H，s，H-4），7.14（1H，d ，J=8.4Hz，H-7），7.07（1H，dd，J=8.4，1.3Hz，H-6），2.98（2H，t，J=7.5H z，CH₂CH₂CO₂），2.56（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CH₂CO₂），2.43（3H，s，ArCH₃） HREIMS m/z C₂₄H₂₄N₂O₄S₂：理論値：235.06670 実測値：m/z 235.06639 表１の化合物４３および４４６−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝6-Me，R₃＝Ｈ〕を同様に処理することにより、黄色固体としてビス〔エチル６−メチルインドリル−３−プロパノエート−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝6-Me，R₂＝（CH₂）₂COOEt，R₃＝Ｈ〕（44）を得た。融点122〜123.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.06（1H，s，NH），7.43（1H，d，J=8.2Hz，H-4），7. 03-7.00（1H，m，H-7），6.97-6.92（1H，m，H-5），4.02（2H，q，J=7.2Hz，CH ₂ CH₃），2.98-2.91（2H，m，CH₂CH₂CO），2.48-2.42（2H，m，CH₂CH₂CO），2.44 （3H，s，ArHMe），1.17（3H，t，J=7.2Hz，CH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 173.0（CO₂Et），137.7，134.3，125.2，125.0，122.9 （C-2，3，6，8，9），121.9，119.3（C-4，5，7），60.3（OCH₂CH₃），35.2（C H₂CH₂CO₂），21.8（ArCH₃），20.3（CH ₂CH₂CO₂），14.1（OCH ₂CH₃）元素分析値C₂₈H₃₂N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 64.1；Ｈ 6.2；Ｎ 5.3；Ｓ 12.2％実測値：Ｃ 64.1；Ｈ 6.2；Ｎ 5.4；Ｓ 12.0％上記した通り上記物質をエステル加水分解することにより、黄色微結晶としてビス〔メチルインドリル−３−プロパノエート−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁ ＝6-Me，R₂＝（CH₂）₂COOEt，R₃＝Ｈ〕（43）を得た。融点（塩化メチレン／石油エーテル）126〜128℃ ¹H NMR（（CD₃）₂CO）：δ 10.34（1H，br s，NH），7.49（1H，d，J=8.2Hz， H-4），7.19（H，s，H-7），6.19（1H，dd，J=8.2，1.2Hz，H-5），2.97-2.90（ 2H，m，CHCH₂CO₂），2.49-2.43（2H，m， CH₂CH₂CO₂），2.42（3H，s，ArCH₃）元素分析値C₂₄H₂₄N₂O₄S₂・H₂O：理論値：Ｃ 60.4；Ｈ 5.9；Ｎ 5.9％実測値：Ｃ 60.2；Ｈ 5.3；Ｎ 5.9％表１の化合物４５および４６７−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝7-Me，R₃＝Ｈ〕を同様に処理することにより、黄色固体としてビス〔エチル７−メチルインドリル−３−プロパノエート（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝7-Me，R₂＝（CH₂）₂COOEt，R₃＝Ｈ〕（4 6）を得た。融点（ベンゼン／石油エーテル）120〜122.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.23（1H，s，NH），7.38（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7. 00（1H，t，J=7.3Hz，H-5），6.94（1H，d，J=6.3Hz，ArH），4.02（2H，q，J=7 .2Hz，CH ₂CH₃），3.16（2H，t，J=7.5Hz，CH₂CH₂CO₂），2.71（2H，t，J=7.5Hz ，CH₂CH₂CO₂），1.96（3H，s，ArCH₃），1.23（3H，t，J=7.2Hz，CH₂CH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 173.6（CO₂Et），136.9，127.0，124.8，122.9，121.0 （C-2，3，7，8，9），124.3，120.0，117.0（C-4，5，6），60.0（OCH₂CH₃）， 35.3（CH₂CH₂CO₂），20.9（CH ₂CH₂CO₂），16.0（ArCH₃），14.1（OCH ₂CH₃）元素分析値C₂₈H₃₂N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 64.1；Ｈ 6.2；Ｎ 5.3；Ｓ 12.2％実測値：Ｃ 64.2；Ｈ 6.4；Ｎ 5.4；Ｓ 12.0％上記したとおり化合物46をエステル加水分解して緑色針状物としてビス〔７− メチルインドリル−３−プロパン酸−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝7-Me，R₂ ＝（CH₂）₂CO₂H，R₃＝Ｈ〕（45）を得た。融点（酢酸／石油エーテル）172.5〜175℃ ¹H NMR（（CD₃）₂CO）：δ 10.37（1H，br s，NH），7.45（1H，d，J=7.0Hz， ArH），7.03-6.95（2H，m，ArH），3.01-2.94（2H，m，CH₂CH₂CO₂），2.50-2.42 （2H，m，CH₂CH₂CO₂），2.49（3H，s，ArCH₃）元素分析値C₂₄H₂₄N₂O₄S₂：理論値：Ｃ 61.5；Ｈ 5.2；Ｓ 6.0％実測値：Ｃ 61.3；Ｈ 5.1；Ｓ 6.0％実施例Ｄスキーム４に記載した方法による表１の化合物21〜23および70の調製粉末炭酸ナトリウム（0.70ｇ，6.61ミリモル）をTHF（40ml）中の五硫化リン（2.93ｇ，6.61ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物が均一になりガスの発生が停止するまで（15分）これを20℃で激しく撹拌した。THF（10ml）中の１−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝R₃＝Me〕（0.80ｇ，5.50ミリモル）の溶液を添加し、18時間撹拌を継続した。塩水に注ぎ込んだ後、混合物を酢酸エチルで抽出し、後処理し、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離することにより、１−メチル−２−インドリンチオン〔 IX：R₁＝R₃＝Me〕（0.71ｇ，87％）を得た。融点108〜109℃（Hino T，Tsuneoka K，Nakagawa M，Akaboshi S，Chem．Pharm．Bull．1969；17：550記録融点109 〜111℃）。 THF（150ml）中の上記１−メチル−２−インドリンチオン（4.1ｇ）の溶液をT HF（100ml）中の水素化ナトリウム（57％，1.4ｇ）の氷冷懸濁液で15分かけて滴下することにより処理した。混合物を30分間撹拌し、次にTHF（50ml）中のフェニルイソシアネート（3.5ｇ）の溶液を添加し、20℃で３時間撹拌を継続した。溶媒を真空下に除去し、次に残留物を氷−塩酸で分解し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去することにより得られた油状物（6.0ｇ）をエーテルから結晶化した。THF−エーテルから２回再結晶させて淡黄色固体としてＮ−フェニル（１−メチル−２−チオキソ−３−インドリニル）カルボキサミド〔IV：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（21）（2.8ｇ，39％）を得た。融点149〜151℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 10.36（1H，s，NH），7.87（1H，d，J=7.4Hz，ArH），7 .60（2H，d，J=7.9Hz，ArH），7.41（2H，t，J=7.5Hz，ArH），7.31（2H，m，Ar H），7.11（1H，t，J=7.3Hz，ArH），7.03（1H，d，J=7.8Hz，ArH），3.73（3H ，s，NCH₃）元素分析値C₁₆H₁₄N₂OS：理論値：Ｃ 68.1；Ｈ；5.1；Ｎ 9.9；Ｓ 11.4％実測値：Ｃ 67.8；Ｈ；5.1：Ｎ 9.8；Ｓ 11.4％塩化メチレン／メタノール（２：１）（30ml）中の化合物21（200mg）の溶液を５日間20℃で撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン、次いで、クロロホルム／エタノール（99：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ビス〔Ｎ−フェニル１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（70）（ 0.19ｇ，95％）を得た。融点（ベンゼン）187〜188℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.21（1H，s，NH），8.01（1H，d，J=8.1Hz，ArH），7. 19（1H，ddd，J=8.1，7.1，0.9Hz，ArH），7.13（4H，d，J=4.3Hz，Ph），7.09 （1H，ddd，J=8.1，7.1，0.9Hz，ArH），7.05（1H，d，J=8.1Hz，ArH），6.98（ 1H，quin，J=4.3Hz，Ph），3.77（3H，s， NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 161.57（CO），138.55，137.95（2×s），128.64（d），127.41，126.07（2×s），125.55，122.28，122.00（4×d），119.76（s），1 19.27，110.14（2×d），30.33（NCH₃）元素分析値C₃₂H₂₆N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 68.3；Ｈ 4.6；Ｎ 10.0；Ｓ 11.4％実測値：Ｃ 68.9；Ｈ 4.9；Ｎ 9.6；Ｓ 11.1％アセトン（20ml）中の化合物21（200mg）の溶液を炭酸カリウム（0.12ｇ）およびヨウ化メチル（0.14ｇ）で処理し、混合物を１時間20℃で撹拌した。塩化メチレン（100ml）を添加し、次に溶液を濾過し、溶媒を除去し、茶色の油状物（0 .26ｇ）を得た。溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、油状物としてＮ−フェニル（１−メチル−２−メチルチオ−３ −インドリル）カルボキサミド〔Ｘ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me，R₄＝SMe〕（22）（200mg，95％）が得られ、これを白色固体としてメタノール／塩化メチレンから結晶化させた。融点116〜118℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 9.99（1H，s，NH），8.58（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7. 75（2H，d，J=7.6Hz，ArH），7.38（4H，m，ArH），7.29（1H，quin，J=4.3Hz， ArH），7.12（1H，t，J=7.4Hz，ArH），3.95（3H，s，NCH₃），2.47（3H，s，SC H₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 162.59（s，CONH），138.80，137.46，131.43（3×s， ArH），129.03（2×d，ArH），127.35（s，ArH），124.14，123.67，123.02，12 2.24（4×d，ArH），119.86（2×d，ArH），114.04（s，ArH），109.69（d，ArH ），30.23（q，NCH₃），20.50（q，SCH₃）元素分析値C₁₇H₁₆N₂OS：理論値：Ｃ 68.9；Ｈ 5.4；Ｎ 9.5；Ｓ 10.8％実測値：Ｃ 68.6；Ｈ 5.5；Ｎ 9.4；Ｓ 10.8％ベンジルメルカプタン（0.02ml，0.178ミリモル）を塩化メチレン（ｌml）中の化合物70（50mg，89ミリモル）およびBF₃−エーテレート（１滴）の懸濁液に添加した。３時間20℃で撹拌した後、均質な混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、塩化メチレンで希釈し、後処理し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／石油エーテル（１：１）で溶離することにより前溶出物が得られ、塩化メチレンで溶離することによりベンジル〔Ｎ −フェニル１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔XI：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me，R₄＝S₂CH₂Ph〕（23）（39mg，54％）を得た。融点（クロロホルム／石油エーテル）146〜148℃ ¹H NMR：δ 8.95（1H，br s，CONH），8.47（1H，dd，J=7.7，1.3Hz，ArH-4），7.66（2H，dd，J=7.5，1.2Hz，Ph），7.40-7.07（11H，m，ArH-5，-6，-7およびPh），3.90（3H，s，NMe） ¹³C NMR：δ 162.31（CONHPh），138.31（s），138.04（s），135.13（s），1 30.00（s），129.15，129.06，128.69，127.83，126.83（s），124.79，123.94 ，122.80，122.36，119.90，109.92，42.51（CH₂Ph），30.73（NCH₃）元素分析値C₂₃H₂₀N₂S₂O：理論値：Ｃ 68.3；Ｈ 5.0；Ｎ 6.9；Ｓ 15.9％実測値：Ｃ 68.4；Ｈ 5.1；Ｎ 6.9；Ｓ 160％表１の化合物71 同様にして、１−エチル−２−インドリンチオン（Kenda11 JD， Ficken GE，英国特許829,584号，Chem．Abstr．1960；54：12847h）およびフェニルイソシアネートから、ビス〔Ｎ−フェニル１−エチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝Et）（71）（収率25％）を得た。融点200〜202℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.22（1H，br，CONH），7.98（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.18（1H，t，J=8.0Hz，H-6），7.11-7.04（6H，m，H-5およびPh），6.95（1H ，dd，J=8.0，1.0Hz，H-7），4.32（2H，q，J=7.0Hz，NCH ₂CH₃），1.36（3H，t ，J=7.0Hz，NCH₂CH ₃） ¹³C NMR：δ 161.73（CONH），137.91（s），137.44（s），128.55，128.55， 128.35（2s），126.33（s），125.41，123.47，122.12，122.07，119.37，110.1 9（C-7），38.86（NCH₂CH₃），15.23（NCH ₂CH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄S₂O₂：理論値：Ｃ 69.1；Ｈ 5.1；Ｎ 9.5；Ｓ 10.8％実測値：Ｃ 68.9；Ｈ 5.4；Ｎ 9.5；Ｓ 10.4％表１の化合物72 同様にして４−クロロ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝4-Cl， R₃＝Me〕（収率92％）を得た。融点147.5〜149.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.29（1H，t，J=8.0Hz，H-6），7.13（1H，d，J=8.0Hz ，H-5），6.86（1H，d，J=8.0Hz，H-7），4.09（2H，s，H-3），3.60（3H，s，N CH₃） ¹³C NMR：δ 200.75（C-2），147.65（s），130.04（s），129.52，127.44（s ），124.34，107.81（C-7），48.42（C-3），31.55（NCH₃）元素分析値C₉H₈ClNS：理論値：Ｃ 54.7；Ｈ 4.1；Ｎ 7.1；Ｓ 16.2％実測値：Ｃ 54.5；Ｈ 4.3；Ｎ 7.1；Ｓ 16.0％これを上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させてビス〔Ｎ−フェニル４−クロロ−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝4-Cl，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（72）（収率21％）を得た。融点22 5〜228℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.38（1H，br，NH），7.49（1H，dd，J=7.9，1.5Hz，H- 5），7.12（1H，t，J=7.9Hz，H-6），7.08-7.05（4H，m，CONHPh），6.98（1H， dd，J=7.9，1.5Hz，H-7），6.96（1H，m，CONHPh），3.77（3H，s，N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 60.8；Ｈ 3.8；Ｎ 8.9；Cl 11.2％実測値：Ｃ 60.7；Ｈ 4.1；Ｎ 8.7；Cl 11.8％表１の化合物73 同様にして５−クロロ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-Cl， R₃＝Me〕；融点163〜165℃（Baudin J-B，Julia SA，Lorne R，Bull．Soc．Chim ．Fr．1987：181-188記録融点153〜155℃）およびフェニルイソシアネートから、ビス〔Ｎ−フェニル５−クロロ−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド −（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝5-Cl，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（73）（収率27 ％）を得た。融点214〜216℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.14（1H，br，CONH），7.94（1H，d，J=1.8Hz，H-4），7.12（4H，br，ArH），7.07（1H，d，J=8.4Hz，ArH），7.01（1H，m，ArH）， 6.90（1H，d，J=8.9Hz，ArH），3.76（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR：δ 161.06（CONH），137.72（s），136.81（s），128.73， 128.44（s），128.25（s），126.58（s），126.11，123.76，121.27，119.71（s ），118.80，116.16（C-7），30.53（NCH₃）元素分析値C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂：理論値：C 60.8；H 3.8；N 8.9；S 10.2％実測値：C 60.6；H 4.0；N 8.9；S 10.2％メタノール（５ml）中の上記化合物（0.12ｇ，0.19ミリモル）の撹拌懸濁液にナトリウムボロハイドライド（14mg，0.38ミリモル）を添加した。15分後、溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を後処理して得られた固体を脱気クロロホルム／ベンゼンから−５℃で再結晶し、粗粒の針状物としてＮ−フェニル５−クロロ−１−メチル−２−チオキソインドール−３ −カルボキサミド（20）〔IV：R₁＝5-Cl，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率86％）を得た。融点312〜320℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ 12.84（1H，s，SH），8.09（1H，d，J=2.2Hz，H-4 ），7.70（2H，d，J=8.5Hz，H-2'，6'），7.27（2H，dd，J=8.5，8.2Hz，H-3'， 5'），7.07（1H，d，J=8.4Hz，H-7），6.92（1H，t，J=8.2Hz，H-4'），6.86（1 H，dd，J=8.4，2.2Hz，H-6），3.64（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ 164.73（CONH），140.81（s），135.17（s），130.29（s），128 .55（d），123.93（s），121.01（d），118.20（d），117.65（d），117.30（d ），107.97（d），104.40（s），29.18（N-CH₃）元素分析値C₁₆H₁₃ClN₂OS：理論値：Ｍ＋318.0408，316.0437 実測値：Ｍ＋（mass spectrum）318.0414，316.0431 表１の化合物74 同様にして７−クロロ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝7-Cl， R₃＝Me〕；融点126〜128℃（Inoue S，Uematru T，Kato T，Ueda K，Pestic．Sc i．1985；16：589-598記録融点125〜127℃）およびフェニルイソシアネートから、ビス〔Ｎ−フェニル−７−クロロ−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝7-Cl，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（74）（収率 27％）を得た。融点232〜234℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.15（1H，br，CONH），7.85（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.19-7.05（5H，m，ArH），7.00（1H，t，J=6.6Hz，ArH），6.90（1H，t，J=7 .8Hz，ArH），4.25（3H，s，N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 60.8；Ｈ 3.8；Ｎ 8.9％実測値：Ｃ 60.4；Ｈ 4.0；Ｎ 8.8％表１の化合物75 後述する化合物77のための方法により、1,4−ジメチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝4-Me，R₃＝Me〕（81％）を得た。融点160〜162℃ 元素分析値C₁₀H₁₁NS：理論値：Ｃ 67.8；Ｈ 6.3；Ｎ 7.9；Ｓ 18.1％実測値：Ｃ 68.0；Ｈ 6.4；Ｎ 8.0；Ｓ 18.3％この化合物とフェニルイソシアネートとの反応により、ビス〔Ｎ−フェニル1, 4−ジメチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁ ＝4-CH₃，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（75）を得た。融点237〜239℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.30（1H，br s，CONH），7.14（1H，dd，J=7.3， 7.3Hz，H-6），7.04-6.86（7H，m，H-5，7およびCONHPh），3.69（3H，s，NCH₃ ），2.47（3H，s，4-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 164.57（CONHPh），138.59，137.62，131.51（3×s），128.62（d），127.23（s），125.11（d），124.15（s），123.94，122.62（2 ×d），122.10（s），119.61，107.91（2×s），30.26（NCH₃），19.66（4-CH₃ ）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 69.1；Ｈ 5.1；Ｎ 9.5；Ｓ 10.9％実測値：Ｃ 69.1；Ｈ 5.1；Ｎ 9.7；Ｓ 11.0％表１の化合物７６後述する化合物77のための方法により、1,5−ジメチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-Me，R₃＝Me〕を調製した。融点143〜145℃（Bull．Fr．1987：18 1，記録融点132〜133℃。この化合物をフェニルイソシアネートと反応させてビス〔Ｎ−フェニル1,5−ジメチルインドリル−３−カルボキサミド−（２）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝5-CH₃，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（76）を得た。融点231〜23 4℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 8.24（1H，br s，CONH），7.78（1H，br，H-4），7.19- 7.13（4H，m，CONHPh），7.05-6.90（3H，m，H-6，7およびCONHPh），3.7１（3H ，s，NCH₃），2.36（3H，s，5-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ 161.75（CONH），138.00，137.10，131.77，129.01（4 ×s），128.53，127.37（2×d），126.35（s），123.40，121.33，119.85，109. 85（4×d），30.32（NCH₃），21.57（5-CH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₂S₂：理論値：Ｃ 69.1；Ｈ 5.1；Ｎ 9.5；Ｓ 10.9％実測値：Ｃ 69.4；Ｈ 5.2；Ｎ 9.6；Ｓ 11.2％表１の化合物77 エタノール（300ml）中の2,5−ジメチルアニリン（27.4ｇ，0.2ミリモル）およびベンゾトリアゾール（23.8ｇ，0.2モル）の混合物を20℃で撹拌し、その間、37％の水性ホルムアルデヒド（16.1ｇ，0.2モル）を徐々に添加した。30分後、析出した白色固体を回収し、エタノールで洗浄してＮ−（１−ベンゾトリアゾリルメチル）−2,5−ジメチルアニリン（33.9ｇ，収率67％）を得た。融点（エタノール）147〜149℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ 6.85-8.10（7H，m，ArH），6.56（少量異性体）および6 .13（多量異性体）（2H，2×m，CH₂），5.08（少量）および4.70（多量）（1H， 2×m，NH），2.24（3H，s，CH₃）および2.12（3H，s，CH₃）元素分析値C₁₅H₁₆N₄：理論値：Ｃ70.6；Ｈ5.9：Ｎ23.5％実測値：Ｃ71.5；Ｈ6.3；Ｎ22.1％ジオキサン（400ml）中のこの化合物（33g，0.13モル）およびナトリウムボロハイドライド（５ｇ）の懸濁液を５時間還流下に加熱し、溶液を濃縮した。冷却後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性炭酸カリウムおよび水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去して油状物としてN，2，5−トリメチルアニリン（17.6g，収率99％）を得たが、これは直接使用した。 ¹H NMR（CDCl³）：δ6.93（1H，d，J=7.4Hz，H-3），6.49（1H，d，J=7.6Hz， H-4），6.44（1H，s，H-6），3.72（1H，s，NH），2.88（3H，s，NCH₃），2.31 （3H，s，CH₃）および2.09（3H，s，CH₃）窒素雰囲気下乾燥THF（100ml）中の2，4，6−トリメチルアニリン（6.86g，５ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（21ml，ヘキサン中2.5 Ｍ溶液）を滴下添加した。混合物を０℃に戻し、乾燥二酸化炭素ガスを２〜３分間バブリングして導入した。過剰の二酸化炭素ガスを真空下に除去し、蒸発により失なわれたTHFを補うために更にTHFを添加し、溶液を−78℃に再冷却した。n- ブチルリチウム（22ml、ヘキサン中2.5Ｍ溶液）を再度滴下濾過し、次に温度をゆっくり−10℃まで戻し、これにより深赤色の溶液を得た。この温度でさらに30 分の後、混合物を再度−78℃に冷却し、二酸化炭素ガスを赤色が消失するまでバブリングして導入した。反応混合物を20℃に戻し、溶媒除去後、0.1Ｍ塩酸（50m l）を添加することにより窒素原子の脱保護と閉環の両方を開始した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次にこれを順次0.1Ｍ塩酸、水および希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を真空下に除去し、得られた油状物を酸化アルミニウム上のクロマトグラフィーにより精製し、1,6 −ジメチル−２−インドリノン（3.379，収率42％）〔VII：R₁＝6-Me，R₃＝Me〕を得た。融点（ヘキサン）94.5〜96℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.11（2H，d，J=7.5Hz，H-4），6.85（2H，d，J=7.5Hz， H-5），6.65（1H，s，H-7），3.47（2H，s，CH₂），3.19（3H，s，1-CH₃）および2.38（3H，s，6-CH₃）元素分析値C₁₀H₁₁NO：理論値：Ｃ74.5；Ｈ6.9；Ｎ8.7％実測値：Ｃ74.5；Ｈ6.6；Ｎ8.7％上記したとおり硫化イオウでこの化合物をチオ化し、1,6−ジメチル−２−インドリンチオン〔IX:R₁＝6-Me，R₃＝Me〕を得た。融点141〜143℃ 元素分析値C₁₀H₁₁NS：理論値：Ｃ67.8；Ｈ6.3；Ｎ7.9；Ｓ18.1％実測値：Ｃ67.6；Ｈ6.5；Ｎ8.2；Ｓ18.0％これを上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させ、ビス〔Ｎ−フェニル1,6−ジメチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ： R₁＝6-CH₃，R2＝CONHPh，R₃＝Me〕（77）を得た。融点192〜195℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.16（1H，br s，CONH），7.85（1H，d，J=8.3Hz，H-4），7.10（4H，br，CONHPh），6.98（1H，m，CONHPh），6.87（1H，d，J=8.3Hz，H -5），6.73（1H，br，H-7），3.71（3H，s，NCH₃），2.35（3H，s，6-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ161.49（CONH），139.05，137.98，135.63（3×s），12 8.44（d），126.10（s），124.28（d），124.06（s），123.17，121，61，119.2 1，109.85（4×d），30.17（NCH₃），21.98（6-CH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄0₂S₂：理論値：Ｃ69.1；Ｈ5.1；Ｎ9.5：Ｓ10.9％実測値：Ｃ68.9；Ｈ5.2；Ｎ9.6；Ｓ11.0％表１の化合物78 同様にして1,7−ジメチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝7-Me，R₃＝Me〕を得た。融点138〜９℃ 元素分析値C₁₀H₁₁NS：理論値：Ｃ67.8；Ｈ6.3；Ｎ7.9；Ｓ18.1％実測値：Ｃ67.6；Ｈ6.2；Ｎ8.0；Ｓ18.1％この化合物をフェニルイソシアネートと反応させてビス〔Ｎ−フェニル1,7− ジメチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝7-C H₃，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（78）を得た。融点221〜223℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.11（1H，br s，CONH），7.83（1H，J=8.1Hz，H-4），7 .15-7.07（4H，m，CONHPh），6.99（1H，m，CONHPh），6.94（1H，dd，J=8.1，8 .1Hz，H-5），6.85（1H，d，J=8.1Hz，H-6），4.07（3H，s，NCH₃），2.44（3H ，s，7-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ161.67（CONH），137.95，137.86（2×s），128.55，12 8.31（2×d），126.85（s），123.57，122.10（2×d），121.77（s），119.72， 119.21（2×d），33.36（NCH₃），20.23（7-CH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄0₂S₂：理論値：Ｃ69.1；Ｈ5.1；Ｎ9.5：Ｓ10.9％実測値：Ｃ69.1；Ｈ5.2；Ｎ9.7；Ｓ11.0％表１の化合物79 ４−メトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝4-0Me，R₃＝Me 〕（融点141〜144℃）（米国特許第5,030,646号、記録融点126〜128℃）およびフェニルイソシアネートから同様にしてビス〔Ｎ−フェニル４−メトキシ−１− メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝4-OCH₃ ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（79）を得た。融点225〜228℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.85（1H，br s，CONH），7.25-7.06（5H，m，H-6および CONHPh），6.98（1H，m，CONHPh），6.82（1H，d，J=8.3Hz，H-7），6.36（1H， d，J=7.8Hz，H-5），3.76（3H，s，OCH₃），3.69（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ162.36（CONH），152.70，139.39，138.73，130.20（4 ×s），128.54，125,39，123.08（3×s），130,20（s），128.54，125.39，123. 08（3×d），19.96（s），119.19（d），114.66（s），103.67，101.55（2×d），22.58（OCH₃），30.48（NCH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄0₄S₂：理論値：Ｃ65.6；Ｈ4.9；Ｎ9.0；Ｓ10.3％実測値：Ｃ65.7；Ｈ4.9；Ｎ9.2；Ｓ10.2％表１の化合物80 ５−メトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-0Me，R₃＝Me 〕（融点148〜150℃，米国特許第5,030,646号，記録融点124〜144℃）およびフェニルイソシアネートから同様にしてビス〔Ｎ−フェニル５−メトキシ−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝5-OCH₃ ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（80）を得た。融点161〜164℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.41（1H，br s，CONH），7.55（d，J=1.8Hz，H-4），7. 18（4H，m，CONHPh），7.00（2H，m，H-6およびCONHPh），6.89（1H，d，J=7.4H z，H-7），3.82（3H，s，OCH₃），3.68（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ161.80（CONH），155.94，137.87，134.07（3×s），12 8.71，123.68，119.50，117.48，111.10，102.29（6×d），55.63（OCH₃），30. 47（NCH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₄S₂：理論値：Ｃ65.6；Ｈ4.9；Ｎ9.0；Ｓ10.3％実測値：Ｃ65.3；Ｈ5.1；Ｎ9.2；Ｓ10.4％表１の化合物81 ６−メトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝6-0Me，R₃＝Me 〕（融点133〜136℃）（米国特許第5,030,646号，記録融点135〜136℃）およびフェニルイソシアネートから同様にしてビス〔Ｎ−フェニル６−メトキシ−１− メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝6-OCH₃ ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（81）を得た。融点197〜200℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.19（1H，br s，CONH），7.91（1H，d，J=8.9Hz，H-4），7.12（4H，br，CONHPh），6.97（1H，m，CONHPh），6.71（1H，d，J=8.9Hz，H -5），6.25（1H，br，H-7），3.74（3H，s，OCH₃），3.70（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ161.37（CONH），158.75，139.82，138.04，128.65（4 ×s），128.50，123.30，123.12（3×d），120.64，120.26（2×s），119.10，1 13.22，98.02（3×d），55.26（OCH₃），30.21（NCH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₄S₂：理論値：Ｃ65.6；Ｈ4.9；Ｎ9.0；Ｓ10.3％実測値：Ｃ65.5；Ｈ4.8；Ｎ9.2；Ｓ10.4％表１の化合物82 ７−メトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝7-0Me，R₃＝Me 〕（融点124〜126℃）（米国特許第5,030,646号，記録融点114〜116℃）およびフエニルイソシアネートから同様にしてビス〔Ｎ−フェニル７−メトキシ−１− メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝7-OCH₃ ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（82）を得た。融点205〜208℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.14（1H，br s，CONH），7.57（1H，d，J=18.2 Hz，H-4），7.13（4W m，CONHPh），6.96（1H，m，CONHPh），6.93（1H，dd，J= 8.2，8.2Hz，H-5），6.48（1H，d，J=8.2Hz，H-6），4.12（3H，s，OCH₃），3.7 3（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ161.72（CONH），147.12，137.99，129.08（3×s），12 8.45（d），128.01（s），123.27，122.35，119.33，114.13，105.35（5×d）， 55.22（OCH₃），33.73（NCH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₄S₂：理論値：Ｃ65.6；Ｈ4.9；Ｎ9.0；Ｓ10.3％実測値：Ｃ64.9；Ｈ5.0；Ｎ9.0；Ｓ10.4％表１の化合物84 酢酸（100ml）中の３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）オキシインドール（Gassman PG，Cue BW，Luh T-Y，J．Org.Chem. 1977；42：1344〜13 48）（10g，40mmol）の溶液を１時間亜鉛粉（13.3g，0.2モル）とともに還流下に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を１Ｍのアンモニア水で希釈し、５−トリフルオロメチルオキシインドール〔VII：R₁＝5-0F₃，R₃＝H〕（7.22g，90％）を得た。融点（水性エタノール）188.5〜191℃。文献〔Hardtmann GE，USP 4,160,032；Che m．Abstr. 1979；91：P 107890w〕融点188〜189℃） ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.74（1H，s，NH），7.52（1H，d，J=8.2Hz，H-6），7.4 9（1H，s，H-4），6.97（1H，d，J=8.2Hz，H-7），3.61（2Hs，CH₂）水酸化ナトリウム（1.5g）を含有する水（100ml）中の上記オキシインドール（5.03g，25ミリモル）の懸濁液を硫酸ジメチル（4.7 q，37ミリモル）で処理した。混合物を10分間100℃に加熱し、冷却し、さらに硫酸メチルと水酸化ナトリウムを添加し、再度短時間加熱した。充分冷却した後、固体を回収し、アルミナ上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／ヘキサン（７：３）で溶離することにより１−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキシインドール〔VII：R₁＝5-CF₃，R3＝Me〕（3.5g，65％）を得た。融点（ヘキサン）127.5〜129℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.58（1H，d，J=8.2Hz，H-6），7.50（1H，s，H-4），6. 89（1H，d，J=8.2Hz，H-7），3.58（2H，s，CH₂），3.25（3H，s，CH₃）元素分析値C₁₀H₈F₃NO：理論値：Ｃ55.8；Ｈ3.8；Ｎ6.5％実測値：Ｃ55.5；Ｈ3.8；Ｎ6.5％上記したとおりこの化合物を５硫化リンと反応させて、１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-CF₃，R₃＝Me〕（収率9 6％）を得た。融点124.5〜126℃ ¹HNMR（CDCl₃）：δ7.63（1H，dd，J=8.3，0.8Hz，H-6），7.54（1H，d，J=0. 8Hz，H-4），7.03（1H，d，J=8.3Hz，H-7），4.15（2H，s，C-3），3.64（3H，s ，N-CH₃） ¹³C NMR：δ202.28（C-2），149.34（s），129.60（s），126.54（J=32.5Hz， C-5），125.9（J=4.0Hz），124.21（J=271.9Hz）（CF₃），121.00（J=3.8Hz）， 109.28（d），48.75（C-3），31.35（N-CH₃）元素分析値C₁₀H₈F₃NS：理論値：Ｃ51.9；Ｈ3.5；Ｎ6.3；Ｓ14.1％実測値：Ｃ52.0；Ｈ3.7；Ｎ6.3；Ｓ14.1％上記したとおりこの化合物をフェニルイソシアネートと反応させて、2,2−ジチオビス〔Ｎ−フェニル−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドリル −３−カルボキサミド（84）〔Ｖ：R₁＝5-CF₃，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率71 ％）を得た。融点214〜216℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.53（1H，s，CONH），8.14（1H，br s，H-4），7. 59（1H，d，J=8.8Hz，H-7），7.53（1H，dd，J=8.8，1.5Hz，H-6），7.12-7.09 （4H，m，ArH），6.97（1H，m，ArH），3.76（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ160.49（CONH），138.93（s），138.21（s），131.76（s），128. 19（d），124.96（J=271.6Hz，CF₃），124.60（d），119.21（s），119.09（d），118.57（J=4.1Hz），30.46（N-CH₃）元素分析値C₃₄H₂₄F₆N₄O₂S₂：理論値：Ｃ58.4；Ｈ3.5；Ｎ8.0：Ｓ9.2％実測値：Ｃ58.5：Ｈ3.8；Ｎ7.9：Ｓ9.3％表１の化合物85 上記したとおり硫酸ジメチル／水酸化ナトリウムで６−クロロオキシインドール〔VII：R₁＝6-Cl，R₃＝H〕（Quallich GJ，MorrisseyPM，Synthesis 1993：51 〜53）をメチル化して６−クロロ−１−メチルオキシインドール〔VII：R₁＝6-C l，R₃＝CH₃〕を得た。融点（水性エタノール）119.5〜122℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.15（1H，d，J=7.8Hz，H-4），7.01（1H，dd，J=7.8，1 .8Hz，H-5），6.82（1H，d，J=1.7Hz，H-7），3.49（2H，s，CH₂），3.19（3H， s，CH₃）元素分析値C₉H₈ClNO：理論値：Ｃ59.5；Ｈ4.4；Ｎ7.7％実測値：Ｃ59.6；Ｈ4.6；Ｎ7.6％この化合物を上記したとおり５硫化リンと反応させて６−クロロ−１−メチル −２−インドリンチオン〔IX：R₁＝6-Cl，R₃＝Me〕（収率87％）を得た。融点（酢酸エチル／石油エーテル）162〜165℃ ¹H NMR（CDCE₃）：δ7.20（1H，d，J=7.9Hz，H-4），7.13（1H，dd，J=7.9，1 .7Hz，H-5），6.96（1H，d，J=1.7Hz，H-7），4.06（2H，s，H-3），3.59（3H， s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ202.00（C-2），147.76（s），133.98（s），127.35（s），124.6 4（d），124.06（d），110.20（d），48.59（C-3），31.29（N-CH₃）元素分析値C₉H₈ClN₂SO：理論値：Ｃ54.7；Ｈ4.1；Ｎ7.1：Ｓ16.2％実測値：Ｃ54.8；Ｈ4.1；Ｎ7.0；Ｓ16.3％この化合物を上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させて、ビス〔Ｎ −フェニル６−クロロ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド−（2）〕ジスルフィド（85）〔Ｖ：R₁＝6-Cl，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率61％）を得た。融点243〜245℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.43（1H，br，CONH），7.77（1H，d，J=8.6Hz，H- 4），7.46（1H，d，J=1.4Hz，H-7），7.19-7.09（5H，m，ArH），7.01（1H，m， ArH），3.67（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ160.66（CONH），138.29（s），138.04（s），129.87（s），129. 41（s），128.15（d），123.94（s），122.91（d），122.37（d），121.70（d），119.20（s），119.12（d），110.69（d），30.22（N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ60.9；Ｈ3.8；Ｎ8.9；Ｓ10.2％実測値：Ｃ60.9；Ｈ4.0；Ｎ8.7：Ｓ10.2％表１の化合物86 １−メチル−５−ニトロ−２−オキシインドール（Robinson R，Wyler M，J． Chem．Soc．1941：620〜624）から同様にして、１−メチル−５−ニトロ−２− インドリンチオン〔IX：R₁＝5-N0₂，R₃＝Me〕（収率68％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）＞330℃。 ¹HNMR（（CD₃）₂SO）：δ8.28（1H，dd，J=8.7，1.7Hz，H-6），8.17（1H，d ，J=1.7Hz，H-4），7.41（1H，d，J=8.7Hz，H-7），4.26（2H，s，H-3），3.60 （3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ203.48（C-2），151.49（s），143.81（s），130.53（s），124.8 0（d），119.00（d），110.24（d），48.45（C-3），31.34（N-CH₃）元素分析値C₉H₈N₂SO₂：理論値：Ｍ＋208.0306 実測値：Ｍ＋208.0311（質量スペクトル）上記したとおり、この化合物をフェニルイソシアネートと反応させて2,2′− ジチオビス〔Ｎ−フェニル−１−メチル−５−ニトロインドリル−３−カルボキサミド〕（86）〔Ｖ：R₁＝5-NO₂，R₂＝CONHPh，R3＝Me〕（収率52％）を得た。融点236〜240℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂CO）：δ9.68（1H，br，CONH），8.64（1H，d，J=1.6Hz，Ｈ，H-4），8.07（1H，dd，J=8.8，1.6Hz，H-6），7.56（1H，d，J=8.8Hz，H-7），7.18-7.08（4H，m，ArH），6.98（1H，t，J=6.8Hz，ArH），3.79（3H，s，N-C H₃） ¹³C NMR：δ160.04（CONH），141.96（s），140.17（s），138.22（s），128. 24（d），124.35（s），123.09（d），120.25（s），118.90（d），117.76（d），111.64（d），30.70（N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄N₆O₆S₂・0.2H₂O：理論値：Ｃ55.8；Ｈ4.1；Ｎ12.2％実測値：Ｃ55.5；Ｈ3.9；Ｎ12.0％元素分析値C₃₂H₂₅N₆S₂O₆：理論値：［Ｍ＋Ｈ］⁺653.1277 実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺653.1275（FAB質量スペクトル）表１の化合物87 ５−フルオロ−１−メチルオキシインドール（Wiseman EH，Chiaini J.McManu s JM，J．Med．Chem．1973；16：131〜134）から同様にして５−フルオロ−１− メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-F，R₃＝Me〕（収率93％）を得た。融点155〜157℃。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.11-6.99（2H，m，H-4,6），6.88（1H，dd，J=9.3，4.2 Hz，H-7），4.09（2H，s，H-3），3.61（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ200.61（C-2），160.49(J=243.6Hz，C-5），142.76（s），130.80 （J=8.6Hz，C-3a），114.48（J=24.1Hz），112.13（J=25.1Hz），109.94（J=8.6 Hz），48.96（J=1.8Hz，C-3），31.38（N-CH₃）元素分析値C₉H₈FNS：理論値：Ｃ59.7；Ｈ4.5；Ｎ7.7；Ｓ17.7％実測値：Ｃ59.7；Ｈ4.6：Ｎ7.8；Ｓ17.4％この化合物を同様にしてフェニルイソシアネートと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ−フェニル−５−フルオロ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（87）〔Ｖ：R₁＝5-F，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率74％）を得た。融点2 05〜207℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.17（1H，br，CONH），7.64（1H，dd，J=9.4，2.0Hz，H 4），7.17（4H，br d，ArH），7.00（1H，m，ArH），6.95-6.88（2H，m，ArH），3.78（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ161.17（CONH），158.97（J=239.4Hz，C-5），138.02（s），135. 71（s），128.69（d），123.69（d），118.87（d），114.66（J=27.1Hz），111. 14（J=10.0Hz），106.92（J=25.5Hz），30.61（N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄F₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ64.2；Ｈ4.0；Ｎ9.4；Ｓ10.7％実測値：Ｃ63.9；Ｈ4.2；Ｎ9.3：Ｓ10.7％表１の化合物88 上記したとおり亜鉛／酢酸で５−シアノ−３−メチルチオオキシインドール（ Gassman PG，Cue BW，Luh T-Y，J．Org．Chem．1977；42：1344〜1348）を還元して、５−シアノオキシインドール〔VII：R₁＝5-CN，R₃＝Ｈ〕（収率89％）を得た。融点（水性エタノール）249℃（分解）（文献〔Gassman PG，Gilbert DP ，Luh T-Y，JOC 1977；42：1340〜1344〕；融点249〜251℃ この化合物を上記したとおり硫酸ジメチル／水酸化ナトリウムでメチル化して５−シアノ−１−メチルオキシインドール〔VII：R₁＝5-CN，R₃＝Ｈ〕（収率53 ％）を得た。融点（ヘキサン）201〜203℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.63（1H，dd，J=8.1，1.1Hz，H-6），7.51（1H，d，J=1 .1Hz，H-4），6.90（1H，d，J=8.1Hz，H-7），3.57（2H，s，CH₂），3.25（3H， s，CH₃）元素分析値C₁₀H₈N₂O：理論値：Ｃ69.8；Ｈ4.7；Ｎ16.3％実測値：Ｃ70.2；Ｈ4.64：Ｎ16.7％上記化合物を５硫化リンと反応させることにより、５−シアノ−１−メチル− ２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-CN，R₃＝Me〕（収率41％）を得た。融点185 〜187℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ7.87（1H，br d，J=8.3Hz，H-6），7.76（1H，br s ，H-4），7.41（1H，d，J=8.3Hz，H-7)，4.22（2H，s，H-3），3.58（3H，s，N- CH₃） ¹³C NMR：δ202.34（C-2），149.78（s），133.05（d），130.42（s），126.9 2（d），119.05（s），110.98（d），48.20（C-3），31.11（N-CH₃）元素分析値C₁₀H₈N₂S・0.5H₂O：理論値：Ｃ60.7；Ｈ4.6：Ｎ14.2％実測値：Ｃ61.3；Ｈ4.1；Ｎ14.4% この化合物を上記したとおりフェニルイソシアネートを還元して2,2’−ジチオビス〔Ｎ−フェニル−５−シアノ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（88）〔Ｖ：R₁＝5-CN，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率47％）を得た。融点 221〜224℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.51（1H，s，CONH），8.18（1H，br s，H-4），7. 60-7.48（2H，m，H-6，7），7.20-7.06（4H，m，ArH），7.00（1H，br s，ArH），3.75（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ160.21（CONH），138.97（s），138.26（s），132.74（C-5），12 8.77（s），128.27（d），126.52（d），124.72（s），123.14（d），119.80（s ），119.11（d），118.87（s），112.29（d），103.53（CN），30.46（N-CH₃）元素分析値C₃₄H₂₄N₆O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ65.7：Ｈ4.1：Ｎ13.5；Ｓ10.3％実測値：Ｃ65.6；Ｈ4.0；Ｎ13.5：Ｓ10.6％表１の化合物89 同様にして５−ブロモ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-Br， R₃＝Me〕（融点137〜139℃，Baudin J-B，Julia SA， Lorne R，Bull．Soc．Chim．France 1987：181記録融点126〜127℃）およびフェニルイソシアネートから、上記したとおり、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−フェニル −５−ブロモ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（89）〔Ｖ：R₁ ＝5-Br，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率68％）を得た。融点219〜221℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.14（1H，br，CONH），8.10（1H，d，J=1.6Hz，H-4）， 7.21〜7.12（5H，m，ArH），7.01（1H，m，ArH），6.83（1H，brd，J=8.2Hz，Ar H），3.73（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ161.04（CONH），137.68（s），137.00（s），128.75（d），128. 60（d），127.13（s），124.29（d），123.78（d），118.82（d），115.92（s），111.46（d），30.48（N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂₄Br₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ53.3；Ｈ3.4；Ｎ7.8；Ｓ8.9％実測値：Ｃ53.1；Ｈ3.5：Ｎ7.7；Ｓ8.9％表１の化合物90 48％臭化水素／氷酢酸（40ml）中の４−メトキシ−１−メチル−２−オキシインドール〔VII：R₁＝4-OMe，R₃＝Me〕（1.20g，6.77ミリモル）の溶液を６時間還流下に加熱し、水に注ぎ込んだ。粗製のフェノールの沈殿を濾過し、水で充分洗浄し、乾燥し、次に、20℃で１時間無水酢酸／ピリジンでアセチル化した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよび３Ｎ塩酸との間に分配した。有機残留物を溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４−アセトキシ−１−メチル−２−オキシインドール〔 VII：R₁＝4-0Ac，R₃＝Me〕（収率75％）を得た。融点109〜111℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.30（1H，dd，J=8.2，7.7Hz，H-6），6.78（1H，d，J=8 .2Hz，H-7），6.71（1H，d，J=7.7Hz，H-5），3.41（2H，s，H-3），3.22（3H， s，N-CH₃），2.32（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ174.26（C-2），168.30（OCOCH₃），164.71（s），146.58（s）， 129.12，116.62（s），115.83（d），105.90（d），33.74（C-3），26.51（N-CH₃ ），20.83（COOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₃：理論値：Ｃ64.4；Ｈ5.4；Ｎ6.8％実測値：Ｃ64.3；Ｈ5.4；Ｎ7.0％上記したとおりこの化合物を５硫化リンと反応させて４−アセトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝4-0Ac，R₃＝Me〕（収率94％）を得た。融点156℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.35（1H，dd，J=8.2，7.9Hz，H-6），6.90（1H，d，J=8 .2Hz，H-7），6.86（1H，d，J=7.9Hz，H-5），4.00（2H，s，H-3），3.61（3H， s，N-CH₃），2.32（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ200.75（C-2），168.14（OCOCH₃），148.30（s），146.27（s）， 129.44（d），121.18（s），117.69（d），107.32（d），47.09（C-3），31.57 （N-CH₃），20.81（COOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ59.7；Ｈ5.0；Ｎ6.3；Ｓ14.5％実測値：Ｃ59.4；Ｈ5.2；Ｎ6.6：Ｓ14.5％上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ −フェニル４−アセトキシ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（ 90）〔Ｖ：R₁＝4-OAc，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（31％）を得た。融点194℃ ¹H NMR（（CD₃）₂S0）：δ9.92（1H，s，CONH），7.34-7.27（4H，m，H-5,7,2 ′,6′），7.14（2H，dd，J=7.8，7.6Hz，H-3′,5′），6.98（1H，t，J=7.8Hz ，H-5′），6.89（1H，dd，J=8.0，7.8Hz，H-5），3.66（3H，s，NCH₃），1.95 （3H，s，OCH₃） ¹³C NMR：δ168.57（CONHPh），162.09（OCOCH₃），142.91（s），139.20（s ），138.75（s），129.01（s），128.38（d），124.56（d），123.14（d），119 .23（s），118.38（d），117.70（s），113.94（d），108.70（d），30.39（N-C H₃），20.32（COOCH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂：理論値：679.1685 実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺679.1705（FABMS）表１の化合物91 同様にして５−メトキシ１−メチル−２−オキシインドール〔VII：R₁＝5-0Me ，R₃＝Me〕を脱メチル化／アセチル化して、５−アセトキシ−１−メチル−２− オキシインドール〔VII：R₁＝5-0Ac，R₃＝Me〕（収率70％）を得た。融点（酢酸エチル／石油エーテル）104〜106℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.01（1H，br s，H-4），7.00（1H，dd，J=9.1，2.4Hz， H-6），3.53（2H，s，H-3），3.20（3H，s，N-CH₃），2.30（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ174.79（C-2），169.96（OCOCH₃），146.08（s），142.96（s）， 125.50（s），120.84（d），118.54（d），108.25（d），35.89（C-3），26.30 （N-CH₃），21.04（COOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₃：理論値：Ｃ64.4；Ｈ5.4；Ｎ6.8％実測値：Ｃ64.4；Ｈ5.4；Ｎ6.8％上記したとおりこの化合物を５硫化リンと反応させて５−アセトキシ−１−メチル−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝5-0Ac，R₃＝Me〕（収率86％）を得た。融点134〜135.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.06（2H，br s，H-4,6），6.93（1H，d，J=8.6Hz，H-7 ），4.08（2H，s，H-3），3.60（3H，s，N-CH₃），2.31（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ200.86（C-2），169.62（OCOCH₃），147.62（s），144.14（s）， 130.10（s），120.97（d），117.99（d），109.62（d），48.79（C-3），31.24 （N-CH₃），20.94（COOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ59.7；Ｈ5.0；Ｎ6.3；Ｓ14.5％実測値：Ｃ59.6；Ｈ5.2；Ｎ6.2；Ｓ14.6％上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ −フェニル−５−アセトキシ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（91）〔Ｖ：R₁＝5-0Ac，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率45％）を得た。融点147− 150℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.60（1H，br，CONH），7.54（1H，d，J=1.9Hz，H- 4），7.42（1H，d，J=8.9Hz，H-7），7.23（2H，d，J=7.8Hz，H-2′,6′），7.1 7（2H，dd，J=7.8，7.1Hz，H-3′,5′），7.06（1H，dd，J=8.9，1.9Hz，H-6），6.98（1H，t，J=7.1Hz，H-4），3.66（3H，s，NCH₃），2.29（3H，s，OCOCH₃ ） ¹³C NMR：δ169.52（CONH），161.18（OCOCH₃），145.27（s），138.49（s），135.41（s），128.31（d），125.46（s），122.94（d），119.15（d），112.8 2（d），111.43（d），30.26（N-CH₃），20.80（OCOCH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ62.9；Ｈ4.5；Ｎ8.2；Ｓ9.3％実測値：Ｃ63.1；Ｈ4.6；Ｎ8.2；Ｓ9.5％表１の化合物92 メタノール（15ml）中の５−アセトキシジスルフィド（91）（0.25g，0.37ミリモル）の撹拌懸濁液を10分間20℃でナトリウムボロハイドライド（0.05g，1.3 2ミリモル）で処理した。次に３Ｎの水酸化カリウム水溶液（2ml）を添加し、さらに15分の後、溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。得られた油状物をすぐにメタノール（３ml）に溶解し、過酸化水素（35％を0.10ml）と混合した。溶液を48時間−30℃に冷却し、次に濾過して2,2′−ジチオビス−（Ｎ−フェニル−５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド）（92）〔Ｖ：R₁＝5-OH，R₂＝CONHPh，R₃=Me〕（41mg，19％）を得た。融点185〜187℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.50（1H，s，CONH），9.15（1H，br，OH），7.32 （2H，d，J=7.8Hz，H-2′,6′），7.27（1H，d，J=8.9Hz，H-7），7.19（1H，d ，J=2.3Hz，H-4），7.18（2H，dd，J=7.8，7.4Hz，H-3′,5′），6.99（1H，t， J=7.4Hz，H-4′），6.83（1H，dd，J=8.9，2.3Hz，H-6），3.51（3H，s，N-CH₃ ）元素分析値C₃₂H₂₆N₄O₄S₂・H₂O：理論値：Ｃ64.6；Ｈ4.4；Ｎ9.4％実測値：Ｃ62.7；Ｈ4.6；Ｎ9.1％表１の化合物93 同様にして６−メトキシ−１−メチル−２−オキシインドール〔VII：R₁＝6-0 Me，R₃＝Me〕を脱メチル化／アルキル化して６−アセトキシ−１−メチル−２− オキシインドール〔VII：R₁＝6-0Ac，R₃＝Me〕（収率81％）を得た。融点119〜1 21℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.22（1H，d，J=7.9Hz，H-4），6.74（1H，，dd，J=7.9 ，2.1Hz，H-5），6.59（1H，d，J=2.1Hz，H-7），3.49（2H，s，H-3），3.18（3 H，s，N-CH₃），2.31（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ175.28（C-2），169.57（OCOCH₃），150.74（s），146.23（s）， 124.83（d），121.81（s），115.00（d），102.68（d），35.33（C-3），26.27 （N-CH₃），21.09（OCOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₃：理論値：Ｃ64.4；Ｈ5.4；Ｎ6.8％実測値：Ｃ64.5；Ｈ5.5；Ｎ6.9％これを上記したとおり５硫化リンと反応させて、６−アセトキシ−１−メチル −２−インドリンチオン〔IX：R₁＝6-0Ac，R₃＝Me〕（収率91％）を得た。融点1 31〜133℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.27（1H，d，J=8.0Hz，H-4），6.87（1H，dd，J=8.0，1 .9Hz，H-5），6.75（1H，d，J=1.9Hz，H-7），4.08（2H，s，H-3），3.58（s，N -CH₃），2.33（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ202.18（C-2），169.44（OCOCH₃），150.80（s），147.57（s）， 126.38（s），124.32（d），117.05（d），104.06（d），48.62（C-3），31.33 （N-CH₃），21.09（OCOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ59.7：Ｈ5.0；Ｎ6.3；Ｓ14.5％実測値：Ｃ59.4；Ｈ5.2；Ｎ6.1；Ｓ14.3％上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ −フェニル−６−アセトキシ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（93）〔Ｖ：R₁＝6-0Ac，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（53％）を得た。融点219〜222 ℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.71（1H，br s，CONH），7.78（1H，d，J=8.7Hz， H-4），7.27（3H，m，H-2′,6′），7.18（2H，dd，J=8.2，7.3Hz，H-3′,5′），6.99（1H，t，J=7.3Hz，H-4′），6.95（1H，dd，J=8.7，1.8Hz，H-5），3.60 （3H，s，NCH₃），2.32（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ169.31（CONHPh），161.23（OCOCH₃），147.99（s），138.54（s ），137.66（s），128.29（d），123.13（s），122.98（d），121.48（d），119 .38（d），118.73（s），116.34（d），103.76（d），30.17（N-CH₃），20.81（ OCOCH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂：理論値：Ｃ63.7：Ｈ4.5；Ｎ8.3：Ｓ9.4％実測値：Ｃ63.7；Ｈ4.4；Ｎ8.2；Ｓ9.8％表１の化合物94 ６−アセトキシジスルフィド（93）を同様に処理することにより、2,2′−ジチオビス（６−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−フエニル−1H−インドール−３− カルボキサミド）（94）〔Ｖ：R₁＝6-OH,R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕を得た。融点185 〜187℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ10.01，9.43（2H，2s，OHおよびCONH），7.76（1H ，d，J=7.9Hz，H-4），7.35（2H，d，J=7.6Hz，H-2′,6′），7.31（1H，d，J=2 .2Hz，H-7），7.10（2H，dd，J=7.6，7.4Hz，H-3′,5′），6.95（1H，t，J=7.4 Hz，H-4′），6.71（1H，dd，J=7.9， 2.2Hz，H-5），3.58（3H，s，NCH₃）元素分析値C₃₂H₂₆N₄O₄S₂：理論値：595.1474 実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺595.1483（FABMS）表１の化合物95 同様にして７−メトキシ−１−メチル−２−オキシインドール〔VII：R₁＝7-0 Me，R₃＝Me〕を脱メチル化／アセチル化して７−アセトキシ−１−メチル−２− オキシインドール〔VII：R₁＝7-0Ac，R₃＝Me〕（収率68％）を得た。融点95〜97 ℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.12（1H，dd，J=7.1，1.0Hz，H-6），7.01（1H，dd，J= 8.4，7.1Hz，H-5），6.96（1H，dd，J=8.4，1.0Hz，H-4），3.54（2H，s，H-3），3.34（3H，s，N-CH₃），2.35（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ174.88（C-2），169.57（OCOCH₃），136.11（s），134.24（s）， 126.73（s），123.02（d），122.60（d），122.18（d），35.68（C-3），28.17 （N-CH₃），20.89（OCOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₃：理論値：Ｃ64.4；Ｈ5.4；Ｎ6.8％実測値：Ｃ64.5；Ｈ5.５；Ｎ6.7％これを上記したとおり５硫化リンと反応させて７−アセトキシ−１−メチル− ２−インドリンチオン〔IX：R₁＝7-0Ac，R3＝Me〕（収率85％）を得た。融点133 〜135℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.17（1H，d，J=7.9Hz，H-6），7.14（1H，dd，J=8.0，7 .9Hz，H-5），7.01（1H，d，J=8.0Hz，H-4），4.13（2H，s，H-3），3.78（3H， s，N-CH₃），2.39（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ202.00（C-2），169.22（OCOCH₃），137.53（s），134.33 （s），131.42（s），124.78（d），123.23（d），121.69（d），49.20（C-3），33.67（N-CH₃），20.97（OCOCH₃）元素分析値C₁₁H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ59.7；Ｈ5.0；Ｎ6.3；Ｓ14.5％実測値：Ｃ59.4；Ｈ5.2；Ｎ6.2；Ｓ14.2％上記したとおりフェニルイソシアネートと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ −フェニル−７−アセトキシ−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（95）〔Ｖ：R₁＝7-0Ac，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕を得た。融点212〜214.5℃ ¹H NMR（（CD₃）₂S0）：δ10.28（1H，br，CONH），7.72（1H，d，J=7.8Hz，H -4），7.44（2H，d,J=7.8Hz，H-2′,6′），7.23（2H，dd，J=8.1，7.8Hz，H-3 ′,5′），7.11（1H，dd，J=7.8，7.7Hz，H-5），7.01（2H，m，H-6，H-4′）， 3.68（3H，s，N-CH₃），2.35（3H，s，OCOCH₃） ¹³C NMR：δ169.49（CONHPh）,161.36（OCOCH₃），138.75（s），135.92（s），129.43（s），128.80（s），128.43（d），128.0（s），123.13（d），121.21 （d），119.35（d），118.50（d），118.16（d），31.84（OCOCH₃），20.68（N- CH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ62.9；Ｈ4.5；Ｎ8.2；Ｓ9.3％実測値：Ｃ62.9；Ｈ4.5；Ｎ7.8：Ｓ9.6％表１の化合物96 上記化合物96をナトリウムボロハイドライド次いで３Ｎ水酸化カリウムと反応させて、再度酸化させた後、2,2′−ジチオビス（Ｎ−フェニル−７−ヒドロキシ−１−メチルインドール−３−カルボキシアミド）（96）〔Ｖ：R₁＝7-OH，R₂ ＝CONHPh，R₃＝Me〕（収率81％）を得た。融点207℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.94，9.63（各々1H，2s，CONHおよびArOH），7.33 （1H，d，J=8.0Hz，H-2′,6′），7.23（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.18（2H，dd ，J=8.0，8.0Hz，H-3′,5′），6.99（1H，t，J=8.0Hz，H-4′），6.91（1H，dd ，J=8.0，7.5Hz，H-5），6.65（1H，d，J=7.5Hz，H-6），3.89（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ161.89（CONH），144.46（s），138.72（s），128.30（d），127. 74（s），127.57（s），122.98（d），121.76（d），119.46（d），119.36（s），119.32（s），111.57（d），108.85（d），32.84（N-CH₃）元素分析値C₃₂H₂ ₆ N₄O₄S₂：理論値：Ｃ64.3；Ｈ4.4；Ｎ9.4；Ｓ10.8％実測値：Ｃ64.2；Ｈ4.4；Ｎ9.3；Ｓ10.9％表１の化合物97 同様にして１−メチル−２−インドリンチオンおよびメチルイソシアネートからビス〔Ｎ−メチル１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHMe，R₃＝Me〕（97）（収率18％）を得た。融点 162〜165℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.07（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.40〜7.20（3H，m，H-5 ，H-6，H-7），6.31（1H，br，CONH），3.82（3H，s，NCH₃），2.13（3H，d，J= 5.0Hz，CONHCH ₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ173.29（CONH），128.34（s），125.28，122.31，122.0 2，120.0（s），116.5（s），113.2（s），110.06，30.26（N-CH₃），25.68（CO NHCH₃）表１の化合物97の別法による調製１−メチル−２−インドリノン20ｇ（136ミリモル）およびジクロロエタン250mlの混合物を500ml容のステンレス製のオートクレーブ中で密封した。反応器を−10℃より低温に冷却し、ホスゲン60ｇを容器内に蒸留して導入した。反応器を密封しロッキングさせながら80℃まで加熱した。１時間後、反応器を室温に冷却し、排気し、窒素パージした。反応器を開け、溶液を新しいジクロロメタンですすぎだした。すすぎを行なった反応器から得られたジクロロメタン溶液を濃縮して紫色の固体を得た。固体をジクロロメタン300ml中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。冷溶液に50分かけて中程度の速度で脱水したメチルアミンをバブリングにより導入した。混合物を水（２×300ml）および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して約150mlとした。溶液を、溶離剤としてジクロロメタン1.6Ｌ）２％次いで５％のアセトン／ジクロロメタンをそれぞれ２Ｌずつ用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（7.5×13cmベッド）により精製し、その間、500mlの画分を回収した。不純物を含有する初期の生成物画分を合わせ、濃縮し、40mlエタノール／12ml石油エーテルから再結晶させ3.04 ｇの２−クロロ−１−メチルインドール−３−Ｎ−メチルカルボキシアミド〔XX II：R₆＝Ｈ，R₇＝CH₃〕を得た。融点148〜151℃純粋な生成物画分を合わせて濃縮し、淡黄色の固体として更に生成物16.41ｇを得た。融点150〜151℃、総収量＝19.45（64％）上記カルボキシアミド9.30ｇ（41.8ミリモル）をDMA36ml中のMeSLi129.5ミリモルと反応させた。７時間60℃で加熱した後、透明な琥珀色の溶液を氷浴で冷却し、５％塩酸水溶液150mlでゆっくり処理した。得られた懸濁液を約150mlのジクロロメタンで希釈し、混合物を１時間撹拌した。相を分離させ、水相を更に２回抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×200ml）次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して得られた残留物を１時間0.05mlでポンピングし、オレンジ色の固体12.5ｇを得た。固体を酢酸100mlおよび水50mlに懸濁し、懸濁液を激しく撹拌しながら、過ホウ酸ナトリウム12.85ｇで処理した。濃厚な懸濁液を約30 分間撹拌し、次に水中10％エタノールを用いて濾過し、これにより移行を容易にした。固体を水、次いでエーテルで充分洗浄し、風乾した。５酸化リン上で一夜 200mm／65℃で更に乾燥することにより、純粋なビス〔Ｎ−メチル１−メチルインドリル−３−カルボキサミド−（2）〕ジスルフィド（97）〔Ｖ：R₂＝CONHCH₃ 〕を得た。融点186〜187℃ 表１の化合物98 同様にして１−メチル−２−インドリルチオンおよびべンジルイソシアネートからビス〔Ｎ−べンジル−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド−（3 ）〕ジスルフィド〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₂Ph，R₃＝Me〕（98）（0.12ｇ，22 ％）を得た。融点145〜147℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.13（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.38（1H，t，J=7.4Hz， H-6），7.31-7.20（6H，m，H-5およびCH ₂Ph），7.11（1H，d，J=7.4Hz，H-7）， 6.60（1H，br，CONH），3.75（2H，br，COCH ₂Ph），3.64（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ163.42（CONH），138.37（s），128.59，128.54（s）， 127.63（s），127.52，127.40（s），127.20，126.40（s），125.39，122.52，1 22.32，110.30（C-7），42.94（CH₂Ph），30.24（N-CH₃）元素分析値C₃₄H₃₀N₄O₄S₂：理論値：Ｃ69.1；Ｈ5.2；Ｎ9.5：Ｓ10.8％実測値：Ｃ68.6；Ｈ5.3；Ｎ9.5；Ｓ10.6％実施例Ｅスキーム４に記載の方法により表１の化合物19および83の調製エタノール（500ml）中の２−アミノ−３−メチルピリジン（43.28ｇ，0.4モル）およびベンゾトリアゾール（47.65ｇ，0.4モル）の混合物をホルムアルデヒド（37％溶液32.2ｇ，0.4モル）で５分間かけて処理した。混合物を一夜20℃で撹拌し、次に冷却し、濾過して２−〔（１−べンゾトリアゾリル）メチル〕−３ −メチルピリジン（30ｇ，31％）を得た。試料をエタノールから再結晶化させた。融点175〜177℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.10（1H，d，J=5Hz，H-8），8.10および8.00（2H，2d， J=8Hz，H-4′,7′），7.45および7.33（2H，2t，J=8Hz，H-5′,6′），7.25（1H ，d，J=7Hz，H-4），6.54（1H，dd，J=7.5Hz，H-5），6.47（2H，d，J=7Hz，CH₂ ），5.38（1H，t，J=7Hz，NH），2.07（3H，s，CH₃）粗製の２−〔（１−ベンゾトリアゾリル）メチル〕−３−メチルピリジン（30 ｇ，125ミリモル）をジオキサン（400ml）中に懸濁し、ナトリウムボロハイドライド（５ｇ，130ミリモル）で処理した。混合物を８時間還流下に加熱し、次に溶媒の大部分を減圧下に除去した。残留物をトルエンと水との間に分配し、有機層を順次希水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して油状物として２−メチルアミノ−３−メチルピリジン（12.8ｇ，84％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.04（1H，d，J=5.1Hz，H，H-6），7.19（1H，d，J=7.1H z，H-4），6.50（1H，dd，J=7.1，5.1Hz，5-H），4.15（1H，m，NH），3.03（3H ，d，J=4.5Hz，CH₃N），2.06（3H，s，CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ157.3（C-2），145.0（C-8），136.1（C-4），116.4（C -3），111.9（C-5），28.3（CH₂）および16.5（CH₃）乾燥THF（150ml）中の上記ピリジン（6.1ｇ，50ミリモル）の溶液を乾燥窒素下−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液を19.6ml，50ミリモル）、次いで、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中1.7Ｍ溶液を32ml，55ミリモル）を滴下添加した。得られた混合物を−20℃まで戻し、30分間この温度に維持した後、再度−78℃に冷却し、混合物が脱色されるまで乾燥二酸化炭素ガスで処理した。20℃に加温した後、混合物を希塩酸で酸性化し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をp-TsOHを（100mg）を含有するエタノール（100ml）中に溶解し、３時間還流下に加熱して閉環させ、アンモニア水で中和した。次に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中で後処理し、得られた油状物を熱へキサンで抽出し、活性炭処理し、セライトで濾過した。溶液を濃縮して冷却し、１−メチル−７−アザ−２−インドリノン（1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−ピロロ（2,3−ジピリジン−２−オン）〔VII：R₁＝７−アザ，R₃＝Me〕（1.2ｇ，15％）を得た。融点（ヘキサン）94〜96℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.15（1H，d，J=5.3Hz，H-8），7.48（1H，d，J=7.2Hz， H-4），8.94（1H，dd，J=7.2，5.3Hz，H-5），3.53（2H，s，CH₂），3.29（3H， s，CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ174.1（C-2），158.1（C-7a），146.6（C-8），131.3（ C-4），119.0（C-3a），117.8（C-5），34.6（CH₂），25.1（CH₃）５硫化リン（3.80ｇ，8.10ミリモル）をTHF（30ml）中の炭酸ナトリウム（0.8 8ｇ，8.10ミリモル）の激しく撹拌した懸濁液に添加した。混合物が均質になった後（約15分間）、THF（10ml）中の１−メチル−７−アザ−２−インドリノン〔VII：R₁＝７−アザ，R₃＝Me〕（1.00ｇ）の溶液を添加し、20℃で18時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を後処理し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（１：５）に付し、１−メチル−７−アザ−２−インドリンチオン〔IX：R₁＝７−アザ，R₃＝Me〕（ 0.81ｇ，73％）を得た。融点（酢酸エチル／石油エーテル）130〜133℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.28（1H，dd，J=5.2，0.6Hz，H-6），7.57（1H，dd，J= 7.3，0.6Hz，H-4），7.07（1H，dd，J=7.3，5.2Hz，H-5），4.06（2H，s，H-3），3.66（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ201.70（C-2），159.21（s），147.22（d），131.39（d），123.2 0（s），119.34（d），46.98（C-3），30.02（N-CH₃）元素分析値C₈H₈N₂S：理論値：Ｃ58.5；Ｈ4.9；Ｎ17.1；Ｓ19.5％実測値：Ｃ58.3；Ｈ4.9；Ｎ17.0：Ｓ19.8％ THF（5ml）中の上記チオン（0.70ｇ，4.26ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（油中60％w／w分散液0.2ｇ，6.11ミリモル）の氷冷懸濁液に窒素下５分間かけて滴下添加した。ガスの発生が終了した後（５分間）、フェニルイソシアネート（0.47ml，4.25ミリモル）を添加し、20℃で１時間撹拌を継続した。次に１Ｎの塩酸水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を後処理し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）および酢酸エチルで溶離することにより、前溶出物が得られ、そして酢酸エチル／メタノール（10：１）で溶離することにより、蛍光を有する緑色の固体としてＮ−フェニル（１ −メチル−７−アザ−２−チオキソ−３−インドリニル）カルボキシアミド（19 ）〔IV：R₁＝７−アザ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me〕（0.67ｇ，収率55％）；融点（メタノール摩砕後）162〜164℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.46（1H，s，CONH），8.68（1H，dd，J=7.7，1.0 Hz，H-6），8.02（1H，d，J=6.0Hz，H-4），7.72（2H，d，J=8.4Hz，ArH），7.3 6-7.29（4H，m，ArH），7.01（1H，t，J=7.3Hz，ArH），3.80（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ66.96（C-2），163.59（CONH），140.77（s），139.81（s），129 .29（d），128.85（d），127.21（s），126.84（d），122.16（d），118.65（d ），115.92（d），48.57（C-3），29.18（N-CH₃）元素分析値C₁₅N₁₃N₃O₂S・CH₃OH：理論値：Ｃ60.9；Ｈ5.4；Ｎ13.3；Ｓ10.2％実測値：Ｃ60.6；Ｈ5.4；Ｎ13.4；Ｓ10.3％水（25ml）中の過ホウ酸ナトリウム（0.50ｇ，5.00ミリモル）の溶液を氷酢酸（50ml）中の上記７−アザ化合物（19）（0.50ｇ，176ミリモル）の激しく撹拌した懸濁液に添加した。１時間後固体を濾過し、順次水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−フェニル−１−メチル−７−アザインドリル−３−カルボキシアミド〕〔Ｖ：R₁＝７−アザ，R₂＝CONHPh，R₃＝Me 〕（83）（100％）を得た。融点197〜198℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.49（1H，s，CONH），8.36（1H，dd，J=4.5，1.5H z，H-6），8.14（1H，dd，J=7.9，1.5Hz，H-4），7.19（1H，dd，J=7.9，4.5Hz ，H-5），7.16-7.09（4H，m，ArH），6.98（1H，m，ArH），3.75（3H，s，N-CH₃ ） ¹³C NMR：δ160.42（CONH），147.58（s），145.99（d），138.29（s）， 129.86（s），129.62（d），128.25（d），123.05（d），119.23（d），118.09 （s），117.76（d），117.57（s），28.61（N-CH₃）元素分析値C₃₀N₂₄N₆O₂S₂・2.5H₂O：理論値：Ｃ59.1；Ｈ4.8；Ｎ13.8；Ｓ10.5％実測値：Ｃ59.1；Ｈ4.2；Ｎ13.8；Ｓ10.5％実施例Ｆスキーム５に記載の方法による表１の化合物99の調製窒素下、乾燥THF（60ml）中の２−〔（４−メチルフェニルスルホニル）メチル〕アニリン〔XII：R₁＝Ｈ，R₂＝Me，Ｘ＝４−メチルフェニル〕（Le Corre M ，Hercouet A，Le Stanc Y，Le Baron HTetrahedron 1985；22：5313）の溶液を −78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（9.6ml，へキサン中2.5Ｍ溶液）を滴下添加した。混合物を−10℃に戻し、得られた深赤色の溶液を30分後に−78℃に再度冷却した。２硫化炭素（３ml，５ミリモル）を急速に添加し、混合物をゆっくり 20℃まで戻した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化した。３時間20℃で撹拌した後、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル９：１）に付し、ビス〔３−（４−メチルフェニルスルホニル） −２−インドリル〕ジスルフィド〔XIII：R₁＝Ｈ，R₂＝Me，Ｘ＝４−メチルフェニル〕（99）（0.2ｇ，収率７％）を得た。融点（べンゼン）230〜233℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.06（1H，m，NH），7.91（3H，m，H-4，H-2およびH-4′ ），7.45（1H，m，H-6），7.21（4H，m，H-5，H-7，H-3′およびH-5′），2.33 （3H，s，CH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）；δ144.1，140.0，136.6，134.0，129.9（CH），126.4（CH ），125.4，124.5（CH），122.8（CH），119.1（CH），115.1，112.2（CH）および21.5（CH₃）元素分析値C₃₀H₂₄N₂O₄S₄・0.2（C₆H₆）：理論値：Ｃ60.4；Ｈ4.1；Ｎ5.5；Ｓ20.7％実測値：Ｃ60.7；Ｈ4.4；Ｎ4.9；Ｓ21.1％実施例Ｇスキーム６に記載の方法による表１の化合物24および100の調製アセトン（20ml）中のべンゾイルクロリド（安息香酸から誘導，0.45ｇ，3.68 ミリモル）の撹拌溶液を、水（２ml）中のナトリウムアジド（0.26ｇ，3.98ミリモル）の溶液で０℃で滴下処理した。15分後、溶液を水とベンゼンとの間に分配し、有機層を重炭酸ナトリウムで充分洗浄し、後処理して得られた粗製のフェニルアジドを直接用いた。乾燥THF（3ml）中の１−メチル−２−インドリンチオン（0.50ｇ，3.06ミリモル）の溶液を20℃で窒素下、THF肝（2ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％w ／wの懸濁液0.13ｇ，3.37ミリモル）の撹拌懸濁液に滴下添加した。ガスの発生が停止した後（５分間）、THF（2ml）中の上記フェナシルアジドの溶液を滴下添加し、１時間20℃で混合物を撹拌し次に６Ｎ塩酸に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層から得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン／石油エーテル（３：７）で溶離することにより前溶出物が得られ、そして、塩化メチレン／石油エーテル（２：３）で溶離することにより、３ −べンゾイル−１−メチル−２−インドリンチオン〔XV：R₁，＝Ｈ，R₃＝Me，R₅ ＝C₆H₅〕（24）（0.31ｇ，38％）を得た。融点（メタノール摩砕後）132〜134℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ15.83（1H，s，SH），7.68-7.53（5H，m，COPh），7.21 （1H，dd，J=8.1，7.3Hz，H-5），7.11（1H，d，J=8.1Hz，H-4），6.90（1H，dd ，J=8.0，7.3Hz，H-6），6.76（1H，d，J=8.0Hz，H-7），3.74（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ181.71（COPh），175.09（C-2），141.42（s），134.87 （s），131.29，128.85，128.37，125.64（4×d），125.22（s），122.81，120. 31（2×d），111.77（s），109.129（d），29.57（NCH₃）元素分析値C₁₆H₁₃NOS：理論値：Ｃ71.9；Ｈ4.9；Ｎ5.2；Ｓ12.0％実測値：Ｃ71.6；Ｈ5.1；Ｎ6.2：Ｓ13.9％塩化メチレン（20ml）中の化合物24（0.10ｇ，0.37ミリモル）の溶液を、TLC で完全な変換が示されるまで（約２時間）塩化メチレン（5ml）中のヨウ素（0.5 0ｇ）の溶液で20℃で滴下処理した。溶液を約１mlになるまで濃縮し、直接シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで溶離することにより痕跡量のヨウ素と出発物質が得られ、塩化メチレン／メタノール（19：１）で更に溶離することによりビス〔３−ベンゾイル−１−メチルインドール−（2）〕ジスルフィド〔XVI：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₅＝C₆H₅〕（100）（0.06ｇ，61％）を得た。融点（クロロホルム／石油エーテル）199〜202℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃）：δ7.56（1H，d，J=8.4Hz，H-4），7.50（1H，d，J=8.1H z，H-7），7.46（dd，J=8.1，7.4Hz，H-6），7.35（1H，dd，J=8.4，7.4Hz，H-5 ），7.19（3H，m，H-2′，4′，6′），6.92（2H，d，J=7.1Hz H-3′,5′），3. 48（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CD₃SOCD₃）：δ190.20（COPh），140.05，138.03，132.75（3×s），131.60，128.48，127.88（3×d），126.00（s），124.78，122.27（2×d），1 22.03（s），121.03，111.20（2×d），30.37（NCH₃）元素分析値C₃₂H₂₄N₂O₂S₂：理論値：Ｃ69.8；Ｈ4.8；Ｎ5.1；Ｓ11.6％実測値：Ｃ70.3；Ｈ4.7；Ｎ5.2；Ｓ11.3％表１の化合物25、26、101および102の調製同様にして１−メチル−２−インドリンチオンを４−カルボキシメトキシベンゾイルアジドで処理することにより、３−（４′−カルボメトキシベンゾイル） −１−メチル−２−インドリンチオン〔XV：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₅＝4-MeOOCC₆H₄ 〕（26）（68％）を得た。融点164〜166℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ15.85（1H，s，SH），8.23（2H，d，J=8.3Hz，H-3′,5′ ），7.76（2H，d，J=8.3Hz，H-2′,6′），7.23（1H，dd，J=8.0，7.6Hz，H-5′ ），7.12（1H，d，J=7.6Hz，H-4），6.90（1H，dd，J=8.0，7.9Hz，H-6），6.69 （1H，d，J=7.9Hz，H-7），3.99（3H，s，COOCH₃），3.74（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ182.07（COAr），173.27（C-2），166.31（COOCH₃），1 41.59，138.92，132.51（3×s），130.11，128.54，126.04（3×d），124.76（s ），123.00，120.26（2×d），119.95（s），109.28（d），52.50（COOCH₃），2 9.61（NCH₃）元素分析値C₁₈H₁₅NO₃S：理論値：Ｃ66.4；Ｈ4.7；Ｎ4.3；Ｓ9.8％実測値：Ｃ66.5；Ｈ4.7；Ｎ4.6；Ｓ9.8％上記したとおりヨウ素／塩化メチレンで化合物26を酸化することにより、ビス〔３−（４′−カルボメトキシベンゾイル）−１−メチルインドール−（2）〕ジスルフィド〔XVI：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₅＝4-MeOOCC₆H₄〕（102）を得た。融点（クロロホルム／石油エーテル）200〜203℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃）：δ7.74（2H，d，J=8.4Hz，H-3′,5′），7.67（1H，d， J=8.0Hz，H-4），7.64（1H，d，J=8.4Hz，H-7），7.44（1H，dd，J=8.4，8.0Hz ，H-6），7.27（1H，dd，J=8.0，8.0Hz，H-5），6.99（2H，d，J=8.4Hz，H-2′, 6′），3.91（3H，s，COOCH₃），3.51（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CD₃SOCD₃）：δ189.31（COAr），165.56（COOCH₃），143.77，137.9 8，133.31，131.61（4×s），128.50，128.33（2×d），125.87（s），124.99， 122.62（2×d），121.27（s），121.09，111.22（2×d），52.34（COOCH₃），30 .33（NCH₃）元素分析値C₃₆H₂₈N₂O₆S₂：理論値：Ｃ66.6；Ｈ4.4；Ｎ4.3；Ｓ9.9％実測値：Ｃ66.2；Ｈ4.8；Ｎ4.4；Ｓ9.9％３Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を含有するメタノール（５ml）中の化合物26（ 0.1ｇ，0.31ミリモル）の懸濁液を３時間20℃で撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、酸性化（濃塩酸）し、３−（４′−カルボキシベンゾイル） −１−メチル−２−インドリンチオン〔XV：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₅＝4-HOOCC₆H₄〕（25）（100％）を得た。融点282℃（分解） ¹H NMR（CD₃SOCD₃／CD₃COCD₃）：δ15.90（0.3H，br，SH），13.00（1H，br s ，COOH），8.26（2H，d，J=8.2Hz，H-3′,5′），8.10（0.6H，s，SH），7.85（ 2H，d，J=8.2Hz，H-2′,6′）．7.40（1H，d，J=8.0Hz， H-4），7.29（1H，dd，J=8.0，8.0Hz，H-5），6.98（1H，dd，J=8.0，7.5Hz，H- 6），6.68（1H，d，J=7.5Hz，H-7），3.77（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR（CD₃SOCD₃／CD₃COCD₃）：δ167.57，167.50（COArおよびCOOH），142 .40，135.64，134.55（3×s），130.86，130.18，129.13，126.93（4×d），125 .17（s），123.81，120.68（2×d），112.39（s），110.82（d），29.94（NCH₃ ）元素分析値C₁₇H₁₃NSO₃・H₂O：理論値：Ｃ64.6；Ｈ4.3；Ｎ4.4；Ｓ10.1％実測値：Ｃ64.6；Ｈ4.4；Ｎ4.0：Ｓ９．６％化合物102を同様に加水分解して、ビス〔３−（４′−カルボキシベンゾイル）−１−メチルインドール−（2）〕ジスルフィド〔XVI：R₁＝Ｈ，R₃＝Me，R₅＝ 4-HOOCC₆H₄〕（101）を得た。融点（クロロホルム／石油エーテル）241〜246℃ ¹H NMR（CD₃SOCD₃）：δ12.62（1H，br，COOH），7.89（3H，m，H-4およびH-3 ′,5′），7.74（1H，d，J=8.5Hz，H-7），7.58（3H，m，H-6およびH-2′,6′），7.36（1H，m，H-5），3.66（3H，s，NCH₃）元素分析値C₃₄H₂₄N₂O₆S₂・0.5・H₂O：理論値：Ｃ63.1；Ｈ4.2％実測値：Ｃ63.1；Ｈ5.3％実施例Ｈスキーム７に記載した方法による表１の化合物104および105の調製チオニルクロリド（30ml）中のモノメチルテレフタレート〔XVII：4-COOMe〕（1.32ｇ7.33ミリモル）およびDMF（１滴）の溶液を45分間還流下に加熱し、次に、減圧下に濃縮乾固した。残留物をベンゼンに溶解し、再度蒸発乾固した。粗製の酸クロリドを乾燥アセトン（ 20ml）に溶解し、０℃に冷却し、水（３ml）中のナトリウムアジド（0.52ｇ，8. 00ミリモル）の溶液で処理した。20分後、溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、後処理して得られた粗製のアシルアジド〔XVIII：-COOMe〕を即座に乾燥トルエン（25mｌ）に溶解し、２時間窒素下還流下に加熱した。減圧下に濃縮乾固し、得られたイソチアネート〔XIX：4-COOMe〕を直接用いた。 THF（２ml）中の１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝C H₃〕（1.00ｇ，6.13ミリモル）の溶液を窒素下、THF（15ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％w／w分散液0.26ｇ，6.50ミリモル）の懸濁液に添加した。ガスの発生が終了した後（５分間）、THF（10ml）中の上記粗製イソシアネートの溶液を添加し、溶液を更に１時間20℃で撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、後処理して油状の固体を得た。溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、緑がかった固体を得た。これをメタノールに溶解し、30％過酸化水素（0.20ml）で処理し、得られた黄色の沈殿を濾過し、メタノールで充分洗浄して、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４′−カルボメトキシフェニル−１−メチルインドリル−３−カルボキシアミド〕（104 ）〔XX：Ｒ＝4-COOMe〕（0.74ｇ，35％）を得た。融点184〜186℃ ¹H-NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.87（1H，br，CONH），7.80（1H，d，J=8.0Hz，H- 4），7.74（2H，d，J=8.7Hz，H-2′,6′），7.37（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7.3 2（2H，d，J=8.7Hz，H-3′,5′），7.26（1H，dd，J=8.3，7.6Hz，H-6），7.15 （1H，dd，J=8.0，7.6Hz，H-5），3.84（3H，s，CO₂CH₃），3.66（3H，s，N-CH₃ ） ¹³C NMR：δ165.79（COOCH₃），161.56（CONH），143.01（s），137.68（s），129.79（d），125.41（s），124.35（d），123.37（s），121.40（d），120.8 2（d），119.90（s），118.33（d），117.93（s），110.74（d），51.74（COOCH₃ ），30.04（N-CH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂・H₂O：理論値：Ｃ62.1；Ｈ4.6；Ｎ8.1；Ｓ9.2％実測値：Ｃ62.2；Ｈ4.6；Ｎ8.0；Ｓ9.2％メタノール（40ml）中の化合物104（0.23ｇ，0.34ミリモル）の懸濁液を３Ｎの水酸化カリウム（15ml）で処理し、90分間20℃で撹拌した。得られた溶液を濾過し、酸性化し、そして、得られた沈殿を回収し、メタノール（１ml）を含有する塩化メチレン（10ml）に再溶解した。過酸化水素（30％を0.20ml）を添加し、１時間後溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノールで摩砕して2,2′−ジチオビス〔（４′−カルボキシ）フェニル−１−メチノレインドリル−３−カルボキシアミド（105）〔XX：Ｒ＝4-COOH〕（収率100％）を得た。融点221℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.63（1H，br，COOH），9.78（1H，s，CONH），7. 80（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.72（2H，d，J=8.7Hz，H-3′，5′），7.39（1H ，d，J=8.4Hz，H-7），7.30（2H，d，J=8.7Hz，H-2′，6′），7.28（t，J=8.4 ，7.7Hz，H-6)，7.16（1H，t，J=8.0，7.7Hz，H-5），3.66（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ166.95（COOH），161.58（CONH），142.67（s），137.78（s），1 29.99（d），129.81（s），125.41（s），124.72（s），124.54（d），121.50（ d），120.93（d），118.39（d），110.89（d），30.12（N-CH₃）元素分析値C₃₄H₂₆N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ61.9；Ｈ4.1；Ｎ8.5；Ｓ9.7％実測値：Ｃ61.6；Ｈ4.2；Ｎ8.4；Ｓ9.9％表１の化合物106および107 モノメチルイソフターレートから誘導したイソシアネート〔XIX：3-COOMe〕で１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝CH₃〕を同様に処理することにより、2,2′ジチオビス〔Ｎ−（３′−カルボメトキシ）フェニル− １−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（106）〔XX：Ｒ＝3-COOMe〕（収率57％）を得た。融点193〜195℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ9.67（1H，s，CONH），7.96（1H，br s，H-2′）， 7.79（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.56（1H，d，J=7.7Hz，H-6′），7.45（1H，d ，J=8.2Hz，H-7），7.34（1H，d，J=8.3Hz，H-4′），7.28（1H，dd，J=8.3，7. 7Hz，H-5′），7.21（1H，dd，J=8.2，7.7Hz，H-6），7.10（1H，dd，J=8.0，7. 7Hz，H-5），3.88（3H，s，COOCH₃），3.66（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ166.04（COOCH₃），161.48（CONH），138.89（s），137.63（s），129.77（s），129.54（s），128.62（d），125.21（s），124.39（d），123.5 1（s），121.28（d），120.83（d），119.50（d），118.31（s），110.64（d），51.99（COOCH₃），30.02（N-CH₃）元素分析値C₃₆H₃₀N₄O₆S₂：理論値：Ｃ63.7；Ｈ4.5；Ｎ8.3；Ｓ9.5％実測値：Ｃ63.9；Ｈ4.6；Ｎ8.4；Ｓ9.6％上記したとおりエステル（106）を加水分解し、過酸化水素／メタノールで再酸化することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−カルボキシ）フェニル− １−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（107）〔XX：Ｒ＝3-COOH〕（収率97％）を得た。融点219〜220℃ ¹H NMR（（CD³）²SO）：δ12.68（1H，br，COOH），9.69（1H，s，CONH），7. 98（1H，br s，H-2′），7.80（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.56（1H，d，J=7.7Hz ，H-6′），7.43（1H，d，J=8.2Hz，H-7），7.36（1H，d，J=8.3，7.7Hz，H-4′ ），7.24（2H，m，H-5′，6），7.11（1H，t，J=8.0，7.7Hz，H-5），3.66（3H ，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ167.10（COOH），161.53（CONH），138.77（s），137.62（s），1 30.92（s），129.47（s），128.44（d），125.18（s），124.45（d），123.75（ d），123.31（d），121.32（d），120.81（d），119.91（d），118.51（s），11 0.67（d），30.01（N-CH₃）元素分析値 C₃₄H₂₆N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ61.9；Ｈ4.1；Ｎ8.5；Ｓ9.7％実測値：Ｃ61.7；Ｈ4.3；Ｎ8.8；Ｓ9.7％表１の化合物108および109 モノメチルフタレートから誘導したイソシアネート〔XIX：2-COOMe〕で１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝CH₃〕を同様に処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−カルボメトキシ）フェニル−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（108）〔XX：Ｒ＝2-COOMe〕（収率61％）を得た。融点179〜181℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ10.82（1H，s，CONH），7.89（2H，2×d，J=8.3，8 .0Hz，H-3′，6′），7.74（1H，d，J=8.3Hz，H-4），7.32（2H，m，H-7，4′’ ），7.20（1H，dd，J=8.1，7.5Hz，H-6），7.12（1H，dd，J=8.3，7.5Hz，H-5），6.97（1H，m，H-5′），3.84（3H，s，COOCH₃），3.68（3H，s，N-CH₃）元素分析値 C₃₆H₃₀N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ62.9；Ｈ4.5；Ｎ8.2；Ｓ9.3％実測値：Ｃ62.8；Ｈ4.5；Ｎ8.1；Ｓ9.3％上記したとおりエステル（108）を加水分解し、次に過酸化水素／メタノールを用いて再酸化することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（2′−カルボキシ）フェニル−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（109）〔XX：Ｒ＝2-C OOH〕（収率91％）を得た。融点184〜186℃ ¹H-NMR（（CD₃）₂SO）：δ13.33（1H，br，COOH），11.31（1H，s，CONH），7 .95（1H，d，J=8.1Hz，H-6′），7.90（1H，d，J=7.9Hz，H-3′），7.83（1H，d ，J=8.3Hz，H-4），7.30（2H，m，H-7，4′），7.19（1H，dd，J=8.0，7.5Hz，H -6），7.08（1H，dd，J=8.3，7.5Hz，H-5），7.02（1H，dd，J=8.1，7.8Hz，H-5 ′），3.67（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ169.16（COOH），160.71（CONH），140.55（s），137.78（s），1 33.31（d），130.50（d），129.30（s），125.01（s），124.50（d），121.79（ d），121.47（d），121.05（d），120.28（d），118.21（s），115.91（s），11 0.68（d），29.93（N-CH₃）元素分析値 C₃₄H₂₆N₄O₆S₂・2H₂O：理論値：Ｃ59.5；Ｈ4.4；Ｎ8.2；Ｓ9.3％実測値：Ｃ59.3；Ｈ4.3；Ｎ8.3；Ｓ9.6％表１の化合物110 ４−（カルボメトキシ）フェニル酢酸から誘導したイソシアネートで１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝CH₃〕を同様に処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（4′−カルボメトキシ）ベンジル−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（110）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂=CONHCH₂Ph｛4-COOMe｝，R₃＝Me〕（収率38％）を得た。融点178〜180℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ8.18（1H，br，CONH），7.88（1H，d，J=8.1Hz，H- 4），7.82（2H，d，J=7.9Hz，C-2′，6′），7.55（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7. 35（1H，dd，J=8.3，7.7Hz，H-6），7.28（2H，d，J=7.9Hz，C-3′，5′），7.2 0（1H，dd，J=8.1，7.7Hz，H-5），4.06（2H，d，J=5.1Hz，CONHCH ₂），3.83（3 H，s，COOCH₃），3.61（3H，s,N-CH₃） ¹³C NMR：δ165.98（COOCH₃），163.17（CONH），145.10（s），137.61（s），129.06（d），129.00（s），127.85（s），126.95（d），125.37（s），124.3 1（d），121.22（d），121.09（d），117.89（s），110.78（d），51.89（COOCH₃ ），41.90（CH₂Ar），29.94（N-CH₃）元素分析値 C₃₈H₃₄N₄O₆S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ63.8；Ｈ4.9；Ｎ7.8；Ｓ8.9％実測値：Ｃ63.7：；4.8；Ｎ7.8；Ｓ9.1％実施例Ｉスキーム８に記載の方法による表１の化合物11の調製 DMF（１滴）を含有する1,2−ジクロロエタン（100ml）中の２−クロロ−１− メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕（MarchettiL,Andreani A，Ann，Chi m，（Rome）1973；63:681）（0.959，4.52ミリモル）およびチオニルクロリド（ 0.99ml，13ミリモル）の溶液を、２時間窒素下還流下に加熱し、次に蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレン（50ml）に溶解し、塩化メチレン（50ml）中のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（Nair MG，Baugh CM，J．Org．Che m．1973；38:2185）（1.00g，4.98ミリモル）およびトリエチルアミン（1.58ml ，11ミリモル）のスラリーで処理した。 24時間20℃で激しく撹拌した後、混合物を水で洗浄し、有機性の部分を後処理して得られたＮ−（4′−カルボメトキシ）ベンジル２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₆＝Ｈ．R₇＝CH₂Ph｛4-COOMe｝〕（1.40g ，86％）を水性アセトンから結晶化させた。融点108〜110℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ8.38（1H，t，J=5.8Hz，CONHCH₂），7.95（2H，d， J=7.9Hz，H-2′，6′），7.91（1H，d，J=7.8Hz，H-4），7.56（1H，d，J=7.9Hz ，H-7），7.52（2H，d，J=7.9Hz，H-3′，5′），7.29（1H，dd，J=7.9，7.1Hz ，H-6），7.19（1H，dd，J=7.8，7.1Hz，H-5），4.60（2H，d，J=5.8Hz，CONHCH ₂ ），3.84（3H，s，COOCH₃），3.79（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ166.09（COOCH₃），162.77（CONH），145.65（s），135.00（s），129.18（d），129.14（d），127.94（s），127.34（d），127.25（d），126.3 4（s），124.77（s），122.57（d），121.19（d），119.97（d），110.21（s），107.11（d），51.95（COOCH₃），42.15（CH₂），29.97（N-CH₃）元素分析値 C₁₉H₁₇ClN₂O₃：理論値：Ｃ64.0；Ｈ4.8；Ｎ7.9；Ｃｌ9.9％実測値：Ｃ64.0；Ｈ4.8；Ｎ7.6；Ｃｌ9.8％ DMA（10ml）中の上記カルボキサミド（1.00g，2.80ミリモル）の溶液を、窒素下、DMA（25ml）中のMeSLi（1.06g，19ミリモル）の撹拌懸濁液に添加した。６時間80℃に加温した後、混合物を３Ｎの塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出し、後処理により黄色の油状物を得た。痕跡量のDMAを高真空下に除去し、残留物をメタノール（20ml）溶解し、過酸化水素（30％溶液0.60ml）で滴下処理した。一夜−30℃に冷却した後、沈殿を濾過し、メタノールで充分洗浄し、乾燥して2, 2′−ジチオビス〔Ｎ−（4′−カルボキシ）ベンジル１−メチルインドール−３ −カルボキサミド〕（111）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₂Ph｛4-COOH｝，R₃＝Me〕（0.68g，72％）を得た。融点178〜180℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.86（1H，br，COOH），8.13（1H，t，J=5.8Hz，C ONHCH₂），7.92-7.80（3H，m，H-4，2′，6′），7.56（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7.37（1H，t，J=8.3，7.8Hz，H-6），7.27（2H，d，J=8.3Hz，H-3′，5′）， 7.20（1H，dd，J=8.1，7.8Hz，H-5），4.02（2H，d，J=5.8Hz，CONHCH ₂），3.62 （3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ167.08（COOH），163.08（CONH），144.51（s），137.64（s），1 30.35（s），129.25（d），129.04（s），126.85（d），125.25（s），124.44（ d），121.23（d），121.10（d），118.33（s），110.87（d），41.92（CH₂），2 9.94（N-CH₃）元素分析値 C₃₆H₃₀N₄O₆S₂・1.5H₂O：理論値：Ｃ61.3；Ｈ4.7；Ｎ7.9；Ｓ9.1％実測値：Ｃ61.1；Ｈ4.8；Ｎ8.3；Ｓ9.0％表１の化合物112 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよびグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて、Ｎ−カルボメトキシメチル−２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XX II：R₆＝Ｈ，R₇＝CH₂COOMe〕（収率78％）を得た。融点（クロロホルム／軽油） 102.5〜104℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.26（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.3-7.23（3H，m，H-5， 6，7），6.96（1H，br，CONH），4.32（2H，d，J=5.0Hz， CH ₂NHCO），3.81（3H，s，COOCH₃），3.75（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ170.91（COOCH3），163.48（CONH），135.45（s），126.90（s），125.93（s），126.24（d），122.25（d），121.30（d），109.26（d），106.3 2（s），52.41（COOCH₃），41.38（CH ₂COOMe），30.11（N-CH₃）元素分析値 C₁₃H₁₃ClN₂O₃：理論値：Ｃ55.6；Ｈ4.7；Ｎ10.0％実測値：Ｃ55.3；Ｈ4.8；Ｎ10.2％この物質を上記したとおりMeSLiで処理して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−カルボキシメチル１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（112）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂ ＝CONHCH₂COOH，R₃＝Me〕（収率56％）を得た。融点197℃（分解） ¹N NMR（（CD₃）₂SO）：δ7.98（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.59（1H，br，CON H），7.55（1H，d，J=8.4Hz，H-7），7.35（1H，dd，J=8.4，7.5Hz，H-6），7.2 0（1H，dd，J=8.1，7.5Hz，H-5），3.68（3H，s，N-CH₃），3.20（2H，d，J=5.2 Hz，CH ₂COOH） ¹³C NMR：δ171.02（COOH），162.57（CONH），137.60（s），125.36（s），1 24.30（d），121.27（d），121.11（d），117.69（s），110.65（d），40.35（C H₂），29.87（N-CH₃）元素分析値 C₂₄H₂₂N₄O₆S₂・H₂O：理論値：Ｃ52.9；Ｈ4.4；Ｎ10.3；Ｓ11.8％実測値：Ｃ52.5；Ｈ4.5；Ｎ10.0；Ｓ11.2％表１の化合物113 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよびＮ−メチルアニリンと反応させて、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル２−クロロ−１−メチルインドール−３ −カルボキサミド〔XXII：R₆＝Me；R₇＝Ph〕（収率67％）を得た。融点（アセトン／水）163℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ7.47（1H，d，J=7.6Hz，H-4），7.41（1H，d，J=8. 3Hz，H-7），7.22-7.00（7H，m，ArH），3.63（3H，s，N-CH₃），3.42（3H，s， N-CH₃） ¹³C NMR：δ164.33（CONMePh），143.88（s），134.69（s），128.50（d），1 25.90（d），125.70（d），124.86（s），124.21（s），122.24（d），120.71（ d），118.94（d），110.06（d），108.80（s），37.40（N-CH₃），29.77（N-CH₃ ）元素分析値 C₁₇H₁₅ClN₂O：理論値：Ｃ68.3；Ｈ5.1；Ｎ9.4；Cl11.9％実測値：Ｃ68.4；Ｈ5.1；Ｎ9.3；Cl12.1％この化合物を上記したとおりMeSLiで処理して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−メチル −Ｎ−フェニル−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（113）〔Ｖ：R₁ ＝Ｈ，R₂＝CON（Me）Ph，R₃＝Me〕（収率53％）を得た。融点158〜163℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ7.80（1H，d，J=7.5Hz，H-4），7.57（1H，d，J=7. 8Hz，H-7），7.33-6.99（7H，m，ArH），3.86（3H，s，N-CH₃），3.33（3H，s， N-CH₃） ¹³C NMR：δ164.14（CONMePh），137.59（s），129.94（s），124.21（s），1 23.73（s），123.24（d），122.34（d），120.25（d），119.56（d），118.79（ d），115.43（s），110.27（d），39.68（N-CH₃），30.99（N-CH₃）元素分析値 C₃₄H₃₁N₄S₂O₂：理論値：〔M＋H〕⁺ 591.3447 実測値：〔M+H〕⁺ 591.3441（FAB質量スペクトル）元素分析値 C₃₄H₃₀N₄S₂O₂：理論値：Ｃ69.1；Ｈ5.1；Ｎ9.5；Ｓ10.9％実測値：Ｃ69.2；Ｈ5.2；Ｎ9.6；Ｓ10.6％表１の化合物114 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよび３−アミノプロパン−1,2−ジオールと反応させて、油状物としてＮ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₆＝Ｈ；R₇＝CH₂CH（OH）CH₂OH〕（46％）を得た。 ¹H NMR（（CD₃）₂SO/D₂O）：δ7.94（1H，d，J=7.0Hz，H-4），7.53（1H，d， J=7.2Hz，H-7），7.38-7.19（2H，m，H-5，6），3.78（3H，s，N-CH₃），3.68-3 .26（5H，m，CH ₂CHOHCH ₂OH） ¹³C NMR：δ162.72（CONH），134.94（s），125.94（s），124.79（s），122. 52（d），121.15（d），120.05（d），110.17（d），107.09（d），70.17（CHOH ），63.90（CH₂OH），42.34（CONHCH₂），29.97（N-CH₃）元素分析値 C₁₃H₁₅ClN₂O₃：理論値：M⁺ 284.0742，282.0771 実測値：M⁺ 284.0744，282.0763（質量スペクトル）この化合物を上記したとおりMeSLiで処理して黄色泡状物として2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（114）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₂CH（OH）CH₂OH，R₃＝Me〕（収率71％）を得た。融点198℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO/D₂O）：δ7.89（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.56（1H，d， J=8.4Hz，H-7），7.42（1H，dd，J=8.4，7.3Hz，H-6），7.27 （1H，dd，J=8.1，7.3Hz，H-5），3.75（3H，s，N-CH₃），3.40-3.20（5H，m，CH ₂ CHOHCH ₂OH） ¹³C NMR：δ162.61（CONH），137.70（s），125.21（s），124.40（d），121. 34（d），121.27（d），120.81（s），117.85（s），110.88（d），70.17（CHOH ），63.75（CH₂OH），41.96（CONHCH₂），29.95（N-CH₃）元素分析値 C₂₆H₃₀N₄O₆S₂：理論値：Ｃ55.9；Ｈ5.4；Ｎ10.0；Ｓ11.5％実測値：Ｃ55.4：Ｈ5.4；Ｎ 9.7；Ｓ11.5％表１の化合物115 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよびN,N−ジメチルエチレンジアミンと反応させ、次いで３Ｎ塩酸で抽出し、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出して油状物としてN,N −ジメチルアミノエチル−２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₆＝Ｈ，R₇＝CH₂CH₂NMe₂〕（収率74％）が得られ、この物質はその後固化した。融点63℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.20（1H，dd，J=8.1，1.7Hz，H-4），7.26-7.20（3H，m ，H-5，6，7），7.01（1H，br，CONH），3.69（3H，s，N-CH₃），3.58（2H，dt ，J=6.1，5.1Hz，CONHCH ₂），2.55（2H，t，J=6.1Hz，CH ₂N（CH₃）₂，2.30（6H ，s，N（CH₃）） ¹³C NMR：δ163.62（CONH），135.31（s），126.43（s），125.79（s），122. 90（d），121.83（d），121.06（d），109.17（d），107.07（s），57.84（CONHC H₂），45.14（N（CH₃）₂），36.80（CH₂N（CH₃）₂），29.96（N-CH₃）元素分析値 C₁₄H₁₈ClN₃O：理論値：M⁺ 281.1109，279.1138 実測値：M⁺ 281.1106，279.1118（質量スペクトル）この物質を上記したとおりMeSLiで処理し、反応混合物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機性の部分を３Ｎ塩酸で抽出し、抽出液をアンモニア水で中和し、塩化メチレンで抽出し、後処理して得られた油状物をメタノールに溶解し、48時間20℃で放置した。生成物を直接シリカに吸着させクロマトグラフィーに付した。痕跡量の濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール／酢酸エチル（１：19）で溶離して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（N,N−ジメチルアミノエチル）−１ −メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（115）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₂ CH₂NMe₂，R₃＝Me〕（収率54％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）163.5〜16 5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.24（1H，d，J=8.1Hz，H-7），7.36（1H，dd，J=8.2，7 .8Hz，H-6），7.30（1H，d，J=8.2Hz，H-7），7.25（1H，dd，J=8.1，7.8Hz，H- 5），7.10（1H，br，CONH），3.60（3H，s，N-CH₃），2.99（2H，dt，J=6.3，5. 5Hz，CONHCH ₂），2.26（2H，t，J=6.3Hz，CH ₂N（CH₃）₂），2.21（6H，s，N（CH₃ ）₂） ¹³C NMR：δ163.71（CONH），138.27（s），126.64（s），125.20（d），122. 70（d），122.11（d），118.46（s），110.08（d），57.72（CONHCH₂），45.19 （N（CH₃）₂），36.81（CH₂N（CH₃）₂），30.15（N-CH₃）元素分析値 C₂₈H₃₆N₆O₂S₂：理論値：Ｃ60.8；Ｈ6.6；Ｎ15.2；Ｓ11.6％実測値：Ｃ60.7；Ｈ6.8；Ｎ14.9；Ｓ11.4％表１の化合物116 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよび４−アミノピリジンと反応させて、Ｎ−（４−ピリジル）−２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₆＝Ｈ，R₇＝４−ピリジル〕（収率61％）を得た。融点（塩化メチレン／軽油）220〜223℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ10.28（1H，br，CONH），8.47（2H，d，J=6.1Hz，H -2′，6′），7.82（1H，d，J=7.5Hz，H-4），7.72（2H，d，J=6.1Hz，H-3′，5 ′），7.63（1H，d，J=8.0Hz，H-7），7.33（1H，dd，J=8.0，7.6Hz，H-6），7. 25（1H，dd，J=7.6，7.5Hz，H-5），3.84（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ162.03（CONH），150.16（d），145.81（s），134.98（s），127. 50（s），124.49（s），122.81（d），121.54（d），119.59（d），113.50（d），110.47（d），107.60（s），30.11（N-CH₃）元素分析値 C₁₅H₁₂ClN₃O：理論値：Ｃ63.1；Ｈ4.2；Ｎ14.7％実測値：Ｃ62.8；Ｈ3.9；Ｎ14.6％この化合物を上記したとおりMeSLiと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４ −ピリジル）−１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（116）〔Ｖ：R₁ ＝Ｈ，R₂＝CONH-4-ピリジル，R₃＝Me〕（収率53％）を得た。融点226〜229℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO：δ14.46（1H，s，CONH），8.51（2H，d，J=7.0Hz，H-2 ′，6′），8.13（２Ｈ，d，J=7.0Hz，H-3′，5′），8.05（1H，d，J=7.9Hz，H -4），7.16（1H，d，J=8.1Hz，H-7），7.00（2H，m，H-5，6），3.68（3H，s，N -CH₃） ¹³C NMR：δ165.13（s），164.33（CONH），153.80（s），141.35（d），137. 26（s），128.35（s），120.30（d），119.97（d），118.52（d），112.83（d），107.66（d），104.06（s），29.37（N-CH₃）元素分析値 C₃₀H₂₄N₆O₂S₂：理論値：Ｃ62.8；Ｈ4.4；Ｎ14.6；Ｓ11.2％実測値：Ｃ62.4；Ｈ4.9；Ｎ14.5；Ｓ11.4％表１の化合物117 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよび３−アミノピリジンと反応させてＮ−（３−ピリジル）− ２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₇＝Ｈ，R₈＝３−ピリジル〕（収率86％）を得た。融点（酢酸エチル／軽油）175〜177℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ10.13（1H，s，CONH），8.90（1H，d，J=2.4Hz，H- 2′），8.30（1H，dd，J=4.7，1.4Hz，H-6′），8.18（1H，ddd，J=4.5，2.4，1 .4Hz，H-4′），7.84（1H，d，J=7.9Hz，H-4），7.63（1H，d，J=8.2Hz，H-7），7.40（1H，dd，J=4.7，4.5Hz，H-5′），7.32（1H，dd，J=8.2，7.7Hz，H-6），7.25（1H，dd，J=7.9，7.7Hz，H-5），3.84（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ161.71（CONH），144.11（d），141.37（d），135.85（s），134. 98（s），127.15（s），126.62（d），124.51（s），123.46（d），122.74（d），121.43（d），119.70（d），110.43（d），107.69（s），30.09（N-CH₃）元素分析値 C₁₅H₁₂ClN₃O：理論値：Ｃ63.1；Ｈ4.1；Ｎ14.3；Ｃｌ13.6％実測値：Ｃ63.2；Ｈ4.2；Ｎ14.9；Ｃｌ12.4％この物質を上記したとおりMeSLiと反応させて2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３− ピリジル）１−メチルインドリル−３−カルボキサミド〕（117）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONH-3-ピリジル，R₃−Me〕（収率71 ％）を得た。融点257〜260℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ13.82（1H，s，CONH），9.53（1H，d，J=1.6Hz，H- 2′），8.44（2H，m，H-4′，6′），8.05（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.91（1H ，dd，J=4.6，4.5Hz，H-5′），7.14（1H，d，J=8.1Hz，H-7），6.96（2H，m，H -5′，6′），3.67（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ164.76（CONH），162.70（s），140.01（s），136.97（s），134. 17（d），132.51（d），131.06（d），128.44（s），127.08（d），119.90（d），119.45（d），118.39（d），107.50（d），103.89（s），29.25（N-CH₃）元素分析値 C₃₀H₂₄N₆O₂S₂：理論値：Ｃ63.8；Ｈ4.3；Ｎ14.9；Ｓ11.4％実測値：Ｃ63.5；Ｈ4.9；Ｎ14.8；Ｓ11.1％表１の化合物118 上記したとおり、２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔 XXII：R₇＝R₈＝Ｈ〕（Andreani A，Rambaldi M，J．HEt．Chem，1988；25：1519 -1523）をMeSLiと反応させて、2,2′−ジチオビス〔１−メチルインドリル−３ −カルボキサミド〕（118）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONH₂，R₃＝Me〕（収率71％）を得た。融点186〜188℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ7.99（1H，d，J=7.9Hz，H-4)，7.52（1H，d，J=8.3 Hz，H-7），7.33，（1H，dd，J=8.3，7.2Hz，H-6），7.25−7.11（3H，m，H-5およびCONH₂），3.48（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ164.76（CONH₂），137.56（s），129.35（s），125.51（s），124 .37（d），121.58（d），121.23（d），117.77（s），110.74（d），29.82(N-CH₃ ）元素分析値 C₂₀H₁₈N₄O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ57.3；Ｈ4.6；Ｎ13.4；Ｓ15.3％実測値：Ｃ57.7；Ｈ4.5；Ｎ13.5；Ｓ15.4％表１の化合物119 上記したとおりN,N−ジメチル２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII：R₇＝R₈＝Me）（Bergman J，Carlsson R，Sjoberg B，J．Het ．Chem．1977；14：1123-1134）をMeSLiで処理して、2,2′−ジチオビス〔N,N− ジメチル−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〕（119）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONMe₂，R₃＝Me〕を得た。溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、酢酸エチル／軽油からの結晶化により、純粋な物質（収率54％）を得た。融点96〜102℃ ¹H-NMR（CDCl₃）：δ7.43（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.31（2H，m，H-6，7），7.15（1H，m，H-5），3.64（3H，s，N-CH₃），2.91，2.62（2×3H，2×br，N （CH₃）₂） ¹³C NMR：δ165.89（CONMe₂），138.06（s），128.51（s），125.04（s），12 4.47（d），121.15（d），120.59（d），120.19（s），110.19（d），38.65（N （CH₃）₂），34.84（N（CH₃）₂），30.23（N-CH₃）元素分析値C₂₄H₂₆N₄O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ60.6；Ｈ5.7；Ｎ11.7％実測値：Ｃ60.3；Ｈ5.8；Ｎ11.2％元素分析値 C₂₄H₂₇N₄S₂O₂：理論値：〔M＋H〕⁺ 467.1575 実測値：〔M＋H〕⁺ 467.1559（質量スペクトル）表１の化合物120 ２−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド（7.0g，36 ミリモル）の混合物を１時間還流エタノール中でわずかに過剰量のヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンと反応させ、粗製のオキシム（Latrell R，Bartman n W，Musif J，Granzer E，ドイツ国特許2，707，268，31 Aug 1978，Chem．Abs tr．1978; 89： 179858y）を得た。この化合物の無水酢酸（100ml）中の溶液を１時間還流下に加熱し、水性メタノールから結晶化させて、２−クロロ−1H−インドール−３−カルボニトリル（3.7g，58％）を得た。融点177〜180℃ ¹H-NMR（（CD₃）₂SO）：δ13.23（1H，s，NH），7.60（1H，d，J=7.5Hz，ArH ），7.50（1H，d，J=7.9Hz，ArH，7.34（1H，t，J=7.5H，ArH），7.29（1H，t， J=7.3Hz，ArH） ¹³C NMR：δ134.0，131.5，126.2，114.1（C），123.8，122.3，117.9，112.3 （CH），83.8（CN）元素分析値 C₉H₅ClN₂：理論値：Ｃ61.2；Ｈ2.9；Ｎ15.9％実測値：Ｃ61.2；Ｈ2.7；Ｎ15.9％アセトン中の上記ニトリル（2.5g，14ミリモル）の溶液を１時間還流下にわずかに過剰量のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理した。粗生成物をヘキサンから結晶化させて２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボニトリル（1. 88g，70％）を得た。融点112〜114℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.61-7.55（1H，m，ArH），7.34-7.21（3H，m，ArH），3 .74（3H，s，CH₃） ¹³C NMR：δ135.0，133.4，126.0，114.1（C），123.9，122.7，118.8，110.1 （CH），85.2（CN）元素分析値 C₁₀H₇ClN₂：理論値：Ｃ63.0；Ｈ3.7；Ｎ14.7％実測値：Ｃ63.0；Ｈ3.6；Ｎ14.7％この化合物を上記したとおりMeSLiで処理して2,2′−ジチオビス（２−クロロ −１−メチルインドール−３−カルボニトリル）（120）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CN ，R₃＝Me〕（収率53％）を得た。融点205〜207℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO：δ7.69（1H，d，J=8.3Hz，H-4），7.51（1H，d，J=8.0H z，H-7），7.42（1H，dd，J=8.0，7.3Hz，H-6），7.28（1H，dd，J=8.3，7.3Hz ，H-5），3.82（3H，s，N-CH₃）元素分析値 C₂₀H₁₄N₄S₂：理論値：Ｃ64.2；Ｈ3.8；Ｎ15.0；Ｓ17.1％実測値：Ｃ64.2；Ｈ3.8；Ｎ15.1；Ｓ17.7％表１の化合物121 ３−アセチル−２−クロロ−１−メチルインドールを文献記載の方法（Coppol a GM，Hardtmann GE，J．Het．Chem．1977；14：117ー1118）で調製した。この化合物を上記したとおりMeSLiと反応させ、３−アセチル−１−メチル−２−インドリンチオン〔XV：R₅＝Me〕（収率66％）を得た。融点180℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ15.60（1H，br，SH），7.64（1H，d，J=6.5Hz，H-4 ），7.39（1H，d，J=7.6Hz，H-7），7.32（1H，dd，J=7.6，7.3Hz，H-6），7.24 （1H，dd，J=7.3，6.5Hz，H-5），3.65（3H，s，N-CH₃），2.66（3H，d，COCH₃ ） ¹³C NMR：δ178.29（COCH₃），140.56（s），125.21（d），124.67（s），123 .27（d），120.60（d），111.31（s），109.99（d），29.31（N-CH₃），22.44（ COCH₃）元素分析値 C₉H₅ClN₂：理論値：Ｃ61.2；Ｈ2.9；Ｎ15.9％実測値：Ｃ61.2；Ｈ2.7；Ｎ15.9％メタノール／酢酸エチル（１：９）（10ml）中の上記チオン（0.10g，0.49ミリモル）の溶液を、４時間30％過酸化水素（0.20ml）とともに激しく撹拌した。溶液を0.5mlになるまで濃縮し、オレンジ色の沈殿を濾過し、メタノールで充分洗浄して2,2′−ジチオビス（３−アセチル−１−メチルインドール）（121）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝COMe，R₃＝Me〕（収率100％）を得た。融点178.5〜179.5℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ8.14（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.62（1H，d，J=8. 3Hz，H-7），7.39（1H，dd，J=8.3，7.3Hz，H-6），7.27（1H，dd，J=8.1，7.3H z，H-5），3.75（3H，s，N-CH₃），2.00（3H，s，COCH₃） ¹³C NMR：δ192.56（COCH₃），137.65（s），133.73（s），125.41（s），124 .79（d），122.73（d），121.95（d），121.43（s），110.92（d），30.34（COC H₃），29.43（N-CH₃）元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₂S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ63.3；Ｈ5.1；Ｎ6.7％実測値：Ｃ63.7；Ｈ4.7：Ｎ6.8％表１の化合物122 同様にして２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXI〕をチオニルクロリドおよび２−アミノピリジンと反応させることにより、Ｎ−（2′ −ピリジル）−２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〔XXII ：R₆＝Ｈ，R₇＝２−ピリジル〕（収率42％）を得た。融点（軽油）123℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.85（1H，s，CONH），8.41（1H，d，J=8.4Hz，H-4），8 .30（2H，m），7.72（1H，m），7.28（3H，m），7.02（1H，dd，J=7.2，4.9Hz），3.74（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ161.58（CONH），151.85（s），147.92（d），138.27（d），135. 46（s），127.22（s），125.84（s），123.45（d），122.48（d），121.16（d），119.47（d），114.25（d），109.44（d），106.59（s），30.21（N-CH₃）元素分析値 C₁₅H₁₂ClN₃O：理論値：Ｃ63.1；Ｈ4.2；Ｎ14.7％実測値：Ｃ62.9；Ｈ4.2；Ｎ14.4％この化合物を上記したとおりMeSLiで処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（2′−ピリジル）−１−メチルインドール−３−カルボキサミド〕（122 ）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONH-2-ピリジル，R₃＝Me〕（収率68％）を得た。融点270 〜272℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ14.93（1H，br，CONH），8.32（1H，d，J=6.0Hz），8.25（1H，dd，J=8.3，7.7Hz），8.02（1H，dd，J=7.4，3.7Hz），7.57（1H， d，J=8.7Hz），7.35（1H，t，J=6.6Hz），7.21（1H，dd，J=5.1，3.0Hz），7.04 （2H，m），3.69（3H，s，N-CH₃） ¹³C NMR：δ166.48（s），165.41（CONH），149.16（s），145.34（d），137. 66（s），137.49（s），127.89（s），120.66（d），120.44（d），118.32（d），117.55（d），115.32（d），107.96（d），102.69（s），29.40（N-CH₃）元素分析値 C₃₀H₂₄N₆O₂S₂・0.25H₂O：理論値：Ｃ63.3；Ｈ4.3；Ｎ14.8；Ｓ11.3％実測値：Ｃ63.2；Ｈ4.5；Ｎ14.8；Ｓ11.7％表１の化合物123 同様にして１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝CH₃〕を２−フロイック酸から誘導したアシルアジドと反応させて、３−（２−フロリル）−１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁＝Ｈ，R₂＝CO（2−フリル），R₃＝Me〕（収率85％）を得た。融点113.5℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ15.90（1H，br，SH），8.28（1H，d，J=1.6Hz，H-5 ′），7.97（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.56（1H，d，J=3.6Hz，H-3′），7.46（ 1H，d，J=8.0Hz，H-7），7.37（1H，dd，J=8.0，7.4Hz，H-6），7.21（1H，dd， J=8.0，7.4Hz，H-5），6.94（1H，dd，J=3.6，1.6Hz，H-4′），3.72（3H，s，N -CH₃） ¹³C NMR：δ180.09（CS），160.65（CO），147.95（d），147.27（s），140.9 2（s），126.05（d），123.26（s），123.12（d），121.04（d），119.19（d），113.22（d），110.11（d），109.64（s），29.79（N-CH₃）元素分析値 C₁₄H₁₁NO₂S：理論値：Ｃ65.3；Ｈ4.4；Ｎ5.7；Ｓ12.7％実測値：Ｃ65.4；Ｈ4.3；Ｎ5.4；Ｓ12.5％上記化合物を上記したとおりヨウ素と反応させることにより、2,2′−ジチオビス〔３−（２−フロイル）−１−メチルインドール（123）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂ ＝CO（２−フリル），R₃＝Me〕（収率85％）を得た。融点175〜176.5℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ7.47（1H，d，J=8.1Hz，H-4），7.33（1H，dd，J=1.6，0 .7Hz，H-5′），7.23（1H，dd，J=8.1，7.8Hz，H-6），7.21（1H，d，J=8.1Hz， H-7），7.09（1H，dd，J=8.1，7.9Hz，H-5），6.63（1H，dd，J=3.6，0.7Hz，H- 3′），6.23（1H，dd，J=3.6，1.6Hz， H-4′），3.73（3H，s，NCH₃） ¹³C NMR：δ177.09（CO），152.55（s），145.91（d），138.18，131.32，125 .80（3×s），124.72（d），123.60（s），121.73，121.12，119.16，111.91，1 10.06（5×d），30.54（NCH₃）元素分析値 C₂₈H₂₀N₂O₄S₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ64.4；Ｈ4.1；Ｎ5.4；Ｓ12.3％実測値：Ｃ64.7；Ｈ4.1；Ｎ5.6；Ｓ12.4％表１の化合物124 同様にして１−メチル−２−インドリンチオン〔IV：R₁，R₂＝Ｈ，R₃＝CH₃〕をチオフェン−２−カルボン酸から誘導したイソシアネートで処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−チエニル）−１−メチルインドール−３− カルボキサミド〕（124）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHフリル，R₃＝Me〕（収率21％）を得た。融点183℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ11.26（1H，s，CONH），7.93（1H，d，J=8.0Hz，H- 4），7.62（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7.34（1H，dd，J=8.3，7.4Hz，H-6），7.2 4（1H，dd，J=8.0，7.4Hz，H-5），7.05（1H，dd，J=5.3，3.6Hz，H-4′），6.9 4（1H，d,J=5.3Hz，H-5′），6.41（1H，d，J=3.6Hz，H-3′），3.95（3H，s，N CH₃） ¹³C NMR：δ160.10（CONH），139.86（s），137.81（s），136.86（s），125. 19（s），123.96（d），123.69（d），121.28（d），120.54（d），116.85（d），114.73（s），111.20（d），110.77（d），30.54（N-CH₃）元素分析値 C₂₈H₂₂N₄O₂S₄・H₂O：理論値：Ｃ57.6；Ｈ4.0；Ｎ9.6％実測値：Ｃ57.6；Ｈ4.1；Ｎ10.0％実施例Ｊスキーム９に記載の方法による表１の化合物125の調製塩化メチレン中、３−（クロロカルボニル−１−（フェニルスルホニル）インドール〔XXIII〕（Ketcha DM，Gribble GW，J．Org．Chem．1985；50：5451-545 7）を過剰のベンジルアミンと反応させることにより（KetchaとGribbleの方法）、Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）インドール−３−カルボキサミド〔XXIV：R₈＝CH₂Ph〕を得た。融点（メタノール）188〜189℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.05（1H，s，H-2），8.03-7.86（4H，m，ArH），7.56-7 .26（10H，m，ArH），6.43（1H，m，NH），4.64（2H，d，J=5.7Hz，CH₂）元素分析値 C₂₂H₁₈N₂O₃S：理論値：Ｃ67.7；Ｈ4.5；Ｎ7.2；Ｓ8.2％実測値：Ｃ67.4；Ｈ4.8；Ｎ7.1；Ｓ8.2％乾燥THF（200ml）中の上記Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）インドール−３−カルボキサミド〔XXIV：R₈＝CH₂Ph〕（4.2g，11ミリモル）の溶液をヘキサン（9.1ml，23ミリモル）中2.5Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液で−78℃で処理し、撹拌混合物を15分間で−20℃に戻し、その後、−78℃に再冷却し、この時点でこれをメチルジスルフィド（2.5ml，28ミリモル）で処理した。混合物を −20℃に戻し、次に水（25ml）でクエンチングした。減圧下に揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を後処理し、粗生成物を得た。これをメタノール（300ml）に溶解し、水（125ml）中の炭酸カリウム（6.9g，50ミリモル）の溶液と混合し、２時間窒素下で穏やかな還流下に加熱し、フェニルスルホニル基が完全に加水分解されるようにした（J．Org．Chem．1985; 50: 5451- 5457）。減圧下にメタノールを除去し、残留物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。得られた油状物を酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）に付し、油状物としてＮ−ベンジル−２−（メチルチオ）インドール−３−カルボキサミド〔XXV：R₈＝CH₂Ph〕（2.8g，収率88％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.65（1H，s，H-1），8.29（d，J=5.1Hz，H-4），7.87 （1H，t，J=5.6Hz，CONH），7.34-7.08（8H，m，ArH），4.73（2H，d，J=5.6Hz ，CH₂），2.33（3H，s,SMe） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ165.6（C=0），138.5，136.4，133.1および110.8（C），128.5，127.2，127.1，122.9，121.4，126.8および111.2（CH），43.2（CH₂），18.5（CH₃） HREIMS C17H₁₆N₂OS：理論値：296.0983 実測値：296.0985 DMA（５ml）中の上記Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）インドール−３−カルボキサミド〔XXV：Ｒ＝CH₂Ph〕（0.85g，2.87ミリモル）の溶液を、DMA（10ml ）中のMeSLi（0.93g，17.2ミリモル）の撹拌懸濁液に窒素下に添加した。６時間 80℃に加温した後、混合物を３Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出し、後処理した。痕跡量のDMAを高真空下に除去し、残留物をメタノール（15ml）に溶解し、過酸化水素（30％溶液0.5ml）で滴下処理した。一夜−30℃に冷却した後、沈殿を濾過して2,2′−ジチオビス〔Ｎ−ベンジルインドール−３−カルボキサミド〕（125）〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CONHCH₂Ph〕（74％）を得た。融点203-20 5℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.97（1H，s，NH），8.48（1H，t，J=5.7Hz， CONHCH₂），7.86（1H，d，J=8.2Hz，H-4），7.40（2H，d，J=8.3Hz，H-2′，6′ ），7.34（3H，dd，J=8.3，8.2Hz，H-7，3′，5′），7.25（1H，t，J=8.2Hz，H -4′），7.20-7.10（2H，m，H-5，6），4.56（2H，d，J=5.7Hz，CONHCH ₂） ¹³C NMR：δ164.71（CONH），139.77（s），136.69（s），135.30（s），128. 16（d），127.15（d），126.56（d），124.44（s），122.63（d），122.78（d），119.25（d），111.60（d），110.54（s），42.62（CONHCH₂）元素分析値 C₃₂N₂₆N₄O₂S₂：理論値：Ｃ68.3；Ｈ4.7；Ｎ10.0；Ｓ11.4％実測値：Ｃ68.0；Ｈ4.8；Ｎ9.9；Ｓ11.2％表１の化合物126 上記したとおり過剰のアニリンに３−クロロカルボニル−１−（フェニルスルホニル）インドール〔XXIII〕を反応させることにより、Ｎ−フェニル−１−（フェニルスルホニル）インドール−カルボキサミド〔XXIV：R₈＝Ph〕を得た。融点（メタノール）220〜222.5℃ ¹H NMR：（CDCl₃）δ8.18（1H，s，H-2），8.12（1H，d，J=7.8Hz，H-4），7. 99（1H，d，J=8.3Hz，H-7），7.91（2H，d，J=7.9Hz，ArH），7.90（1H，m，NH ），7.65（2H，d，J=8.4Hz，ArH），7.57（1H，t，J=7.8Hz，ArH），7.45（2H， t，J=7.8Hz，ArH），7.41-7.33（4H，m，ArH），7.15（1H，t，J=7.4Hz，H-5）元素分析値 C₂₁H₁₈N₂O₃S：理論値：Ｃ67.0；Ｈ4.3；Ｎ7.4；Ｓ8.5％実測値：Ｃ66.9；Ｈ4.4；Ｎ7.3；Ｓ8.5％この化合物を上記したとおりｎ−ブチルリチウム／メチルジスルフィドで処理することにより、油状物として２−（メチルチオ）− Ｎ−フェニルインドール−３−カルボキサミド〔XXV：R₈＝Ph〕（81％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ10.19（1H，s，H-1），9.59（1H，s，CONH），8.47（1H ，d，J=6.8Hz，H-4），7.80（2H，d，J=8.5Hz，ArH），7.43-7.35（3H，m，ArH ），7.28-7.16（3H，m，ArH），2.51（3H，s，SCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ163.5（CO），138.2，136.1，132.5，127.3，111.2（CH ），19.1（CH₃） HREIMS C₁₆H₁₄N₂OS：理論値：282.0827 実測値：282.0827 この化合物を上記したとおりMeSLiで処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−フェニルインドリル−３−カルボキサミド〕（126）〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂ ＝CONHPh〕（67％）を得た。融点220〜223℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.73（1H，s，NH），9.88（1H，s，CONH），7.81 （1H，d，J=7.9Hz，H-4），7.69（2H，d，J=8.4Hz，H-2′，6′），7.46（1H，d ，J=7.7Hz，H-7），7.34（2H，dd，J=8.4，8.3Hz，H-3′，5′），7.24（1H，dd ，J=7.7，7.7Hz，H-6），7.17（1H，dd，J=7.9，7.7Hz，H-5），7.10（1H，dd， J=8.3Hz，H-4′） ¹³C NMR：δ163.27（CONH），138.89（s），136.73（s），133.94（s），128. 53（d），125.12（s），123.49（d），123.17（d），120.99（d），120.32（d），119.97（d），112.89（s），111.67（d）元素分析値 C₃₀H₂₂N₄O₂S₂：理論値：Ｃ67.4；Ｈ4.2；Ｎ10.5；Ｓ12.0％実測値：Ｃ67.1；Ｈ4.3；Ｎ10.6；Ｓ12.0％表１の化合物127 上記したとおり３−クロロカルボニル−１−（フェニルスルホニル）インドール〔XXIII〕を過剰のメチルアミンと反応させることにより、Ｎ−メチル−１− （フェニルスルホニル）インドール−３−カルボキサミド〔XXIV：R₈＝Me〕を得た。融点（メタノール）192.5〜195℃ ¹H NMR（CDCl₃）δ8.06（1H，s，H-2），8.03-7.84（4H，ArH），7.53-7.26（ 5H，m，ArH），6.37（1H，m，NH），2.99（d，J=4.9Hz，CH₃）元素分析値 C₁₆H₁₄N₂O₃S：理論値：Ｃ61.1；Ｈ4.5；Ｎ8.9；Ｓ10.2％実測値：Ｃ61.1；Ｈ4.7；Ｎ8.9；Ｓ10.0％この化合物を上記したとおりｎ−ブチルリチウム／メチルジスルフィドで処理することにより、Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）インドール−３−カルボキサミド〔XXV：R₈＝Me〕（95％）を得た。融点（ヘキサン−塩化メチレン）138.5〜 139.5℃ ¹H-NMR（CDCl₃）：δ10.31（1H，s，H-1），8.35-8.26（1H，m，H-4），7.44 （1H，t，J=4.8Hz，NH），7.38-7.30（1H，m，ArH），7.19-7.11（2H，m，ArH），3.06（3H，d，J=4.8Hz，CH₃），2.49（3H，s，SCH₃） ¹³C NMR（CDCl₃）：δ166.4（CO），136.4，122.4，127.4および11.7（C），1 23.1，121.5，121.2，111.1（CH），26.3および18.9（CH₃）元素分析値 C₁₁H₁₂N₂OS：理論値：Ｃ60.0；Ｈ5.5；Ｎ12.7；Ｓ14.6％実測値：Ｃ59.8；Ｈ5.7；Ｎ12.7；Ｓ14.5％この化合物を上記したとおりMeSLiで処理することにより、2,2′−ジチオビス〔Ｎ−メチルインドリニル−３−カルボキサミド〕（127）〔Ｖ：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂ ＝CONHMe〕（収率57％）を得た。融点232〜236℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.94（1H，s，NH），7.85（1H，br，CONH），7.81 （1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.46（1H，d，J=8.0Hz，H-7），7.20（1H，dd，J=8. 0，7.7Hz，H-6），7.14（1H，dd，J=8.0，7.7Hz，H-5），2.88（3H，d，J=4.5Hz ，CONHCH₃） ¹³H NMR：δ165.20（CONH），136.70（s），134.76（s），124.47（s），122. 61（d），120.71（d），119.55（d），111.55（d），111.02（s），26.22（CONHC H₃）元素分析値C₂₀H₁₈N₄O₂S₂：理論値：Ｃ58.5；Ｈ4.4；Ｎ13.7；Ｓ15.6％実測値：Ｃ58.4；Ｈ4.7；Ｎ13.6；Ｓ15.4％表１の化合物128 エタノール（400ml）中の２−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−1H−インドール−３−カルボキサミド〔XXV：R₈＝Ｈ〕（1.8g，6.4ミリモル）の溶液を、３− （ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（10.0g，64ミリモル）および炭酸カリウム（13g，96ミリモル）で処理し、３時間還流下に加熱した。更に10等量の試薬を添加し、混合物を更に48時間還流下に加熱した。エタノールを減圧下に除去し、残留物を水で希釈して粗生成物を得た。これを、溶離剤として0.2％メタノールを含有する塩化メチレンを用いたアルミナ上のクロマトグラフィーに付し、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−1H−インドール−３−カルボキサミド〔XXVI：R₈＝Ｈ，R₉＝（CH₂）₃NMe₂〕（0.49g，21％）を油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ9.93（1H，s，NH），8.54（1H，d，J=7.8Hz，H-4），7.7 4（2H，d，J=8.6Hz，H-2′，6′），7.42-7.24（5H，m，ArH），7.11（1H，t，J =7.4Hz，ArH），4.46（2H，t，J=7.4Hz，1-CH₂），2.47（3H，s，SCH₃），2.37 （2H，t，J=6.9Hz，CH₂N），2.27（6H，s，N（CH₃）₂），1.97（2H，d×t，J=7. 4，6.9Hz，CH₂CH₂CH₂） ¹³C NMR：δ162.6（CO），138.8，136.7，131.4，127.5，114.1（C），129.0 ，124.1，123.7，122.8，122.1，119.8，110.0（CH），56.5，42.0，28.3（CH₂ ），45.3（N（CH₃）₂），21.1（SCH₃）元素分析値 C₂₁H₂₅N₃O₈：理論値：〔M＋H⁺〕＝368.1797 HRFABMS実測値：〔M＋H⁺〕＝368.1812 これを上記したとおり８時間80℃でMeSLiで処理した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで洗浄し、水性の部分を３Ｎ塩酸で慎重に中和し、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を後処理して得られた油状物をメタノールに溶解し、TLC 分析で出発物質が認められなくなるまで塩化メチレン中のヨウ素の飽和溶液で室温で滴下処理した。反応混合物を直接シリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付した。メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出して前溶出物が得られ、痕跡量の濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出して黄色泡状物として2,2′−ジチオビス〔１−｛３−（ジメチルアミノ）｝プロピル）−Ｎ−フェニル−1H−インドール−３−カルボキサミド〕（128）〔Ｖ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHPh，R₃＝（CH₂）₃NMe₂〕（収率10％）を得た。 ¹H NMR（CD₃OD）：δ8.19（1H，d，J=7.3Hz，H-4），7.64（1H，d，J=7.5Hz， H-7），7.30-7.20（3H，m，ArH），7.10-6.95（4H，m，ArH），4.41（2H，t，J= 6.2Hz，CH₂N），2.74（2H，t，J=6.7Hz，CH₂NMe₂），2.64（6H，s，N（CH₃）₂），2.09（2H，m，CH₂CH₂CH₂）元素分析値 C₄₀H₄₅N₆O₂S₂：理論値：〔M＋H⁺〕＝705.3045 実測値：〔M＋H⁺〕＝705.3035 実施例Ｋスキーム10に記載の方法による表１の化合物129の調製 DMF 41ml（558ミリモル）およびジクロロメタン75mlの25℃の撹拌溶液に、発熱反応を介して穏やかな還流が維持されるような速度で（約１時間）ジクロロメタン（100ml）中の臭化ホスホリル133.5g（465ミリモル）の溶液を滴下添加した。得られた濃厚な褐色の懸濁液を10分間激しく撹拌し、次に、ジクロロメタン55 ml中の１−メチル−２−インドリノン〔VII：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃〕27.38g（186ミリモル）の溶液で20分かけて滴下処理した。混合物を3.5時間還流下に加熱し、2 5℃に冷却し、上澄みをデカンテーションし、濃縮して濃厚な赤みがかった茶色の油状物を得た。これを上記固体と合わせ、約20gの氷、次いで50％（w/w）水性水酸化ナトリウム112gを少しずつ添加しながら極めて慎重に処理し、その間温度を30〜40℃（pH＝３）に維持した。更に50％水酸化ナトリウム20gを添加し、次に氷水100mlを添加し、そして沈殿を濾過により回収した。固体を充分水で洗浄し、５酸化リン上で乾燥し、粗製のブロモアルデヒド42.6g（融点92〜97℃）を得た。固体を約65mlのジクロロメタンに溶解し、溶液を600ml容の焼結ガラスろうとに入れたフラッシュシリカゲル165gで濾過した。生成物が溶出し終えるまでジクロロメタンでフリットを洗浄した。合わせた生成物の画分を濃縮することによりほぼ純粋な２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド〔XXVI：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃ ，Ｘ＝Br〕（融点110〜112℃）が得られ、これは直接次に反応に用いた。２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド〔XXVI：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，Ｘ＝Br〕2.38g、２−メチル−２−ブテン10mlおよびｐ−ジオキサン40mlの激しく撹拌した25℃の溶液に、水25ml中の亜塩素酸ナトリウム５ｇ（55 ミリモル）およびリン酸２水素ナトリウム１水塩５ｇ（36ミリモル）の溶液を約 15分かけて滴下した。溶液を25℃に維持した。3.5時間後、混合物を更に各2.5g の亜塩素酸塩およびリン酸塩で処理した。総反応時間24時間の後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、水相を水性塩酸でpH２にまで酸性化し、更に１回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて得られた固体残留物を２−プロパノール中で煮沸した。冷却後、固体を濾過により回収し、少量の２−プロパノールで洗浄し、乾燥してベーシュ色の固体として２回に分けて２− ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXVII：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，Ｘ＝Br〕2.21g（87％）を得た。融点約198℃（分解）２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXVII：R₁＝Ｈ，R₃＝C H₃，Ｘ＝Br〕2.54g（10ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド2.54g（10ミリモル）、トリエチルアミン2.78ml（20 ミリモル）および1,2-ジクロロエタン25mlの懸濁液を1.5時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、５％重炭酸ナトリウム水溶液150mlに注ぎ込み、30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで（３回）抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して赤色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、固体を濾過により回収して副生成物0.95ｇ（融点227〜228℃（分解））を得た。濾液を濃縮して得られた粘稠な油状物をクロロホルムに溶解し、フラッシュシリカ９ｇに吸着させた。これをフラッシュシリカの入ったカラムに導入し、カラムをヘキサン：酢酸エチル（95：5）で溶離した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、イソオクタンで摩砕し、白色固体として 1.96ｇ（63％）の２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔XXVIII：R₁＝Ｈ，R₂＝COO−ｔ−ブチル，R₃＝ＣＨ₃〕を得た。融点 87〜88℃ 元素分析値C₁₄H₁₆BrNO₂：理論値：Ｃ54.21；Ｈ5.20；Ｎ4.52：Br25.76％実測値：Ｃ54.28；Ｈ5.20；Ｎ4.49：Br25.83％窒素下THF（２ml）中の単体セレニウム119mg（1.5ミリモル）の氷冷懸濁液を、メチルリチウム：リチウムブロミド複合体（エーテル中1.5Ｍ）1.1mlで滴下処理した。フラスコを開けて空気に曝露し、窒素気流をバブリングしながら得られた白色懸濁液を約85℃に加温し、エーテルおよびほとんどのTHFを蒸発させた。得られた半固体を氷バスで冷却しDMA1.5ml、次いで、２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル155mg（0.5ミリモル）で希釈した。得られた溶液を24時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、次に希酢酸２mlで処理した。混合物を水で希釈し、クロロホルム（３×10ml）で抽出した。合わせた抽出液を水（４回）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄金色の固体を得た。固体を２：１v/v酢酸：水2.3mlに懸濁し、懸濁液をホウ酸ナトリウム４水塩154mgで処理し、次に30分間25℃で撹拌した。固体を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥して2,2′−ジセレノビス〔１−メチル−1H−インドール−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〕（129）〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝COO−ｔ−ブチル，R₃＝CH₃〕119mg （77％）を得た。融点187〜189℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.13（1H，dｄ，J=0.7，7.9Hz，H-4），7.31−7.19（3H ，m，ArH），3.63（3H，s，NCH₃），1.44（9H，s，C（CH₃）₃）元素分析値C₂₈H₃₂N₂O₄Se₂・0.2H₂O：理論値：Ｃ54.06；Ｈ5.25；Ｎ4.50％実測値：Ｃ54.40；Ｈ5.48；Ｎ4.11％表１の化合物130 窒素下トリフルオロ酢酸４mlの氷冷溶液に、2,2′−ジセレノビス〔１−メチル−1H−インドール−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〕（101）〔XXIX：R₁ ＝Ｈ，R₂＝COO−ｔ−ブチル，R₃＝CH₃〕420mg（0.68ミリモル）を添加した。懸濁液を３時間０℃に維持し、次に氷水に注ぎ込んだ。固体を濾過して回収し、充分水で洗浄し、乾燥して生成物（融点165℃（分解）361mgを得た。固体を10％水性水酸化アンモニウム80mlに懸濁し、不溶物を濾過して除去した。濾液を６Ｎ水性塩酸でpH３に調節し、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、オレンジ色の固体として2,2′−ジセレノビス〔１−メチル−1H−インドール−３−カルボン酸〕268mg（78％）（130）〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝COOH，R₃＝CH ３〕を得た。融点174℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂S0）：δ12.35（1H，s，CO₂H），8.04（1H，d， J=7.9Hz，H-4），7.56（1H，d，J=8.4Hz，H-7），7.31-7.20（2H，m,ArH），3.6 3（3H，s，NCH₃）元素分析値C₂₀H₁₆N₂O₄Se₂・0.1H₂O：理論値：Ｃ47.28；Ｈ3.21；Ｎ5.51％実測値：Ｃ47.20；Ｈ3.20；Ｎ5.12％表１の化合物131 1,2−ジクロロエタン13ml中の２−ブロモ−１−メチルインドール−３−カルボン酸〔XXVII：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，Ｘ＝Br〕2.79g（11ミリモル）の25℃の懸濁液を、チオニルクロリド2.41ml（33ミリモル）で滴下処理した。混合物を２時間 75℃に加熱した。溶液を濃縮して得られた固体を１回ジクロロメタンとともに蒸発させた。固体を氷冷し、40%水性メチルアミン26mlで急速に処理した。バスを取り外し、懸濁液を２時間25℃で撹拌した。濾過して固体を回収し、水で充分洗浄し、５酸化リン上で12時間200mm／70℃で乾燥し、生成物2.2g（75％）を得た。融点154〜157℃ メタノールから再結晶させてベーシュ色の固体として純粋な２−ブロモ−１− メチルインドール−３−Ｎ−メチルカルボキサミド〔XXX：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，R₇ ＝Ｈ，R₈＝CH₃〕1.91ｇを３回に分けて得た。融点159〜160℃ THF 3ml中単体セレン237mg（３ミリモル）およびメチルリチウム（エーテル中 1.5Ｍ）2.2mlから上記したとおり調製した、DMA ２ml中のリチウムメチルセレニドの氷冷溶液を、２−ブロモ−１−メチルインドール−３−Ｎ−メチルカルボキサミド〔XXX：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，R₇＝Ｈ，R₈＝CH₃〕267mg（1.0ミリモル）で処理した。得られた溶液を3.5時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、次に５％水性塩酸で処理した。混合物をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた抽出液を水で（２回）洗浄し、次に真空下に濃縮して得られた油状物をメタノールに溶解した。溶液を氷冷し、30％水性過酸化水素113μLで処理した。10分間撹拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体を２−プロパノールで洗浄し、乾燥して黄色の固体として2,2′−ジセレノビス〔N,1−ジメチル−1H，−インドール−３−カルボキサミド〕〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₃，R₃＝CH₃〕183mg（67％）を得た。融点225〜230℃（分解） ¹H NMR（CDCl₃＋（CD₃）₂S0）：δ7.97（1H，d，J=7.9Hz，H-4），7.39-7.18 （3H，m，ArH），6.84（1H，s，NHCH₃），3.85（3H，s，インドールNCH₃），2.1 2（3H，d，J=4.5Hz，NHCH ₃）元素分析値C₂₂H₂₂N₄O₂Se₂・0.9H₂O：理論値：Ｃ48.17；Ｈ4.3７；Ｎ10.21％実測値：Ｃ48.20；Ｈ4.22；Ｎ10.28％表１の化合物132 同様にして、実施例１に記載したとおり２−クロロ−１−メハシルインドール −３−カルボン酸〔XXVII：R₁＝Ｈ，R₃＝CH₃，Ｘ−Cl〕をチオニルクロリドと反応させ、この化合物をジクロロメタン中３当量のN,N−ジエチルエチレンジアミンと０℃で反応させ、後処理することにより、軟質の固体として２−クロロ−１ −メチルインドール−３−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルボキサミド〔XXX：R₁＝Ｈ，R₆＝Ｈ，R₇，＝（CH₂）₂NEt₂，Ｘ＝Cl〕が収率68％で得られ、これは更に精製することなく用いた。この化合物を上記したとおりリチウムメチルセレニドで処理することにより、 2,2′−ジセレノビス〔Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−１−メチル−1H−インドール−３−カルボキサミド〕（132）〔XXXIX ：R₁＝Ｈ，R₂＝CONH（CH₂）₂NEt₂，R₃＝CH₃〕（収率68％）（融点128〜130℃）を得た。２−プロパノール中遊離の塩基を過剰の塩化水素と反応させ、次に濃縮して油状物とし、25℃で結晶化させることにより、２塩酸塩として化合物が得られた（収率18％）。油状物160〜164℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ10.13（1H，s，⁺NH（CH₂CH₃）₂），8.14-8.11（1H ，m，CONH），7.89（1H，d，J=8.2Hz，H-4），7.57（1H，d，J=8.4Hz，H-7），7 .34-7.17（2H，m，ArH），3.63（3H，s，NCH ₃），3.17-3.14（2H，m，CONHCH ₂），3.06-3.00（4H，m，N（CH ₂CH₃）₂），2.86（2H，t，J=6.5Hz，CONHCH₂CH ₂）， 1.16（6H，t，J=7.2Hz，N（CH₂CH ₃）₂）元素分析値C₃₂H₄₄N₆O₂Se₂・2.0OHCl・1.7H₂O：理論値：Ｃ47.67；Ｈ6.18；Ｎ10.42：Cl^-8.79％実測値：Ｃ47.71；Ｈ6.12；Ｎ10.35；Cl^-8.97％表１の化合物133 氷バス中の、２−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド〔XXVI：R₁＝ R₃＝Ｈ，Ｘ＝Cl〕（Schule等、Arch．Pharm．〔Weinheim〕1972；305：523-533 〕15ｇ、２−メチル−２−ブテン84mlおよびｐ−ジオキサン200mlの機械的に撹拌した懸濁液を、水200ml中の各々40ｇの亜塩酸ナトリウムおよびリン酸２水素ナトリウム１水塩の溶液で処理した。次に２相の混合物を3.5時間25℃で激しく撹拌した。更に各1.6ｇの固体亜塩酸ナトリウムおよびリン酸２水素ナトリウム１水塩を添加し、混合物を更に3.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル350mlおよび水200mlで希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル300mlで抽出した。合わせた有機抽出液を冷２％水酸化ナトリウム水溶液（３×200ml）で抽出した。塩基性の抽出液を合わせ、６Ｎの塩酸水溶液でpH４にまで酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で充分洗浄し、一夜風乾した。固体を熱アセトン150mlに溶解し、溶液をヘキサン65mlで処理した。20 時間３℃で保存した後、固体を濾過により回収し、冷アセトンで洗浄し、乾燥してオフホワイトの固体として純粋な２−クロロインドール−３−カルボン酸〔XX VII：R₁＝R₃＝Ｈ，Ｘ＝Cl〕（融点181.5℃（分解））7.71ｇを得た。上記したとおり濾液を更に処理することにより、第２の生成物2.41ｇ（融点179.5℃（分解））を得た。総収量は10.12ｇ（62％）であった。２−クロロインドール−３−カルボン酸の酸クロリド〔XXVII：R₁＝R₃＝Ｈ，Ｘ＝Cl〕は、上記したとおり、チオニルクロリドを用いて得た。この化合物を０ ℃のＴ肝中の無水メチルアミンの飽和溶液と反応させ、収率51％で２−クロロインドール−３−Ｎ−メチルカルボキサミド〔XXX：R₁＝R₃＝Ｈ，R₆＝Ｈ，R₇＝CH₃ ，Ｘ＝Cl〕を得た。融点234〜236℃ この化合物を上記したとおりリチウムメチルセレニドと反応させることにより、2,2′−ジセレノビス〔Ｎ−メチル−１−インドール−３−カルボキサミド〕（133）〔XXIX：R₁＝R₃＝Ｈ，R₃＝CONHCH₃〕（収率20％）を得た。融点272〜275 ℃（分解） ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.36（1H，s，インドールNH），7.83（1H，d，J=7 .7Hz，H-4），7.79（1H，d，J=4.1Hz，NHCH₃），7.48（1H，d，J=7.7Hz，H-7），7.16-7.07（2H，m，ArH），2.90（3H，d，J=4.1Hz，NHCH ₃）元素分析値C₂₀H₁₈N₄O₂Se₂・0.9H₂O：理論値：Ｃ46.15；Ｈ3.83；Ｎ10.76％実測値：Ｃ46.08；Ｈ3.44；Ｎ10.45％表１の化合物134 上記したとおりチオニルクロリドを用いて２−クロロインドール−３−カルボン酸の酸クロリド〔XXVII：R₁＝R₃＝Ｈ，Ｘ＝Cl〕を得た。上記したとおり、この化合物をエーテル中３当量のN,N−ジエチルエチレンジアミンと反応させ、次いで後処理することにより、収率38％で２−クロロインドール−３Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチル）カルボキサミド〔XXX：R₁＝R₃＝R₆＝Ｈ，R₇＝（CH₂）NE t₂，Ｘ＝Cl〕（収率38％）を得た。融点99〜108℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ11.50（1H，s，インドールNH），8.19（1H，d，J=6.5Hz ，H-4），7.33（1H，d，J=8.4Hz，H-7），7.21-7.15（3H，m，ArH and CONH）， 3.54（2H，q，J=5.3Hz，CONHCH ₂），2.69（2H，t，J=6.0Hz，CONHCH₂CH ₂），2.5 9（4H，q，J=7.2Hz，N（CH ₂CH₃）₂），1.05（6H，t，J=7.2Hz，N（CH₂CH ₃）₂）この化合物を上記したとおりリチウムメチルセレニドと反応させることにより、2,2′−ジセレノビス〔Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−Ｈ−インドール−３−カルボキサミド〕（134）〔XXIX：R₁＝R₃＝Ｈ，R₂＝CONH（CH₂）₂NEt₂ 〕（収率44％）（融点225〜226℃（分解））を得た。上記したとおり塩を形成し、２塩酸塩（収率85％）（融点257〜259℃（分解））を得た。 ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ12.75（1H，s，インドールNH），10.08（1H，s，⁺NH （CH₂CH₃）₂），8.09（1H，t，J=5.7Hz，CONH），7.93（1H，d，J=8.9Hz，H-4 ），7.51（1H，d，J=6.8Hz，H-7），7.19-7.12（2H，m， ArH），3.78-3.73（2H，m，CONHCH ₂），3.32（2H，t，J=6.5Hz，CONHCH₂CH ₂）， 3.29-3.20（4H，m，N（CH ₂CH₃）₂），1.26（6H，t，J=7.2Hz，N（CH₂CH ₃）₂）元素分析値C₃₀H₄₀N₆O₂Se₂・2.0HCl・1.0H₂O：理論値：Ｃ47.07；Ｈ5.79：Ｎ10.98；Cl^-9.26％実測値：Ｃ47.01；Ｈ5.70；Ｎ10.56：Cl^-8.87％表１の化合物135 ２−クロロインドール−３−Ｎ−メチルカルボキサミド〔XXX：R₁＝R₃＝R₆＝Ｈ，R₇＝CH₃，Ｘ＝Cl〕2.09ｇ（10ミリモル）、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（ｎ＝２，Ｑ＝Cl，R₈＝R₉＝Et）1.72ｇ（10ミリモル）、無水炭酸セシウム7.5ｇ（23ミリモル）、活性化３Ａモレキュラーシープ３ｇおよびアセトン20mlの混合物を16時間25℃窒素下に撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して得られた固体をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（５：８）から結晶化させた。固体を回収し、乾燥して1.43ｇの２−クロロ−１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−1H−インドール−３−カルボキシアミド〔XXX：R₁＝R₆＝Ｈ，R₃＝（CH₂）₂NEt₂，R₇＝CH₃，Ｘ＝Cl〕（収率46％）を得た。融点103〜104℃ ¹H NMR（CDCl₃）：δ8.24（1H，d，J=8.0Hz，H-4），7.33-7.21（3H，m，ArH ），6.35（1H，s，CONHCH₃），4.27（2H，t，J=7.6Hz，1-NCH ₂），3.06（3H，d ，J=4.8Hz，CONHCH ₃），2.73（2H，t，J=7.5Hz，1-NHCH₂CH ₂），2.62-2.55（4H ，m，N（CH ₂CH₃）₂），1.02（6H，t，J=7.0Hz，N（CH₂CH ₃）₂）この化合物を上記したとおりリチウムメチルセレニドと反応させ、2,2′−ジセレノビス〔１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−1H−インドール−３−カルボキサミド（135）〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝CONHCH₃，R₃＝（CH₂）₂ NEt₂〕（収率63％）を得た。融点156〜157℃ 元素分析値C₃₂H₄₄N₆O₂Se₂・0.5H₂O：理論値：Ｃ54.01；Ｈ6.37；Ｎ11.81％実測値：Ｃ54.14；Ｈ6.23：Ｎ11.54％実施例Ｌスキーム11に記載の方法による表１の化合物136の調製窒素下THF（50ml）中の前記した方法（J．Org．Chem．1979；44：2805-2807）により合成したＤ−トリプトファンのＮ−トリフルオロアセトアミド15ｇ（50ミリモル）の氷冷溶液を、順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール7.1ｇ（52.5 ミリモル）次いで1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド10.83ｇ（52.5ミリモル）で処理した。15分後、溶液をベンジルアミン5.74ml（52.6ミリモル）で処理した。溶液を１時間０〜５℃に維持し、次に、一夜25℃に戻した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して得られた油状物を酢酸エチル250mlに溶解した。溶液を順次250mlずつの10％酢酸水溶液、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水次いでブラインで洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して固体とした。65：35 ２−プロパノール：石油エーテル170mlから結晶化させることにより、オフホワイトの固体として（Ｒ）−Ｎ−（フェニルメチル）−α−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕−1H−インドール−３−プロパンアミド〔II：R₁＝Ｈ， R₂＝CH₂CH（NHCOCF₃）CONHCH₂Ph，R₃＝Ｈ〕12.81ｇ（66％）が得られ、これは直接次の反応に用いた。融点186〜188℃ THF（70ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（フェニルメチル）−α−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕−1H−インドール−３−プロパンアミド〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝ CH₂CH（NHCOCF₃）CONHCH₂Ph，R₃＝Ｈ〕10ｇ（25.7ミリモル）の氷冷溶液に、塩化セレンを滴下添加した。得られた深赤色の懸濁液を４時間０〜５℃で撹拌し、次に水300mlでクエンチングした。固体を濾過により回収し、水で充分洗浄し、風乾してオレンジ色の固体として不純物を含む生成物12gを得た。この物質の一部（10.7ｇ）をメタノール100mlに溶解し、溶液を窒素下氷バス中で冷却した。ナトリウムボロハイドライド（約１ｇ）を発色がなくなるまで少しずつ添加した。混合物を即座にエーテル200mlの入った窒素パージ分液ろうとに注ぎ込んだ。混合物を水200mlで希釈し、混合物を振盪し、相を分離させた。水相を更に少量のナトリウムボロハイドライドで処理し、再度エーテルで抽出し、氷冷し、次に濃塩酸でpH１まで酸性化した。水相を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、新しいシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を濃縮して得られた泡状物5.91ｇを無水エタノール約40mlに溶解した。溶液を数時間25℃に保持して結晶化を開始し、次に、５℃で保存した。固体を濾過により回収し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥して黄色の粉末固体として純粋な〔Ｒ− （R^*，R^*）〕−2,2′−ジセレノビス〔Ｎ−（フェニルメチル）−α−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕−1H−インドール−３−プロパンアミド〔XXIX：R₁ ＝Ｈ，R₂＝CH₂CH（NHCOCF₃）CONHCH₂Ph，R₃＝Ｈ〕4.23ｇ得た。融点181〜185℃ 元素分析値C₄₀H₃₄N₆O₄F₆Se₂・H₂O：理論値：Ｃ50.43；Ｈ3.81；Ｎ8.82％実測値：Ｃ50.47；Ｈ3.57；Ｎ8.71％溶離剤としてまずジクロロメタン次にジクロロメタン中７％酢酸エチルを用いたフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより濾液を更に処理して、結晶化の後、生成物を更に671mg得た。融点180〜183℃ 乾燥無水エタノール4.5ml中のこのジセレニド233.5mg（0.25ミリモル）の懸濁液をナトリウムボロハイドライド95mg（2.５ミリモル）で処理した。混合物を15 分間還流下に加熱し、次に更にボロハイドライド95mgで処理した。混合物を1.25 時間還流し、次にボロハイドライド95mgで三回目の処理を行った。30分間還流した後、混合物を25℃に冷却し、メタノールで希釈し、６Ｎ塩酸と酢酸エチルの氷冷撹拌混合物に注ぎ込んだ。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、濾過し、相を分離させ、水相を再度酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル相を５％塩酸水溶液で（５回）逆抽出した。酸性の水相を合わせて等量の酢酸エチルで希釈した。pHを慎重にモニタリングしながら、撹拌溶液をpH９となるまで慎重に 10％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた黄色沈殿を濾過により回収し、水で充分洗浄し、乾燥して黄色粉末として90mgの〔Ｒ−（R^*，R^*）〕−2,2′ −ジセレノビス〔α−アミノ−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−インドール−３− プロパンアミド〕（136）〔XXIX：R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂CH（NH₂）CONHCH₂Ph，R₃＝Ｈ〕を得た。融点172〜174℃ ¹H NMR（（CD₃）₂SO）：δ11.62（1H，s，NH），8.23（1H，t，J=5.1Hz，NHCH₂ ），7.61（1H，d，J=8.0Hz，ArH），7.38（1H，d，J=8.2Hz，ArH）， 7.35-6.95（7H，m，ArH），4.20，4.17（2×1H，2×dd，J=15.2，5.8Hz，NHCH ₂ ），3.46-3.40（1H，br m，Ar-CH₂CH），3.04-2.98（1H，br m，Ar-CH），2.75- 2.68（1H，br m，Ar-CH），1.70（2H，br s，NH₂）元素分析値C₃₆H₃₆N₆O₂Se₂・1.5H₂O：理論値：Ｃ 56.18；Ｈ 5.11；Ｎ 10.68％実測値：Ｃ 55.91；Ｈ 4.72：Ｎ 10.68％塩基処理により得られた酢酸エチル層を処理することにより、更に生成物15mg を得た。融点165〜171℃総収量＝105mg（57％）表１の化合物137 Ｌ−トリプトファンのＮ−トリフルオロアセトアミド（J．Org．Chem．1979； 44：2805-2807）を出発物質とし、表１の化合物136の合成に関して記載した方法と同様にして、黄色粉末として〔Ｓ-（R^*，R^*）〕-2,2′-ジセレノビス〔α−アミノ−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−インドール−３−プロパンアミド〕（137 ）〔XXIX： R₁＝Ｈ，R₂＝CH₂CH（NH₂）CONHCH₂Ph，R₃＝Ｈ〕を得た。融点171℃（分解）生物学的および生化学的な作用チロシンキナーゼ阻害検定および組織培養における細胞に対する生育抑制作用表２は表皮生育因子受容体チロシンキナーゼの阻害および細胞生育抑制に関する代表的データを示すものである。表２において、No．は表１に記載した化合物の番号である。 IC₅₀（EGFR TK）はGATにおいてP³²の取り込みを50％低下させるために必要な薬剤の濃度である。 IC₅₀（PDGFR TK）はGlu-TyrにおいてP³²の取り込みを50％低下させるために必要な薬剤の濃度である。 IC₅₀生育抑制（細胞生育抑制）は細胞の生育速度を50％低下させるのに必要な薬剤の濃度である。 EGF受容体チロシンキナーゼ検定 Cohen S，Ushiro H，Stoscheck CおよびChinkers Mの記載した方法により膜小胞を調製した。脱落原形質膜小胞由来の天然の170,000の表皮生育因子受容体− キナーゼ複合体（J．Biol．Chem．1982；257：1523-1531）を使用時まで−90℃ で凍結保存した。検定時に膜を４％トリトンX-100および10％グリセロール中に可溶化した。反応は総容量125Ｌで96穴のマイクロプレートのウエル中で行った。20mM He pes（pH7.4），15mM MgCl₂，4mM MnCl₂および0.02％BSAを含有する緩衝液、次いで、膜蛋白５mg〜20mgおよび表皮生育因子150ngを添加した。プレートを室温で1 0分間インキュベートすることにより受容体キナーゼ活性化した。GAT（グリシン、アラニンおよびチロシンのランダム重合体）20ｇおよびα−〔P³²〕ATP 0.2mC iを、本発明の化合物の存在下または非存在下に添加し、室温で10分間インキュベートした。30％TCA 125mlを添加することにより反応を停止し、沈殿を0.65ミクロンのフィルター上で15％TCA 200mlで２回洗浄し、フィルターをシンチレーションスペクトル分析により計数した。 PDGF受容体チロシンキナーゼ阻害検定ヒトPDGFβ受容体細胞内チロシンキナーゼドメインを含有する組み換えバキュロウイスルを用いてSF９細胞を感染させ蛋白を過剰発現させ、細胞融解物を検定に用いた。P³²−ATPのおよび阻害剤の存在下でグルタメート−チロシン基質をホスホリル化するチロシンキナーゼの能力をTCA沈殿性の物質におけるGlu-Tyrへの P³²の取り込みを計数することにより測定した。表２はPDGF受容体チロシンキナーゼの阻害に関する代表的データを示すものである。表２において、No．は表１に記載した化合物の番号を指す。化合物21および70の生物学的作用に関する詳細な試験組織培養における細胞に対する作用 24時間無血清培地中で生育を停止されたSwiss 3T3線維芽細胞を２時間種々の濃度の化合物に曝露した。次に細胞を個々の生育因子に５分間曝露し、そして、有糸分裂促進物質に応答してチロシン上でホスホリル化された蛋白に曝露し、ホスホチロシン抗体を用いたウエスタンブロット法により検出した。血清非含有を培地中に存在する時間を延長した以外は同様の方法を用いて腫瘍細胞株も試験した。 10〜50mMの濃度において、化合物21は（１）種々の内因性蛋白のEGF媒介ホスホリル化、（２）PDGF受容体のPDGF媒介自己ホスホリル化並びにその他の内因性蛋白のPDGF媒介チロシンホスホリル化、および、（３）bFGF媒介チロシンホスホリル化、を抑制した。化合物70は選択性を有し、bFGF媒介チロシンホスホリルのみを、そして、2mMもの低濃度で、抑制した。生育因子媒介有糸分裂促進に対する作用 24時間無血清培地中で生育を停止されたSwiss 3T3線維芽細胞を２時間種々の濃度の化合物に曝露した。次に細胞を個々の生育因子に24時間曝露し、そして、有糸分裂をDNAへのトリチウム化チミジン取り込みを測定することにより検定した。以下の生育因子に対して生育因子媒介有糸分裂を50％抑制するために必要とされた化合物21および70の濃度を以下に示す。生育抑制検定 Swiss 3T3マウス線維芽細胞を10％ウシ胎児血清を含有する dMEM/F12培地中で維持した。細胞密度１×104mlの細胞２mlを、種々の濃度の抑制剤の存在下または非存在下で24穴のプレートに入れた。細胞を72時間５％二酸化炭素条件下で37℃で生育させ、次にコールターカウンターで計数した。結果は生育速度を50％低下させるために必要とされた抑制剤の濃度として示した。化合物21は種々のヒト腫瘍細胞並びにSwiss 3T3線維芽細胞に対して生育抑制性を示した。細胞生育を50％抑制するために必要とされた化合物21の濃度を以下に示す。細胞株 IC₅₀(μM) MDA 468 胸部細胞 43 A431 表皮株細胞 62 A549 肺細胞 30 MDV-7 胸部細胞 39 MDA-231 胸部細胞 15 Swiss 3T3 線維芽細胞 64 HT-29結腸細胞 55 カルボキシル含有構造が最も活性な酵素阻害剤であるが、これらは細胞への輸送性が乏しく、一方、より活性の小さいエステル類は効率的に輸送され、原形質内に入るとエステラーゼにより高い活性を付与される。従って、エステル類は本発明においてはカルボン酸類よりも好ましい。表２に示すデータは表１に示した式Ｉの２-チオインドール類が蛋白チロシンキナーゼの強力な阻害剤として、そして、細胞毒性薬剤として活性を有する化合物を包含することを示している。請求項に示す本発明の範囲を越えることなく種々の変更を行うことができるため、本発明は本明細書に記載した特定の実施態様に限定されるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/12 ２０９ 7602−4Ｃ (72)発明者デニー，ウイリアム・アレグザンダーニユージーランド国オークランド．パクランガ．ゴサマードライブ165 (72)発明者パーマー，ブライアン・デズモンドニユージーランド国オークランド．グレンデイーン．バツターワースドライブ１／27 (72)発明者リユーカースル，ゴードン・ウイリアムニユージーランド国オークランド．マヌレーワ．グランドヴユーロード107 (72)発明者ターセル，モーアナニユージーランド国オークランド．フオリストヒル．ビークロフトドライブ67 (72)発明者トンプソン，アンドルー・マークニユージーランド国オークランド．マウントイーデン．ライヒリロード２／13

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式ＩおよびIV 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OCOR、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONH R、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N= )原子の置換を表しており； R₂は下記： C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキル； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSH、SoX、SoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２− チオインドリル部分である〕で表される２-チオインドール、２-インドリンチオンおよびポリスルフィド化合物、並びに医薬上許容されるそれらの塩であるが、ただし下記化合物を除く：２-（２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸、２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）酢酸、メチル２-（２-チオキソ-３-インドリニル）アセテート、エチル２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）アセテート、ビス〔メチルインドリニル-３-アセテート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィド、ビス〔メチルインドリル-３-アセテート-(2)〕トリスルフィドおよびビス〔１-メチルインドリル-３-酢酸-(2)〕ジスルフィド。２．メチル２-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）-アセテート、Ｎ-ベンジル（２-チオキソ-３-インドリニル）アセトアミド、３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパン酸、３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパン酸、メチル３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエート、エチル３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエート、３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエート、エチル３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）-プロパノエート、Ｎ-ベンジル３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパンアミド、４-（２-チオキソ-３-インドリニル）ブタン酸、４-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）ブタン酸、メチル４-（２-チオキソ-３-インドリニル）ブタノエート、メチル４-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）-ブタノエート、Ｎ-フェニル（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）-カルボキサミド、Ｎ-フェニル（１-メチル-２-メチルチオ-３-インドリニル）カルボキサミド、３-ベンゾイル-１-メチル-２-インドリンチオン、３-（4′-カルボキシベンゾイル）-１-メチル-２-インドリンチオン、３-（4′-カルボメトキシベンゾイル）-１-メチル-２-インドリンチオンから選択される請求項１記載のチオインドール化合物および医薬上許容されるそれらの塩。３．2,2'-ジチオビス〔メチル２-（１-メチル-３-インドリル）アセテート〕、ビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕トリスルフィド、ビス〔エチル１-メチルインドリル-３-アセテート-(2)〕ジスルフィド、 2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル-２-（３-インドリル）-アセトアミド〕、ビス〔インドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィド、 2,2′-ジチオビス〔３-（１-メチル-３-インドリル）-プロパン酸〕、ビス〔エチルインドリル-３-プロパノエート-(2)〕ジスルフィド、 2,2′-ジチオビス〔メチル-３-（３-インドリル）-プロパノエート〕、 2,2′-ジチオビス〔メチル-３-（１-メチル-３-インドリル）-プロパノエート〕、ビス〔５-メチルインドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィド、ビス〔エチル-５-メチルインドリル-３-プロパノエート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔６-メチルインドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィド、ビス〔エチル-６-メチルインドリル-３-プロパノエート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔７-メチルインドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィド、ビス〔エチル-７-メチルインドリル-３-プロパノエート- (2)〕ジスルフィド、 2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル-３-（３-インドリル）-プロパンアミド〕、ビス〔インドリル-３-ブタン酸-(2)〕ジスルフィド、 2,2′-ジチオビス〔４-（１-メチル-３-インドリルブタン酸〕、ビス〔メチルインドリル-３-ブタノエート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔メチル１-メチルインドリル-３-ブタノエート-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル１-エチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル４-クロロ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2) 〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル５-クロロ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2) 〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル７-クロロ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2) 〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル１-メチル-７-アザインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル1,4-ジメチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル1,5-ジメチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル1,6-ジメチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル1,7-ジメチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル４-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-( 2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル５-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-( 2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル６-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-( 2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-フェニル７-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-( 2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-メチル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-ベンジル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド-(2)〕ジスルフィド、ビス〔Ｎ-メチルフェニルスルホニル）-２-インドリル〕ジスルフィド、ビス〔３-ベンゾイル-１-メチルインドール-(2)〕ジスルフィド、ビス〔３-（4′-カルボキシベンゾイル）-１-メチルインドール-(2)〕ジスルフィド、ビス〔３-（4′-カルボメトキシベンゾイル）-１-メチルインドール-(2)〕ジスルフィドら選択される請求項１記載のポリスルフィド化合物および医薬上許容されるそれらの塩。４．一般式ＩおよびIV 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR、(CH₂ )_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N=)原子の置換を表しており； R₂は下記： C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCNHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキル； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されてよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSH、SoXおよびSoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-チオインドリル部分である〕で表される２-チオインドール、２-インドリンチオン、ポリスルフィド化合物から選択される化合物および医薬上許容されるそれらの塩の治療有効量を医薬上許容される担体中に含有する哺乳類における蛋白チロシンキナーゼ依存性疾患を阻止するのに有用な医薬組成物。５．一般式ＩおよびIV 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR、(CH₂ )_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N=)原子の置換を表しており； R₂は C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSH、SoXおよびSoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-チオインドリル部分である〕で表される２-チオインドール、２ -インドリンチオン、ポリスルフィド化合物から選択される化合物および医薬上許容されるそれらの塩の治療有効量を医薬上許容される担体中に含有する哺乳類における異常細胞生育を治療するのに有用な医薬組成物。６．３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパン酸である請求項１記載の化合物。７．４-（２-チオキソ-３-インドリニル）ブタン酸である請求項１記載の化合物。８．ベンジル〔Ｎ-フェニル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。９．ビス〔インドリル-３-酢酸-(2)〕トリスルフィドである請求項１記載の化合物。 10．Ｎ-ベンジル（２-チオキソ-３-インドリニル）アセトアミドである請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 11．ビス〔インドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 12．2,2′-ジチオビス〔３-（１-メチル-３-インドリル）プロパン酸〕である請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 13．ビス〔エチルインドリル-３-プロパノエート-(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 14．2,2′-ジチオビス〔メチル-３-（１-メチル-３-インドリル）プロパノエート〕である請求項１記載の化合物。 15．ビス〔６-メチルインドリル-３-プロパン酸-(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 16．ビス〔エチル-６-メチルインドリル-３-プロパノエート(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 17．ビス〔７-メチルインドリル-３-プロパン酸(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 18．2,2′-ジチオビス〔Ｎ-ベンジル-３-（３-インドリル）プロパンアミド〕である請求項１記載の化合物。 19．2,2′-ジチオビス〔４-（１-メチル-３-インドリル）ブタン酸〕である請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。 20．ビス〔メチル-１-メチルインドリル-３-ブタノエート-(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 21．ビス〔Ｎ-フェニル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 22．ビス〔Ｎ-フェニル５-クロロ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2) 〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 23．ビス〔Ｎ-フェニル６-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2 )〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 24．ビス〔Ｎ-フェニル７-メトキシ-１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2 )〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 25．ビス〔Ｎ-メチル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 26．ビス〔Ｎ-ベンジル１-メチルインドリル-３-カルボキサミド(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 27．ビス〔Ｎ-メチルフェニルスルホニル）-２-メチルインドリル〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 28．ビス〔３-（4′-カルボキシベンゾイル）-１-メチルインドール(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 29．ビス〔３-（4′-カルボメトキシベンゾイル）-１-メチルインドール(2)〕ジスルフィドである請求項１記載の化合物。 30．メチル３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエートである請求項１記載の化合物。 31．エチル３-（１-メチル-２-チオキソ-３-インドリニル）プロパノエートである請求項１記載の化合物。 32．Ｎ-ベンジル３-（２-チオキソ-３-インドリニル）プロパンアミドである請求項１記載の化合物。 33．請求項４記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における蛋白チロシンキナーゼを阻害するための方法。 34．請求項５記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における異常細胞生育を治療するための方法。 35．一般式ＩおよびXXXII 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OCOR、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONH R、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N= )原子の置換を表しており； R₂は下記： C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはＮＨＲ基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSeH、SeoXおよびSeoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-セレノインドリル部分である〕で表される２-セレノインドール、２-インドリンセレノンおよびセレニド化合物および医薬上許容されるそれらの塩。 36．2,2′-ジセレノビス〔１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボン酸，ｔ-ブチルエステル〕、 2,2′-ジセレノビス〔１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボン酸〕、 2,2′-ジセレノビス〔N,1-ジメチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕、 2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕、 2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-メチル-１Ｈ-ンドール-３-カルボキサミド〕、 2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕、 2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕、 2,2′-ジセレノビス〔１-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕、〔R-(R^*,R^*)〕-2,2′-ジセレノビス〔α-アミノ-Ｎ-（フェニルメチル）-１Ｈ-インドール-３-プロパンアミド〕または〔S-(R^*,R^*)〕-2,2′-ジセレノビス〔α-アミノ-Ｎ-（フェニルメチル）-１Ｈ-インドール-３-プロパンアミド〕から選択される請求項35記載のセレニド化合物および医薬上許容されるそれらの塩。 37．一般式ＩおよびXXXII 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR、(CH₂ )_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRRから選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N=)原子の置換を表しており； R₂は C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONRR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSeH、SeoXおよびSeoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-セレノインドリル部分である〕で表される２-セレノインドール、２-インドリンセレノンおよびセレニド化合物から選択される化合物および医薬上許容されるそれらの塩の治療有効量を医薬上許容される担体中に含有する哺乳動物における蛋白チロシンキナーゼ依存性疾患を阻止するのに有用な医薬組成物。 38．一般式ＩおよびXXXII 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、Ｒ、OH、OR、CF₃、NO₂、NH₂、NHR、COOH、CONHR、(CH₂ )_nOH、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHRおよび(CH₂)_nNRR、から選択される基であり、そしてさらに、１または２の環においてメチン(-CH=)原子とアザ(-N=)原子の置換を表しており； R₂は C_2-4アルキル、 (CH₂)_nCOOH、 (CH₂)_nCOOR、 (CH₂)_nCOR、 (CH₂)_nSO₂R、 (CH₂)_nSO₂NRR、 (CH₂)_nSO₂NHR、 CH=CHCOOH、 (CH₂)_nCONH₂、 (CH₂)_nCONHR、 (CH₂)_nCONRR、 (CH₂)_nCONHCH₂Ph、 CONHR、 CONHPh、 COY、 COPhCOOH、 COPhCOOR、 (CH₂)_nCONHPh、 (CH₂)_nCONHPhR、 SO₂Y；から選択される基であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒは低級アルキルであり； R₃は水素、低級アルキルおよびベンジルから選択される基であり；Ｙは場合により低級アルキル、COOH、OH、OCOR、NH₂、CONHR、CONRR、ORまたはNHR基で置換されたベンゼン、ビリジン、チオフェン、フラン、チアゾールまたはイミダゾール環であり； R₄はSeH、SeoXおよびSeoQを表し、ここでｏは１、２または３であり、Ｘは水素、低級アルキル、ベンジルおよびベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびイミダゾール環から選択される基であり、そしてＱは式Ｉの別の２-セレノインドリル部分である〕で表される２-セレノインドール、２-インドリンセレノンおよびセレニド化合物から選択される化合物および医薬上許容されるそれらの塩の治療有効量を医薬上許容される担体中に含有する哺乳動物における異常細胞生育を治療するために有用な医薬組成物。 39．〔R-(R^*,R^*)〕-2,2′-ジセレノビス〔α-アミノ-Ｎ-（フェニルメチル）-１Ｈ-インドール-３-プロパンアミド〕である請求項35記載の化合物。 40．〔S-(R^*,R^*)〕-2,2′-ジセレノビス〔α-アミノ-Ｎ-（フェニルメチル）-１Ｈ-インドール-３-プロパンアミド〕である請求項35記載の化合物。 41．2,2′-ジセレノビス〔１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボン酸，ｔ-ブチルエステル〕である請求項35記載の化合物。 42．2,2′-ジセレノビス〔１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボン酸〕である請求項35記載の化合物。 43．2,2′-ジセレノビス〔N,1-ジメチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 44．2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 45．2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 46．2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 47．2,2′-ジセレノビス〔Ｎ-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 48．2,2′-ジセレノビス〔１-〔２-（ジエチルアミノ）エチル〕-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-３-カルボキサミド〕である請求項35記載の化合物。 49．請求項37記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における蛋白チロシンキナーゼ依存性疾患を阻止するための方法。 50．請求項38記載の医薬組成物を咄乳動物に投与することからなる哺乳動物における異常細胞生育を防止するための方法。